Forxiga 10 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zaviralci natrij-glukoznih soprenašalcev 2 (SGLT2), oznaka ATC: A10BK01

Mehanizem delovanja

Dapagliflozin je zelo močan (Ki: 0,55 nM), selektivni in reverzibilni zaviralec SGLT2.

Zavrtje SGLT2 z dapagliflozinom zmanjša reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata v proksimalnem ledvičnem tubulu; to ob sočasnem zmanjšanju reabsorpcije natrija povzroči izločanje glukoze v urinu in osmotsko diurezo. Dapagliflozin torej poveča dostavo natrija v distalni tubul karzveča tubuloglomerularno biološko povratno zvezo in zniža intraglomerularni tlak. V povezavi z osmotsko diurezo to povzroči zmanjšanje volumske preobremenitve, zniža krvni tlak ter zmanjša predobremenitev ("preload") in sistolično breme ("afterload"), kar lahko ugodno vpliva na remodeliranje srca ter diastolično funkcijo in ohranja delovanje ledvic. Ugodni vplivi dapagliflozina na srce in ledvice niso odvisni samo od njegovega učinka na znižanje glukoze v krvi in tudi niso omejeni le na bolnike s sladkorno boleznijo, kot so pokazale študije DAPA-HF, DELIVER in DAPA-CKD. Med drugimi učinki sta povečanje hematokrita in zmanjšanje telesne mase.

Dapagliflozin izboljša koncentracijo glukoze v plazmi na tešče in po obroku, tako da zmanjša ledvično reabsorpcijo glukoze in tako povzroči njeno izločanje z urinom. To izločanje glukoze (glukuretični učinek) je opazno že po prvem odmerku, je neprekinjeno v 24-urnem intervalu odmerjanja in se med obdobjem zdravljenja ohrani. Količina glukoze, ki se s tem mehanizmom odstrani skozi ledvice, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in od GFR. Zato ima dapagliflozin pri osebah z normalno ravnjo glukoze v krvi majhno nagnjenost k povzročanju hipoglikemije. Dapagliflozin ne poslabša normalnega endogenega nastajanja glukoze kot odziva na hipoglikemijo. Dapagliflozin deluje neodvisno od izločanja in delovanja insulina. V kliničnih študijah dapagliflozina so ugotovili izboljšanje homeostatske modelne ocene delovanja celic beta (HOMA celic beta).

SGLT2 je selektivno izražen v ledvicah. Dapagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenos glukoze v periferna tkiva, in je > 1.400-krat bolj selektiven za SGLT2 kot za SGLT1, tj. glavnega prenašalca, odgovornega za absorpcijo glukoze v črevesu.

Farmakodinamični učinki

Pri zdravih osebah in osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 se je po uporabi dapagliflozina povečala količina glukoze, izločene z urinom. Med 12-tedensko uporabo dapagliflozina v odmerku 10 mg na dan, se je pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 izločilo z urinom približno 70 g glukoze na dan (to ustreza 280 kcal/dan). Pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemale 10 mg dapagliflozina na dan, do 2 leti, so ugotovili ohranjeno izločanje glukoze.

To izločanje glukoze z urinom zaradi dapagliflozina pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 prav tako povzroči osmotsko diurezo in povečanje količine urina. Pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 se je med zdravljenjem z 10 mg dapagliflozina ohranila večja količina urina 12 tednov in je znašala približno 375 ml/dan. Povečana količina urina je bila povezana z majhnim in prehodnim povečanjem izločanja natrija z urinom, ki pa ga niso spremljale spremembe koncentracije natrija v serumu.

Prehodno se je povečalo tudi izločanje sečne kisline z urinom (za 3 do 7 dni) in spremljalo ga je trajno zmanjšanje koncentracije sečne kisline v serumu. Po 24 tednih je zmanjšanje koncentracije sečne kisline v serumu segalo od -48,3 do -18,3 mikromolov/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinična učinkovitost in varnost

Sladkorna bolezen tipa 2

Izboljšanje urejenosti glikemije ter zmanjšanje srčno-žilne in ledvične obolevnosti ter umrljivosti sta integralna dela zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.

Za oceno glikemične učinkovitosti in varnosti zdravila Forxiga so izvedli štirinajst dvojno slepih, randomiziranih, kontroliranih kliničnih študij, ki so zajela 7056 odraslih oseb s sladkorno boleznijo tipa 2; 4737 oseb je v teh študijah prejemalo dapagliflozin. V dvanajstih študijah je zdravljenje trajalo 24 tednov in 8 od teh študij je imelo dolgoročna podaljšanja, ki so trajala od 24 do 80 tednov (do

celotnega trajanja študije 104 tedne); v eni študiji je zdravljenje trajalo 28 tednov in ena študija je trajala 52 tednov z dolgoročnima podaljšanjema 52 tednov in 104 tedne (celotno trajanje študije

208 tednov). Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo od 1,4 do 16,9 let. Petdeset odstotkov (50 %) preiskovancev je imelo blago, 11 % pa zmerno okvaro ledvic. Enainpetdeset odstotkov (51 %) preiskovancev je bilo moških, 84 % belcev, 8 % Azijcev, 4 % črncev in 4 % drugih rasnih skupin.

Enainosemdeset odstotkov (81 %) preiskovancev je imelo indeks telesne mase (ITM) ≥ 27. Poleg tega sta bili pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 in hipertenzijo opravljeni dve

12-tedenski, s placebom kontrolirani študiji.

Izvedli so študijo srčno-žilnih izidov (DECLARE), v kateri so primerjali 10 mg dapagliflozina s placebom pri 17160 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (z že razvito srčno-žilno boleznijo ali brez nje) za oceno vpliva na srčno-žilne in ledvične dogodke.

Urejenost glikemije Monoterapija

Za oceno varnosti in učinkovitosti monoterapije z zdravilom Forxiga pri osebah z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 so izvedli 24-tedensko, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo (z dodatnim obdobjem podaljšanja). Zdravljenje z dapagliflozinom enkrat na dan je statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšalo HbA1c v primerjavi s placebom (Preglednica 2).

V obdobju podaljšanja se je zmanjšanje HbA1c ohranilo do 102. tedna (prilagojena povprečna sprememba od izhodišča -0,61 % z 10 mg dapagliflozina in -0,17 % s placebom).

Preglednica 2. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina kot monoterapije po 24 tednih (LOCF^a)

Monoterapija dapagliflozin

10 mg

placebo

a LOCF: Prenos zadnjega opažanja (pred rešilnim zdravljenjem za rešene preiskovance) [Last observation carried forward])

b Vsi randomizirani preiskovanci, ki so prejeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila v kratkoročnem dvojno slepem obdobju

c Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost

* Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s placebom

§ Ni ocenjeno za statistično značilnost zaradi postopka zaporednega preskušanja za sekundarne opazovane dogodke

Dodatek h kombiniranemu zdravljenju

V 52-tedenski, z učinkovino kontrolirani študiji neinferiornosti (z 52-tedenskim in 104-tedenskim obdobjem podaljšanja), so zdravilo Forxiga ocenjevali kot dodatek k zdravljenju z metforminom v primerjavi s sulfonilsečnino (glipizid) kot dodatkom k zdravljenju z metforminom pri osebah z neustrezno urejenostjo glikemije (HbA1c > 6,5 % in ≤ 10 %). Rezultati so pokazali podobno povprečno zmanjšanje HbA1c od izhodišča do 52. tedna v primerjavi z glipizidom, s čemer je bila

dokazana neinferiornost (Preglednica 3). 104. teden je bila prilagojena povprečna sprememba HbA1c od izhodišča pri dapagliflozinu -0,32 % in pri glipizidu -0,14 %. 208. teden je bila prilagojena povprečna sprememba HbA1c od izhodišča pri dapagliflozinu -0,10 % in pri glipizidu 0,20 %. 52.,

104. in 208. teden je imel vsaj eno hipoglikemijo značilno manjši delež oseb, ki so prejemale dapagliflozin (3,5 %, 4,3 % in 5,0 %) v primerjavi s skupino, zdravljeno z glipizidom (40,8 %, 47,0 % in 50,0 %). Delež preiskovancev, ki so 104. teden in 208. teden še ostali v študiji, je bil v skupini z dapagliflozinom 56,2 % in 39,7 % ter v skupini z glipizidom 50,0 % in 34,6 %.

