Dovato 50 mg/300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
dolutegravir 50 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dovato 50 mg/300 mg
Zdravilo Dovato je indicirano za zdravljenje odraslih in mladostnikov, starejših od 12 let, ki tehtajo vsaj 40 kg, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1), pri katerih ni znane ali domnevne odpornosti na skupino zaviralcev integraze ali na lamivudin (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Dovato smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužb z virusom HIV.
Odmerjanje
Odrasli in mladostniki (starejši od 12 let in ki tehtajo vsaj 40 kg)
Priporočeni odmerek zdravila Dovato za odrasle in mladostnike je ena 50 mg/300 mg tableta enkrat na dan.
Prilagajanje odmerka
V primeru prilagoditve odmerka zaradi interakcij z drugimi zdravili (npr. rifampicin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, šentjanževka, etravirin (brez okrepljenih zaviralcev proteaz), efavirenz, nevirapin ali tipranavir/ritonavir, glejte poglavji 4.4 in 4.5) je na voljo ločen pripravek z dolutegravirjem. V takšnih primerih mora zdravnik upoštevati podatke o zdravilu, ki vsebuje dolutegravir.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Dovato, ga mora vzeti čim prej, pod pogojem, da do naslednjega odmerka ni manj kot 4 ure. Če je čas do naslednjega odmerka manj kot 4 ure, bolnik ne sme vzeti pozabljenega odmerka, ampak preprosto nadaljuje z jemanjem po ustaljenem urniku.
Starejši
Na voljo so omejeni podatki o uporabi zdravila Dovato pri bolnikih, starih 65 let ali več. Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Zdravila Dovato ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 30 ml/min (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Vendar pa je izpostavljenost lamivudinu pomembno povečana pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnja A ali B) prilagajanje odmerka ni potrebno. Za bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnja C) ni podatkov. Pri teh bolnikih je treba zdravilo Dovato uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Dovato pri otrocih, mlajših od 12 let, in pri mladostnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Dovato se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati organskega kationskega prenašalca (OCT) 2, vključno, vendar ne izključno s fampridinom (znan tudi kot dalfampridin; glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivostne reakcije
Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah na dolutegravir, za katere so bili značilni izpuščaj, sistemski pojavi, včasih pa tudi motnje v delovanju organov, vključno s hudimi jetrnimi reakcijami. Če se pojavijo znaki ali simptomi preobčutljivostnih reakcij (med drugim hud izpuščaj ali izpuščaj v povezavi s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov, zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji, ustne lezije, konjunktivitis, obrazni edem, eozinofilija, angioedem), je treba uporabo zdravila Dovato in drugih zdravil, ki bi lahko imela tak učinek, takoj ukiniti. Potrebno je spremljati klinično stanje, vključno z jetrnimi aminotransferazami in bilirubinom. Odlašanje z ukinitvijo zdravljenja z zdravilom Dovato ali drugimi zadevnimi učinkovinami ob pojavu preobčutljivosti ima lahko za posledico življenjsko nevarno alergijsko reakcijo.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter poveča koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z nadzorom bolezni in življenjskim slogom. Pri lipidih in telesni masi v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja. Za spremljanje lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati uveljavljene smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Bolezni jeter
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za hude in potencialno smrtne neželene učinke, povezane z jetri. V primeru sočasnega protiretrovirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi relevantne informacije o zdravilu za ta zdravila.
Zdravilo Dovato vsebuje lamivudin, ki deluje proti hepatitisu B (HBV). Dolutegravir nima tega učinka. Monoterapija z lamivudinom na splošno ne velja za ustrezno zdravljenje hepatitisa B, ker je tveganje za razvoj odpornosti hepatitisa B visoko. Če se zdravilo Dovato uporablja pri bolnikih, ki so sočasno okuženi
tudi s hepatitisom B, je običajno treba uporabiti še dodatno protivirusno zdravilo. Upoštevati je treba
smernice za zdravljenje.
Če pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B, zdravilo Dovato ukinemo, je potrebno periodično spremljati tako teste jetrne funkcije kot označevalce replikacije virusa HBV, saj lahko ukinitev lamivudina vodi v akutno poslabšanje hepatitisa.
Pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato je treba take bolnike nadzorovati v skladu s standardno prakso. Če se pri teh bolnikih opazi poslabšanje jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART – combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Tovrstni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica (pogosto omenjena kot PCP). Kakršnekoli vnetne simptome je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske reaktivacije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja.
Zvečane vrednosti jetrnih testov, značilne za sindrom imunske rekonstitucije, so ob začetku terapije z dolutegravirjem opazili pri nekaterih bolnikih, sočasno okuženih z virusom hepatitisa B in/ali C. Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi tudi s hepatitisom B in/ali C, je priporočljivo spremljati vrednosti jetrnih testov (glejte
»Bolezni jeter« v začetku tega poglavja in tudi poglavje 4.8). Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero
Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, in so se pri njih pojavile resne klinične ugotovitve neznane etiologije, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Osteonekroza
Čeprav naj bi bila etiologija nastanka osteonekroze multifaktorska (vključujoč uporabo kortikosteroidov, difosfonatov, uživanje alkohola, hudo imunosupresijo in višji indeks telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo medicinsko pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave pri gibanju.
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da dolutegravir, lamivudin ali katera koli druga protiretrovirusna terapija ne
ozdravi okužbe s HIV in da se lahko pri njih vseeno pojavijo oportunistične okužbe in drugi s HIV povezani
zapleti. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni,
povezanih s HIV.
Uporaba pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic
Pri bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki prejemajo zdravilo Dovato, se lahko pojavi 1,6-do 3,3-krat večja izpostavljenost (AUC) lamivudinu kot pri bolnikih z očistkom kreatinina ≥ 50 ml/min. Ni podatkov o varnosti iz randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi primerjala zdravilo Dovato s posameznimi komponentami pri bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki so prejemali lamivudin v prilagojenem odmerku. V originalnih preskušanjih za pridobitev dovoljenja za promet za lamivudin v kombinaciji z zidovudinom so bile večje izpostavljenosti lamivudinu povezane z višjimi stopnjami hematoloških toksičnosti (nevtropenija in anemija), čeprav je do prekinitev zaradi nevtropenije ali anemije prišlo pri < 1 % bolnikov. Lahko se pojavijo druge z lamivudinom povezane neželene reakcije (kot so gastrointestinalne bolezni ali bolezni jeter).
Bolnike s stalnim očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min, ki prejemajo zdravilo Dovato, je treba spremljati glede neželenih reakcij, povezanih z lamivudinom, predvsem glede hematoloških toksičnosti. Če se pojavi nova ali poslabša obstoječa nevtropenija ali anemija, je indicirana prilagoditev odmerka lamivudina, skladno z informacijami za predpisovanje lamivudina, kar ni mogoče doseči z zdravilom Dovato. Zdravilo Dovato je treba ukiniti in uporabiti posamezne komponente, da se sestavi režim zdravljenja.
Interakcije zdravil
Priporočeni odmerek dolutegravirja med sočasno uporabo z rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, šentjanževko, etravirinom (brez okrepljenih zaviralcev proteaz), efavirenzom, nevirapinom ali tipranavirjem/ritonavirjem je 50 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Zdravila Dovato se ne sme dajati sočasno z antacidi, ki vsebujejo polivalentne katione. Antacide, ki vsebujejo polivalentne katione, je priporočljivo vzeti 2 uri po ali 6 ur pred uporabo zdravila Dovato (glejte poglavje 4.5).
Če se zdravilo Dovato jemlje s hrano, se lahko dodatke ali mulitvitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, vzame hkrati z zdravilom Dovato. Če se zdravilo Dovato jemlje na tešče, je priporočljivo, da se dodatke ali multivitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, vzame 2 uri po ali 6 pred uporabo zdravila Dovato (glejte poglavje 4.5).
