Onglyza 5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Onglyza 5 mg
Zdravilo Onglyza je indicirano pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za izboljšanje urejenosti glikemije:
-
kot monoterapija, ko metformin ni primeren zaradi neprenašanja ali kontraindikacij.
-
v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z insulinom, če ta zdravila ne zagotavljajo ustrezne urejenosti glikemije (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo o različnih kombinacijah).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Onglyza je 5 mg enkrat na dan. Če je zdravilo Onglyza uporabljeno v kombinaciji z insulinom ali sulfonilsečnino, je lahko za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo potreben manjši odmerek insulina ali sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.4).
Varnost in učinkovitost saksagliptina v kombinirani tritirni peroralni terapiji z metforminom in tiazolidindionom nista ugotovljeni.
Posebne skupine bolnikov Starejši (≥ 65 let)
Odmerka ni treba prilagoditi samo zaradi starosti (glejte tudi poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago okvaro ledvic ali bolnikom z zmerno okvaro ledvic, ki imajo GFR ≥ 45 ml/min, odmerka ni treba prilagoditi.
Bolnikom z zmerno okvaro ledvic, ki imajo GFR < 45 ml/min, in bolnikom s hudo okvaro ledvic je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg enkrat na dan.
Zdravilo Onglyza ni priporočljivo za bolnike s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo hemodializo (glejte poglavje 4.4).
Ker je treba odmerek omejiti na 2,5 mg glede na delovanje ledvic, je pred uvedbo zdravljenja treba oceniti delovanje ledvic. Pozneje je treba ocenjevanje delovanja ledvic opravljati redno v okviru rednih pregledov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Saksagliptin naj se uporablja previdno pri bolnikih z zmerno okvaro jeter in ga ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Učinkovitost zdravila Onglyza pri otrocih, starih od 10 do < 18 let ni bila dokazana, zato zdravljenje otrok in mladostnikov s saksagliptinom ni priporočljivo. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2. Zdravila Onglyza niso proučevali pri otrocih, mlajših od 10 let.
Način uporabe
Tablete je mogoče vzeti s hrano ali brez nje in ob kateremkoli času dneva. Tablet se ne sme lomiti ali rezati.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti, čim se spomni. Na isti dan ne sme vzeti dveh odmerkov.
Splošno
Zdravila Onglyza ne smete uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.
Zdravilo Onglyza ne more nadomestiti insulina pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom.
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP4 je bila povezana s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Bolniki morajo biti seznanjeni o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: dolgotrajna, huda bolečina v trebuhu. Če se pojavi sum na pankreatitis, je potrebno ukiniti zdravljenje z zdravilom Onglyza; če je akutni pankreatitis potrjen, se zdravila Onglyza ne sme ponovno začeti uporabljati. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo v anamnezi pankreatitis.
V obdobju trženja saksagliptina so spontano poročali o neželenem učinku akutnem pankreatitisu. Okvara ledvic
Pri bolnikih z GFR < 45 ml/min je priporočeni odmerek 2,5 mg enkrat na dan. Saksagliptin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo hemodializo. Oceno delovanja ledvic je priporočljivo opraviti pred uvedbo zdravila Onglyza in jo pozneje redno opravljati v okviru rednih pregledov bolnika (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
Saksagliptin naj se uporablja previdno pri bolnikih z zmerno okvaro jeter in ga ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).
Uporaba z zdravili za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo
Znano je, da sulfonilsečnine in insulin povzročajo hipoglikemijo. Zato utegne biti med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom Onglyza potreben manjši odmerek sulfonilsečnine ali insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo.
Preobčutljivostne reakcije
Zdravila Onglyza ne smejo dobiti bolniki, ki so imeli kakšno resno preobčutljivostno reakcijo na zaviralec dipeptidilpeptidaze 4 (DPP4) (glejte poglavje 4.3).
Iz izkušenj iz obdobja trženja, vključno s spontanimi poročili in kliničnimi preskušanji, so glede uporabe saksagliptina poročali o naslednjih neželenih učinkih: resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom, in angioedemom. Če se pojavi sum na resno preobčutljivostno reakcijo, je potrebno prekiniti zdravljenje z zdravilom Onglyza, preučiti morebitne druge vzroke za dogodek, in uvesti drugo zdravljenje za sladkorno bolezen (glejte poglavje 4.8).
Bolezni kože
V nekliničnih toksikoloških študijah so poročali o ulcernativnih in nekrotične kožnih spremembah na udih opic (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih niso opazili večje incidence kožnih sprememb. V skupini zaviralcev DPP4 je bil v obdobju trženja opisan izpuščaj. Izpuščaj je zabeležen tudi kot neželen učinek zdravila Onglyza (glejte poglavje 4.8). Zato je, skladno z rutinsko oskrbo sladkornega bolnika, priporočljivo spremljanje kožnih sprememb kot so mehurji, razjede in izpuščaj.
Bulozni pemfigoid
V obdobju trženja so med uporabo zaviralcev DPP4, tudi saksagliptina, poročali o primerih buloznega pemfigoida, ki so zahtevali sprejem v bolnišnico. V zabeleženih primerih so se bolniki praviloma odzvali na lokalno ali sistemsko imunosupresivno zdravljenje in prenehanje uporabe zaviralca DPP4. Če se bolniku med prejemanjem saksagliptina pojavijo mehurji ali erozije in obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti; v poštev pride napotitev k dermatologu za postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Srčno popuščanje
Izkušenj pri bolnikih v razredih III-IV po NYHA je še vedno malo. V preskušanju SAVOR so opažali majhen porast deleža sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja med bolniki, ki so prejemali saksagliptin, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, toda vzročna povezanost ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.1). Dodatna analiza ni pokazala različnega vpliva med razredi po NYHA. Previdnost je potrebna, če je zdravilo Onglyza uporabljeno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, npr. pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja ali z zmerno do hudo okvaro ledvic. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi srčnega popuščanja in jim naročiti, da morajo o takšnih simptomih takoj poročati.
Artralgija
Med uporabo zaviralcev DPP4 so v obdobju trženja poročali o bolečinah v sklepih, ki so lahko hude (glejte poglavje 4.8). Bolnikom so simptomi po prenehanju jemanja zdravila izginili, nekaterim bolnikom pa so se simptomi znova pojavili po ponovni uvedbi istega ali drugega zaviralca DPP4.
Simptomi se lahko pojavijo hitro po uvedbi zdravila, lahko pa se pojavijo po daljšem obdobju zdravljenja. Če ima bolnik hude bolečine v sklepih, je treba za vsakega bolnika posebej pretehtati, ali naj še naprej jemlje zdravilo.
Imunsko oslabeli bolniki
Zdravilo Onglyza v kliničnem programu ni bilo raziskano pri imunsko oslabelih bolnikih, npr. bolnikih po presaditvi organa ali bolnikih s sindromom človeške imunske pomanjkljivosti. Zato profil varnosti in učinkovitosti saksagliptina pri teh bolnikih ni ugotovljen.