Preglednica 3. Rezultati z učinkovino kontrolirane študije, ki je primerjala dapagliflozin z glipizidom kot dodatkom k metforminu po 52 tednih (LOCF^a)

Parameter

dapagliflozin

+ metformin

glipizid

+ metformin

N^b 400 401

HbA1c (%)

Izhodišče (povprečje) Sprememba od izhodišča^c Razlika glede na

glipizid + metformin^c (95 % IZ)

Telesna masa (kg) Izhodišče (povprečje) Sprememba od izhodišča^c Razlika glede na

glipizid + metformin^c (95 % IZ)

7,69

-0,52 0,00^d

(-0,11; 0,11)

88,44

-3,22

-4,65^*

(-5,14; -4,17)

7,74

-0,52

87,60

1,44

a LOCF: Prenos zadnjega opažanja [Last observation carried forward]

b Randomizirane in zdravljene osebe z izhodiščno in vsaj še eno poizhodiščno meritvijo učinkovitosti

c Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost

d Neinferiorno glede na glipizid + metformin

* Vrednost p < 0,0001

Dapagliflozin je kot dodatek bodisi k metforminu, glimepiridu, metforminu in sulfonilsečnini, sitagliptinu (z ali brez metformina) ali insulinu po 24 tednih statistično značilno zmanjšal HbA1c v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo (p < 0,0001; Preglednice 4, 5 in 6).

Zmanjšanje HbA1c, ugotovljeno 24. teden, v študijah dodatka h kombiniranemu zdravljenju (z glimepiridom in insulinom), se je ohranilo do 48. tedna (glimepirid) in do 104. tedna (insulin). V

48. tednu študije dodatka k sitagliptinu (z ali brez metformina) je bila prilagojena povprečna sprememba od izhodišča -0,30 % z 10 mg dapagliflozina in 0,38 % s placebom. V študiji dodatka k metforminu se je zmanjšanje HbA1c ohranilo do 102. tedna (prilagojena povprečna sprememba od izhodišča -0,78 % z 10 mg dapagliflozina in 0,02 % s placebom). 104. teden je bilo z insulinom povzročeno (z dodatnim peroralnim antidiabetikom ali brez njega) znižanje HbA1c -0,71 % oziroma -0,06 % prilagojene povprečne spremembe od izhodišča z 10 mg dapagliflozina oziroma s

placebom. Pri preiskovancih, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina je ostal odmerek insulina 48. in 104. teden v primerjavi z izhodiščem stabilen, povprečni odmerek je bil 76 i.e./dan. V skupini s placebom so 48. teden ugotovili povprečno povečanje za 10,5 i.e./dan (povprečni odmerek 84 i.e./dan) in 104. teden povečanje za 18,3 i.e./dan (povprečni odmerek 92 i.e./dan) v primerjavi z izhodiščem. Delež preiskovancev, ki so 104. teden še ostali v študiji, je bil v skupini z 10 mg dapagliflozina 72,4 % in v skupini s placebom 54,8 %.

Preglednica 4. Rezultati 24-tedenskih (LOCF^a), s placebom kontroliranih študij dapagliflozina kot dodatka h kombinaciji z metforminom ali sitagliptinom (z ali brez metformina)

Dodatek h kombinaciji

metformin¹ zaviralec DPP-4 (sitagliptin²)

± metformin1

dapagliflozin 10 mg

placebo dapagliflozin 10 mg

placebo

N^b 135 137 223 224

HbA1c (%)

Izhodišče (povprečje) Sprememba od izhodišča

Razlika glede na placebo^c

(95 % IZ)

Preiskovanci (%), ki so dosegli:

7,92

-0,84

-0,54^*

(-0,74; -0,34)

8,11

-0,30

7,90

-0,45

-0,48*

(-0,62; -0,34)

7,97

0,04

1metformin ≥ 1500 mg/dan, 2sitagliptin 100 mg/dan

a LOCF: Prenos zadnjega opažanja (pred rešilnim zdravljenjem za rešene preiskovance) [Last observation carried forward]

b Vsi randomizirani preiskovanci, ki so vzeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila med kratkoročnim dvojno slepim obdobjem

c Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost

* Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik

** Vrednost p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik

Preglednica 5. Rezultati 24-tedenskih s placebom kontroliranih študij dapagliflozina kot dodatka h kombinaciji s sulfonilsečnino (glimepirid) ali z metforminom in sulfonilsečnino

Dodatek h kombinaciji

sulfonilsečnina (glimepirid¹)

sulfonilsečnina

+ metformin²

dapagliflozin 10 mg

placebo dapagliflozin 10 mg

placebo

N^a 151 145 108 108

HbA1c (%)^b

Preiskovanci (%), ki so dosegli:

HbA1c < 7 % (LOCF)^d

1Glimepirid 4 mg/dan;

2Metformin (oblike s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem) ≥ 1500 mg/dan ter največji tolerirani odmerek (ki mora biti vsaj polovičen maksimalni odmerek) sulfonilsečnine vsaj 8 tednov pred zajetjem v študijo. aRandomizirani in zdravljeni bolniki z izhodiščno in vsaj še eno poizhodiščno meritvijo učinkovitosti. bStolpca 1 in 2, HbA1c analiziran po metodi LOCF (glejte opombo d), stolpca 3 in 4, HbA1c analiziran z metodo LRM (glejte opombo e)

cPovprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost

dLOCF: Prenos zadnjega opažanja (pred rešilnim zdravljenjem za rešene preiskovance) [Last observation carried forward]

eLRM: longitudinalna analiza s ponovljenimi meritvami

*Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik/antidiabetiki

Preglednica 6. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina v kombinaciji z insulinom (samim ali skupaj s peroralnim antidiabetikom) po 24 tednih (LOCF^a)

Parameter

dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± peroralni antidiabetiki²

placebo

+ insulin

± peroralni antidiabetiki²

a LOCF: Prenos zadnjega opažanja (pred ali na datum prvega povečanja odmerka insulina, če je bilo potrebno) [Last observation carried forward]

b Vsi randomizirani preiskovanci, ki so vzeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila med kratkoročnim dvojno slepim obdobjem

c Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost in prisotnost peroralnega antidiabetika

* Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placeba + insulina ± peroralnega antidiabetika

** Vrednost p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo placeba + insulina ± peroralnega antidiabetika

1 Povečevanje insulinske sheme (vključno s kratkodelujočim, srednjedolgodelujočim in bazalnim insulinom) je bilo dovoljeno le, če so bolniki izpolnjevali vnaprej določena merila glede glukoze v plazmi na tešče.

2 Petdeset odstotkov preiskovancev je bilo izhodiščno na monoterapiji z insulinom; 50 % jih je poleg insulina jemalo 1 ali 2 peroralna antidiabetika. Med slednjimi jih je 80 % jemalo samo metformin, 12 % jih je jemalo metformin in sulfonilsečnino, preostali pa so uporabljali druge peroralne antidiabetike.