Dolutegravir je povečal koncentracijo metformina. Na začetku in na koncu sočasne uporabe zdravila Dovato z metforminom je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5). Metformin se izloča skozi ledvice, zato je med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Dovato pomembno kontrolirati delovanje ledvic. Ta kombinacija lahko pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (stadij 3a, očistek kreatinina 45-59 ml/min) poveča tveganje za laktacidozo, zato je priporočljiva previdnost. Potreben je temeljit razmislek o zmanjšanju odmerka metformina.
Kombinacija zdravila Dovato s kladribinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Zdravila Dovato se ne sme uporabljati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje dolutegravir, lamivudin ali emtricitabin, razen v primeru prilagoditve odmerka dolutegravirja zaradi interakcij z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).
Študije medsebojnega delovanja z zdravili za zdravilo Dovato niso bile izvedene. Zdravilo Dovato vsebuje dolutegravir in lamivudin, zato je katera koli interakcija, povezana s posamezno učinkovino, relevantna tudi za zdravilo Dovato. Ni pričakovati, da bi prišlo do klinično pomembnih interakcij med dolutegravirjem in lamivudinom.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko dolutegravirja in lamivudina
Dolutegravir se izloča predvsem s presnovo preko uridindifosfat-glukuronozil transferaze (UGT) 1A1. Dolutegravir je tudi substrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) in protein odpornosti pri raku dojke (BCRP). Sočasno jemanje zdravila Dovato in drugih zdravil, ki zavirajo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 in/ali P-gp, lahko poveča plazemske koncentracije dolutegravirja. Zdravila, ki inducirajo te encime ali prenašalce, lahko zmanjšajo plazemske koncentracije dolutegravirja in zmanjšajo njegov terapevtski učinek.
Določeni antacidi in dodatki, ki vsebujejo kovinske katione, zmanjšujejo absorpcijo dolutegravirja (glejte Preglednico 1).
Lamivudin se odstrani skozi ledvice. Aktivno ledvično izločanje lamivudina v urinu posreduje OCT2 ter prenašalci za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2-K). Trimetoprim (zaviralec teh prenašalcev) poveča koncentracijo lamivudina v plazmi, vendar posledično povečanje ni bilo klinično pomembno (glejte Preglednico 1). Dolutegravir je zaviralec OCT2 in MATE1, vendar pa je navzkrižna analiza pokazala, da so bile ravni lamivudina ob sočasnem jemanju dolutegravirja ali brez njega podobne, kar kaže na to, da dolutegravir ne vpliva pomembno na izpostavljenost lamivudinu in vivo. Lamivudin je tudi substrat prenašalca jetrnega privzema OCT1. Ker ima odstranjevanje preko jeter pri očistku lamivudina manjšo vlogo, ni verjetno, da bi bila medsebojna delovanja zdravil zaradi zavrtja OCT1 klinično pomembna.
Čeprav je lamivudin in vitro substrat BCRP in P-gp, glede na njegovo veliko absolutno biološko uporabnost (glejte poglavje 5.2) ni verjetno, da bi zaviralci teh efluksnih prenašalcev klinično pomembno vplivali na koncentracijo lamivudina.
Učinek dolutegravirja in lamivudina na farmakokinetiko drugih zdravil
Dolutegravir in vivo ni vplival na midazolam, testni substrat za CYP3A4. Na podlagi in vivo in/ali in vitro podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati glavnih encimov ali prenašalcev, kot so CYP3A4, CYP2C9 in P-gp (za več informacij glejte poglavje 5.2).
In vitro je dolutegravir zaviral prenašalca OCT2 in MATE1 v ledvicah. In vivo so pri bolnikih opazili 10-14 % zmanjšanje očistka kreatinina (sekretorna frakcija je odvisna od prenosa OCT2 in MATE1). In vivo lahko dolutegravir poveča plazemske koncentracije zdravil, katerih izločanje je odvisno od OCT2 in/ali MATE1 (npr. fampridin, znan tudi kot dalfampridin, metformin) (glejte Preglednico 1 in poglavje 4.3).
In vitro je dolutegravir zaviral organske anionske prenašalce privzema v ledvicah (OAT) 1 in OAT3. Zaradi pomanjkanja učinka na farmakokinetiko OAT substrata tenofovirja in vivo, zaviranje OAT1 in vivo ni verjetno. Zaviranja OAT3 in vivo niso raziskovali. Dolutegravir lahko poveča plazemske koncentracije zdravil, katerih izločanje je odvisno od OAT3.
In vitro je lamivudin zaviral OCT1 in OCT2; klinične posledice tega niso znane.
Ugotovljene in hipotetične interakcije z izbranimi protiretrovirusnimi in ne-protiretrovirusnimi zdravili so navedene v Preglednici 1.
Preglednica interakcij
Interakcije med dolutegravirjem, lamivudinom in sočasno uporabljenimi zdravili so navedene v Preglednici 1 (zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”, brez spremembe kot “↔”, površina pod koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa kot “AUC”, maksimalna zabeležena koncentracija kot “Cmax”, koncentracija na koncu odmernega intervala pa kot “Cτ”). Preglednice ne gre jemati, kot da je dokončna, je pa reprezentativna za preučevane skupine.
Preglednica 1: Interakcije
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | InterakcijaGeometrijsko povprečjespremembe (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| etravirin brez okrepljenih zaviralcev proteaz/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 71 %Cmax ↓52 % Cτ ↓ 88 %etravirin ↔ (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Etravirin brez okrepljenih zaviralcev proteaz je zmanjšal plazemsko koncentracijo dolutegravirja. Priporočeni odmerek dolutegravirja za bolnike, ki jemljejo etravirin brez okrepljenih zaviralcev proteaz, je 50 mg dvakrat na dan. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja z etravirinom brez okrepljenih zaviralcev proteaze približno 12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika z dolutegravirjem, glejtepoglavje 4.2). |
| lopinavir + ritonavir + etravirin/dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑7 % Cτ ↑ 28 %lopinavir ↔ritonavir ↔etravirin ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| darunavir + ritonavir + etravirin/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 25 %Cmax ↓12 % Cτ ↓ 36 %darunavir ↔ritonavir ↔etravirin ↔ | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| efavirenz/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 57 %Cmax ↓39 % Cτ ↓ 75 %efavirenz ↔ (retrospektivne kontrole) (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z efavirenzom. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja z efavirenzom približno12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika zdolutegravirjem, glejte poglavje 4.2). |
| nevirapin/dolutegravir | dolutegravir ↓(Ni raziskano; zaradi indukcije se pričakuje podobno zmanjšanje | Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z nevirapinom. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom,zato je potrebno v času sočasnega |
| izpostavljenosti kot pri efavirenzu) | zdravljenja z nevirapinom približno12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika zdolutegravirjem, glejte poglavje 4.2). | |
| rilpivirin/dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 13 %Cτ ↑ 22 % rilpivirin ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| dizoproksiltenofoviratemtricitabin, didanozin, stavudin, tenofovir alafenamid, zidovudin | dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 %Cτ ↓ 8 % tenofovir ↔Interakcij niso preučevali. | Kadar se zdravilo Dovato uporablja v kombinaciji s tenofovirjem, didanozinom, stavudinom ali zidovudinom prilagajanje odmerka ni potrebno.Zdravila Dovato ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji z zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, ker sta tako lamivudin (v zdravilu Dovato) kot tudi emtricitabin analoga citidina (tj. tveganje za znotrajcelične interakcije), glejtepoglavje 4.4. |
| Zaviralci proteaze | ||
| atazanavir/dolutegravir | dolutegravir ↑AUC ↑ 91 %Cmax ↑50 % Cτ ↑ 180 %atazanavir ↔ (retrospektivne kontrole) (zaviranje encimovUGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| atazanavir + ritonavir/ dolutegravir | dolutegravir ↑AUC ↑ 62 %Cmax ↑34 % Cτ ↑ 121 %atazanavir ↔ritonavir ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| tipranavir + ritonavir/ dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 %tipranavir ↔ ritonavir ↔ (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj s tipranavirjem/ritonavirjem. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja s tipranavirjem/ritonavirjem približno 12 ur po uporabi zdravila Dovato vzetidodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika zdolutegravirjem, glejte poglavje 4.2). |