Uporaba z močnimi induktorji CYP3A4
Uporaba induktorjev CYP3A4, npr. karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina ali rifampicina, lahko zmanjša učinek zdravila Onglyza na zmanjšanje glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Tablete vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Spodaj opisani klinični podatki kažejo, da je tveganje za klinično pomembno medsebojno delovanje med sočasno uporabo drugih zdravil majhno.
Presnova saksagliptina poteka predvsem s citokromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Sočasna uporaba saksagliptina in induktorjev CYP3A4/5, razen rifampicina (kot so karbamazepin, deksametazon, fenobarbital in fenitoin) ni raziskana; povzroči lahko zmanjšanje koncentracije saksagliptina in poveča koncentracijo njegovega glavnega presnovka v plazmi. Glikemično kontrolo je treba pazljivo oceniti, kadar se saksagliptin uporablja skupaj z močnimi induktorji CYP3A4.
Sočasna uporaba saksagliptina z zmernim zaviralcem CYP3A4/5 diltiazemom je povečala Cmax saksagliptina za 63 % in njegovo AUC za 2,1-krat ter zmanjšala Cmax aktivnega presnovka za 44 % in AUC za 34 %.
Sočasna uporaba saksagliptina z močnim zaviralcem CYP3A4/5 ketokonazolom je povečala Cmax saksagliptina za 62 % in njegovo AUC za 2,5-krat ter zmanjšala Cmax aktivnega presnovka za 95 % in AUC za 88 %.
Sočasna uporaba saksagliptina z močnim induktorjem CYP3A4/5 rifampicinom je zmanjšala Cmax saksagliptina za 53 % in njegovo AUC za 76 %. Rifampicin ni vplival na izpostavljenost aktivnemu presnovku in zavrtju aktivnosti plazemske DPP4 v odmernem intervalu (glejte poglavje 4.4).
V študijah in vitro saksagliptin in njegov glavni presnovek nista ne zavrla CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4, ne inducirala CYP1A2, 2B6, 2C9 ali 3A4. Metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacidi in famotidin v študijah zdravih prostovoljcev niso bistveno spremenili farmakokinetike saksagliptina niti njegovega glavnega presnovka. Poleg tega saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, učinkovin v kombiniranih peroralnih kontraceptivih (etinilestradiol in norgestimat), diltiazema ali ketokonazola.
Vplivi kajenja, prehrane, zdravil rastlinskega izvora in alkohola na farmakokinetiko saksagliptina niso posebej raziskani.
Nosečnost
Uporaba saksagliptina pri nosečnicah ni raziskana. Študije na živalih so pokazala toksične učinke na sposobnost razmnoževanja pri velikih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Onglyza ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Ni znano, ali se saksagliptin pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se saksagliptin in/ali njegov presnovek izloča v mleku. Tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Vpliv saksagliptina na plodnost pri človeku ni raziskan. Pri podganjih samcih in samicah so učinke na plodnost opazili pri velikih odmerkih, ki so povzročili očitne znake toksičnosti (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Onglyza ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
V primeru vožnje ali upravljanja strojev treba upoštevati, da je bila v študijah saksagliptina opisana omotica. Poleg tega je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če je zdravilo Onglyza uporabljeno v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili, za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. insulin, sulfonilsečnine).
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogosteje poročani neželeni učinki v s placebom kontroliranih preskušanjih, ki so bili poročani pri
≥ 5 % bolnikih, ki so dobivali zdravilo Onglyza 5 mg in so bolj pogosti kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo, so okužbe zgornjih dihal (7,7 % ), okužbe sečil (6,8 %) in glavobol (6,5 %).
V šestih dvojno slepih kontroliranih kliničnih študijah varnosti in učinkovitosti, narejenih za ovrednotenje učinkov saksagliptina na urejenost glikemije, je bilo randomiziranih 4148 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3021 bolniki, ki so dobivali zdravilo Onglyza. V randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanjih (vključno z izkušnjami med obdobjem razvoja in po začetku trženja zdravila) je zdravilo Onglyza prejemalo več kot
17 000 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2.
Kumulativna analiza petih dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študij varnosti in učinkovitosti, narejenih za ovrednotenje vpliva saksagliptina na urejenost glikemije, je zajela 1681 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno z 882 bolniki, ki so prejemali 5 mg zdravila Onglyza. Ta analiza je pokazala podobno celotno incidenco neželenih učinkov pri bolnikih, ki so
prejemali 5 mg saksagliptina, in tistih, ki so prejemali placebo. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje prekinilo več bolnikov, ki so dobivali 5 mg saksagliptina, kot tistih, ki so dobivali placebo (3,3 % v primerjavi z 1,8 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželene učinke, ki so bili poročani pri ≥ 5 % bolnikih, ki so dobivali 5 mg saksagliptina in so bolj pogosti kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo, ali tiste, ki so bili poročani pri ≥ 2 % bolnikih, ki so dobivali 5 mg saksagliptina in so ≥ 1 % bolj pogosti v primerjavi s placebom, iz kumulativne analize petih študij urejenosti glikemije ter ene dodatne, z učinkovino kontrolirane študije začetne kombinacije z metforminom prikazuje preglednica 1.
