Mofetilmikofenolat Actavis 500 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Mofetilmikofenolat Actavis je v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi indicirano za profilakso akutne zavrnitve presadka pri bolnikih, ki so prejeli alogeni ledvični, srčni ali jetrni presadek.

Zdravljenje z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis mora uvesti in vzdrževati ustrezno usposobljen specialist za presaditve.

Odmerjanje

Uporaba pri presaditvi ledvice

Odrasli

Peroralno dajanje mofetilmikofenolata je treba uvesti v 72 urah po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s presajeno ledvico je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g).

Pediatrični bolniki, stari od 2 do 18 let

Priporočeni odmerek mofetilmikofenolata je 600 mg/m² peroralno dvakrat na dan (do največ 2 g na dan). Tablete zdravila Mofetilmikofenolat Actavis smejo dobiti le bolniki s telesno površino, večjo kot 1,5 m², v odmerku 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). Ker so nekateri neželeni učinki v tej starostni skupini pogostejši (glejte poglavje 4.8) kot pri odraslih, je lahko potrebno prehodno

zmanjšanje odmerka ali prekinitev uporabe; pri tem je treba upoštevati ustrezne klinične dejavnike, vključno z resnostjo reakcije.

Pediatrični bolniki, mlajši od 2 let

Podatkov o varnosti in učinkovitosti tega zdravila pri otrocih, mlajših od 2 let, ni dovolj. Ker ne zadoščajo za oblikovanje priporočil za odmerjanje, uporaba zdravila v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Uporaba pri presaditvi srca

Odrasli

Peroralno dajanje mofetilmikofenolata je treba uvesti v 5 dneh po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s presajenim srcem je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike po presaditvi srca podatkov ni na voljo.

Uporaba pri presaditvi jeter

Odrasli

Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba mofetilmikofenolat uporabljati intravensko, peroralno obliko mofetilmikofenolata pa potem uvesti takoj, ko ga bolnik lahko prenese. Priporočeni peroralni odmerek za bolnike s presajenimi jetri je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike po presaditvi jeter podatkov ni na voljo. Uporaba pri posebnih populacijah

Starostniki

Primeren priporočeni odmerek za starejše je 1 g dvakrat na dan pri presajeni ledvici in 1,5 g dvakrat na dan pri presajenem srcu ali jetrih.

Ledvična okvara

Pri bolnikih s presajeno ledvico in hudo kronično ledvično okvaro (hitrost glomerulne filtracije < 25 ml/min/1,73 m²) izven obdobja neposredno po presaditvi se je treba izogibati odmerkom, večjim kot 1 g dvakrat na dan. Te bolnike je treba tudi natančno spremljati.

Bolnikom, pri katerih po operaciji pride do odloženega delovanja presajene ledvice, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Podatkov o bolnikih s presajenim srcem ali jetri in hudo kronično ledvično okvaro ni.

Huda jetrna okvara

Bolnikom s presajeno ledvico, ki imajo hudo parenhimsko bolezen jeter, odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov za bolnike s presajenim srcem in hudo parenhimsko boleznijo jeter ni.

Zdravljenje med obdobji zavrnitev

Mikofenolna kislina (MFK) je aktivni presnovek mofetilmikofenolata. Zavrnitev presajene ledvice ne spremeni farmakokinetike MFK; zmanjšanje odmerka ali prekinitev uporabe zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ni potrebno. Za prilagoditev odmerka zdravila Mofetilmikofenolat Actavis po zavrnitvi presajenega srca ni podlage. Farmakokinetičnih podatkov med zavrnitvijo presajenih jeter ni na voljo.

Pediatrična populacija

Za otroke s presadkom ni na voljo podatkov o zdravljenju prve ali ponovne zavrnitve. Način uporabe

peroralna uporaba

Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem z zdravilom ali pred njegovim jemanjem

Ker ima mofetilmikofenolat dokazane teratogene učinke pri podganah in kuncih, tablet zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo drobiti.

• Zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo uporabljati pri bolnikih s preobčutljivostjo na mofetilmikofenolat, mikofenolno kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Opazili so preobčutljivostne reakcije na mofetilmikofenolat (glejte poglavje 4.8).

• Zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo uporabljati pri bolnicah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo učinkovitih kontracepcijskih metod (glejte poglavje 4.6).

• Zdravljenja z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo uvesti pri bolnicah v rodni dobi, ki ne zagotovijo izvida testa nosečnosti, da izključimo nenamerno uporabo zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6.)

• Zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo uporabljati med nosečnostjo, razen če ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6).

• Zdravila Mofetilmikofenolat Actavis ne smemo uporabljati pri bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

Novotvorbe

Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo večje tveganje za nastanek limfomov in drugih malignih bolezni, zlasti kože (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je tveganje bolj povezano z intenzivnostjo in trajanjem imunosupresije, kot z uporabo kakega določenega zdravila. Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja za nastanek kožnega raka je, da bolniki omejijo izpostavljanje sončni svetlobi in ultravijoličnim žarkom z uporabo zaščitnih oblačil in sredstev za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Okužbe

Bolniki, zdravljeni z imunosupresivnimi zdravili, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo povečano tveganje za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), smrtne okužbe in sepso (glejte poglavje 4.8). Take okužbe vključujejo latentno virusno reaktivacijo, kot je reaktivacija virusa hepatitisa B ali hepatitisa C in okužbe, povzročene s poliomavirusi (nefropatijo, povezano z virusom BK, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z virusom JC). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali C so poročali pri bolnikih nosilcih, ki so se zdravili z imunosupresivnimi zdravili. Te okužbe so pogosto povezane z veliko skupno imunosupresijsko obremenitvijo in lahko pripeljejo do resnih ali celo življenjsko nevarnih stanj, ki jih mora zdravnik upoštevati v diferencialni diagnostiki pri imunosuprimiranih bolnikih, katerim se slabša delovanje ledvic ali imajo nevrološke simptome.

Pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o primerih hipogamaglobulinemije v povezavi s ponavljajočimi se okužbami. V nekaterih od teh primerov je zamenjava mofetilmikofenolata z drugim imunosupresivnim zdravilom povzročila normalizacijo koncentracije IgG. Bolnikom, ki prejemajo mofetilmikofenolat in se jim okužbe ponavljajo, je treba izmeriti imunoglobuline v serumu. V primeru dolgotrajne, klinično pomembne

hipogamaglobulinemije je treba ustrezno klinično ukrepati in pri tem upoštevati, da ima mikofenolna kislina močne citostatične učinke na limfocite T in B.

Objavljena so bila poročila o bronhiektazijah pri odraslih in otrocih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili. V nekaterih od teh primerov je zamenjava mofetilmikofenolata z drugim imunosupresivnim zdravilom povzročila izboljšanje dihalnih simptomov. Tveganje za bronhiektazije je morda povezano s hipogamaglobulinemijo ali z neposrednim učinkom na pljuča. Opisani so bili tudi posamezni primer intersticijske bolezni pljuč in pljučne fibroze, nekateri od teh so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki se jim pojavijo trdovratni pljučni simptomi, na primer kašelj in dispneja, je priporočljivo opraviti preiskave.

Krvni in imunski sistem

Bolnike, ki dobivajo zdravilo Mofetilmikofenolat Actavis, je treba spremljati zaradi nevtropenije, ki je lahko povezana s samim mofetilmikofenolatom, z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, virusnimi okužbami ali s katero koli kombinacijo teh vzrokov. Bolnikom, ki jemljejo zdravilo Mofetilmikofenolat Actavis, je treba pregledati celotno krvno sliko, in sicer v prvem mesecu enkrat na teden, v drugem in tretjem mesecu zdravljenja dvakrat na mesec in nato do konca prvega leta enkrat na mesec. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev < 1,3 x 10³/μl), bo morda zdravljenje z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis potrebno prekiniti ali prenehati.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili so poročali so o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA). Mehanizem za pojav PRCA, ki jo povzroči mofetilmikofenolat, je neznan. Do odprave PRCA lahko pride z zmanjšanjem odmerka ali s prenehanjem zdravljenja z mofetilmikofenolatom. Spremembe v zdravljenju z mofetilmikofenolatom pri prejemnikih presadka je, zaradi zmanjšanja nevarnosti zavrnitve presadka, mogoče uvesti le pod ustreznim nadzorom (glejte poglavje 4.8).

Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Mofetilmikofenolat Actavis, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali drugih znakih odpovedi kostnega mozga.

Bolnikom je treba povedati, da so lahko cepljenja med zdravljenjem z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis manj učinkovita, uporabi živih oslabljenih cepiv pa se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Koristno utegne biti cepljenje proti gripi. Zdravnik mora upoštevati nacionalne smernice za cepljenje proti gripi.

Prebavila

Mofetilmikofenolat je bil povezan z večjo incidenco neželenih učinkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed, krvavitev in predrtja prebavil. Pri bolnikih z aktivno resno boleznijo prebavil je zato treba zdravilo Mofetilmikofenolat Actavis previdno uporabljati.

Mofetilmikofenolat je zaviralec inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH), zato ga ne dajemo bolnikom z redkim prirojenim pomanjkanjem hipoksantin-gvanin fosforibozil-transferaze (HGPRT), npr. z Lesch-Nyhanovim in Kelley-Seegmillerjevim sindromom.

Medsebojno delovanje

Pri prehodu iz kombiniranega zdravljenja s shemo z imunosupresivnimi zdravili, ki ovirajo enterohepatični ponovni obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept), ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi k spremembam izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. holestiramin, antibiotiki), je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemske koncentracije in učinkovitost mofetilmikofenolata (glejte tudi poglavje 4.5). Pri zamenjavi

kombiniranega zdravljenja (npr. z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje s takrolimusom ali obratno) ali za zagotovitev ustrezne imunosupresije pri bolnikih z visokim imunološkim tveganjem (npr. tveganjem zavrnitve, zdravljenjem z antibiotiki, dodanim ali ukinjenim zdravilom z medsebojnim delovanjem) je primerno spremljanje terapevtskih koncentracij mikofenolne kisline.

Ne priporočamo sočasnega jemanja zdravila Mofetilmikofenolat Actavis z azatioprinom, ker sočasne uporabe niso preučevali.

Razmerja med koristjo in tveganjem mofetilmikofenolata v kombinaciji s sirolimusom niso dokazali (glejte tudi poglavje 4.5).

Posebne populacije

Pri starejših bolnikih je v primerjavi z mlajšimi posamezniki možno povečano tveganje za neželene učinke, kot so določene okužbe (vključno z invazivno okužbo tkiva s citomegalovirusom) in krvavitve iz prebavil ter pljučni edem (glejte poglavje 4.8).

Teratogeni učinki

Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen. Po izpostavljenosti mofetilmikofenolatu med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (ocenjeni delež 45 do 49 %) in kongenitalnih

malformacijah (ocenjeni delež 23 do 27 %). Zato je mofetilmikofenolat med nosečnostjo

kontraindiciran, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernih alternativnih zdravljenj. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati tveganj in upoštevati priporočila iz poglavja 4.6 (npr. glede kontracepcijskih metod, preverjanja nosečnosti) pred, med in po zdravljenju z mofetilmikofenolatom. Zdravniki morajo zagotoviti, da bolnice, ki jemljejo mofetilmikofenolat, razumejo tveganje za škodo otroku, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije in nujnost, da se

nemudoma posvetujejo s svojim zdravnikom, če obstaja možnost, da je prišlo do zanositve. Kontracepcija (glejte poglavje 4.6)

Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na veliko tveganje za splav in kongenitalne

malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, ki preprečijo nosečnost med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z mofetilmikofenolatom uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije, razen če niso izbrale metode vzdržnosti (glejte poglavje 4.3). Za zmanjšanje možnega nedelovanja kontraceptiva in nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalna gradiva

Imetnik dovoljenja za promet bo v pomoč bolnicam pri preprečevanju izpostavitve ploda mofetilmikofenolatu in za zagotovitev dodatnih pomembnih podatkov o varnosti zdravila zdravstvenim delavcem predal izobraževalno gradivo. Izobraževalno gradivo bo okrepilo opozorila o teratogenosti mofetilmikofenolata, zagotovilo nasvet glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in dalo navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati bolnicam v rodni dobi in, če je to primerno, tudi bolnikom, popolne informacije za bolnike o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnice in bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 6 tednov po njegovi ukinitvi

ne smejo darovati krvi. Bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 90 dni po njegovi ukinitvi ne smejo darovati sperme.

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Aciklovir

Pri sočasni uporabi mofetilmikofenolata in aciklovirja so opazili povečane koncentracije aciklovirja v plazmi v primerjavi s samostojnim jemanjem aciklovirja. Sprememba farmakokinetike MPAG (fenolnega glukuronida MFK) – povečanje MPAG za 8 % – je bila minimalna in ni bila ocenjena kot klinično pomembna. Pri ledvični okvari se koncentracija MPAG v plazmi poveča kot tudi koncentracija aciklovirja, zato obstaja možnost, da mofetilmikofenolat in aciklovir ali njegovo predzdravilo (npr. valaciklovir) tekmujeta za tubulno sekrecijo in koncentracija obeh snovi se lahko še dodatno poveča.

Antacidi in zaviralci protonske črpalke

Pri sočasni uporabi antacidov, kot sta magnezijev in aluminijev hidroksid ali zaviralcev protonske črpalke, vključno z lansoprazolom in pantoprazolom, in mofetilmikofenolata so opazili zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (MPK). Primerjava deležev zavrnitve presadka oz. deležev izgube transplantata med prejemniki mofetilmikofenolata, ki so jemali zaviralce protonske črpalke in

prejemniki mofetilmikofenolata, ki jih niso jemali, ni pokazala značilnih razlik. Ti podatki podpirajo ekstrapolacijo izsledka na vse antacide, saj je bilo zmanjšanje izpostavljenosti med sočasno uporabo mofetilmikofenolata ter magnezijevega in aluminijevega hidroksida bistveno manjše kot med sočasno uporabo mofetilmikofenolata in zaviralcev protonske črpalke.

Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotiki)

Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost mofetilmikofenolata.

Holestiramin

Po posamičnem odmerku 1,5 g mofetilmikofenolata se je normalnim, zdravim preiskovancem, ki so prej 4 dni dobivali holestiramin 4 g trikrat na dan, AUC MFK zmanjšala za 40 % (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Med sočasno uporabo je potrebna previdnost zaradi možnega zmanjšanja učinkovitosti mofetilmikofenolata.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A (CsA). Nasprotno je treba v primeru prenehanja sočasnega zdravljenja s CsA pričakovati porast AUC MFK za okrog 30 %. CsA vpliva na enterohepatični ponovni obtok MFK in s tem zmanjša izpostavljenost MFK za 30 – 50 % pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z mofetilmikofenolatom in CsA, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke mofetilmikofenolata (glejte tudi

poglavje 4.4). Nasprotno je pri prehodu z zdravljenja s CsA na enega od imunosupresivnih zdravil, ki ne vplivajo na enterohepatični obtok MFK, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti MFK.

Antibiotiki, ki uničujejo bakterije v črevesu, ki proizvajajo β-glukuronidazo (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni in razredi penicilinskih antibiotikov), lahko motijo enterohepatični ponovni obtok mikofenolglukuronida/mikofenolne kisline, kar vodi do zmanjšane sistemske izpostavljenosti mikofenolni kislini. Na voljo so podatki v povezavi z naslednjimi antibiotiki:

Ciprofloksacin ali amoksicilin s klavulansko kislino

Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotikov. Spremembe koncentracije pred naslednjim odmerkom morda niso točen pokazatelj sprememb v celokupni izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka odmerka mofetilmikofenolata običajno ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov potreben pazljiv klinični nadzor.