| fosamprenavir + ritonavir/ dolutegravir | dolutegravir↓ AUC ↓ 35 %Cmax ↓24 % Cτ ↓ 49 %fosamprenavir↔ ritonavir ↔(indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Fosamprenavir/ritonavir zmanjšuje koncentracije dolutegravirja, vendar pa glede na omejene podatke v študijah 3. faze ni zmanjšal njegove učinkovitosti. Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| lopinavir + ritonavir/ dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↓ 4 %Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %lopinavir ↔ritonavir ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| darunavir + ritonavir/ dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 22 %Cmax ↓11 % Cτ ↓ 38 %darunavir ↔ritonavir ↔(indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Druga protivirusna zdravila | ||
| daklatasvir/dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %daklatasvir ↔ | Daklatasvir ni klinično pomembno spremenil koncentracije dolutegravirja v plazmi. Dolutegravir ni spremenil koncentracije daklatasvirja v plazmi.Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ledipasvir/sofosbuvir/ lamivudin (z abacavirjem) | lamivudin ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| sofosbuvir/ velpatasvir/dolutegravir | dolutegravir ↔sofosbuvir ↔velpatasvir↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ribavirin | Interakcije nisopreučevali.Klinično pomembnainterakcija ni verjetna. | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Protimikrobna zdravila | ||
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamivudin (160 mg/800 mg enkrat na dan5 dni/enkratni odmerek 300 mg) | lamivudin:AUC ↑ 43 %Cmax ↑ 7 %trimetoprim:AUC ↔sulfametoksazol:AUC ↔(zavrtje organskegakationskega prenašalca) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami | ||
| rifampicin/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓43 % Cτ ↓ 72 %(indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A) | Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj z rifampicinom. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja z rifampicinom približno12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika zdolutegravirjem, glejte poglavje 4.2). |
| rifabutin/dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 %Cτ ↓ 30 % (indukcija encimovUGT1A1 in CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 % | Priporočeni odmerek dolutegravirja je 50 mg dvakrat na dan, kadar se daje skupaj s temi induktorji presnovnih encimov. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja s temi induktorji presnovnih encimov približno 12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika z dolutegravirjem, glejtepoglavje 4.2). |
| fenobarbital/dolutegravir fenitoin/dolutegravir okskarbazepin/dolutegravir | dolutegravir ↓(ni raziskano; pričakovano zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A,pričakovati je mogoče podobno zmanjšanje izpostavljenosti, kot je ugotovljeno skarbamazepinom) | |
| Antihistaminiki ( antagonisti histaminskega receptorja H2) | ||
| ranitidin | Interakcije nisopreučevali.Klinično pomembnainterakcija ni verjetna. | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| cimetidin | Interakcije nisopreučevali. | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Klinično pomembnainterakcija ni verjetna. | ||
| Citotoksična zdravila | ||
| kladribin/lamivudin | Interakcije nisopreučevali.In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina in tako ustvarja možno tveganje za izgubo učinkovitosti kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe.Nekatere klinične ugotovitve potrjujejo tudi možno medsebojno delovanje med lamivudinom inkladribinom. | Sočasna uporaba zdravila Dovato in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). |
| Razno | ||
| Sorbitol | ||
| raztopina sorbitola (3,2 g, 10,2g, 13,4 g)/lamivudin | Enkraten odmerek lamivudina 300 mg peroralne raztopinelamivudin:AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %. | Če je mogoče, se izognite kronični sočasni uporabi zdravila Dovato z zdravili, ki vsebujejo sorbitol ali druge osmotsko delujoče polialkohole oziroma monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Če pa se kronični sočasni uporabi ni mogoče izogniti, pogosteje kontrolirajte virusnobreme HIV-1. |
| Zaviralci kalijevih kanalčkov | ||
| fampridin (znan tudi kot dalfampridin)/dolutegravir | fampridin ↑ | Sočasna uporaba z dolutegravirjem lahko potencialno povzroči napade zaradi povečane plazemske koncentracije fampridina preko zaviranja prenašalca OCT2; sočasna uporaba ni bila preučevana. Sočasna uporaba fampridina z zdravilom Dovato jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Antacidi in dodatki | ||
| antacid, ki vsebuje magnezij ali aluminij/dolutegravir | dolutegravir ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | Antacide, ki vsebujejo magnezij ali aluminij, je treba vzeti s precejšnjim časovnim zamikom (minimalno 2 uri po ali 6 ur pred uporabo zdravila Dovato). |
| kalcijevi dodatki/dolutegravir (jemanje na tešče) | dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | - Če se zdravilo Dovato jemlje s hrano, se lahko dodatke ali mulitvitaminske pripravke, ki vsebujejo kalcij, železo ali magnezij, vzame hkrati z zdravilom Dovato. |
| železovi dodatki/dolutegravir (jemanje na tešče) | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | - Če se zdravilo Dovato jemlje na tešče, je potrebno te dodatke vzeti vsaj 2 uri po ali 6 pred uporabo zdravila DovatoNavedena zmanjšanja v izpostavljenosti dolutegravirju so opazili pri jemanju dolutegravirja in teh dodatkov na tešče. Po hranjenju so bile spremembe v izpostavljenosti po sočasnem jemanju s kalcijevimi ali železovimi dodatki izničene z učinki hrane, kar je privedlo do podobne izpostavljenosti kot je bila izpostavljenost dolutegravirju, ki je bilapliciran na tešče. |
| multivitaminski pripravki (ki vsebujejo kalcij, železo in magnezij)/dolutegravir (jemanje na tešče) | dolutegravir ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Tvori kompleks s polivalentnimi ioni) | |
| Inhibitorji protonske črpalke | ||
| omeprazol | dolutegravir ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Kortikosteroidi | ||
| prednizon/dolutegravir | dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Antidiabetiki | ||
| metformin/dolutegravir | metformin ↑dolutegravir ↔Med sočasno uporabo z dolutegravirjem 50 mg enkrat na dan: metforminAUC ↑ 79 %Cmax ↑ 66 %Med sočasno uporabo z dolutegravirjem 50 mg dvakrat na dan: metforminAUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111 % | Na začetku in na koncu sočasne uporabe zdravila Dovato z metforminom je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba v primeru sočasne uporabe z zdravilom Dovato razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, ker imajo bolniki z zmerno okvaro ledvic zaradi večje koncentracije metformina večje tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4). |
| Zeliščni pripravki | ||
| šentjanževka/dolutegravir | dolutegravir↓ (ni raziskano;pričakovano zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A,pričakovati je mogoče podobno zmanjšanje izpostavljenosti, kot je ugotovljeno s karbamazepinom) | Priporočeni odmerek dolutegravirja med sočasno uporabo s šentjanževko je50 mg dvakrat na dan. Zdravilo Dovato je v obliki tablet s fiksnim odmerkom, zato je potrebno v času sočasnega zdravljenja s šentjanževko približno12 ur po uporabi zdravila Dovato vzeti dodatno 50 mg tableto z dolutegravirjem (za prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika zdolutegravirjem, glejte poglavje 4.2). |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE) in norgestromin (NGMN)/dolutegravir | Učinek dolutegravirja: EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %Učinek dolutegravirja: | Dolutegravir ni imel farmakodinamičnega učinka na luteinizirajoči hormon (LH), folikle stimulirajoči hormon (FSH) in progesteron. Pri sočasni uporabi z |
| NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | zdravilom Dovato prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno. |
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Zdravilo Dovato se lahko uporablja med nosečnostjo, če je klinično potrebno.
Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih izidov) ne kaže malformativne ali feto/neonatalne toksičnosti, povezane z dolutegravirjem. Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih izidov) ne kaže malformativne ali feto/neonatalne toksičnosti, povezane z lamivudinom.
Iz uporabe te dvojne kombinacije v nosečnosti ni podatkov ali so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih izidov).
Dve veliki študiji spremljanja izida rojstev (več kot 14 000 izidov nosečnosti) v Botsvani (Tsepamo) in Eswatini ter drugi viri ne kažejo na povečano tveganje za okvare nevralne cevi po izpostavljenosti dolutegravirju.
Incidenca okvare nevralne cevi v splošni populaciji variira od 0,5 – 1 primer na 1000 živorojencev (0,05 –
0,1 %).
