Xtandi 80 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: hormonski antagonisti in sorodne učinkovine, antiandrogeni, oznaka ATC: L02BB04.

Mehanizem delovanja

Znano je, da je rak prostate občutljiv za androgene in se odzove na zavrtje signaliziranja androgenskih receptorjev. Signaliziranje androgenskih receptorjev še naprej spodbuja napredovanje bolezni, kljub nizki ali

nemerljivi koncentraciji androgenov v serumu. Stimulacija rasti tumorskih celic prek androgenskih receptorjev zahteva jedrno lokalizacijo in vezavo DNA. Enzalutamid je močan zaviralec signaliziranja androgenskih receptorjev, ki blokira več korakov v poti signaliziranja androgenskih receptorjev. Enzalutamid kompetitivno zavre vezavo androgenov na androgenske receptorje, in posledično zavre jedrno translokacijo aktiviranih receptorjev in zavre povezavo aktiviranih androgenskih receptorjev z DNA tudi v okoliščinah čezmerne ekspresije androgenskih receptorjev in v celicah raka prostate, odpornih proti androgenom.

Zdravljenje z enzalutamidom zmanjša rast celic raka prostate in lahko inducira odmrtje rakavih celic in regresijo tumorja. V predkliničnih študijah enzalutamid ni deloval agonistično na androgenskih receptorjih.

Farmakodinamični učinki

V kliničnem preskušanju 3. faze (AFFIRM) pri bolnikih, pri katerih predhodna kemoterapija z docetakselom ni bila uspešna, se je koncentracija PSA zmanjšala za vsaj 50 % v primerjavi z izhodiščem pri 54 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in pri 1,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V drugem kliničnem preskušanju 3. faze (PREVAIL) pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so imeli bolniki zdravljeni z enzalutamidom značilno višjo stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo, 78,0 % v primerjavi s 3,5 % (razlika = 74,5 %, p < 0,0001).

V kliničnem preskušanju 2. faze (TERRAIN) pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so imeli bolniki zdravljeni z enzalutamidom značilno višjo stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so dobivali bikalutamid, 82,1 % v primerjavi z 20,9 % (razlika = 61,2 %, p < 0,0001).

V preskušanju z eno samo skupino (9785-CL-0410) pri bolnikih, ki so bili predhodno vsaj 24 tednov zdravljeni z abirateronom (in prednizonom) se je vrednost PSA zmanjšala za ≥ 50 % od izhodišča pri 22,4 % bolnikov. Glede na njihovo zgodovino izpostavljenosti kemoterapiji je bil delež bolnikov z zmanjšanjem vrednosti PSA za ≥ 50%, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo 22,1 % in tistih predhodno zdravljenih s kemoterapijo 23,2 %.

V kliničnem preskušanju MDV3100-09 (STRIVE) pri bolnikih z nemetastatskim in metastatskim KORP so ugotovili značilno večji celotni potrjeni delež odziva PSA (opredeljen kot ≥ 50-odstotno znižanje od izhodiščne vrednosti) pri prejemnikih enzalutamida (81,3 %) kot pri prejemnikih bikalutamida (31,3 %) (razlika = 50,0 %, p < 0,0001).

V kliničnem preskušanju MDV3100-14 (PROSPER) pri bolnikih z nemetastatskim KORP so ugotovili značilno večji celotni potrjeni delež odziva PSA (opredeljen kot ≥ 50-odstotno znižanje od izhodiščne vrednosti) pri prejemnikih enzalutamida (76,3 %) kot pri prejemnikih placeba (2,4 %) (razlika = 73,9 %, p < 0.0001).

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost enzalutamida so ugotavljali v treh randomiziranih, s placebom kontroliranih multicentričnih kliničnih študijah 3. faze [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] pri

bolnikih s progresivnim rakom prostate, ki jim je bolezen napredovala med zdravljenjem z odtegnitvijo androgena [analog LHRH ali po obojestranski orhidektomiji]. Študija PREVAIL je zajela bolnike z metastatskim KORP, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije, študija AFFIRM je zajela bolnike z metastatskim KORP, ki so prejemali docetaksel, študija PROSPER pa je zajela bolnike z nemetastatskim KORP. Učinkovitost pri bolnikih z mHORP so ugotovili v eni randomizirani, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji 3. faze [9785-CL-0335 (ARCHES)]. V še eni randomizirani, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji 3. faze [MDV3100-13 (EMBARK)] so ugotovili učinkovitost pri bolnikih z nmHORP z visokotveganim biokemičnim recidivom. Vsi bolniki so bili zdravljeni z analogom LHRH ali so imeli opravljeno bilateralno orhidektomijo, razen če je navedeno drugače.