Norfloksacin in metronidazol

Pri dajanju mofetilmikofenolata skupaj z norfloksacinom ali metronidazolom zdravim prostovoljcem pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili. Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku mofetilmikofenolata.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili.

Zdravila, ki vplivajo na glukuronidacijo (npr. izavukonazol, telmisartan)

Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na glukuronidacijo mikofenolne kisline, lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil z mofetilmikofenolatom potrebna previdnost.

Izavukonazol

Pri sočasni uporabi izavukonazola so opazili povečanje AUC^0-∞ mikofenolne kisline za 35 %.

Telmisartan

Ob sočasnem jemanju telmisartana in mofetilmikofenolata se je koncentracija MFK zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje MFK tako, da okrepi izražanje receptorja PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost encima UGT1A9. Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s telmisartanom

ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdraviloma.

Ganciklovir

Glede na rezultate študije posamičnih priporočenih odmerkov peroralnega mofetilmikofenolata in intravenskega ganciklovirja ter glede na znane učinke ledvične okvare na farmakokinetiko mofetilmikofenolata (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja je mogoče pričakovati, da bo sočasna uporaba teh zdravil (ki tekmujejo za mehanizme tubulne sekrecije v ledvicah) povečala koncentracijo MPAG in ganciklovirja. Bistvene spremembe v farmakokinetiki MFK ni pričakovati in prilagoditev odmerka mofetilmikofenolata ni potrebna. Pri bolnikih z ledvično okvaro, ki sočasno dobivajo mofetilmikofenolat in ganciklovir ali njegovo predzdravilo (npr. valganciklovir), je treba upoštevati priporočila za odmerjanje ganciklovirja, bolnike pa je treba natančno kontrolirati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba mofetilmikofenolata ni vplivala na farmakokinetiko in farmakodinamiko peroralnih kontraceptivov (glejte tudi poglavje 5.2).

Rifampicin

Pri bolnikih, ki niso jemali tudi ciklosporina, je sočasna uporaba mofetilmikofenolata in rifampicina povzročila zmanjšanje izpostavljenosti MFK (AUC^0–12h) za 18 % na 70 %. Raven izpostavljenosti

MFK je priporočljivo kontrolirati in odmerke mofetilmikofenolata ustrezno prilagoditi, da bi ohranili klinično učinkovitost med sočasno uporabo z rifampicinom.

Sevelamer

Pri sočasni uporabi mofetilmikofenolata in sevelamerja so opazili zmanjšanje AUC^0–12h MFK za 25 % in zmanjšanje C^maks MFK za 30 %, a brez kliničnih posledic (tj. zavrnitve presadka). Vseeno je priporočljivo mofetilmikofenolat uporabiti vsaj eno uro pred jemanjem sevelamerja ali vsaj tri ure po njem, da bi vpliv na absorpcijo MFK čim bolj zmanjšali. O uporabi mofetilmikofenolata z drugimi vezalci fosfata, razen sevelamerja ni podatkov.

Takrolimus

Pri bolnikih s presajenimi jetri, ki so začeli zdravljenje z mofetilmikofenolatom in takrolimusom, sočasna uporaba takrolimusa ni bistveno vplivala na AUC in C^maks MFK, ki je aktivni presnovek

mofetilmikofenolata. Nasprotno pa se je AUC takrolimusa povečala za približno 20 %, če so bolnikom s presajenimi jetri, ki so jemali takrolimus, dali več odmerkov mofetilmikofenolata (1,5 g dvakrat na dan). Vendar mofetilmikofenolat pri bolnikih s presajeno ledvico ni spremenil koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4).