Podatki iz študije Tsepamo ne kažejo pomembne razlike v prevalenci okvare nevralne cevi (0,11 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 9400 izpostavljenosti), v primerjavi s tistimi, ki so jemale protivirusni režim brez dolutegravirja ob spočetju (0,11 %), ali v primerjavi z ženskami brez HIV (0,07 %).
Podatki iz študije Eswatini kažejo enako prevalenco okvare nevralne cevi (0,08 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 4800 izpostavljenosti), kot pri novorojenčkih žensk brez HIV (0,08 %).
Preučevani podatki iz protiretrovirusnega registra nosečnosti (APR - Antiretroviral Pregnancy Registry) pri več kot 1000 nosečnostih z zdravljenjem z dolutegravirjem v prvem trimesečju in več kot 1000 nosečnostih z zdravljenjem z lamivudinom v prvem trimesečju ne kažejo na povečanje tveganja za hude prirojene napake z dolutegravirjem ali lamivudinom, v primerjavi z osnovno stopnjo ali ženskami s HIV. Iz uporabe dolutegravirja + lamivudina pri nosečnicah ni APR podatkov ali so omejeni (manj kot 300 izpostavljenosti v prvem trimesečju).
V študijah škodljivih učinkov na razmnoževanje na živalih z dolutegravirjem niso bili ugotovljeni negativni
učinki na razvoj, vključno z okvarami nevralne cevi (glejte poglavje 5.3).
Dolutegravir pri ljudeh prehaja skozi placento. Pri nosečnicah, okuženih z virusom HIV, je bila mediana koncentracija dolutegravirja v popkovini ploda približno 1,3-krat večja v primerjavi s koncentracijo v periferni plazmi pri materi. Dokazali so, da lamivudin prehaja skozi placento pri človeku.
O učinkih dolutegravirja na novorojenčke ni dovolj podatkov.
Študije na živalih z lamivudinom so pokazale povečanje zgodnjih smrti zarodkov pri kuncih, na pa pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Študije na živalih so pokazale, da lahko lamivudin inhibira replikacijo celične DNK (glejte poglavje 5.3).
Klinična pomembnost teh ugotovitev ni znana.
Moteno delovanje mitohondrijev
Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni stopnji okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Dolutegravir se pri človeku v majhnih količinah izloča v materino mleko (dokazano je bilo mediano razmerje dolutegravirja v materinem mleku in materini plazmi 0,033). O učinkih dolutegravirja na novorojenčke/dojenčke ni zadostnih podatkov.
Na podlagi podatkov pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, so koncentracije lamivudina v serumu dojenih otrok mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhne (manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjšujejo do nezaznavne ravni, ko dojeni otroci dosežejo 24 tednov starosti. O varnosti lamivudina, uporabljenega pri dojenčkih, mlajših od treh mesecev, ni podatkov.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka. Plodnost
Ni podatkov o vplivu dolutegravirja ali lamivudina na moško ali žensko plodnost pri ljudeh. Študije na živalih ne kažejo učinkov dolutegravirja ali lamivudina na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Dovato nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem z dolutegravirjem poročali o omotici in zaspanosti. Pri presoji bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Dovato.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili glavobol (3 %), diareja (2 %), navzea (2 %) in nespečnost
(2 %).
Najresnejši neželeni učinek, poročan pri dolutegravirju, je bila preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in
hudo prizadetostjo jeter (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in na podlagi izkušenj v obdobju trženja so navedeni v Preglednici 2 glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Tabelarični povzetek neželenih učinkov zdravila Dovato na podlagi izkušenj z zdravilom Dovato in njegovima posameznima učinkovinama v kliničnih študijah in obdobju po prihodu zdravila na trg.
| Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema: | |
| občasni: | nevtropenija, anemija, trombocitopenija |
| zelo redki: | čista eritrocitna aplazija |
| neznana: | sideroblastična anemija1 |
| Bolezni imunskega sistema: | |
| občasni: | preobčutljivost (glejte poglavje 4.4), sindrom imunske rekonstitucije (glejte poglavje 4.4) |
| Presnovne in prehranske motnje: | |
| zelo redki: | laktacidoza |
| Psihiatrične motnje: | |
| pogosti: | depresija, anksioznost, nespečnost, nenormalne sanje |
| občasni: | samomorilne misli*, poskus samomora*, panični napad*zlasti pri bolnikih z že obstoječo anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni |
| redki: | izvršen samomor**zlasti pri bolnikih z že obstoječo anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni |
| Bolezni živčevja: | |
| zelo pogosti: | glavobol |
| pogosti: | omotica, zaspanost |
| zelo redki: | periferna nevropatija, parestezija |
| Bolezni prebavil: | |
| zelo pogosti: | navzea, diareja |
| pogosti: | bruhanje, napenjanje in vetrovi, bolečine v trebuhu/nelagodje v trebuhu |
| redki: | pankreatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: | |
| pogosti: | zvečane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST) |
| občasni: | hepatitis |
| redki: | akutna odpoved jeter2, zvišane vrednosti bilirubina3 |
| Bolezni kože in podkožja: | |
| pogosti: | kožni izpuščaj, srbečica, alopecija |
| redki: | angioedem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti: | artralgija, mišične okvare (vključno z mialgijo) |
| redki: | rabdomioliza |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: | |
| pogosti: | izčrpanost |
| Preiskave: | |
| pogosti: | zvečane vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK), povečanjetelesne mase |
| redki: | zvečane vrednosti amilaze |
| 1 Pri režimih, ki vsebujejo dolutegravir, so poročali o reverzibilni sideroblastičnianemiji. Prispevek dolutegravirja v teh primerih je nejasen.2 Ta neželeni učinek je bil ugotovljen med spremljanjem dolutegravirja v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili po prihodu na trg. Kategorija pogostnosti "redki" je ocenjena na podlagi poročil po prihodu zdravila na trg.3 V kombinaciji z zvečanimi vrednostmi transaminaz. | |
Opis izbranih neželenih učinkov
Spremembe v izvidih laboratorijskih biokemijskih preiskav
Dolutegravir je bil povezan z zvečanjem serumskega kreatinina, ki se je pojavilo v prvem tednu zdravljenja med uporabo z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Zvečane vrednosti serumskega kreatinina so se pojavile v prvih štirih tednih zdravljenja z dolutegravirjem in lamivudinom ter so ostale nespremenjene skozi
48 tednov. V združenih študijah GEMINI so po 48 tednih zdravljenja opazili povprečno spremembo
10,3 µmol/l (razpon: od -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) v primerjavi z izhodiščem. Te spremembe so povezane z zaviralnim učinkom dolutegravirja na ledvične tubulne prenašalce kreatinina. Te spremembe niso klinično pomembne in ne odražajo spremembe v hitrosti glomerulne filtracije.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C
V študijah faze III za dolutegravir kot posamezno učinkovino so bolniki s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C smeli biti vključeni v raziskavo pod pogojem, da njihove izhodiščne vrednosti jetrnih testov niso presegle petkratne zgornje meje normale (ULN – upper limit of normal). Na splošno je bil varnostni profil pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali C, podoben kot pri bolnikih brez sočasne okužbe z virusom hepatitisa B ali C, čeprav so bile stopnje nepravilnosti AST in ALT v podskupini s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C v vseh terapevtskih skupinah višje. Zvišane biokemijske vrednosti jetrnih testov, značilne za sindrom imunske rekonstitucije, so ob začetku zdravljenja z dolutegravirjem opazili pri nekaterih bolnikih, sočasno okuženih tudi z virusom hepatitisa B in/ali C, posebej še pri tistih, pri katerih je bila terapija proti hepatitisu B ukinjena (glejte poglavje 4.4).
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zveča koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza
Opisani so bili primeri osteonekroze, zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovano boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost primerov ni znana (glejte poglavje 4.4).