V krakih zdravljenja z učinkovino so zdravilo Xtandi dajali peroralno v odmerkih po 160 mg na dan. V vseh petih kliničnih študijah (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM in PREVAIL) so bolniki prejemali placebo v kontrolnem kraku. Bolnikom ni bilo treba uporabljati prednizona.

Neodvisne spremembe koncentracij PSA v serumu vedno ne napovedujejo kliničnih koristi. Zato se je v vseh petih študijah priporočalo, da bolniki ohranijo svoje študijsko zdravljenje, dokler ne dosežejo kriterijev za prekinitev ali prenehanje, ki so določeni spodaj za vsako študijo.

Študija MDV3100-13 (EMBARK) (bolniki z nemetastatskim HORP z visokotveganim bokemičnim recidivom)

V študijo EMBARK je bilo vključenih 1068 bolnikov z nmHORP z visokotveganim biokemičnim recidivom, ki so bili v razmerju 1 : 1 : 1 randomizirani na zdravljenje z enzalutamidom peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan skupaj z ADT (N = 355), zdravljenje z enzalutamidom peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan kot odprto monoterapijo (N = 355) ali prejemanje placeba peroralno enkrat na dan skupaj z ADT

(N = 358) (ADT je opredeljeno kot levprolid). Vsi bolniki so pred tem prejemali definitivno terapijo z radikalno prostatektomijo ali radioterapijo (vključno z brahiterapijo) ali obojim z namenom zdravljenja. Bolniki so morali imeti nemetastatsko bolezen, potrjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review), in visokotvegan biokemični recidiv (opredeljeno kot čas podvojitve PSA ≤ 9 mesecev). Bolniki so morali prav tako imeti vrednosti PSA ≥ 1 ng/ml, če so se pred tem za rakom prostate zdravili z radikalno prostatektomijo (z radioterapijo ali brez nje) kot primarnim zdravljenjem, ali vrednosti PSA vsaj 2 ng/ml nad najnižjo vrednostjo, če so se pred tem zdravili le z radioterapijo. Bolniki, ki so pred tem prestali prostatektomijo in so bili primerni kandidati za reševalno radioterapijo, kot je določil raziskovalec, so bili izključeni iz študije.

Bolniki so bili stratificirani glede na vrednost PSA ob presejanju (≤ 10 ng/ml v primerjavi z > 10 ng/ml), čas podvojitve PSA (≤ 3 meseci v primerjavi z od > 3 mesecev do ≤ 9 mesecev) in predhodno hormonsko terapijo (predhodna hormonska terapija v primerjavi z odsotnostjo predhodne hormonske terapije). Pri bolnikih, katerih vrednosti PSA so bile v 36. tednu nezaznavne (< 0,2 ng/ml), se je zdravljenje v 37. tednu prekinilo in nato znova uvedlo, in sicer ko so se vrednosti PSA povišale na ≥ 2,0 ng/ml (bolniki s predhodno prostatektomijo) ali ≥ 5,0 ng/ml (bolniki brez predhodne prostatektomije). Pri bolnikih, katerih

vrednosti PSA so bile v 36. tednu zaznavne (≥ 0,2 ng/ml), se je zdravljenje brez prekinitve nadaljevalo, dokler se niso dosegli kriteriji za trajno prekinitev zdravljenja. Zdravljenje se je trajno prekinilo, ko je centralni pregled po začetnem lokalnem pregledu radiografsko potrdil napredovanje.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med tremi skupinami zdravljenja dobro uravnotežene. Skupna mediana starost ob randomizaciji je bila 69 let (razpon: 49,0–93,0). Večina bolnikov v celotni populaciji je bila belcev (83,2 %), 7,3 % je bilo Azijcev in 4,4 % črncev. Mediani čas podvojitve PSA je bil 4,9 meseca. Štiriinsedemdeset odstotkov bolnikov je pred tem prejemalo definitivno terapijo z radikalno prostatektomijo, 75 % bolnikov je pred tem prejemalo radioterapijo (vključno z brahiterapijo) in 49 % bolnikov je pred tem prejemalo terapijo z obojim. Dvaintrideset odstotkov bolnikov je imelo seštevek po Gleasonu ≥ 8. Ocena stanja zmogljivosti po vzhodni kooperativni onkološki skupini (ECOG PS – Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) je bila ob vstopu v raziskavo 0 za 92 % bolnikov in 1 za 8 % bolnikov.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez metastaz (MFS – metastasis-free survival) pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida in ADT, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba in ADT. Preživetje brez metastaz je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do radiografskega napredovanja ali smrti v študiji, kar od tega se je zgodilo najprej.