Neželeni učinki so našteti po organskem sistemu in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana (ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Pogostnost neželenih učinkov po organskih sistemih iz kliničnih preskušanj in iz obdobja trženja
| Organski sistemi Neželeni učinki | Pogostnost neželenih učinkov glede na režim zdravljenja | ||||
| Saksagliptin monoterapija | Saksagliptin z metforminom1 | Saksagliptin s sulfonilsečnino (glibenklamid) | Saksagliptin s tiazolidindionom | Saksagliptin kot dodatek metforminu in sulfonilsečnini | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||||
| okužba zgornjih dihal | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| okužba sečil | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| gastroenteritis | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| sinuzitis | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| nazofaringitis | pogosti2 | ||||
| Bolezni imunskega sistema | |||||
| preobčutljivostne reakcije†‡ | občasni | občasni | občasni | občasni | |
| anafilaktična reakcija vključno z anafilaktičnim šokom†‡ | redki | redki | redki | redki | |
| Prehranske in presnovne motnje | |||||
| hipoglikemija | zelo pogosti3 | ||||
| dislipidemija | občasni | ||||
| hipertrigliceridemija | občasni | ||||
| Organski sistemi Neželeni učinki | Pogostnost neželenih učinkov glede na režim zdravljenja | ||||
| Saksagliptin monoterapija | Saksagliptin z metforminom1 | Saksagliptin s sulfonilsečnino (glibenklamid) | Saksagliptin s tiazolidindionom | Saksagliptin kot dodatek metforminu in sulfonilsečnini | |
| Bolezni živčevja | |||||
| omotica | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti |
| glavobol | pogosti | ||||
| Bolezni prebavil | |||||
| bolečine v trebuhu† | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| driska4 | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| dispepsija | pogosti | ||||
| flatulenca | pogosti | ||||
| gastritis | pogosti | ||||
| navzea† | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| bruhanje | pogosti | pogosti | pogosti | pogosti | |
| pankreatitis† | občasni | občasni | občasni | občasni | |
| zaprtost† | neznana | neznana | neznana | neznana | neznana |
| Bolezni kože in podkožja | |||||
| izpuščaj† | pogosti | pogosti | pogosti | ||
| dermatitis† | občasni | občasni | občasni | občasni | |
| pruritus† | občasni | občasni | občasni | občasni | |
| urtikarija† | občasni | občasni | občasni | občasni | |
| angioedem†‡ | redki | redki | redki | redki | |
| bulozni pemfigoid† | neznana | neznana | neznana | neznana | neznana |
| Bolezni mišično skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||||
| artralgija* | občasni | ||||
| mialgija5 | pogosti | ||||
| Motnje reprodukcije indojk | |||||
| erektilna disfunkcija | občasni | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||||
| utrujenost | pogosti | občasni | pogosti | pogosti | |
| periferni edem | |||||
1vključuje saksagliptin kot dodatek metforminu in začetno kombinirano zdravljenje z metforminom
2samo pri začetnem kombiniranem zdravljenju
3ni bilo statistično značilne razlike v primerjavi s placebom. Incidenca potrjene hipoglikemije je bila občasna za zdravilo Onglyza 5 mg (0,8 %) in placebo (0,7 %)
4incidenca driske je bila v skupini s saksagliptinom 5 mg 4,1 % (36/882) in v skupini s placebom 6,1 % (49/799)
5pri začetnem kombiniranem zdravljenju z metforminom so o mialgiji poročali občasno
†neželeni učinki so bili ugotovljeni med nadzorom v obdobju trženja
*poročano tudi med nadzorom v obdobju trženja (glejte poglavje 4.4).
Rezultati preskušanja SAVOR
Preskušanje SAVOR je zajelo 8240 bolnikov, zdravljenih z 2,5 mg ali 5 mg zdravila Onglyza enkrat na dan, in 8173 bolnikov, ki so prejemali placebo. Celotna incidenca neželenih učinkov je bila pri bolnikih, ki so v tem preskušanju prejemali zdravilo Onglyza, podobna kot pri prejemnikih placeba (72,5 % v primerjavi z 72,2 %).
Incidenca presojenih pankreatitičnih dogodkov je bila v populaciji z namenom zdravljenja 0,3 % tako med bolniki, ki so prejemali zdravilo Onglyza, kot med tistimi, ki so prejemali placebo.
Incidenca preobčutljivostnih reakcij je bila 1,1 % tako pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Onglyza, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
Celotna incidenca zabeleženih hipoglikemij (vpisanih v dnevne dnevnike bolnikov) je bila 17,1 % med prejemniki zdravila Onglyza in 14,8 % med prejemniki placeba. Odstotek preiskovancev, ki so med zdravljenjem poročali o hujši hipoglikemiji (ta je bila opredeljena kot dogodek, ki je zahteval pomoč druge osebe), je bil med prejemniki saksagliptina višji (2,1 %) kot med prejemniki placeba (1,6 %).
Večje tveganje za vse hipoglikemije in hujše hipoglikemije, ugotovljeno med prejemniki saksagliptina, so imeli predvsem bolniki, ki so izhodiščno dobivali sulfonilsečnino, ne pa bolniki, ki so izhodiščno dobivali monoterapijo z insulinom ali metforminom. Večje tveganje za vse hipoglikemije in hujše hipoglikemije so ugotovili predvsem med preiskovanci, ki so imeli izhodiščno A1c < 7 %.
Zmanjšanje števila limfocitov so zabeležili pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onglyza, in pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Delež sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja je bil v skupini s saksagliptinom večji (3,5 %) kot v skupini s placebom (2,8 %); nominalna statistična značilnost je bila v korist placeba [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ 1,07, 1,51), p = 0,007]. Glejte tudi poglavje 5.1.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Neželeni učinki hipoglikemije temeljijo na vseh poročilih o hipoglikemiji, sočasno merjenje glukoze v krvi ni bilo potrebno.
Če je bilo zdravilo uporabljeno kot dodatek kombiniranemu zdravljenju z metforminom in sulfonilsečnino, je bila celotna incidenca opisanih hipoglikemij 10,1 % z zdravilom Onglyza 5 mg in 6,3 % s placebom.
Kot dodatek insulinu (z ali brez metformina): celokupna incidenca poročanih primerov hipoglikemije je bila 18,4 % za zdravilo Onglyza in 19,9 % za placebo.
Preiskave
Incidenca laboratorijskih neželenih učinkov je bila v kliničnih študijah med uporabo 5 mg saksagliptina in med uporabo placeba podobna. Opazili so majhno zmanjšanje absolutnega števila limfocitov. V kumulativni analizi petih s placebom kontroliranih kliničnih študij je bilo povprečno izhodiščno število limfocitov približno 2200 celic/μl in se je v primerjavi s placebom v povprečju zmanjšalo za približno 100 celic/μl. Med 102 tedna trajajočo vsakodnevno uporabo je povprečno absolutno število limfocitov ostalo stabilno. Zmanjšanega števila limfocitov niso spremljali klinično pomembni neželeni učinki. Klinični pomen zmanjšanja števila limfocitov v primerjavi s placebom ni znan.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravilo Onglyza ni imelo klinično pomembnega vpliva na interval QTc ali srčno frekvenco v peroralnih odmerkih do 400 mg na dan 2 tedna (kar je 80-kratni priporočeni odmerek). V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, kot ga narekuje bolnikovo klinično stanje. Saksagliptin in njegov glavni presnovek se lahko odstranita s hemodializo (23 % odmerka v 4 urah).
Farmakološke lastnosti - Onglyza 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa. Zaviralci dipeptidilpeptidaze 4 (DPP4), Oznaka ATC: A10BH03
Mehanizem delovanja in farmakodinamski učinki
Saksagliptin je zelo močan (Ki: 1,3 nM), selektiven, reverzibilen in kompetitiven zaviralec DPP4. Bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 je uporaba saksagliptina za 24 ur zavrla delovanje encima DPP4. Po peroralni obremenitvi z glukozo je to zavrtje DPP4 povzročilo 2- do 3-kraten porast koncentracije aktivnih inkretinskih hormonov v obtoku vključno z glukagonu podobnim peptidom-1 (GLP-1) in od glukoze odvisnim insulinotropnim polipeptidom (GIP), zmanjšalo je koncentracijo glukagona in povečalo od glukoze odvisno odzivnost celic beta, zaradi česar sta se povečali koncentracija insulina in C-peptida. Večje izločanje insulina iz pankreatičnih celic beta in manjše izločanje glukagona iz pankreatičnih celic alfa sta bila povezana z nižjo koncentracijo glukoze na tešče in manjšim porastom glukoze po peroralni obremenitvi z glukozo ali po obroku. Saksagliptin bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 izboljša urejenost glikemije, ker se zmanjša koncentracija glukoze na tešče in postprandialno.