V kombinaciji z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Skupno 1.236 predhodno še nezdravljenih bolnikov z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 (HbA1c ≥ 7,5 % in ≤ 12 %) je sodelovalo v dveh študijah, kontroliranih z učinkovino; študiji sta trajali 24 tednov in sta bili namenjeni oceni učinkovitosti in varnosti dapagliflozina (5 mg ali 10 mg) v kombinaciji z metforminom v primerjavi z vsako posamezno od obeh učinkovin pri predhodno nezdravljenih bolnikih.

Zdravljenje z 10 mg dapagliflozina v kombinaciji z metforminom (do 2000 mg na dan) je doseglo značilno izboljšanje HbA1c v primerjavi z vsako posamezno od obeh učinkovin (preglednica 7) in je povzročilo večje znižanje glukoze v plazmi na tešče (v primerjavi s posameznima učinkovinama) in večje zmanjšanje telesne mase (v primerjavi z metforminom).

Preglednica 7. Rezultati po 24 tednih (LOCF^a) v študiji kombiniranega zdravljenja z dapagliflozinom in metforminom, kontrolirani z učinkovino, pri predhodno nezdravljenih

aLOCF: prenos zadnjega opažanja (pred rešilnim zdravljenjem za rešene bolnike) [Last Observation Carried Forward].

bVsi randomizirani bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila med kratkoročnim dvojno slepim obdobjem.

cPovprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

*Vrednost p < 0,0001.

Kombinirano zdravljenje z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem

Pri preiskovancih, ki glikemije niso imeli urejene s samim metforminom (HbA1c ≥ 8 % in ≤ 12 %), so v 28-tedenski, dvojno slepi, z učinkovino kontrolirani študiji primerjali kombinacijo dapagliflozina in eksenatida (agonist receptorjev GLP-1) v obliki s podaljšanim sproščanjem s samim dapagliflozinom in samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem. V primerjavi z izhodiščem se je HbA1c znižal v vseh zdravljenih skupinah. V primerjavi s samim dapagliflozinom ali samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je kombinirano zdravljenje z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem bolj znižalo HbA1c v primerjavi z izhodiščem (preglednica 8).

Preglednica 8. Rezultati ene 28-tedenske študije kombinacije dapagliflozina in eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s samim dapagliflozinom in s samim eksenatidom

v obliki s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z metforminom (bolniki z namenom zdravljenja (ITT - intent to treat patients))

spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnim zdravljenjem z zdravilom (95 % IZ)

-0,59*

(-0,84; -0,34)

-0,38**

(-0,63; -0,13)

spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnim zdravljenjem z zdravilom (95 % IZ)

N = število bolnikov, IZ = interval zaupanja.

-1,33*

(-2,12; -0,55)

-2,00*

(-2,79; -1,20)

aPrilagojena povprečja po metodi najmanjših kvadratov (povprečja po LS - least squares) in razlika/razlike sprememb vrednosti od izhodišča po 28. tednih med zdravljenimi skupinami so modelirali z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), v katerem so bili zdravljenje, regija, izhodiščni stratum HbA1c (< 9,0 % ali ≥ 9,0 %), teden in zdravljenje glede na teden vključeni kot fiksni dejavniki in izhodiščna vrednost kot sospremenljivka.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Vse vrednosti p so vrednosti p, prilagojene za večkratno testiranje.

Analize ne vključujejo meritev po rešilnem zdravljenju in po predčasnem prenehanju uporabe raziskovanega zdravila.

Glukoza v plazmi na tešče

Zdravljenje z 10 mg dapagliflozina v monoterapiji ali kot dodatkom bodisi k metforminu, glimepiridu, metforminu in sulfonilsečnini, sitagliptinu (z ali brez metformina) ali insulinu, je statistično značilno zmanjšalo glukozo v plazmi na tešče (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) v primerjavi s placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Ta učinek je bil opažen 1. teden zdravljenja in se je ohranil v študijah, podaljšanih do 104. tedne.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje glukoze v plazmi na

tešče: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) v primerjavi z -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za dapagliflozin sam (p < 0,001) in -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za eksenatid sam (p < 0,001).

V namenski študiji pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² je zdravljenje z dapagliflozinom 24. teden doseglo znižanje glukoze v plazmi na tešče: sprememba je

znašala -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v primerjavi z -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) s placebom (p = 0,001).

Postprandialna glukoza

Zdravljenje z 10 mg dapagliflozina kot dodatka h glimepiridu, je 24. teden statistično značilno zmanjšalo postprandialno glukozo po 2 urah; ta učinek se je ohranil do 48. tedna.

Zdravljenje z 10 mg dapagliflozina kot dodatka k sitagliptinu (z ali brez metformina) je do 24. tedna zmanjšalo postprandialno glukozo po 2 urah; ta učinek se je ohranil do 48. tedna.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje postprandialne glukoze po 2 urah kot pri kateri od obeh zdravil samih.

Telesna masa

10 mg dapagliflozina kot dodatka bodisi metforminu, glimepiridu, metforminu in sulfonilsečnini sitagliptinu (z ali brez metformina) ali insulinu, je do 24. tedna statistično značilno zmanjšalo telesno maso (p < 0,0001, preglednici 4 in 5). Ti učinki so se ohranili v dolgoročnih študijah. Po 48 tednih je bila razlika z dapagliflozinom kot dodatkom sitagliptinu (z ali brez metformina) v primerjavi s placebom -2,22 kg. Po 102 tednih je bila razlika z dapagliflozinom kot dodatkom metforminu v primerjavi s placebom -2,14 kg in kot dodatkom insulinu v primerjavi s placebom -2,88 kg.

Dapagliflozin je kot dodatek zdravljenju z metforminom v z učinkovino kontrolirani študiji neinferiornosti, v primerjavi z glipizidom, statistično značilno znižal telesno maso za -4,65 kg po 52 tednih (p < 0,0001, preglednica 3); znižanje se je 104. in 208. teden ohranilo (-5,06 kg po 104

in -4,38 kg po 208 tednih).

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo doseženo značilno večje zmanjšanje telesne mase kot pri kateri od obeh zdravil samih (preglednica 8).

V 24-tedenski študiji so pri 182 osebah s sladkorno boleznijo ocenili telesno sestavo z uporabo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije (DXA), in sicer je 10 mg dapagliflozina, dodanega metforminu, v primerjavi s kombinacijo placeba in metformina, značilno zmanjšal telesno maso in maso telesnega maščevja, merjeno z DXA in brez zmanjšanja mršavega tkiva ali tekočin. Zdravljenje s kombinacijo zdravila Forxiga in metformina je, v primerjavi s kombinacijo placeba in metformina, v podštudiji z magnetnoresonančnim slikanjem, številčno zmanjšalo količino visceralnega maščevja.

Krvni tlak

V predhodno specificirani kumulativni analizi 13 s placebom kontroliranih študij, je zdravljenje z 10 mg dapagliflozina do 24. tedna spremenilo sistolični krvni tlak v primerjavi z izhodiščem

za -3,7 mmHg in diastolični krvi tlak za -1,8 mmHg v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bila sprememba sistoličnega krvnega tlaka -0,5 mmHg in diastoličnega -0,5 mmHg. Po obdobju do 104 tedne so opažali podobna znižanja.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje sistoličnega krvnega tlaka

(-4,3 mmHg) v primerjavi z dapagliflozinom samim (-1,8 mmHg, p < 0,05) ali eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem samim (-1,2 mmHg, p < 0,01).