Sindrom imunskega odziva/imunske reaktivacije
Pri bolnikih s HIV, ki imajo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali oportunistične okužbe z rezidualnimi patogeni. Poročali so tudi o pojavu avtoimunskih bolezni, kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis, vendar pa je čas do pojava teh dogodkov, ki ga navajajo v poročilih, precej različen, saj lahko pride
do njih tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Pediatrična populacija
Ni podatkov iz kliničnih študij o učinkih zdravila Dovato pri pediatrični populaciji. Posamezne komponente
so raziskovali pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let).
Na podlagi omejenih razpoložljivih podatkov o uporabi dolutegravirja ali lamivudina kot samostojne entitete
v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami za zdravljenje mladostnikov (starih od 12 do
17 let) ni bilo nobenih dodatnih neželenih učinkov poleg tistih, ki so jih zabeležili pri odraslih. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča
namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Po akutnem zaužitju prevelikega odmerka dolutegravirja ali lamivudina niso poročali o posebnih simptomih ali znakih, razen tistih, ki so navedeni kot neželeni učinki.
Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju zdravila Dovato ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike zdraviti s podporno terapijo in jih po potrebi ustrezno spremljati. Ker se lamivudin dializira, bi za zdravljenje prevelikega odmerka lahko uporabili kontinuirano hemodializo vendar pa to ni bilo raziskano. Ker se dolutegravir v veliki meri veže na plazemske proteine, se ga z dializo verjetno ne da bistveno odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Dovato 50 mg/300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR25
Mehanizem delovanja
Dolutegravir zavira HIV integrazo z vezavo na aktivno mesto integraze in preprečuje prenos zapisa pri vgradnji retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNK), ki je bistvenega pomena za replikacijski ciklus HIV.
Lamivudin preko svojih aktivnih presnovkov 5'-trifosfatov (TP) (analog citidina) zavira reverzno transkriptazo virusov HIV-1 in HIV-2 preko vključitve monofosfatne oblike v verigo virusne DNK, kar ima za posledico prekinitev verige. Lamivudin trifosfat ima občutno manjšo afiniteto do DNK polimeraz gostiteljske celice.
Farmakodinamični učinki
Protivirusno delovanje v celični kulturi
Dolutegravir in lamivudin dokazano zavirata replikacijo laboratorijskih sevov in kliničnih izolatov HIV v številnih vrstah celic, vključno s transformiranimi linijami celic T, linijami, pridobljenimi iz monocitov/makrofagov ter v primarnih kulturah aktiviranih mononuklearnih celic iz periferne krvi (PMBCs – peripheral blood mononuclear cells) in monocitih/makrofagih. Koncentracija učinkovine, potrebna za 50 %
učinek na replikacijo virusov (IC50 - polovična maksimalna inhibitorna koncentracija), se je razlikovala glede
na virus in tip gostiteljske celice.
Vrednost IC50 za dolutegravir pri različnih laboratorijskih sevih z uporabo PBMC je bila 0,5 nM, s celicami MT-4 pa so vrednosti segale od 0,7 do 2 nM. Podobne vrednosti IC50 so bile zabeležene pri kliničnih izolatih brez večjih razlik med podtipi; povprečna vrednost IC50 v panelu 24 izolatov HIV-1 podskupin A, B, C, D, E, F in G ter skupine O je bila 0,2 nM (razpon 0,02 – 2,14). Povprečna vrednost IC50 proti trem izolatom HIV-2 je bila 0,18 nM (razpon 0,09 – 0,61).
Mediane ali povprečne vrednosti IC50 za lamivudin proti laboratorijskim sevom HIV-1 so v razponu od 0,007 do 2,3 µM. Povprečne vrednosti IC50 proti laboratorijskim sevom HIV-2 (LAV2 in EHO) so v razponu od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin. Vrednosti IC50 za lamivudin proti podtipom HIV-1 (A-G) so v razponu od 0,001 do 0,170 µM, proti skupini O od 0,030 do 0,160 µM in proti izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM v mononuklearnih celicah periferne krvi.
Izolati HIV-1 (CRF01_AE n = 12, CRF02_AG n = 12 in podtip C ali CRF_AC n = 13) 37 nezdravljenih bolnikov v Afriki in Aziji so bili občutljivi na lamivudin (< 3,0-kratne spremembe IC50). Izolati skupine O pri bolnikih, ki še niso dobivali protivirusnega zdravljenja, testirani za aktivnost lamivudina, so bili zelo občutljivi.
Vpliv humanega seruma
V 100 % humanem serumu je bil povprečni zasuk aktivnosti dolutegravirja 75-kraten, zaradi česar je bila za protein prilagojena IC90 0,064 µg/ml. V razponu terapevtskih odmerkov lamivudin kaže linearno farmakokinetiko in nizko vezavo na plazemske proteine (manj kot 36 %).
Odpornost
Zdravilo Dovato je indicirano v odsotnosti dokazane ali domnevne odpornosti na skupino zaviralcev integraze in na lamivudin (glejte poglavje 4.1). Za informacije o odpornosti in vitro in o navzkrižni odpornosti na druge učinkovine iz skupine zaviralcev integraze in NRTI glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za dolutegravir in lamivudin.
Med zdravljenjem nastala odpornost na skupino zaviralcev integraze oz. NRTI se ni pojavila pri nobenem izmed 12 preizkušancev v skupini z dolutegravirjem in lamivudinom in pri nobenem od 9 preizkušancev v skupini z dolutegravirjem in dizoproksiltenofoviratom/emtricitabinom FDC, ki so v študijah GEMINI-1 (204861) in GEMINI-2 (205543) izpolnjevali virološka merila za umik v obdobju do 144. tedna.
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali dolutegravir + 2 NRTI v študijah faze IIb in faze III, niso opazili razvoja odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraz ali NRTI (n = 1118, spremljanje 48-96 tednov).
Vpliv na elektrokardiogram
Pri odmerkih dolutegravirja, ki presegajo klinični odmerek za približno trikrat, ni bilo opaziti pomembnih
vplivov na interval QTc. Podobnih študij z lamivudinom niso izvajali.
Klinična učinkovitost in varnost
Preizkušanci, ki predhodno še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja
Učinkovitost zdravila Dovato potrjujejo podatki 2 identičnih, 148-tedenskih randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih, kontroliranih preskušanj neinferiornosti faze III z vzporednimi skupinami, GEMINI-1 (204861) in GEMINI-2 (205543). V preskušanjih je zdravilo prejemalo skupno 1433 odraslih preizkušancev, okuženih s HIV-1, ki predhodno še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja. V raziskavo so bili vključeni preizkušanci s HIV-1 RNK v plazmi od 1000 kopij/ml do ≤ 500.000 kopij/ml. Preizkušance so randomizirali na shemo z dvema učinkovinama, in sicer 50 mg dolutegravirja in 300 mg lamivudina enkrat na dan, ali na shemo z 50 mg dolutegravirja in 245/200 mg dizoproksiltenofovirata/emtricitabina enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh preskušanjih GEMINI je bil delež preizkušancev, ki
so po 48 tednih imeli < 50 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi (algoritem Snapshot za populacijo ZNZ-I). Dvojno slepo zdravljenje se je nadaljevalo do 96. tedna, sledilo je odprto zdravljenje do 148. tedna.
Izhodiščno je bila v združeni analizi mediana starost preizkušancev 33 let, 15 % je bilo žensk, 69 % je bilo belcev, 9 % je imelo stadij 3 po CDC (AIDS), 20 % je imelo HIV-1 RNK > 100.000 kopij/ml in 8 % je imelo število celic CD4+ manj kot 200 celic na mm3; te značilnosti so bile med študijama in terapevtskima skupinama podobne.
V primarni analizi po 48 tednih je bila kombinacija dolutegravirja in lamivudina v študijah GEMINI-1 in GEMINI-2 neinferiorna kombinaciji dolutegravirja in dizoproksiltenofovirata/emtricitabina FDC. To je potrdila tudi združena analiza, glejte Preglednico 3.