Klinična učinkovitost in varnost
V randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanjih (vključno z izkušnjami med obdobjem razvoja in po začetku trženja zdravila) je saksagliptin prejemalo več kot 17 000 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2.
Urejenost glikemije
V 6 dvojno slepih kontroliranih kliničnih študijah varnosti in učinkovitosti, narejenih za ovrednotenje učinkov saksagliptina na urejenost glikemije, je bilo v celoti randomiziranih 4148 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3021 bolniki, ki so dobivali saksagliptin. Zdravljenje s 5 mg saksagliptina enkrat na dan je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo hemoglobin A1c (HbA1c), glukozo v plazmi na tešče in postprandialno glukozo v primerjavi s placebom v monoterapiji, v kombinaciji z metforminom (začetno ali dodatno zdravljenje), v kombinaciji s katero od sulfonilsečnin ali v kombinaciji s katerim od tiazolidindionov (glejte preglednico 2). Uporabe saksagliptina tudi ni spremljala opazna sprememba telesne mase. Zmanjšanje HbA1c so ugotovili tudi po podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi in izhodiščnem indeksu telesne mase (ITM); večji izhodiščni HbA1c je bil med uporabo saksagliptina povezan z večjo korigirano povprečno spremembo v primerjavi z izhodiščem.
Saksagliptin kot monoterapija
Za oceno učinkovitosti in varnosti monoterapije s saksagliptinom sta bili pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 narejeni dve dvojno slepi, s placebom kontrolirani 24-tedenski študiji. Saksagliptin enkrat na dan je v obeh značilno izboljšal HbA1c (glejte preglednico 2). Ugotovitve teh študij so bile potrjene z dvema nadaljnjima 24-tedenskima regionalnima (Azija) študijama monoterapije, ki sta primerjali saksagliptin 5 mg s placebom.
Saksagliptin kot dodatek zdravljenju z metforminom
Narejena je bila 24-tedenska s placebom kontrolirana študija za oceno učinkovitosti in varnosti saksagliptina v kombinaciji z metforminom pri bolnikih, ki med monoterapijo z metforminom glikemije niso imeli ustrezno urejene (HbA1c od 7 % do 10 %). Saksagliptin (n = 186) je izboljšal HbA1c, glukozo v plazmi na tešče in postprandialno glukozo bistveno bolj kot placebo (n = 175). Izboljšanja HbA1c, postprandialne glukoze in glukoze v plazmi na tešče so se ohranila do 102. tedna po zdravljenju s 5 mg saksagliptina v kombinaciji z metforminom. Sprememba HbA1c je bila po
102 tednih v skupini s 5 mg saksagliptina in metforminom (n = 31) -0,8 % v primerjavi s skupino s placebom in metforminom (n = 15).
Dodatek saksagliptina metforminu v primerjavi z dodatkom sulfonilsečnine metforminu Izvedena je bila 52-tedenska študija za oceno učinkovitosti in varnosti 5 mg saksagliptina v kombinaciji z metforminom (428 bolnikov) v primerjavi s sulfonilsečnino (glipizid, 5 mg s prilagajanjem po potrebi do 20 mg, povprečni odmerek 15 mg) v kombinaciji z metforminom
(430 bolnikov) pri 858 bolnikih, ki so imeli med prejemanjem samega metformina neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c od 6,5 % do 10 %). Povprečni odmerek metformina je bil v obeh terapevtskih skupinah približno 1900 mg. Po 52 tednih so v analizi skupin po protokolu s saksagliptinom in glipizidom ugotovili podobno povprečno zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi z izhodiščem
(-0,7 % v prvi skupini v primerjavi z -0,8 % v drugi skupini, povprečni izhodiščni HbA1c je bil v obeh skupinah 7,5 %). Analiza z-namenom-zdravljenja je pokazala skladne rezultate. Znižanje glukoze v plazmi na tešče je bilo v skupini s saksagliptinom nekoliko manjše in v prvih 24 tednih študije so zabeležili več prekinitev zdravljenja (3,5 % v primerjavi z 1,2 %) zaradi neučinkovitosti, ocenjene na podlagi glukoze v plazmi na tešče. Saksagliptin je spremljal tudi značilno manjši delež hipoglikemij (3 %; 19 dogodkov pri 13 bolnikih) kot glipizid (36,3 %; 750 dogodkov pri 156 bolnikih). Pri bolnikih, zdravljenih s saksagliptinom, so v primerjavi z izhodiščem ugotovili značilno zmanjšanje telesne mase, pri zdravljenih z glipizidom pa povečanje telesne mase (-1,1 kg v primerjavi s +1,1 kg).
Dodatek saksagliptina metforminu v primerjavi z dodatkom sitagliptina metforminu Izvedena je bila 18-tedenska študija za oceno učinkovitosti in varnosti 5 mg saksagliptina v kombinaciji z metforminom (403 bolniki) v primerjavi s 100 mg sitagliptina v kombinaciji z
metforminom (398 bolnikov) pri 801 bolniku z neustrezno urejeno glikemijo med prejemanjem samega metformina. Po 18 tednih je bil saksagliptin neinferioren sitagliptinu, kar zadeva povprečno znižanje HbA1c v primerjavi z izhodiščem, in sicer tako v analizi nabora po protokolu kot v analizi polnega nabora. V primarni analizi po protokolu se je HbA1c v primerjavi z izhodiščem s saksagliptinom znižal za -0,5 % (povprečje in mediana) in s sitagliptinom za -0,6 % (povprečje in mediana). Potrditvena analiza polnega nabora je pokazala s saksagliptinom povprečno znižanje za 0,4 % in s sitagliptinom za -0,6 %; mediano znižanje je bilo v obeh skupinah -0,5 %.
Saksagliptin v kombinaciji z metforminom kot uvodno zdravljenje
Narejena je bila 24-tedenska študija za oceno učinkovitosti in varnosti 5 mg saksagliptina v kombinaciji z metforminom kot uvodnega kombiniranega zdravljenja pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni in niso imeli ustrezno urejene glikemije (HbA1c od 8 % do 12 %). Začetno zdravljenje s kombinacijo 5 mg saksagliptina in metformina (n = 306) je značilno izboljšalo HbA1c, glukozo v plazmi na tešče in postprandialno glukozo bistveno bolj kot začetna monoterapija s saksagliptinom (n = 317) ali metforminom (n = 313). Zmanjšanje HbA1c od izhodišča do 24. tedna so opazili v vseh ocenjenih podskupinah, določenih glede na izhodiščni HbA1c; večja zmanjšanja so ugotovili pri bolnikih, ki so imeli izhodiščni HbA1c ≥ 10 % (glejte preglednico 2). Izboljšanja HbA1c, postprandialne glukoze in glukoze v plazmi na tešče so se po uvodnem zdravljenju s 5 mg
saksagliptina v kombinaciji z metforminom ohranila do 76. tedna. Sprememba HbA1c je bila 76. teden v skupini s 5 mg saksagliptina v kombinaciji z metforminom (n = 177) -0,5 % v primerjavi s skupino s placebom v kombinaciji z metforminom (n = 147).