V dveh 12-tedenskih, s placebo kontroliranih študijah so uporabili 10 mg dapagliflozina ali placebo pri skupaj 1.062 bolnikih, ki so imeli neustrezno urejeno sladkorno bolezen tipa 2 in hipertenzijo (kljub predhodnemu stabilnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzina v eni študiji oziroma z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzina ter dodatnim antihipertenzivom v drugi študiji). Po 12 tednih je 10 mg dapagliflozina skupaj z običajnim antidiabetičnim zdravljenjem v obeh študijah prineslo izboljšanje HbA1c ter znižanje za placebo korigiranega sistoličnega krvnega tlaka za povprečno 3,1 oz. 4,3 mmHg.

V namenski študiji pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² je zdravljenje z dapagliflozinom 24. teden doseglo znižanje sistoličnega krvnega tlaka sede: sprememba je

znašala -4,8 mmHg v primerjavi z -1,7 mmHg s placebom (p < 0,05).

Urejenost glikemije pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic KLB (kronična bolezen ledvic) stopnje 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)

Učinkovitost dapagliflozina so ocenili v namenski študiji pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do

< 60 ml/min/1,73 m², ki med običajnim zdravljenjem glikemije niso imeli ustrezno urejene. Zdravljenje z dapagliflozinom je v primerjavi s placebom doseglo znižanje HbA1c in telesne mase (preglednica 9).

Preglednica 9. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² po 24 tednih

Dapagliflozin^a 10 mg

Placebo^a

a Metformin ali metforminijev klorid je bil del običajnega zdravljenja pri 69,4 % bolnikov v skupini z dapagliflozinom in pri 64,0 % bolnikov v skupini s placebom.

b Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost.

c Dobljeno iz povprečja po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost.

* p < 0,001

Bolniki z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 9 %

V predhodno določeni analizi oseb z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 9,0 %, je zdravljenje z 10 mg dapagliflozina povzročilo statistično pomembna zmanjšanja HbA1c po 24. tednih tako v monoterapiji (prilagojena povprečna sprememba od izhodišča: -2,04 % za 10 mg dapagliflozina in 0,19 % za placebo) kot pri zdravljenju z dodatkom k metforminu (prilagojena povprečna sprememba od izhodišča: -1,32 % za dapagliflozin in -0,53 % za placebo).

Srčno-žilni in ledvični izidi

Študija DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija za ugotavljanje vpliva dapagliflozina v primerjavi s placebom na srčno-žilne izide med uporabo kot dodatka trenutnemu osnovnemu zdravljenju. Vsi bolniki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 in bodisi vsaj dva dodatna dejavnika srčno-žilnega tveganja (starost ≥ 55 let za moške in ≥ 60 let za ženske ter – eno ali več – dislipidemijo, hipertenzijo ali trenutno uporabo tobaka) bodisi že razvito srčno-žilno bolezen.

Od 17160 randomiziranih bolnikov jih je 6974 (40,6 %) imelo razvito srčno-žilno bolezen,

10186 (59,4 %) pa jih razvite srčno-žilne bolezni ni imelo. 8582 bolnikov je bilo randomiziranih na 10 mg dapagliflozina in 8578 na placebo; bolnike so spremljali mediano 4,2 leta.

Povprečna starost študijske populacije je bila 63,9 leta in 37,4 % je bilo žensk. V celoti jih je 22,4 % imelo sladkorno bolezen ≤ 5 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 11,9 leta. Povprečni HbA1c je bil 8,3 % in povprečni ITM 32,1 kg/m².

Izhodiščno je imelo 10,0 % bolnikov v anamnezi srčno popuščanje. Povprečna eGFR je bila

85,2 ml/min/1,73 m², 7,4 % bolnikov je imelo eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in 30,3 % bolnikov je imelo mikro- ali makroalbuminurijo (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g [mikro-] oz. > 300 mg/g [makro-]).

Večina bolnikov (98 %) je izhodiščno uporabljala eno ali več zdravil za sladkorno bolezen, med njimi metformin (82 %), insulin (41 %) in sulfonilsečnino (43 %).

Primarna opazovana dogodka sta bila čas do prvega dogodka iz sestavljenega dogodka srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi (MACE) in čas do prvega dogodka iz sestavljenega dogodka sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali srčno-žilne smrti.

Sekundarna opazovana dogodka sta bila sestavljeni ledvični opazovani dogodek in umrljivost zaradi vseh vzrokov.

Pomembni neželeni srčno-žilni dogodki

Dapagliflozin v odmerku 10 mg je bil v primerjavi s placebom neinferioren, kar zadeva sestavljeni dogodek srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi (enostranska vrednost p < 0,001).

Srčno popuščanje ali srčno-žilna smrt

Dapagliflozin v odmerku 10 mg je bil v primerjavi s placebom superioren, kar zadeva preprečitev sestavljenega dogodka sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali srčno-žilne smrti (slika 1). Glavni dejavnik za razliko v terapevtskem učinku so bili sprejemi v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja; razlik v srčno-žilni smrti ni bilo (slika 2).

Terapevtsko korist dapagliflozina v primerjavi s placebom so opažali tako pri bolnikih z izhodiščno prisotno razvito srčno-žilno boleznijo in tistih brez nje kot pri bolnikih z izhodiščno prisotnim srčnim popuščanjem in brez njega ter je bila prisotna v ključnih podskupinah, vključno s starostjo, spolom, delovanjem ledvic (eGFR) in regijo.

Slika 1: Čas do prvega sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja oz. do srčno-žilne smrti

Podatek o številu bolnikov, izpostavljenih tveganju, pomeni število bolnikov, izpostavljenih tveganju na začetku obdobja. HR = razmerje ogroženosti (Hazard ratio) IZ = interval zaupanja.

Rezultati o primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkih so prikazani na sliki 2. Superiornost dapagliflozina v primerjavi s placebom za MACE ni bila dokazana (p = 0,172). Ledvični sestavljeni opazovani dogodek in umrljivost zaradi vseh vzrokov zato nista bila testirana kot del postopka potrditvenega testiranja.

Slika 2: Terapevtski učinki glede primarnih sestavljenih opazovanih dogodkov in njihovih elementov ter sekundarnih opazovanih dogodkov in njihovih elementov

Ledvični sestavljeni opazovani dogodek je bil opredeljen kot: trajno, potrjeno ≥ 40-odstotno zmanjšanje eGFR do eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in/ali končna odpoved ledvic (dializa ≥ 90 dni ali presaditev ledvice, trajno, potrjeno zmanjšanje eGFR

na < 15 ml/min/1,73 m²) in/ali ledvična ali srčno-žilna smrt.

Vrednosti p so dvostranske. Vrednosti p za sekundarna opazovana dogodka in za posamezne elemente so nominalne. Čas do prvega dogodka je bil analiziran s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti. Števila prvih dogodkov posameznih elementov so dejanska števila prvih dogodkov za vsak element in se ne seštejejo v število dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku.

IZ = interval zaupanja

Nefropatija

Dapagliflozin je zmanjšal pojavnost elementov sestavljenega dogodka potrjenega, trajnega zmanjšanja eGFR, končne odpovedi ledvic in ledvične ali srčno-žilne smrti. Glavni dejavnik za razliko v terapevtskem učinku je bilo zmanjšanje dogodkov ledvičnega elementa: trajnega zmanjšanja eGFR, končne odpovedi ledvic in ledvične smrti (slika 2).

Razmerje ogroženosti (ROg) za čas do nefropatije (trajno zmanjšanje eGFR, končna odpoved ledvic in ledvična smrt) je bilo z dapagliflozinom v primerjavi s placebom 0,53 (95 % IZ 0,43; 0,66).