Živa cepiva

Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pediatrični bolniki

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Možne interakcije

Sočasna uporaba probenecida in mofetilmikofenolata pri opicah poveča plazemsko AUC MPAG za 3-krat. Druge snovi, ki se v ledvicah izločajo s tubulno sekrecijo, lahko torej tekmujejo z MPAG in tako povečajo plazemsko koncentracijo MPAG ali drugih snovi, podvrženih tubulni sekreciji.

Bolnice v rodni dobi

V času jemanja mofetilmikofenolata se je treba izogniti nosečnosti. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Nosečnost

Mofetilmikofenolat je med nosečnostjo kontraindiciran, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja. Zdravljenja ne smemo uvesti brez predložitve negativnega izvida testa nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati, da obstaja večje tveganje za izgubo nosečnosti in kongenitalne malformacije na začetku zdravljenja. Svetovati jim je treba o preprečevanju in načrtovanju nosečnosti.

Da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mofetilmikofenolatu, morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Mofetilmikofenolat Actavis opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti, z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna. Priporočljivo je, da je drugi test opravljen 8–10 dni po prvem. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom

zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8–10 dni (zaradi časovnih omejitev pri razpoložljivosti organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8–10 dni po prvem. Teste nosečnosti je treba ponavljati, kot je klinično primerno (npr. po kakršni koli vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je treba pogovoriti z bolnico. Bolnicam je treba svetovati, naj v primeru zanositve takoj obvestijo svojega zdravnika.

Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen s povečanim tveganjem za spontani splav in kongenitalne malformacije v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo;

• Pri nosečnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, so poročali o spontanih splavih pri

  45 do 49 % bolnic v primerjavi z med 12 in 33 % pri bolnicah s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi, razen mofetilmikofenolatom.

• V literaturnih poročilih so se malformacije pojavljale pri 23 do 27 % živorojenih otrok bolnicam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu (v primerjavi z 2 do 3 % pri živorojenih otrocih v celokupni populaciji ter približno 4 do 5 % pri živorojenih otrocih bolnicam s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivnimi zdravili razen mofetilmikofenolata).

  Pri otrocih bolnic, ki so se v času nosečnosti zdravile z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so po prihodu zdravila na trg poročali o kongenitalnih malformacijah, vključno z večkratnimi malformacijami. O naslednjih so poročali najpogosteje:

• nenormalna ušesa (npr. nenormalna oblika ali manjkajoče zunanje uho), atrezija zunanjega sluhovoda (srednjega ušesa),

• malformacije obraza, kot so razcep ustnice, razcep neba, mikrognatija in orbitalni hipertelorizem,

• očesne nenormalnosti (npr. kolobom),

• kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt,

• malformacije prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija),

• malformacije sapnika in požiralnika (npr. ezofagijska atrezija),

• malformacije živčnega sistema, kot je spina bifida,

• ledvične nenormalnosti.

  Dodatno so zabeležili posamezna poročila o naslednjih malformacijah:

• mikroftalmija,

• kongenitalne ciste horoidnega pleksusa,

• agenezija septuma pelluciduma,

• agenezija olfaktornega živca.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje

Pokazalo se je, da se mofetilmikofenolat izloča v mleko doječih podgan. Ni znano, ali se ta učinkovina izloča v materino mleko tudi pri ljudeh. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov mofetilmikofenolata na dojene otroke je mofetilmikofenolat pri doječih ženskah kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Moški bolniki

Klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče.

MFK je močno teratogena. Ni znano, ali je MFK prisotna v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina MFK, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mofetilmikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v

majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti.

Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja z mofetilmikofenolatom spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Mofetilmikofenolat ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Mofetilmikofenolat lahko povzroči zaspanost, zmedenost, omotico, tremor ali hipotenzijo, zato bolnikom priporočamo previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Ocenili so, da je mofetilmikofenolat prejemalo skupno 1557 bolnikov v petih kliničnih preskušanjih preprečevanja akutne zavrnitve presajenega organa. Od teh je bilo 991 bolnikov vključenih v tri študije preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka, 277 v študijo preprečevanja zavrnitve jetrnega presadka in 289 v študijo preprečevanja zavrnitve srčnega presadka. V študijah preprečevanja zavrnitve jetrnega in srčnega presadka ter v dveh študijah preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka so kot primerjalno zdravilo uporabili azatioprin, tretja študija preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka pa je bila nadzorovana s placebom. Bolniki v vseh študijskih skupinah so prejemali tudi ciklosporin in kortikosteroide. Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu mofetilmikofenolata na trg, so podobni tistim, ki so jih opazili v kontroliranih študijah pri presaditvah ledvic, srca in jeter.

Med najpogostejšimi in/ali najbolj resnimi neželenimi učinki, povezanimi z jemanjem mofetilmikofenolata v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, so bili driska, levkopenija, sepsa in bruhanje. Obstajajo tudi dokazi o večji pogostnosti določenih vrst okužb (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Skupine pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

Zaradi velikih razlik v pogostnosti nekaterih neželenih učinkov pri uporabi za različne indikacije je pogostnost prikazana ločeno za bolnike z ledvičnim, jetrnim in srčnim presadkom.

Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom in o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg

Opomba: v študijah faze III za preprečevanje zavrnitve presadka so vključili 991 bolnikov z ledvičnim presadkom (2 g/3 g mofetilmikofenolata na dan), 289 bolnikov s srčnim presadkom (3 g mofetilmikofenolata na dan) in 277 bolnikov z jetrnim presadkom (2 g i.v./3 g peroralne oblike mofetilmikofenolata na dan).

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne bolezni

Pri bolnikih, ki dobivajo kombinirane imunosupresivne sheme, vključno z mofetilmikofenolatom, se poveča tveganje za nastanek limfomov in drugih malignih bolezni, zlasti kože (glejte poglavje 4.4). Triletni podatki o varnosti pri bolnikih s presajenim srcem ali ledvico niso pokazali nepričakovanih sprememb pojavnosti malignih bolezni v primerjavi z enoletnimi podatki. Bolnike s presajenimi jetri so spremljali vsaj 1 leto, a manj kot 3 leta.

Okužbe

Pri vseh bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, je povečana nevarnost bakterijskih, virusnih in glivičnih okužb (nekatere od teh imajo lahko smrten izid), vključno s tistimi, ki jih povzročajo oportunistični agensi in latentna virusna reaktivacija. Nevarnost narašča z zvečano stopnjo imunosupresije (glejte poglavje 4.4). Najbolj resne okužbe so bile sepsa, peritonitis, meningitis,

endokarditis, tuberkuloza in atipična mikobakterijska okužba. Najpogostejše oportunistične okužbe pri bolnikih z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom, ki so v nadzorovanih kliničnih preskušanjih prejemali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g na dan) z drugimi imunosupresivi vsaj eno leto, so bile okužbe z glivicami (Candida mucocutaneus), sindrom CMV/viremija in okužbe z virusom herpes simpleks. Delež bolnikov s sindromom CMV/viremijo je znašal 13,5 %. Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Citopenije, vključno z levkopenijo, anemijo, trombocitopenijo in pancitopenijo, so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom, in lahko povzročijo ali prispevajo k nastanku okužb in krvavitev (glejte poglavje 4.4). Poročali so tudi o agranulocitozi in nevtropeniji, zato je priporočljivo bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so se zdravili z

mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih aplastične anemije in odpovedi kostnega mozga, nekateri od teh so bili smrtni.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so poročali so o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so opazili posamezne primere nenormalne morfologije nevtrofilcev, vključno s pridobljeno Pelger-Huëtovo nepravilnostjo jedra granulocitov. Te spremembe niso povezane s slabšim delovanjem nevtrofilcev. Te spremembe lahko pri preiskavah krvi nakazujejo ‘premik v levo’ pri zorenju nevtrofilcev, kar se lahko pri imunosupresiranih bolnikih, kot so tisti, ki prejemajo mofetilmikofenolat, napačno razlaga kot znak okužbe.