Saksagliptin kot dodatek zdravljenju z glibenklamidom
Narejena je bila 24-tedenska s placebom kontrolirana študija za oceno učinkovitosti in varnosti saksagliptina v kombinaciji z glibenklamidom pri bolnikih, ki ob vključitvi z uporabo submaksimalnega odmerka samega glibenklamida niso imeli ustrezno urejene glikemije (HbA1c od 7,5 % do 10 %). Saksagliptin v kombinaciji s stalnim, srednje velikim odmerkom sulfonilsečnine (7,5 mg glibenklamida) so primerjali s povečevanjem odmerka glibenklamida (približno 92 % bolnikom v skupini s placebom in glibenklamidom so odmerek povečevali do končnega celotnega dnevnega odmerka 15 mg). Saksagliptin (n = 250) je izboljšal HbA1c, glukozo v plazmi na tešče in postprandialno glukozo bistveno bolj kot titriranje do večjega odmerka glibenklamida (n = 264).
Izboljšanji HbA1c in postprandialne glukoze sta se ohranili do 76. tedna po zdravljenju s 5 mg saksagliptina. Sprememba HbA1c v skupini s 5 mg saksagliptina (n = 56) je bila 76. teden v primerjavi s povečanim odmerkom glibenklamida v kombinaciji s placebom (n = 27) -0,7 %.
Saksagliptin kot dodatek zdravljenju z insulinom (z ali brez metformina)
V 24-tedenski, randomizirani, dvojno-slepi, s placebom kontrolirani študiji je sodelovalo 455 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z namenom oceniti učinkovitost in varnost saksagliptina v kombinaciji s stabilnim odmerkom insulina (povprečno izhodišče: 54,2 enot) pri bolnikih z neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7.5 % in ≤ 11 %) z zgolj insulinom (n = 141) ali z insulinom v kombinaciji s stabilnim odmerkom metformina (n = 314). Dodatek 5 mg saksagliptina insulinu, z ali brez metformina, je po 24 tednih povzročilo značilna izboljšanja HbA1c in PPG v primerjavi s placebom kot dodatkom insulinu, z ali brez metformina. Podobna zmanjšanja HbA1c v primerjavi s placebom so bila dosežena pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg saksagliptina kot dodatek insulinu, ne glede na uporabo metformina (-0,4 % za obe podskupini). Izboljšanja so se glede na izhodiščni HbA1c v skupini s saksagliptinom kot dodatkom insulinu, v primerjavi s skupino s placebom kot dodatkom insulinu, z ali brez metformina, ohranila do 52. tedna. Sprememba HbA1c v skupini s saksagliptinom (n = 244) je bila v 52. tednu v primerjavi s placebom (n = 124) -0,4 %.
Saksagliptin kot dodatek zdravljenju s tiazolidindionom
Narejena je bila 24-tedenska s placebom kontrolirana študija za oceno učinkovitosti in varnosti saksagliptina v kombinaciji s tiazolidindionom pri bolnikih, ki med monoterapijo s tiazolidindionom niso imeli ustrezno urejene glikemije (HbA1c od 7 % do 10,5 %). Saksagliptin (n = 183) je izboljšal HbA1c, glukozo v plazmi na tešče in postprandialno glukozo bistveno bolj kot placebo (n = 180).
Izboljšanja HbA1c, postprandialne glukoze in glukoze v plazmi na tešče so se ohranila do 76. tedna po zdravljenju s 5 mg saksagliptina. Sprememba HbA1c s 5 mg saksagliptina (n = 82) je bila 76. teden v primerjavi s TZD v kombinaciji s placebom (n = 53) -0,9 %.
Dodatek saksagliptina kombiniranemu zdravljenju z metforminom in sulfonilsečnino
Skupno 257 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je sodelovalo v 24-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti saksagliptina (5 mg enkrat na dan) v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino (SU - sulphonylurea) pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7 % in ≤ 10 %). Saksagliptin (n = 127) je HbA1c in postprandialno glukozo izboljšal značilno bolj kot placebo (n = 128). Sprememba HbA1c s saksagliptinom v primerjavi s placebom je bila -0,7 % 24. teden.
Dodatek saksagliptina zdravljenju s kombinacijo dapagliflozin + metformin
24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je primerjala 5 mg saksagliptina in placebo kot dodatek zdravljenju pri bolnikih, ki so imeli med zdravljenjem z dapagliflozinom (zaviralec SGLT2) in metforminom HbA1c od 7 do 10,5 %. Bolniki, ki so dokončali začetno 24-tedensko obdobje študije, so lahko vstopili v kontrolirano
28-tedensko dolgoročno podaljšanje študije (52 tednov).
Bolniki, ki so dobili saksagliptin kot dodatek dapagliflozinu in metforminu (n = 153), so imeli po 24 tednih statistično značilno (vrednost p < 0,0001) nižji HbA1c kot bolniki, ki so kot dodatek dapagliflozinu in metforminu dobili placebo (n = 162) (glejte preglednico 2). Učinek na HbA1c, opažen po 24 tednih, se je ohranil tudi po 52 tednih. Profil varnosti saksagliptina, dodanega
dapagliflozinu in metforminu med dolgoročnim obdobjem zdravljenja, je bil skladen z značilnostmi, opaženimi v 24-tedenskem obdobju te študije ter v preskušanju, v katerem so saksagliptin in dapagliflozin sočasno uporabili kot dodatek zdravljenju bolnikov, ki so prejemali metformin (opisano spodaj).
Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %
Delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli HbA1c < 7,0 %, je bil v skupini, ki je prejemala kombinacijo 5 mg saksagliptina ter dapagliflozina in metformina, večji (35,3 %; 95 % IZ: 28,2, 42,4) kot v skupini, ki je prejemala kombinacijo placeba ter dapagliflozina in metformina (23,1 %; 95 % IZ: 16,9, 29,3). Učinek na HbA1c, opažen po 24 tednih, se je ohranil tudi po 52 tednih.