Poleg tega je dapagliflozin zmanjšal pojavljanje novonastale trajne albuminurije (ROg 0,79 [95 % IZ 0,72, 0,87]) in je povzročil večje nazadovanje makroalbuminurije (ROg 1,82 [95 % IZ 1,51, 2,20]) v primerjavi s placebom.

Srčno popuščanje

Študija DAPA-HF: srčno popuščanje z zmanjšanim iztisnim deležem (LVEF ≤ 40 %)

Študija DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa in s placebom kontrolirana študija. Vanjo so bili vključeni bolniki s srčnim popuščanjem (funkcijski razred od II do IV po NYHA [New York Heart Association]) in zmanjšanim iztisnim deležem (LVEF [left ventricular ejection fraction] ≤ 40 %).

Namen študije je bil ugotoviti vpliv dapagliflozina v primerjavi s placebom, dodanega osnovnemu standardnemu zdravljenju, na pojavnost srčno-žilne smrti in poslabšanje srčnega popuščanja.

Od 4.744 bolnikov jih je bilo 2.373 randomiziranih na 10 mg dapagliflozina in 2.371 na placebo; bolnike so spremljali mediano 18 mesecev. Povprečna starost populacije v študiji je bila 66 let, 77 % je bilo moških.

Izhodiščno je bilo 67,5 % bolnikov uvrščenih v razred II po NYHA, 31,6 % v razred III in 0,9 % v razred IV, mediani LVEF je bil 32 %, 56 % primerov srčnega popuščanja je bilo ishemične etiologije, 36 % neishemične in 8 % neznane etiologije. V vsaki od terapevtskih skupin je imelo 42 % bolnikov anamnezo sladkorne bolezni tipa 2, dodatne 3 % bolnikov v vsaki skupini pa so kot bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 opredelili na podlagi vrednosti HbA1c ≥ 6,5 % ob zajetju v študijo in ob randomizaciji. Bolniki so bili deležni standardnega zdravljenja; 94 % jih je prejemalo zaviralec ACE, antagonist receptorjev angiotenzina II ali zaviralec neprilizina in angiotenzinskih receptorjev (ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor), 11 %), 96 % antagonist beta adrenergičnih receptorjev,

71 % antagonist mineralokortikoidnih receptorjev (MRA), 93 % diuretik, 26 % pa jih je imelo implantabilno napravo (s funkcijo defibrilatorja).

Bolniki, ki so imeli ob vključevanju v študijo eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², so bili vključeni v študijo. Povprečna eGFR je bila 66 ml/min/1,73 m², 41 % bolnikov je imelo eGFR < 60 ml/min/1,73 m² in 15 % jih je imelo eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Srčno-žilna smrt in poslabšanje srčnega popuščanja

Dapagliflozin je bil superioren placebu pri preprečevanju primarnega sestavljenega opazovanega dogodka srčno-žilne smrti, sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja (ROg 0,74 [95 % IZ: 0,65; 0,85], p < 0,0001). Učinek je bil opazen zgodaj in se je ohranil ves čas trajanja študije (slika 3).

Slika 3: Čas do prvega pojava sestavljenega dogodka srčno-žilne smrti, sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja

placebo

dapagliflozin

HR (95 % IZ): 0,74 (0,65; 0,85) vrednost p < 0,0001

30

28

26

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

HR = razmerje ogroženosti (Hazard ratio) IZ = interval zaupanja.

Nujen obisk zaradi srčnega popuščanja je bil opredeljen kot nujen, nenačrtovan pregled pri zdravniku, npr. v ambulanti za nujno pomoč, s potrebo po zdravljenju poslabšanja srčnega popuščanja (razen zgolj povečanja odmerka peroralnih diuretikov).

Podatek o številu bolnikov, izpostavljenih tveganju, pomeni število bolnikov, izpostavljenih tveganju na začetku obdobja.

K terapevtskemu učinku so posamezno pripomogli vsi trije elementi primarnega sestavljenega opazovanega dogodka (slika 4). Nujnih obiskov zaradi srčnega popuščanja je bilo malo.

Značilnosti

ROg (95 % IZ)

Preiskovanci z dogodkom

(delež dogodkov)

Razmerje

Ogroženosti (95 % IZ)

vrednost p

Sestavljeni dogodek srčno-žilne smrti, sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja

Sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja

dapagliflozin placebo (N = 2373) (N = 2371)

386 (11,6) 502 (15,6) 0,74 (0,65; 0,85) < 0,0001

231 (6,9)

318 (9,8)

0,70 (0,59; 0,83)

< 0,0001

Nujen obisk zaradi

srčnega popuščanja

10 (0,3)

23 (0,7) 0,43 (0,20; 0,90) 0,0213

Srčno-žilna smrt

227 (6,5)

273 (7,9) 0,82 (0,69; 0,98) 0,0294

Umrljivost zaradi vseh vzrokov

276 (7,9)

329 (9,5) 0,83 (0,71; 0,97) 0,0217

0,5

0,8

dapagliflozin je boljši

1 1,25 2

| placebo je boljši

Slika 4: Terapevtski učinki za primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegove elemente in umrljivost zaradi vseh vzrokov

Nujen obisk zaradi srčnega popuščanja je bil opredeljen kot nujen, nenačrtovan pregled pri zdravniku, npr. v ambulanti za nujno pomoč, s potrebo po zdravljenju poslabšanja srčnega popuščanja (razen zgolj povečanja odmerka peroralnih diuretikov).

Števila prvih dogodkov posameznih elementov so dejanska števila prvih dogodkov za vsak element in se ne seštejejo v število dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku.

Deleži dogodkov so prikazani kot število preiskovancev z dogodkom na 100 bolnik-let spremljanja. Vrednosti p za posamezne elemente in za umrljivost zaradi vseh vzrokov so nominalne.

Dapagliflozin je zmanjšal tudi skupno število sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja (prvih in ponovnih) in srčno-žilnih smrti; v skupini z dapagliflozinom je bilo 567 dogodkov in v skupini s placebom 742 (razmerje deležev 0,75 [95 % IZ: 0,65; 0,88], p = 0,0002).

Korist zdravljenja z dapagliflozinom so v primeru srčnega popuščanja opažali tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Dapagliflozin je zmanjšal primarni sestavljeni opazovani dogodek pojavnosti srčno-žilne smrti in poslabšanja srčnega popuščanja z ROg 0,75 (95 % IZ: 0,63; 0,90) pri bolnikih s sladkorno boleznijo in 0,73 (95 % IZ: 0,60; 0,88) pri bolnikih brez sladkorne bolezni.

Terapevtska korist dapagliflozina v primerjavi s placebom glede primarnega opazovanega dogodka je bila dosledna tudi po drugih ključnih podskupinah, vključno s sočasnim zdravljenjem srčnega popuščanja, delovanjem ledvic (eGFR), starostjo, spolom in regijo.

Izidi po navedbi bolnikov – simptomi srčnega popuščanja

Terapevtski učinek dapagliflozina na simptome srčnega popuščanja so ocenjevali z oceno KCCQ-TSS (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire); ta kvantificira pogostnost in izrazitost simptomov srčnega popuščanja, vključno z utrujenostjo, perifernimi edemi, dispnejo in ortopnejo. Ocena sega od 0 do 100, pri čemer višja ocena pomeni boljše zdravstveno stanje.

Zdravljenje z dapagliflozinom je statistično značilno in klinično pomembno koristilo pri simptomih srčnega popuščanja v primerjavi s placebom, merjeno s spremembo KCCQ-TSS od izhodišča do

8. meseca (razmerje dobitka 1,18 [95 % IZ: 1,11; 1,26], p < 0,0001). K rezultatom sta pripomogla tako pogostnost simptomov kot breme simptomov. Korist je bila opazna tako glede izboljšanja simptomov srčnega popuščanja kot preprečitve poslabšanja simptomov srčnega popuščanja.