Bolezni prebavil

Najresnejše bolezni prebavil so bile razjede in krvavitve, ki so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom. V ključnih kliničnih preskušanjih so pogosto poročali o razjedah ust, požiralnika, želodca, dvanajstnika in črevesa, katerih pogosti zaplet je bila krvavitev, pa tudi bruhanje krvi, melena ter hemoragične oblike gastritisa in kolitisa. Najpogostejše bolezni prebavil so bile driska, navzea in bruhanje. Endoskopska preiskava bolnikov, pri katerih se je pojavila driska, povezana z mofetilmikofenolatom, je pokazala posamezne primere atrofije črevesnih resic (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivost

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angionevrotičnim edemom in anafilaktično reakcijo.

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

Poročali so o primerih spontanih splavov pri bolnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, pretežno v prvem trimesečju, glejte poglavje 4.6.

Kongenitalne okvare

Po prihodu zdravila na trg so pri otrocih bolnic, ki so bile izpostavljene mofetilmikofenolatu v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili, poročali o kongenitalnih malformacijah, glejte poglavje 4.6.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Poročali so o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat skupaj z drugimi imunosupresivnimi zdravili, nekateri od teh primerov so bili smrtni. Poročali so tudi o primerih bronhiektazije pri otrocih in odraslih.

Bolezni imunskega sistema

O hipogamaglobulinemiji so poročali pri bolnikih, ki so mofetilmikofenolat prejemali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi .

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

V ključnih preskušanjih so zelo pogosto poročali o edemu, vključno s perifernim in obraznim edemom ter edemom skrotuma. Zelo pogosto so poročali tudi o mišično-skeletnih bolečinah, kot so mialgija ter bolečine v vratu in hrbtu.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Vrsta in pogostnost neželenih učinkov v klinični študiji, ki je zajela 92 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do 18 let, ki so dobivali 600 mg/m² mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan, sta bili na splošno podobni kot pri odraslih bolnikih, ki so dobivali 1 g mofetilmikofenolata dvakrat na dan. Vendar so

bili v pediatrični populaciji (zlasti pri otrocih do 6. leta starosti) naslednji z zdravljenjem povezani neželeni učinki pogostejši kot pri odraslih: driska, sepsa, levkopenija, anemija in okužba.

Starostniki

Starejši bolniki (≥ 65 let) imajo lahko na splošno večje tveganje neželenih učinkov zaradi imunosupresije. Pri starejših bolnikih, ki dobivajo mofetilmikofenolat kot del kombinirane sheme imunosupresivnih zdravil, je lahko tveganje za določene okužbe (vključno z invazivno tkivno citomegalovirusno boleznijo) ter morebitne krvavitve v prebavilih in pljučni edem večje kot pri mlajših osebah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Podatki o prevelikem odmerjanju mofetilmikofenolata so bili poročani v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg. V številnih od teh primerov o neželenih učinkih niso poročali. V primerih prevelikega odmerjanja, kjer pa so neželeni učinki bili poročani, pa so ti v okviru znanega varnostnega profila tega zdravila.

Pričakuje se, da bi preveliko odmerjanje mofetilmikofenolata lahko povzročilo čezmerno zavoro imunskega sistema in povečalo občutljivost za okužbe in zavoro kostnega mozga (glejte poglavje 4.4). Če se pojavi nevtropenija, je treba uporabo zdravila Mofetilmikofenolat Actavis prekiniti ali zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.4).

Ni pričakovati, da bi hemodializa odstranila klinično pomembno količino MFK ali MPAG. Adsorbenti žolčnih kislin, kot je npr. holestiramin, lahko odstranijo MFK z zmanjšanjem enterohepatičnega ponovnega obtoka zdravila (glejte poglavje 5.2).