Preglednica 3 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah GEMINI po 48 tednih (“Snapshot” algoritem)
| Združeni podatki študij GEMINI-1 in GEMINI-2* | ||
| DTG + 3TCN = 716 | DTG + TDF/FTCN = 717 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 91 % | 93 % |
| Razlika med zdravljenjema† (95% intervalizaupanja) | -1,7 (-4,4, 1,1) | |
| Virološka neodzivnost | 3 % | 2 % |
| Razlogi | ||
| Podatki v oknu in ≥ 50 kopij/ml | 1 % | < 1 % |
| Prenehanje zaradi pomanjkanja učinkovitosti | < 1 % | < 1 % |
| Izstop zaradi drugih razlogov in ≥ 50 kopij/mL | < 1 % | < 1 % |
| Sprememba protiretrovirusnega zdravljenja | < 1 % | < 1 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. teden | 6 % | 5 % |
| Razlogi | ||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi neželenegadogodka ali smrti | 1 % | 2 % |
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi drugihrazlogov | 4 % | 3 % |
| Manjkajoči podatki v oknu, toda sodelovanje vštudiji | < 1 % | 0 % |
| HIV-1 RNK <50 kopij/ml glede na izhodiščne spremenljivke | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Izhodiščno virusno breme v plazmi (kopij/ml)≤ 100.000> 100.000 | 526/576 (91 %)129/140 (92 %) | 531/564 (94 %)138/153 (90 %) |
| Izhodiščna vrednost CD4+ (celic/mm3) | ||
| ≤ 200 | 50/63 (79 %) | 51/55 (93 %) |
| > 200 | 605/653 (93 %) | 618/662 (93 %) |
| Podtip HIV-1B Adrugo | 424/467 (91 %)84/86 (98 %)147/163 (90 %) | 452/488 (93 %)74/78 (95 %)143/151 (95 %) |
| Spol | ||
| moški | 555/603 (92 %) | 580/619 (94 %) |
| ženske | 100/113 (88 %) | 89/98 (91 %) |
| Rasa | ||
| belci | 451/484 (93 %) | 473/499 (95 %) |
| afroameričani/afriško poreklo/drugo | 204/232 (88 %) | 196/218 (90 %) |
* Rezultati združene analize se ujemajo z rezultati vsake posamezne od obeh študij, v katerih je bil dosežen primarni opazovani dogodek (razlika v deležih < 50 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi po 48 tednih
(na podlagi algoritma Snapshot) za kombinacijo dolutegravirja in lamivudina v primerjavi s kombinacijo dolutegravirja in dizoproksiltenofovirata/emtricitabina FDC). Prilagojena razlika je bila -2,6 (95 %
IZ: -6,7, 1,5) v GEMINI-1 in -0,7 (95 % IZ: -4,3, 2,9) v GEMINI-2 s predhodno določeno mejo
neinferiornosti 10 %.
† Na podlagi CMH-stratificirane analize s prilagoditvijo za naslednja izhodiščna stratifikacijska dejavnika: HIV-1 RNK v plazmi (≤ 100.000 k/ml v prim. z > 100.000 k/ml) in število celic CD4+
(≤ 200 celic/mm3 v prim. z > 200 celic/mm3). Združena analiza je bila stratificirana tudi glede na študijo.
Ocenjeno z uporabo meje neinferiornosti 10 %.
N = število preiskovancev v vsaki terapevtski skupini.
V študijah GEMINI je bila po 96 in 144 tednih spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja za prilagojeno razliko deleža preizkušancev s HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (Snapshot) med zdravljenjema višja od meje neinferiornosti -10 % tako v posameznih študijah kot v združeni analizi, glejte Preglednico 4.
Preglednica 4 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah GEMINI po 96 in 144 tednih (“Snapshot” algoritem)
| Združeni podatki študij GEMINI-1 in GEMINI-2* | ||||
| DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | |
| 96. teden | 144. teden | |||
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Razlika med zdravljenjema† (95% intervali zaupanja) | -3.4% (-6.7; 0.0) | -1.8% (-5.8; 2.1) | ||
| Virološka neodzivnost | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Razlogi | ||||
| Podatki v oknu in ≥ 50 kopij/ml | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Prenehanje zaradi pomanjkanjaučinkovitosti | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Izstop zaradi drugih razlogov in ≥50 kopij/mL | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Sprememba protiretrovirusnegazdravljenja | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Brez viroloških podatkov v oknu 96. | 11% | 9% | 15% | 14% |
| teden/ 144. teden | ||||
| Razlogi | ||||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi | 3% | 3% | 4% | 4% |
| neželenega dogodka ali smrti | ||||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi | 8% | 5% | 11% | 9% |
| drugih razlogov | ||||
| Bolnik se je izgubil spremljanju | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Bolnik je umaknil privolitev | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Kršitev protokola | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Zdravnikova odločitev | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Manjkajočo podatki v oknu, toda | 0% | <1% | <1% | <1% |
| sodelovanje v študijj | ||||
* Rezultati združene analize se ujemajo z rezultati vsake posamezne od obeh študij.
† Na podlagi CMH-stratificirane analize s prilagoditvijo za naslednja izhodiščna stratifikacijska dejavnika: HIV-1 RNK v plazmi (≤ 100.000 k/ml v prim. z > 100.000 k/ml) in število celic CD4+ (≤ 200 celic/mm3 v prim. z > 200 celic/mm3). Združena analiza je bila stratificirana tudi glede na študijo. Ocenjeno z uporabo meje neinferiornosti 10 %.
N = število preizkušancev v vsaki terapevtski skupini.
Po 144 tednih se je število CD4+ T celic v skupini s kombinacijo dolutegravirja in lamivudina povečalo za povprečno 302 celic/mm3 in v skupini s kombinacijo dolutegravirja in tenofovirja/emtricitabina za povprečno 300 celic/mm3.
Preizkušanci z virološko supresijo
Učinkovitost kombinacije dolutegravir/lamivudin pri preizkušancih z virološko supresijo potrjujejo podatki randomiziranega, odprtega preskušanja (TANGO [204862]). V študiji je bilo zdravljenih skupno 741 s HIV-1 okuženih odraslih brez dokazane odpornosti proti zdravilom iz skupine NRTI ali zaviralcev integraze (INSTI), ki so prejemali stabilno supresivno shemo na osnovi tenofoviralafenamida (TBR – tenofovir alafenamide based regimen). Preizkušance so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje kombinacije dolutegravir/lamivudin FDC ali na nadaljevanje zdravljenja s TBR do 200 tednov. Randomizacija je bila stratificirana po skupini osrednjega zdravila ob izhodišču (zaviralec proteaz [PI], INSTI ali nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež preizkušancev, ki so imeli po 48 tednih HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml (virološka neodzivnost) po FDA Snapshot kategoriji (prilagojeno za stratifikacijski faktor ob randomizaciji).
Izhodiščno je bila mediana starost preizkušancev 39 let, 8 % je bilo žensk, 21 % je bilo nebelcev, 5 % v skupini C po CDC (AIDS) in 98 % preizkušancev je imelo izhodiščno število CD4+ celic ≥ 200 celic/mm3; te značilnosti so bile med terapevtskima skupinama podobne. Preizkušanci so pred dnem 1 prejemali protiretrovirusno zdravljenje mediano okoli 3 leta. Okoli 80 % jih je izhodiščno prejemalo TBR na osnovi INSTI (v glavnem elvitegravir/c).
Primarna analiza po 48 tednih je bila kombinacija dolutegravir/lamivudin neinferiorna v primerjavi s TBR; v obeh skupinah so ugotovili virološki neuspeh (HIV-1 RNK ≥ 50 k/ml) pri < 1 % preizkušancev
(Preglednica 5).