Analiza bolnikov z odzivom je pokazala, da je bil delež bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem ocene KCCQ-TSS od izhodišča po 8 mesecih (opredeljeno kot 5 točk ali več) v terapevtski skupini z dapagliflozinom večji kot v skupini s placebom. Delež bolnikov s klinično pomembnim poslabšanjem (opredeljeno kot 5 točk ali več) pa je bil v terapevtski skupini z dapagliflozinom manjši kot v skupini s placebom. Z dapagliflozinom opažene koristi so se ohranile tudi v primeru uporabe bolj konzervativnih mejnih vrednosti za večjo klinično pomembno spremembo (preglednica 10).

Preglednica 10. Število in odstotek bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem in poslabšanjem ocene KCCQ-TSS po 8 mesecih

n^a = 2086

a Število bolnikov, ki so imeli zabeleženo oceno KCCQ-TSS ali so umrli pred potekom 8 mesecev.

b Število bolnikov, ki so imeli zabeleženo izboljšanje za vsaj 5, 10 ali 15 točk od izhodišča. Za bolnike, ki so umrli pred določeno časovno točko, je upoštevano, kot da se jim stanje ni izboljšalo.

c Pri izboljšanju je razmerje obetov > 1 v korist 10 mg dapagliflozina.

d Število bolnikov, ki so imeli zabeleženo poslabšanje za vsaj 5 ali 10 točk od izhodišča. Za bolnike, ki so umrli pred določeno časovno točko, je upoštevano, kot da se jim je stanje poslabšalo.

e Pri poslabšanju je razmerje obetov < 1 v korist 10 mg dapagliflozina.

f Vrednosti p so nominalne.

Nefropatija

Dogodkov ledvičnega sestavljenega opazovanega dogodka (potrjeno trajno zmanjšanje eGFR za

≥ 50 %, končna odpoved ledvic ali ledvična smrt) je bilo malo; pojavnost je bila 1,2 % v skupini z dapagliflozinom in 1,6 % v skupini s placebom.

Študija DELIVER: srčno popuščanje z iztisnim deležem levega prekata > 40 %

Študija DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija. Zajela je bolnike v starosti ≥ 40 let s srčnim popuščanjem (razred II do

IV po NYHA) z LVEF > 40 % in znaki strukturne bolezni srca. Namen študije je bila primerjava vpliva dapagliflozina in placeba na pojavnost srčno-žilnih smrti in poslabšanj srčnega popuščanja.

Od 6.263 bolnikov je bilo 3.131 randomiziranih na 10 mg dapagliflozina in 3.132 na placebo; bolnike so mediano spremljali 28 mesecev. V študijo je bilo vključenih 654 (10 %) bolnikov s subakutnim srčnim popuščanjem (opredeljeni kot randomizirani med hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja ali v 30 dneh po odpustu). Povprečna starost bolnikov v študiji je bila 72 let in 56 % je bilo moških.

Izhodiščno je bilo 75 % bolnikov v razredu II po NYHA, 24 % v razredu III in 0,3 % v razredu IV. Mediani LVEF je bil 54 %, 34 % bolnikov je imelo LVEF ≤ 49 %, 36 % LVEF od 50 do 59 % in 30 % LVEF ≥ 60 %. V obeh terapevtskih skupinah je imelo 45 % bolnikov anamnezo sladkorne

bolezni tipa 2. Izhodiščno zdravljenje je vključevalo ACEi/ARB/ARNI (77 %), blokatorje beta (83 %), diuretike (98 %) in MRA (43 %).

Povprečna eGFR je bila 61 ml/min/1,73 m², 49 % bolnikov je imelo eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 23 % eGFR < 45 ml/min/1,73 m² in 3 % eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozin je bil superioren placebu pri zmanjšanju pojavnosti primarnega sestavljenega opazovanega dogodka srčno-žilne smrti, hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja (ROg 0,82 [95 % IZ: 0,73; 0,92], p = 0,0008) (slika 5).

Slika 5: Čas do prvega pojava sestavljenega opazovanega dogodka srčno-žilne smrti, hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja

placebo

dapagliflozin

dapagliflozin:

placebo:

Nujen obisk zaradi srčnega popuščanja je bil opredeljen kot nujen, nenačrtovan pregled pri zdravniku, npr. v ambulanti za nujno pomoč, s potrebo po zdravljenju poslabšanja srčnega popuščanja (razen zgolj povečanja odmerka peroralnih diuretikov).

Podatek o številu bolnikov, izpostavljenih tveganju, pomeni število bolnikov, izpostavljenih tveganju na začetku obdobja.

Slika 6 prikazuje prispevek teh treh komponent primarnega sestavljenega opazovanega dogodka na učinek zdravljenja.

Slika 6: Terapevtski učinek za primarni sestavljeni opazovani dogodek in njegove komponente

Nujen obisk zaradi srčnega popuščanja je bil opredeljen kot nujen, nenačrtovan pregled pri zdravniku, npr. v ambulanti za nujno pomoč, s potrebo po zdravljenju poslabšanja srčnega popuščanja (razen zgolj povečanja odmerka peroralnih diuretikov).

Števila prvih dogodkov za posamezne elemente so dejanska števila prvih dogodkov za vsak element in se ne seštejejo v število dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku.

Deleži dogodkov so prikazani kot število preiskovancev z dogodkom na 100 bolnik-let spremljanja.

Srčno-žilna smrt, tukaj prikazana kot komponenta primarnega opazovanega dogodka, je bila testirana tudi kot sekundaren opazovani dogodek ob formalni kontroli za napako tipa 1.

Dapagliflozin je bil superioren placebu pri zmanjšanju celotnega števila dogodkov srčnega popuščanja (opredeljenega kot prva ali ponovna hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja ali nujen obisk zaradi srčnega popuščanja) in srčno-žilnih smrti; v skupini z dapagliflozinom je bilo 815 dogodkov in v skupini s placebom 1.057 dogodkov (razmerje deležev 0,77 [95 % IZ: 0,67; 0,89], p = 0,0003).

Korist zdravljenja z dapagliflozinom v primerjavi s placebom za primarni opazovani dogodek je bila opazna v podskupinah bolnikov z LVEF ≤ 49 %, 50-59 % in ≥ 60 %. Učinki so se skladali tudi med drugimi ključnimi podskupinami, opredeljenimi npr. po starosti, spolu, razredu NYHA, ravni

NT-proBNP, statusu subakutne bolezni in statusu sladkorne bolezni tipa 2.

Izidi po navedbi bolnikov – simptomi srčnega popuščanja

Zdravljenje z dapagliflozinom je v primerjavi s placebom statistično značilno izboljšalo simptome srčnega popuščanja, merjene s spremembo ocene KCCQ-TSS od izhodišča do 8. meseca (razmerje dobitka 1,11 [95 % IZ: 1,03; 1,21], p = 0,0086). K rezultatom sta pripomogla tako pogostnost simptomov kot breme simptomov.

V analizi odzivnih bolnikov je bil delež bolnikov z zmernim (≥ 5 točk) ali velikim (≥ 14 točk) poslabšanjem ocene KCCQ-TSS po 8 mesecih v primerjavi z izhodiščem v skupini z dapagliflozinom nižji; zmerno poslabšanje so ugotovili pri 24,1 % prejemnikov dapagliflozina in 29,1 % prejemnikov placeba (razmerje obetov 0,78 [95 % IZ: 0,64; 0,95]), veliko poslabšanje pa pri 13,5 % prejemnikov

dapagliflozina in 18,4 % prejemnikov placeba (razmerje obetov 0,70 [95 % IZ: 0,55; 0,88]). Delež bolnikov z majhnim do zmernim izboljšanjem (≥ 13 točk) ali velikim izboljšanjem (≥ 17 točk) se med terapevtskima skupinama ni razlikoval.