Preglednica 2 Ključni rezultati o učinkovitosti 5 mg zdravila Onglyza na dan v preskušanjih monoterapije, kontroliranih s placebom, in preskušanjih z dodatkom v kombiniranem zdravljenju
| Povprečni izhodiščni HbA1c (%) | Povprečna sprememba2 HbA1c od izhodišča (%)24. teden | S placebom korigirana povprečna sprememba HbA1c (%) 24. teden (95 %CI) | |
| PRESKUŠANJA MONOTERAPIJE | |||
| 8,0 | -0,5 | -0,6 (-0,9, -0,4)3 | |
| 7,9 | -0,7 (zjutraj) | -0,4 (-0,7, -0,1) 4 | |
| (n = 70) | 7,9 | -0,6 (zvečer) | -0,4 (-0,6, -0,1) 5 |
| PRESKUŠANJA Z DODATKOM V KOMBINIRANEM ZDRAVLJENJU | |||
| 8,1 | -0,7 | -0,8 (-1,0, -0,6)3 | |
| 8,5 | -0,6 | -0,7 (-0,9, -0,6)3 | |
| 8,4 | -0,7 | -0,7 (-0,9, -0,5)3 | |
| 8,4 | -0,9 | -0,6 (-0,8, -0,4)3 | |
| kombinacija z metforminom6celotna populacija (n=306) | 9,4 | -2,5 | -0,5 (-0,7, -0,4) 7 |
| izhodišče HbA1c ≥10% skupina | 10,8 | -3,3 | -0,6 (-0,9, -0,3) 8 |
| (n = 107) | |||
| + metformin (n = 315) | 7,9 | -0,5 | -0,4 (-0,5, -0,2)9 |
| celotna populacija (n = 300) | 8,7 | -0,7 | -0,4 (-0,6, -0,2)3 |
-
preskušanje CV181011 (n = 103)
-
preskušanje CV181038 (n = 69)
-
preskušanje CV181014: dodatek metforminu (n = 186)
-
preskušanje CV181040: dodatek SU1 (n = 250)
-
preskušanje D1680L00006: dodatek k metforminu v kombinaciji s SU (n = 257)
-
preskušanje CV181013: dodatek TZD (n = 183)
-
preskušanje CV181039: začetna
-
Študija CV181168: zaporedno dodajanje kombinaciji dapagliflozin
-
preskušanje CV181057: dodatek insulinu (+/-metformin)
n = Randomizirani bolniki (primarna učinkovitost – analiza populacije z namenom zdravljenja) s podatki, ki so na voljo.
1 skupina s placebom je povečevala odmerek glibenklamida od 7,5 do 15 mg celotnega dnevnega odmerka.
2 korigirana povprečna sprememba od izhodišča korigirana z izhodiščno vrednostjo (ANCOVA).
3 p < 0,0001v primerjavi s placebom.
4 p = 0,0059 v primerjavi s placebom.
5 p = 0,0157 v primerjavi s placebom.
6 povečevanje odmerka metformina od 500 do 2000 mg dnevno kot je bil toleriran.
7 povprečna sprememba HbA1c je razlika med skupinama saksagliptin+metformin in samim metforminom (p < 0,0001)
8 povprečna sprememba HbA1c je razlika med skupinama saksagliptin+metformin in samim metforminom
9 povprečna sprememba HbA1c je razlika med skupinama saksagliptin+dapagliflozin+metformin in dapagliflozin+metformin (p < 0,0001)
Dodatek saksagliptina in dapagliflozina zdravljenju z metforminom
V tem 24-tedenskem randomiziranem, dvojno slepem, z učinkovino kontroliranem preskušanju je sodelovalo skupaj 534 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki glikemije niso imeli ustrezno urejene s samim metforminom (HbA1c od 8 do 12 %). V preskušanju je bila primerjana kombinacija saksagliptina in dapagliflozina, ki je bila sočasno dodana metforminu, s saksagliptinom ali dapagliflozinom, ki je bil dodan metforminu. Bolnike so randomizirali v eno od treh dvojno slepih
terapevtskih skupin, tako da so prejemali 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina, dodanih metforminu, ali 5 mg saksagliptina in placebo, dodana metforminu, ali 10 mg dapagliflozina in placebo, dodana metforminu.
Po 24 tednih je skupina, ki je prejemala saksagliptin in dapagliflozin, dosegla značilno večje zmanjšanje HbA1c kot skupina zgolj s saksagliptinom ali skupina zgolj z dapagliflozinom (glejte preglednico 3).
Preglednica 3 HbA1c po 24 tednih v študiji, kontrolirani z učinkovino, ki je primerjala kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina, dodano metforminu, s saksagliptinom ali dapagliflozinom, dodanem metforminu.
| Parameter učinkovitosti | 5 mg saksagliptina+ 10 mg dapagliflozina+ metformin N = 1792 | 5 mg saksagliptina+ metformin N = 1762 | 10 mg dapagliflozina+ metformin N = 1792 |
| HbA1c (%) 24. teden1 | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Sprememba od izhodišča (prilagojeno povprečje3)(95 % interval zaupanja [IZ]) | -1,47(-1,62, -1,31) | -0,88(-1,03, -0,72) | -1,20(-1,35, -1,04) |
| Razlika v primerjavi s kombinacijo | |||
| saksagliptin + metformin (prilagojeno | -0,594 | ||
| povprečje3) (95 % IZ) | (-0,81, -0,37) | - | - |
| Razlika v primerjavi s kombinacijo | |||
| dapagliflozin + metformin (prilagojeno | -0,275 | ||
| povprečje3) | |||
| (95 % IZ) | (-0,48, -0,05) | - | - |
1 LPM = longitudinalne ponovljene meritve (z uporabo vrednosti pred reševalnim ukrepanjem).
2 Randomizirani in zdravljeni bolniki z izhodiščno in vsaj še eno poizhodiščno meritvijo učinkovitosti.
3 Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.
4 Vrednost p < 0,0001.
5 Vrednost p = 0,0166.
Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %
V skupini s kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina je HbA1c manj kot 7 % doseglo 41,4 % (95 % IZ: 34,5, 48,2) bolnikov; v skupini s saksagliptinom je bilo takih bolnikov 18,3 % (95 % IZ: 13,0, 23,5) in v skupini z dapagliflozinom 22,2 % (95 % IZ: 16,1, 28,3).
Bolniki z okvaro ledvic
Izvedena je bila 12-tedenska multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija za oceno učinka zdravljenja s saksagliptinom 2,5 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom pri 170 bolnikih (85 bolnikov na saksagliptinu in 85 na placebu) s sladkorno boleznijo tipa 2 (HbA1c
7,0-11 %) in okvaro ledvic (zmerno [n = 90], hudo [n = 41] ali končno odpovedjo ledvic [n = 39]). V tej študiji je 98,2 % bolnikov prejemalo še druga antihiperglikemična zdravljenja (75,3 % insulin in 31,2 % peroralne antihiperglikemike; nekateri so prejemali oboje). Saksagliptin je v primerjavi s placebom značilno znižal HbA1c: sprememba HbA1c s saksagliptinom je bila 12. teden -0,9 % (s placebom -0,4 %). Izboljšanje HbA1c se je ohranilo do 52. tedna po zdravljenju z 2,5 mg saksagliptina, toda število bolnikov, ki so dokončali 52 tednov brez prilagoditve drugih antihiperglikemičnih zdravljenj, je bilo majhno (26 bolnikov v skupini s saksagliptinom in 34 bolnikov v skupini s placebom). Incidenca potrjenih hipoglikemij je bila v skupini s saksagliptinom nekoliko večja (9,4 %) kot v skupini s placebom (4,7 %), čeprav se število bolnikov, ki se jim je pojavila kakšna
hipoglikemija, med terapevtskima skupinama ni razlikovalo. Niso ugotovili neželenih učinkov na delovanje ledvic, ovrednoteno z oceno hitrosti glomerularne filtracije ali očistka kreatinina po 12 in 52 tednih.