Preglednica 5 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študiji TANGO po 48 tednih (»Snapshot« algoritem)
| DTG/3TCN = 369 | TBRN = 372 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml* | 93 % | 93 % |
| Virološka neodzivnost (≥ 50 kopij/ml)** | < 1 % | < 1 % |
| Razlika med zdravljenjema† (95 % intervalzaupanja) | -0,3 (-1,2; 0,7) | |
| Razlogi za virološko neodzivnost: | ||
| Podatki v oknu in ≥ 50 kopij/ml | 0 % | 0 % |
| Prenehanje zaradi pomanjkanja učinkovitosti | 0 % | < 1 % |
| Prenehanje zaradi drugih razlogov in ≥ 50 kopij/ml | < 1 % | 0 % |
| Sprememba protiretrovirusnega zdravljenja | 0 % | 0 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. teden | 7 % | 6 % |
| Razlogi | ||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi neželenegadogodka ali smrti | 3 % | < 1 % |
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi drugihrazlogov | 3 % | 6 % |
| Manjkajoči podatki v oknu, toda sodelovanje vštudiji | 0 % | < 1 % |
*Kombinacija DTG/3TC na podlagi 8-odstotne meje neinferiornosti po 48 tednih v sekundarni analizi ni bila inferiorna TBR (delež preizkušancev, ki so dosegli < 50 kopij/ml HIV-1 RNK v plazmi).
**Kombinacija DTG/3TC na podlagi 4-odstotne meje neinferiornosti po 48 tednih v primarni analizi ni bila inferiorna TBR (delež preizkušancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 k/ml).
†Na podlagi CMH-stratificirane analize s prilagoditvijo za skupino izhodiščnega tretjega zdravila (PI,
NNRTI, INSTI).
N = število preizkušancev v vsaki terapevtski skupini, TBR = režim na osnovi tenofoviralafenamida.
Izidi zdravljenja so bili po 48 tednih med terapevtskima skupinama podobni, kar zadeva stratifikacijske dejavnike, skupino izhodiščnega tretjega zdravila ter po podskupinah glede na starost, spol, raso, izhodiščno število CD4+ celic, stadij bolezni HIV po CDC in državo. Mediana sprememba števila CD4+ celic od izhodišča do 48. tedna je bila 22,5 celice na mm3 pri preizkušancih, ki so prešli na kombinacijo dolutegravir/lamivudin, in 11,0 celic na mm3 pri preizkušancih, ki so ostali na TBR.
V študiji TANGO je bil po 96 tednih delež preizkušancev s HIV-1 RNK ≥ 50 k/ml (Snapshot) v skupini z dolutegravirjem/lamivudinom 0,3 % in v skupini s TBR 1,1 %. Na podlagi 4-odstotne meje neinferiornosti je kombinacija dolutegravir/lamivudin ostala neinferiorna TBR, saj je bila zgornja meja 95 % IZ za prilagojeno razliko med zdravljenjema (-2,0 %; 0,4 %) v populaciji ZNZ E nižja od 4 %.
Po 96 tednih je bila mediana sprememba števila celic T CD4+ od izhodišča v skupini z
dolutegravirjem/lamivudinom 61 celic/mm3 in v skupini s TBR 45 celic/mm3.
Pri 144 tednih je bil delež oseb z RNA HIV-1 ≥50 k/ml (Snapshot) 0,3 % v skupini, ki je prejemala dolutegravir/lamivudin in 1,3 % v skupini, ki je prejemala TBR. Na podlagi 4 % meje neinferiornosti je kombinacija dolutegravir/lamivudin ostala neinferiorna TBR, saj je bila zgornja meja 95 % IZ za razliko prilagojenega zdravljenja (-2,4 %; 0,2 %) v populaciji ZNZ E manjša od 4 %.
Po 144 tednih je bila mediana sprememba števila celic T CD4+ od izhodišča v skupini z
dolutegravirjem/lamivudinom 36 celic/mm3 in v skupini s TBR 35 celic/mm3.
Pediatrična populacija
Učinkovitosti zdravila Dovato oziroma dvojne kombinacije dolutegravirja in lamivudina (v ločenih
zdravilih) pri otrocih in mladostnikih niso raziskali.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Dovato za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe s HIV.
Pri uporabi na tešče je bila pri primerjavi zdravila Dovato s 50 mg dolutegravirja, uporabljenega hkrati s 300 mg lamivudina, za Cmax dolutegravirja dosežena bioekvivalenca. AUC0-t dolutegravirja je bila pri zdravilu Dovato za 16 % večja kot pri 50 mg dolutegravirja, uporabljenega hkrati s 300 mg lamivudina. To povečanje se ne smatra kot klinično pomembno.
Pri uporabi na tešče je bila pri primerjavi zdravila Dovato s 300 mg lamivudina, uporabljenega hkrati s 50 mg dolutegravirja, za AUC lamivudina dosežena bioekvivalenca. Cmax lamivudina je bila pri zdravilu Dovato za 32 % večja kot pri 300 mg lamivudina, uporabljenega hkrati s 50 mg dolutegravirja. Povečanje Cmax lamivudina se ne smatra kot klinično pomembno.
Absorpcija
Dolutegravir in lamivudin se po peroralnem dajanju hitro absorbirata. Absolutna biološka uporabnost dolutegravirja ni bila ugotovljena. Absolutna biološka uporabnost lamivudina po peroralnem dajanju pri odraslih znaša približno 80 – 85 %. Za zdravilo Dovato je mediani čas za dosego maksimalne koncentracije v plazmi (tmax) 2,5 ure za dolutegravir in 1,0 uro za lamivudin, pri uporabi na tešče.
Izpostavljenost dolutegravirju je bila pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV-1, na splošno podobna. Pri odraslih osebah, okuženih z virusom HIV-1, so bili po dajanju 50 mg dolutegravirja enkrat dnevno farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja (geometrijsko povprečje [% CV]) na osnovi populacijskih farmakokinetičnih analiz AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml in
Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Po peroralnem sedemdnevnem dajanju lamivudina v odmerku 300 mg enkrat dnevno
znaša srednja (CV) v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax 2,04 µg/ml (26 %) in srednja (CV) AUC(0-24) 8,87 µg.h/ml (21 %).
Uporaba ene tablete zdravila Dovato skupaj z zelo mastnim obrokom je povečala AUC(0-∞) dolutegravirja za 33 % in koncentracijo dolutegravirja Cmax za 21 % ter zmanjšala koncentracijo lamivudina Cmax za 30 % v primerjavi s pogoji na tešče. Na AUC(0-∞) lamivudina zelo masten obrok ni imel vpliva. Te spremembe niso klinično pomembne. Zdravilo Dovato se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve dolutegravirja (Vd/F) je 17-20 l. Študije z intravensko danim lamivudinom so pokazale, da znaša srednji navidezni volumen porazdelitve 1,3 l/kg.
Podatki in vitro kažejo, da je dolutegravir v veliki meri (> 99 %) vezan na humane plazemske proteine. Vezava dolutegravirja na plazemske proteine je neodvisna od koncentracije dolutegravirja. Celotno razmerje koncentracije z zdravilom povezane radioaktivnosti v krvi in plazmi je povprečno med 0,441 in 0,535, kar kaže na minimalno povezavo med radioaktivnostjo in celičnimi komponentami krvi. Delež nevezanega dolutegravirja v plazmi se pri manjših vrednostih serumskega albumina (< 35 g/l) poveča, kar je opazno pri osebah z zmerno okvaro jeter. V razponu terapevtskih odmerkov lamivudin kaže linearno farmakokinetiko in omejeno vezavo na plazemske proteine in vitro (< 16 % - 36 % vezava na serumski albumin).
Dolutegravir in lamivudin sta prisotna v cerebrospinalni tekočini (CST). Pri 13 predhodno še nezdravljenih osebah je bila pri stabilnem režimu zdravljenja s kombinacijo dolutegravirja in abakavirja/lamivudina povprečna koncentracija dolutegravirja v cerebrospinalni tekočini 18 ng/ml (to je primerljivo z nevezano koncentracijo v plazmi ter presega IC50). Od 2 do 4 ure po peroralnem dajanju je bilo srednje razmerje koncentracij lamivudina CST/serum približno 12 %. Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.
Dolutegravir je prisoten v ženskem in moškem genitalnem traktu. AUC v cervikovaginalni tekočini, tkivu materničnega vratu in nožničnem tkivu je bila od 6 do 10 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. AUC v semenu je bila 7 % in v tkivu danke 17 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.
Biotransformacija
Dolutegravir se presnavlja predvsem preko glukoronidacije z UGT1A1 in v majhni meri s CYP3A (9,7 % skupnega odmerka, uporabljenega v študiji človeške masne bilance). Dolutegravir je prevladujoča spojina, ki kroži v plazmi, izločanje nespremenjene zdravilne učinkovine skozi ledvice je majhno (< 1 % odmerka).