Srčno popuščanje v študijah DAPA-HF in DELIVER

V združeni analizi študij DAPA-HF in DELIVER je bilo razmerje ogroženosti med dapagliflozinom v primerjavi s placebom za sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti, hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja ali nujnega obiska zaradi srčnega popuščanja 0,78 (95 % IZ: 0,72; 0,85),

p < 0,0001. Učinek zdravljenja je bil enakomeren v celotnem razponu LVEF, brez zmanjšanja učinka glede na LVEF.

V vnaprej določeni združeni analizi študij DAPA-HF in DELIVER na ravni preiskovancev je dapagliflozin v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za srčno-žilno smrt (ROg 0,85 [95 % IZ: 0,75; 0,96], p = 0,0115). K učinku sta prispevali obe študiji.

Kronična ledvična bolezen

Študija o oceni učinka dapagliflozina na ledvične izide in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (DAPA-CKD) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (CKD-Chronic Kidney Disease) z eGFR ≥ 25 do < 75 ml/min/1,73 m² in albuminurijo (UACR ≥ 200 in < 5000 mg/g) za ugotavljanje vpliva dapagliflozina v primerjavi s placebom, dodanega osnovnemu standardnemu zdravljenju, na pojavnost naslednjih sestavljenih opazovanih dogodkov: trajno zmanjšanje eGFR za ≥ 50 %, končna odpoved ledvic (ESKD-End-Stage Kidney Disease) (opredeljena s trajnim zmanjšanjem eGFR na < 15 ml/min/1,73 m², zdravljenjem s kronično dializo ali presaditvijo ledvice), smrt zaradi srčno-žilnih ali ledvičnih vzrokov.

Od 4.304 bolnikov je bilo 2.152 randomiziranih na 10 mg dapagliflozina in 2.152 na placebo, bolnike so spremljali mediano 28,5 meseca. Zdravljenje se je nadaljevalo, če je eGFR med študijo padla na raven pod 25 ml/min/1,73 m² in se je lahko nadaljevalo v primerih, ko je bila potrebna dializa.

Povprečna starost populacije v študiji je bila 61,8 leta, delež moških pa je bil 66,9 %. V izhodišču je bila povprečna vrednost eGFR 43,1 ml/min/1,73 m², mediana UACR pa 949,3 mg/g, 44,1 % bolnikov je imelo eGFR 30 do < 45 ml/min/1,73 m², 14,5 % pa eGFR < 30 ml/min/1,73 m². 67,5 % bolnikov je imelo sladkorno bolezen tipa 2. Bolniki so bili deležni standardnega zdravljenja (SOC–standard of care); 97,0 % bolnikov je bilo zdravljenih z zaviralcem angiotenzinske konvertaze (ACEi) ali blokatorjem angiotenzinskih receptorjev (ARB).

Študija je bila zaradi učinkovitosti ustavljena pred načrtovano analizo na podlagi priporočila neodvisnega odbora za spremljanje podatkov (Data Monitoring Committee). Dapagliflozin je bil superioren v primerjavi s placebom kar zadeva preprečitev primarnega sestavljenega opazovanega dogodka trajnega zmanjšanja eGFR za ≥ 50 % in končne odpovedi levic, smrti zaradi srčno-žilnih ali ledvičnih vzrokov. Na podlagi Kaplan-Meierjeve krivulje, ki prikazuje čas do prvega pojava primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, se je učinek zdravljenja pokazal pri 4 mesecih in se je ohranil do konca študije (slika 7).

Slika 7: Čas do prvega pojava primarnega sestavljenega opazovanega dogodka trajnega zmanjšanja eGFR za ≥ 50 %, končne odpovedi levic, smrti zaradi srčno-žilnih ali ledvičnih vzrokov

placebo

dapagliflozin

HR (95 % IZ): 0,61 (0, 51; 0,72) vrednost p: < 0,0001

dapagliflozin:

placebo:

Podatek o številu bolnikov, izpostavljenih tveganju, pomeni število bolnikov, izpostavljenih tveganju na začetku obdobja.

Vse štiri komponente primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so posamezno prispevale k učinku zdravljenja. Dapagliflozin je prav tako zmanjšal incidenco sestavljenega opazovanega dogodka trajnega zmanjšanja eGFR za ≥ 50 %, končne odpovedi levic, smrti zaradi srčno-žilnih ali ledvičnih vzrokov in sestavljenega opazovanega dogodka srčno-žilne smrti in sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja. Zdravljenje z dapagliflozinom je izboljšalo splošno preživetje bolnikov s kronično ledvično boleznijo in znatno zmanjšalo umrljivost zaradi vseh vzrokov (slika 8).

Slika 8. Terapevtski učinki za primarne in sekundarne sestavljene opazovane dogodke, njihove elemente in umrljivost zaradi vseh vzrokov

Značilnosti ^Razmerje

ogroženosti

(95 % IZ)

Primarni opazovani dogodek Sestavljeni opazovani dogodek trajnega zmanjšanja eGFR za

Preiskovanci z dogodkom (delež dogodkov)

dapagliflozin placebo (N = 2152) (N = 2152)

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

vrednost p

Sekundarni opazovani dogodki

197 (4,6) 312 (7,5) 0,61 (0,51; 0,72) < 0,0001

142 (3,3) 243 (5,8) 0,56 (0,45; 0,68) < 0,0001

100 (2,2) 138 (3,0) 0,71 (0,55; 0,92)

101 (2,2) 146 (3,1) 0,69 (0,53; 0,88)

Trajno zmanjšanje eGFR za

≥ 50 %

Končna odpoved ledvic Trajno zmanjšanje eGFR na

< 15 ml/min/1,73 m²

Zdravljenje s kronično dializo Presaditev ledvice

Srčno-žilna smrt

Smrt zaradi ledvičnih vzrokov

Sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja

112 (2,6) 201 (4,8) 0,53 (0,42; 0,67)

109 (2,5) 161 (3,8) 0,64 (0,50; 0,82)

84 (1,9) 120 (2,8) 0,67 (0,51; 0,88)

68 (1,5) 99 (2,2) 0,66 (0,48; 0,90)

3 (0,1) 8 (0,2)

65 (1,4) 80 (1,7) 0,81 (0,58; 1,12)

2 (0,0) 6 (0,1)

37 (0,8) 71 (1,6) 0,51 (0,34; 0,76)

dapagliflozin je boljši placebo je boljši

Števila prvih dogodkov posameznih elementov so dejanska števila prvih dogodkov za vsak element in se ne seštejejo v število dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku.

Deleži dogodkov so prikazani kot število preiskovancev z dogodkom na 100 bolnik-let spremljanja.

Ocene razmerja ogroženosti niso predstavljene za podskupine z manj kot 15 dogodki – vsota iz obeh skupin.

Terapevtska korist dapagliflozina je bila enaka pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in sladkorno boleznijo tipa 2 ter pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Dapagliflozin je zmanjšal pojavljanje primarnega sestavljenega opazovanega dogodka trajnega zmanjšanja eGFR za ≥ 50 %, končne odpovedi ledvic, smrti zaradi srčno-žilnih ali ledvičnih vzrokov z razmerjem ogroženosti

0,64 (95 % IZ 0,52; 0,79) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in 0,50 (95 % IZ 0,35; 0,72) pri bolnikih brez sladkorne bolezni.