Preskušanje SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction - Ocena žilnih izidov, zabeleženih pri bolnikih s sladkorno boleznijo ob saksagliptinu) - tromboza in miokardni infarkt
Preskušanje SAVOR je bilo preskušanje kardiovaskularnih izidov pri 16 492 bolnikih s HbA1c ≥ 6,5 % in < 12 % (12 959 z ugotovljeno kardiovaskularno boleznijo in 3533 takšnih, ki so imeli le več dejavnikov tveganja), randomiziranih na saksagliptin (n = 8280) ali placebo (n = 8212), dodana regionalnemu standardnemu zdravljenju, glede HbA1c in kardiovaskularnih dejavnikov tveganja.
Populacija v preskušanju je zajela bolnike, stare ≥ 65 let (n = 8561) in ≥ 75 let (n = 2330), z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic (n = 13 916) ter tudi zmerno (n = 2240) ali hudo (n = 336) okvaro ledvic.
Primarni opazovani dogodek varnosti (neinferiornosti) in učinkovitosti (superiornosti) je bil sestavljen opazovani dogodek, ki je obsegal čas do prvega pojava katerega od naslednjih hudih neželenih kardiovaskularnih dogodkov: kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida.
Po povprečno 2-letnem spremljanju je preskušanje doseglo svoj primarni opazovani dogodek varnosti in je dokazalo, da saksagliptin, dodan trenutnemu osnovnemu zdravljenju, v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne poveča tveganja za pojav kardiovaskularnega dogodka.
Ugotovili niso nobene koristi ne glede MACE ne glede umrljivosti zaradi vseh vzrokov.
Preglednica 4: Primarni in sekundarni klinični opazovani dogodki po terapevtski skupini v preskušanju SAVOR*
| Opazovani dogodek | Saksagliptin (N = 8280) | Placebo (N = 8212) | Razmerje ogroženosti(95 % IZ)† | ||
| Preiskovanci z dogodkin (%) | Dogodki na 100 bolnik-let | Preiskovanci z dogodkin (%) | Dogodki na 100 bolnik-let | ||
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek: MACE | 613(7,4) | 3,76 | 609(7,4) | 3,77 | 1,00(0,89, 1,12)‡,§,# |
| Sekundarnisestavljeni opazovani dogodek: MACE plus | 1059(12,8) | 6,72 | 1034(12,6) | 6,60 | 1,02(0,94, 1,11)¶ |
| Umrljivost zaradi vseh vzrokov | 420(5,1) | 2,50 | 378(4,6) | 2,26 | 1,11(0,96, 1,27)¶ |
* Populacija z namenom zdravljenja.
† Razmerje ogroženosti, prilagojeno za kategorijo delovanja ledvic izhodiščno in za izhodiščno tveganje za kardiovaskularno bolezen.
‡ Vrednost p za neinferiornost < 0,001 (na podlagi razmerja ogroženosti < 1,3) v primerjavi s placebom.
§ Vrednost p za superiornost = 0,99 (na podlagi razmerja ogroženosti < 1,0) v primerjavi s placebom.
# Dogodki so se skozi čas kopičili stalno in deleži dogodkov se z zdravilom Onglyza in placebom skozi čas niso občutno razhajali.
¶ Značilnost ni testirana.
Delež enega elementa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka, sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, je bil v skupini s saksagliptinom večji (3,5 %) kot v skupini s placebom (2,8 %); nominalna statistična značilnost je bila v korist placeba [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ 1,07, 1,51), p = 0,007]. Klinično pomembnih napovednih dejavnikov večjega relativnega tveganja ob zdravljenju s saksagliptinom ni bilo mogoče dokončno ugotoviti. Bolnike z večjim tveganjem za sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja je bilo mogoče (ne glede na prejeto zdravljenje) prepoznati po znanih dejavnikih tveganja za srčno popuščanje, npr. po izhodiščni anamnezi srčnega
popuščanja ali okvarjenem delovanju ledvic. Vendar pa bolniki z izhodiščno anamnezo srčnega popuščanja ali okvaro delovanja ledvic, ki so prejemali saksagliptin, v primerjavi s placebom niso imeli večjega relativnega tveganja za primarni ali sekundarni sestavljeni opazovani dogodek ali za umrljivost zaradi vseh vzrokov.
Drug sekundarni opazovani dogodek, umrljivost zaradi vseh vzrokov, se je v skupini s saksagliptinom pojavil v 5,1 % in v skupini s placebom v 4,6 % (glejte preglednico 4). Srčno-žilne smrti so bile med terapevtskima skupinama uravnotežene. Obstajalo je številsko neravnovesje smrti zaradi drugih vzrokov, kot so srčno-žilni, in sicer z več dogodki v skupini s saksagliptinom (1,8 %) kot v skupini s placebom (1,4 %) [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ: 1,00, 1,62), p = 0,051].
V eksplorativni analizi je bil A1c s saksagliptinom nižji kot s placebom. Pediatrična populacija
V pediatrični študiji so bili bolniki, stari od 10 do < 18 let, z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2, randomizirani na saksagliptin (88 bolnikov) ali placebo (76 bolnikov) kot dodatek k metforminu, insulinu ali kombinaciji metformina in insulina. V tej 26-tedenski, s placebom nadzorovani, dvojno slepi randomizirani klinični študiji s 26-tedenskim varnostnim podaljšanjem so bolniki prejemali 2,5 mg saksagliptina (z možnostjo povečanja odmerka na 5 mg) ali placebo enkrat na dan po uvodnem obdobju. Primarni cilj učinkovitosti je bila sprememba HbA1c od izhodišča do 26. tedna zdravljenja. Razlika med zdravljenjem in placebom ni bila statistično pomembna [-0,44 %
(95 % IZ: -0,93, 0,05)]. Varnostni profil je bil podoben kot pri odrasli populaciji, zdravljeni s saksagliptinom.
Starejša populacija
V preskušanju SAVOR sta se učinkovitost in varnost v podskupinah starejših od 65 in starejših od 75 let skladali s tistima v celotni preiskovani populaciji.
Študija GENERATION je bila 52-tedenska študija urejenosti glikemije pri 720 starejših bolnikih, povprečno starih 72,6 let; 433 bolnikov (60,1 %) je bilo starih < 75 let, 281 bolnikov (39,9 %) pa je bilo starih ≥ 75 let. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 % brez potrjene ali hude hipoglikemije. Odstotek takšnih bolnikov se ni razlikoval: primarni opazovani dogodek je doseglo 37,9 % prejemnikov saksagliptina in 38,2 % prejemnikov glimepirida. Ciljni HbA1c 7,0 % je dosegel manjši delež bolnikov v skupini s saksagliptinom (44,7 %) kot v skupini z glimepiridom (54,7 %). Potrjeno ali hudo hipoglikemijo je imel manjši delež bolnikov v skupini s saksagliptinom (1,1 %) kot v skupini z glimepiridom (15,3 %).