Triinpetdeset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se nespremenjenega izloči z blatom. Ni znano, ali je vsa ta količina ali pa samo njen del neabsorbirana učinkovina ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini razgradi, tako da nastane osnovna spojina. Dvaintrideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči z urinom, bodisi v obliki dolutegravirjevega glukuronida (18,9 % celotnega odmerka), metabolita N-dealkilacije (3,6 % celotnega odmerka) in metabolita, ki nastane z oksidacijo na benzilnem ogljiku (3,0 % celotnega odmerka).
Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (od 5 do 10 %).
Interakcije med zdravili
In vitro dolutegravir ni pokazal neposrednega ali šibkega zaviralnega učinka (IC50 > 50 μM) na encime
citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1
ali UGT2B7, ali na prenašalce Pgp, BCRP, BSEP, transportni polipeptid organskih anionov (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, z odpornostjo proti več zdravilom povezani protein (MRP) 2 ali MRP4.
Dolutegravir ni induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4 in vitro. Na podlagi teh podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati glavnih encimov ali prenašalcev (glejte poglavje 4.5).
In vitro dolutegravir ni bil substrat za humani OATP 1B1, OATP 1B3 ali OCT 1.
In vitro lamivudin ni ne zaviral ne induciral encimov CYP (npr. CYP3A4, CYP2C9 ali CYP2D6) in ni zaviral ali je le šibko zaviral OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ali MATE2-K. Zato ni pričakovati, da bi lamivudin vplival na plazemsko koncentracijo zdravil, ki so substrati teh encimov ali prenašalcev.
Lamivudin se ni v pomembni meri presnovil z encimi CYP.
Izločanje
Končni razpolovni čas dolutegravirja je ~14 ur. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je navidezni peroralni očistek (CL/F) pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, približno 1 l/uro.
Opazovani eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša od 18 do 19 ur. Pri bolnikih, ki so prejemali
300 mg lamivudina enkrat dnevno, je bil končni znotrajcelični razpolovni čas izločanja lamivudina–TP 16 do 19 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (> 70 %), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema. Študije pri bolnikih z ledvično okvaro so pokazale, da okvara delovanja ledvic vpliva na izločanje lamivudina. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 30 ml/min je potrebno odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
V randomiziranem preskušanju razpona odmerkov je bilo pri preizkušancih, okuženih z virusom HIV-1, ki so prejemali monoterapijo z dolutegravirjem (ING111521), dokazano hitro in od odmerka odvisno
protivirusno delovanje; povprečno zmanjšanje HIV-1 RNK je bilo pri odmerku 50 mg 11. dan 2,5 log10. To protivirusno delovanje se je v skupini, ki je prejemala 50 mg, ohranilo od 3 do 4 dni po zadnjem odmerku.
Posebne populacije bolnikov
Otroci
Farmakokinetika dolutegravirja pri 10 mladostnikih (starih od 12 do 17 let), ki so bili okuženi z virusom HIV-1 in so predhodno že prejemali protiretrovirusno zdravljenje, je pokazala, da odmerek 50 mg dolutegravirja enkrat dnevno doseže izpostavljenost, ki je primerljiva z izpostavljenostjo odraslih med jemanjem odmerka 50 mg dolutegravirja enkrat dnevno.
Podatki o mladostnikih, ki so prejemali dnevni odmerek 300 mg lamivudina, so omejeni. Farmakokinetični
parametri so primerljivi s tistimi pri odraslih.
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza dolutegravirja na podlagi podatkov odraslih, okuženih z virusom
HIV-1, je pokazala, da starost nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetični podatki za dolutegravir in lamivudin pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni.
Okvara ledvic
Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za dolutegravir in lamivudin posamezno.
Ledvični očistek nespremenjene učinkovine je manj pomembna pot izločanja dolutegravirja. Študijo farmakokinetike dolutegravirja so izvedli pri preizkušancih s hudo okvaro ledvic (Clcr < 30 ml/min). Med preizkušanci s hudo okvaro ledvic (Clcr < 30 ml/min) in zdravimi kontrolnimi osebami niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Dolutegravirja pri bolnikih na dializi niso raziskali, vendar pa razlik v izpostavljenosti ni pričakovati.
Študije z lamivudinom kažejo, da so pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic plazemske koncentracije
(AUC) zaradi manjšega očistka povečane.
Na osnovi podatkov za lamivudin pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min uporaba zdravila Dovato ni
priporočljiva.
Okvara jeter
Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za dolutegravir in lamivudin posamezno.
Dolutegravir se presnavlja in izloča predvsem z jetri. 8 preizkušancev z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnja B) in 8 usklajenih zdravih odraslih primerjalnih oseb, je prejelo enkratni odmerek 50 mg dolutegravirja. Medtem ko je bila skupna koncentracija dolutegravirja v plazmi podobna, so v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami pri preizkušancih z zmerno okvaro jeter opazili 1,5 – 2-kratno povečanje izpostavljenosti nevezanemu dolutegravirju. Velja, da bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Vpliva hude okvare jeter na farmakokinetiko dolutegravirja niso raziskali.
Podatki, pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro, kažejo, da okvarjeno delovanje jeter na
farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva.
Polimorfizmi encimov v presnovi zdravil
Ni dokazov, da bi pogosti polimorfizmi encimov v presnovi zdravil klinično pomembno spremenili farmakokinetiko dolutegravirja. V metaanalizi farmakogenomskih vzorcev iz kliničnih študij zdravih preizkušancev so imele osebe z genotipi UGT1A1 (n = 7), ki povzročajo počasno presnovo dolutegravirja, 32 % manjši očistek dolutegravirja in 46 % večjo AUC kot preizkušanci z genotipi, ki so povezani z normalno presnovo z UGT1A1 (n = 41).
Spol
Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov iz kliničnih študij, kjer sta bila dolutegravir ali lamivudin uporabljena v kombinaciji z drugimi ARV pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva spola na izpostavljenost dolutegravirju ali lamivudinu. Ni dokazov, da bi bilo potrebno odmerke dolutegravirja ali lamivudina prilagajati zaradi vpliva spola na farmakokinetične parametre.
Rasa
Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov iz kliničnih študij kjer sta bila dolutegravir ali lamivudin uporabljena v kombinaciji z drugimi ARV pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetika dolutegravirja po enkratnem peroralnem odmerku je bila pri japonskih preizkušancih podobna parametrom pri zahodnih (ZDA) preizkušancih. Ni dokazov, da bi bilo potrebno odmerke dolutegravirja ali lamivudina prilagajati zaradi vpliva rase na farmakokinetične parametre.
Sočasna okužba s hepatitisom B ali C
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa C nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetični podatki o osebah, sočasno okuženih s hepatitisom B, so omejeni (glejte poglavje 4.4).
Farmacevtski podatki - Dovato 50 mg/300 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat
manitol (E421) povidon (K29/32) natrijev stearilfumarat
Obloga tablete
hipromeloza (E464) makrogol
titanov dioksid (E171)
Plastenka
Neprozorne, bele plastenke iz HDPE (polietilena visoke gostote) zaprte z za otroke varnimi polipropilenskimi zaporkami, s polietilenom prevlečenim indukcijsko varjenim tesnilom. Eno pakiranje sestavlja ena plastenka, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet.
Skupno pakiranje vsebuje 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženih tablet.
Pretisni omot
Pretisni omoti, iz poliklorotrifluoroetilena (PCTFE), obojestransko laminiranega s filmom iz polivinilklorida (PVC), zaprtim z za otroke varno potisno aluminijasto pokrovno folijo s toplotno varjenim lakom. Eno pakiranje, ki vsebuje pretisne omote s 30 filmsko obloženimi tabletami, je sestavljeno iz štirih pretisnih omotov, ki vsebujejo po 7 filmsko obloženih tablet, in enega pretisnega omota, ki vsebuje 2 filmsko obloženi tableti.
Skupno pakiranje vsebuje 90 (3 pakiranja s pretisnimi omoti po 30) filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.