Koristi zdravljenja z dapagliflozinom v primerjavi s placebom pri primarnem opazovanem dogodku so bile skladne tudi v drugih ključnih podskupinah, vključno z eGFR, starostjo, spolom in regijo.

Pediatrična populacija

Sladkorna bolezen tipa 2

V kliničnih študijah pri otrocih in mladostnikih starih 10 – 24 let s sladkorno boleznijo tipa 2, so bili bolniki, ki so že prejemali metformin, insulin ali kombinacijo metformina in insulina, randomizirani v skupino z 10 mg dapagliflozina (n = 39) in v skupino, ki je prejemala placebo (n = 33). Delež randomiziranih bolnikov mlajših od 18 let je bil 74 %. Prilagojena povprečna sprememba HbA1c za dapagliflozin v primerjavi s placebom je bila od izhodišča do 24. tedna -0,75 % (95 % IZ -1,65; 0,15). V starostni skupini < 18 let je bila prilagojena povprečna sprememba HbA1c za dapagliflozin v primerjavi s placebom -0,59 % (95 % IZ -1,66; 0,48). V starostni skupini ≥ 18 let je bila povpreča sprememba HbA1c glede na izhodiščno vrednost -1,52 % v skupini, ki so prejemali dapagliflozin

(n = 9) in 0,17 % v skupini, ki so prejemali placebo (n = 6). Poročali so o podobni učinkovitosti in varnosti pri odrasli populaciji, ki je prejemala dapagliflozin. Varnost in prenašanje sta bili nadaljnje potrjeni v 28-tedenski podaljšani študiji varnosti.

Srčno popuščanje in kronična ledvična bolezen

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z dapagliflozinom za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem in za zdravljenje kronične ledvične bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Dapagliflozin se po peroralni uporabi hitro in dobro absorbira. Največja koncentracija dapagliflozina v plazmi (Cmax) je običajno dosežena v 2 urah po dajanju na tešče. Geometrični sredini vrednosti Cmax in AUCτ dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili po odmerkih 10 mg enkrat na dan

158 ng/ml in 628 ng h/ml. Absolutna peroralna biološka uporabnost dapagliflozina po dajanju odmerka 10 mg je 78 %. Dajanje zelo mastnega obroka je zmanjšala Cmax dapagliflozina za do 50 % in podaljšala tmax za približno 1 uro, ni pa spremenila AUC v primerjavi s stanjem na tešče. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne. Zdravilo Forxiga se torej lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Dapagliflozin je približno v 91 % vezan na beljakovine. Različne bolezni (npr. okvara ledvic ali jeter) niso spremenile vezave na beljakovine. Povprečni volumen porazdelitve dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja je 118 litrov.

Biotransformacija

Dapagliflozin se obsežno presnovi, predvsem z nastankom neaktivnega presnovka

dapagliflozin-3-O-glukuronida. Dapagliflozin-3-O-glukuronid ali drugi presnovki ne prispevajo k učinkom zmanjšanja vrednosti glukoze. Nastajanje dapagliflozin-3-O-glukuronida poteka z encimom UGT1A9, ki je prisoten v jetrih in ledvicah; presnova s sistemom CYP je bila pri človeku manj pomembna pot očistka.

Izločanje

Po enkratnem peroralnem odmerku 10 mg dapagliflozina pri zdravih osebah je bil povprečni ^{plazemski končni razpolovni čas (t}1/2^{) dapagliflozina 12,9 ure. Povprečni skupni sistemski očistek} dapagliflozina, danega intravensko, je bil 207 ml/min. Dapagliflozin in sorodni presnovki se izločijo predvsem z urinom, pri čemer je manj kot 2 % nespremenjenega dapagliflozina. Po dajanju 50 mg odmerka [¹⁴C]-dapagliflozina se ga je 96 % izločilo, in sicer 75 % v urinu in 21 % v blatu. V blatu se je približno 15 % odmerka izločilo kot nespremenjenega.

Linearnost

Izpostavljenost dapagliflozinu se je v razponu odmerkov od 0,1 do 500 mg povečevala sorazmerno s povečevanjem odmerka. Njegova farmakokinetika se s časom, med ponavljajočim dnevnim odmerjanjem v obdobju do 24 tednov, ni spremenila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

V primerjavi z osebami s sladkorno boleznijo tipa 2 in normalnim delovanjem ledvic so v stanju dinamičnega ravnovesja (20 mg dapagliflozina enkrat na dan, 7 dni) imele osebe s sladkorno boleznijo tipa 2 in z blago okvaro ledvic povprečno sistemsko izpostavljenost dapagliflozinu večjo za 32 %, tiste z zmerno okvaro 60 % in tiste s hudo okvaro 87 % (stopnja okvare je bila ugotovljena s plazemskim očistkom joheksola). Štiriindvajseturno izločanje glukoze z urinom v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo močno odvisno od delovanja ledvic: pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic je to bilo 85 g glukoze/dan, z blago okvaro ledvic 52 g/dan, z zmerno okvaro

18 g/dan in s hudo okvaro 11 g/dan. Vpliv hemodialize na izpostavljenost dapagliflozinu ni znan. Vpliv zmanjšanega delovanja ledvic na sistemsko izpostavljenost so ocenjevali s populacijskim farmakokinetičnim modelom. V skladu s prejšnjimi rezultati je model napovedal, da je bila AUC pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo višja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic in se ni bistveno razlikovala pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in sladkorno boleznijo tipa 2 ter pri bolnikih brez sladkorne bolezni.

Okvara jeter

Pri osebah z blago ali zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu) sta bila povprečna Cmax in AUC dapagliflozina večja do 12 % oziroma do 36 % v primerjavi z usklajenimi zdravimi primerjalnimi osebami. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri osebah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) je bila povprečna Cmax dapagliflozina 40 % večja in njegova AUC 67 % večja kot pri usklajenih zdravih primerjalnih osebah.

Starejši (≥ 65 let)

Pri bolnikih, starih do 70 let, ni klinično pomembne večje izpostavljenosti zgolj zaradi starosti. Vendar je mogoče pričakovati večjo izpostavljenost zaradi s starostjo povezanega zmanjšanja delovanja ledvic. Za sklepanje o izpostavljenosti bolnikov, starejših od 70 let, ni dovolj podatkov.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika in farmakodinamika (glukozurija) pri otrocih, starih 10 – 17 let, s sladkorno boleznijo tipa 2, sta bili podobni tistim pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Spol

Ocenjeno je, da je povprečna AUCss dapagliflozina pri ženskah približno 22 % večja kot pri moških.

Rasa

Sistemska izpostavljenost se med belsko, črnsko in azijsko raso klinično ni pomembno razlikovala.

Telesna masa

Izpostavljenost dapagliflozinu se s povečevanjem telesne mase zmanjšuje. Zato je lahko izpostavljenost pri bolnikih z majhno telesno maso nekoliko večja in pri bolnikih z veliko telesno maso nekoliko manjša. Vendar te razlike ne veljajo za klinično pomembne.

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza (E460i) laktoza

krospovidon (E1202) silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E470b)

Filmska obloga

polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

železov oksid, rumeni (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Alu/Alu pretisni omot

Forxiga 5 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj s 14, 28 in 98 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih koledarskih pretisnih omotih.

Velikosti pakiranj s 30 x 1 in 90 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.

Forxiga 10 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj s 14, 28 in 98 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih koledarskih pretisnih omotih.

Velikosti pakiranj s 10 x 1, 30 x 1 in 90 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.