Farmakokinetika saksagliptina in njegovega glavnega presnovka sta bili pri zdravih preiskovancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobni.
Absorpcija
Saksagliptin se je po peroralni uporabi na tešče hitro absorbiral; največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) je dosegel v 2 urah, njegov glavni presnovek pa v 4 urah (tmax). Vrednosti Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno s povečevanjem odmerka saksagliptina; to sorazmernost odmerku so opažali v odmerkih do 400 mg. Pri zdravih preiskovancih je bila po uporabi enega 5 mg odmerka saksagliptina povprečna AUC saksagliptina v plazmi
78 ng·h/ml, njegovega glavnega presnovka pa 214 ng·h/ml. Ustrezna plazemska Cmax saksagliptina je bila 24 ng/ml in njegovega glavnega presnovka 47 ng/ml. Intraindividualna koeficienta variacije Cmax in AUC saksagliptina sta bila manj kot 12 %.
Saksagliptin zavre plazemsko aktivnost DPP4 za vsaj 24 ur po peroralni uporabi zaradi svoje velike moči, velike afinitete in obsežne vezave na aktivno mesto.
Medsebojno delovanje s hrano
Pri zdravih prostovoljcih je hrana razmeroma zmerno vplivala na farmakokinetiko saksagliptina. V primerjavi z uporabo na prazen želodec uporaba s hrano (mastnim obrokom) ni spremenila Cmax saksagliptina, AUC pa se je povečala za 27 %. Čas do Cmax saksagliptina (tmax) se je s hrano podaljšal za približno 0,5 ure v primerjavi z uporabo na prazen želodec. Teh sprememb niso ocenili kot klinično pomembne.
Porazdelitev
Vezava saksagliptina in njegovega glavnega presnovka na beljakovine v humanem serumu in vitro je zanemarljiva. Zato ni pričakovati, da bi spremembe v koncentraciji beljakovin v krvi pri različnih bolezenskih stanjih (npr. okvari ledvic ali jeter) spremenile odstranjevanje saksagliptina.
Biotransformacija
Biotransformacija saksagliptina poteka predvsem prek citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Tudi glavni presnovek saksagliptina je selektiven, reverzibilen, kompetitiven zaviralec DPP4, pol tako močan kot saksagliptin.
Izločanje
Povprečni plazemski končni razpolovni čas (t1/2) saksagliptina je 2,5 ure in njegovega glavnega presnovka 3,1 ure, povprečni t1/2 plazemskega zavrtja DPP4 pa je 26,9 ure. Saksagliptin se odstrani po ledvični in jetrni poti. Po enem 50 mg odmerku 14C-saksagliptina se je v urinu izločilo 24 % radioaktivnosti v obliki saksagliptina, 36 % v obliki njegovega glavnega presnovka in 75 % celotne radioaktivnosti. Povprečni ledvični očistek saksagliptina (~230 ml/min) je bil večji kot povprečna ocenjena hitrost glomerularne filtracije (~120 ml/min), kar kaže na določeno mero aktivnega ledvičnega izločanja. Za glavni presnovek so bile vrednosti ledvičnega očistka primerljive ocenjeni hitrosti glomerularne filtracije. Vsega skupaj 22 % aplicirane radioaktivnosti se je pojavilo v blatu; to predstavlja z žolčem izločeni in/ali iz prebavil neabsorbirani del odmerka saksagliptina.
Linearnost
Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno odmerku saksagliptina. Med večkratnim odmerjanjem enkrat na dan ni pri nobenem odmerku prišlo do upoštevanja vrednega kopičenja saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka. Med 14-dnevno uporabo saksagliptina v odmerkih od 2,5 mg od 400 mg enkrat na dan niso ugotovili nobene odvisnosti očistka saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka od odmerka ali od časa.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Za primerjalno oceno farmakokinetike 10 mg peroralnega odmerka saksagliptina pri preiskovancih z različno stopnjo kronične okvare ledvic in pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic je bila narejena odprta študija z enkratnim odmerkom. Študija je zajela bolnike, pri katerih so okvaro ledvic na podlagi očistka kreatinina razvrstili kot blago (GFR približno ≥ 45 do < 90 ml/min), zmerno (GFR približno ≥ 30 do < 45 ml/min) ali hudo (GFR približno < 30 ml/min), kot tudi bolnike s končno odpovedjo ledvic na hemodializi.
Stopnja okvare ledvic ni vplivala na Cmax saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka. Pri preiskovancih z blago okvaro ledvic je bila povprečna AUC saksagliptina 1,2-krat, njegovega glavnega presnovka pa 1,7-krat večja kot povprečna AUC pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Ker povečanja takšnega velikostnega razreda niso klinično pomembna, bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri preiskovancih z zmerno ali hudo okvaro ledvic in pri
preiskovancih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi pa je bila AUC saksagliptina 2,1-krat, njegovega glavnega presnovka pa 4,5-krat večja kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Pri preiskovancih z blago (Child-Pugh razred A), zmerno (Child-Pugh razred B) ali hudo (Child-Pugh razred C) jetrno okvaro, je bila izpostavljenost saksagliptinu 1,1-, 1,4- in 1,8- krat večja in izpostavljenost BMS-510849 je bila 22 %, 7 % in 33 % manjša kot pri zdravih preiskovancih.
Starejši (≥ 65 let)
Starejši bolniki (65-80 let) so imeli AUC približno 60 % večjo kot mladi (18-40 let). To ni bilo ocenjeno kot klinično pomembno, zato odmerka zdravila Onglyza ni treba prilagoditi samo zaradi starosti.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika saksagliptina in njegovega glavnega presnovka pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do < 18 let, je bila podobna kot pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Farmacevtski podatki - Onglyza 5 mg
Jedro tablete:
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460i)
premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat
Filmska obloga:
Onglyza 2,5 mg filmsko obložene tablete
polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172)
Onglyza 5 mg filmsko obložene tablete
polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
rdeči železov oksid (E172) Barvilo za napis:
šelak
indigotin (E132)
Pretisni omoti (aluminij/aluminij). Onglyza 2,5 mg filmsko obložene tablete
Velikosti pakiranj: 14, 28 in 98 filmsko obloženih tablet v neperforiranih koledarskih pretisnih omotih. Velikost pakiranj: 30x1 in 90x1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. Onglyza 5 mg filmsko obložene tablete
Velikosti pakiranj: 14, 28, 56 in 98 filmsko obloženih tablet v neperforiranih pretisnih omotih.
Velikosti pakiranj: 14, 28, 56 in 98 filmsko obloženih tablet v neperforiranih koledarskih pretisnih omotih.
Velikost pakiranj: 30x1 in 90x1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.