Sekundarni opazovani dogodki, ki so bili testirani glede večkratnosti primerjav in so se ocenjevali, so bili čas do napredovanja PSA, čas do prve uporabe antineoplastičnega zdravljenja in celokupno preživetje. Še en sekundarni opazovani dogodek, testiran glede večkratnosti primerjav, je bilo preživetje brez metastaz pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida kot monoterapije, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba in ADT.

Pri zdravljenju z enzalutamidom in ADT ter pri zdravljenju z enzalutamidom kot monoterapijo se je v primerjavi s placebom in ADT pokazalo statistično značilno izboljšanje preživetja brez metastaz. Ključni rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 2.

Preglednica 2: Povzetek učinkovitosti pri bolnikih, ki so bili v študiji EMBARK zdravljeni z enzalutamidom in ADT, placebom in ADT ali enzalutamidom kot monoterapijo (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Mediani čas nadaljnjega spremljanja 61 mesecev

2. Glede na najzgodnejši prispevajoči dogodek (radiografsko napredovanje ali smrt)

3. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen

4. Razmerje ogroženosti temelji na Coxovem regresijskem modelu, stratificiranem glede na PSA ob presejanju, čas podvojitve PSA in predhodno hormonsko terapijo.

5. Dvostranska vrednost p temelji na stratificiranem log-rang testu glede na PSA ob presejanju, čas podvojitve PSA in predhodno hormonsko terapijo.

6. Glede na napredovanje PSA v skladu s kriteriji delovne skupine 2 kliničnih preskušanj raka prostate (PCWG2 – Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2)

7. Glede na prvo uporabo antineoplastičnega zdravljenja za raka prostate po izhodišču

Na koncu analize (mediani čas nadaljnjega spremljanja je 94,0 mesecev) se je pri zdravljenju z enzalutamidom in ADT pokazalo statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v primerjavi s placebom in ADT [razmerje ogroženosti=0,60, (95-% IZ: 0,44; 0,80), p=0,0006]. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v skupini z enzalutamidom in ADT, v skupini s placebom in ADT pa je znašala 117,5 meseca (95-% IZ: 109,8; ND) (slika 3). Razlika pri zdravljenju z enzalutamidom kot monoterapijo v primerjavi s placebom in ADT ni bila statistično značilna (razmerje ogroženosti=0,83; 95-% IZ: 0,63–1,10) (slika 4).

Slika 1: Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez metastaz v kraku zdravljenja z enzalutamidom in ADT v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

ENZA + LA

PBO + LA

Zdravljenje

ENZA + LA PBO + LA

Stratificirani log-rang test: p = 0,0006

Št. udeležencev

Cenzorirano

282 (79 %)

247 (69 %)

Dogodek Mediana 95-% IZ

73 (21 %) ROg [ROg; ROg]]

111 (31 %) 117,5 [109,8; ROg]

Stratificirano razmerje ogroženosti (95-% IZ): 0,597 (0,444; 0,804)

Celokupno preživetje (meseci)

ENZA + LA

Dogodek/skupni dogodki

Bolniki s tveganjem PBO + LA

Dogodek/skupni dogodki Bolniki s tveganjem

Celokupno preživetje (%)

Slika 2: Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja brez metastaz v kraku zdravljenja z enzalutamidom kot monoterapijo v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v kraku zdravljenja z enzalutamidom in ADT v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

ENZA

PBO + LA

Zdravljenje

ENZA: PBO + LA

Stratificirani log-rang test: p = 0,1867

Št. udeležencev

Cenzorirano

262 (74 %)

247 (69 %)

Dogodek Mediana 95-% IZ

53 (26 %) 117,1

111 (31 %) 117,5

Straticirano razmerje ogroženosti (95-% IZ): 0,830 (0,630; 1,095)

Celokupno preživetje (meseci)

ENZA:

Dogodek/skupni dogodki

Bolniki s tveganjem PBO + LA:

Dogodek/skupni dogodki Bolniki s tveganjem

Celokupno preživetje (%)

Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v kraku zdravljenja z enzalutamidom kot monoterapijo v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

Po dajanju ADT kot enzalutamida in ADT ali placeba in ADT so se ravni testosterona hitro znižale do ravni kastracije in so nizke ostale do prekinitve zdravljenja v 37. tednu. Po prekinitvi so se ravni testosterona postopoma zvišale do skoraj izhodiščnih. Po ponovni uvedbi zdravljenja so znova padle na raven kastracije. V skupini z enzalutamidom kot monoterapijo so se ravni testosterona po uvedbi zdravljenja zvišale, po prekinitvi zdravljenja pa so se vrnile do izhodiščnih. Po ponovni uvedbi zdravljenja z enzalutamidom so se znova zvišale.

9785-CL-0335 (študija ARCHES) (bolniki z metastatskim HORP)

Študija ARCHES je zajela 1150 bolnikov z mHORP, ki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje enzalutamida in ADT ali placeba in ADT (ADT je opredeljeno kot analog LHRH ali bilateralna orhidektomija). Bolniki so prejemali 160 mg enzalutamida enkrat na dan (N = 574) ali placebo (N = 576).

Primerni so bili bolniki z metastatskim rakom prostate, potrjenim s pozitivnim slikanjem skeleta (za kostno bolezen) ali metastatskimi lezijami na CT ali MR (za bolezen v mehkih tkivih). Bolniki, pri katerih je bila razširitev bolezni omejena na regionalne medenične bezgavke, niso bili primerni. Bolniki so smeli prejeti do 6 ciklusov zdravljenja z docetakselom s končno uporabo zdravila dokončano v 2 mesecih od 1. dne in brez znakov napredovanja bolezni med zdravljenjem z docetakselom ali po njegovem dokončanju. Izključeni so bili bolniki z znano metastazo v možganih ali aktivno leptomeningealno boleznijo oziroma sumom nanju ali z anamnezo konvulzij oziroma kakršnim koli vplivom, ki bi lahko povzročal nagnjenost h konvulzijam.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost ob randomizaciji je bila v obeh terapevtskih skupinah 70 let. Večina bolnikov v celotni populaciji je bila belcev (80,5 %), 13,5 % je bilo Azijcev in 1,4 % črncev. Ocena stanja zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ob vstopu v raziskavo je bila 0 pri 78 % bolnikov in 1 pri 22 % bolnikov.

Bolniki so bili stratificirani na tiste z majhnim in tiste z velikim obsegom bolezni in glede na predhodno zdravljenje z docetakselom zaradi raka prostate. Sedemintrideset odstotkov bolnikov je imelo majhen obseg bolezni, 63 % bolnikov pa velik obseg bolezni. Dvainosemdeset odstotkov bolnikov predhodno ni prejemalo zdravljenja z docetakselom, 2 % jih je prejelo od 1 do 5 ciklusov in 16 % je predhodno prejelo 6 ciklusov.

Sočasno zdravljenje z docetakselom ni bilo dovoljeno.

Primarni opazovani dogodek je bilo radiografsko preživetje brez napredovanja (rPFS) na podlagi neodvisnega centralnega pregleda. Opredeljeno je bilo kot čas od randomizacije do prvega objektivnega dokaza o radiografskem napredovanju bolezni ali do smrti (zaradi kakršnega koli vzroka od časa randomizacije do 24 tednov po prenehanju uporabe raziskovanega zdravila), kar od tega se je zgodilo prej.

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za kakšen dogodek rPFS za 61 % [ROg = 0,39 (95 % IZ: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Dosledne rezultate rPFS so opažali pri bolnikih z velikim in majhnim obsegom bolezni ter pri bolnikih, ki so predhodno prejemali docetaksel, in tistimi, ki ga niso. Mediani čas do dogodka rPFS v skupini z enzalutamidom ni bil dosežen, v skupini s placebom pa je bil 19,0 mesecev (95 % IZ: 16,6, 22,2).

Preglednica 3: Povzetek učinkovitosti pri bolnikih, ki so bili v študiji ARCHES zdravljeni z enzalutamidom ali placebom (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Izračunano po metodi Brookmeyerja in Crowleya.

2. Stratificirano po obsegu bolezni (majhen ali velik) in predhodnem prejemanju docetaksela (da ali ne).

Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji rPFS v študiji ARCHES (analiza z-namenom-zdravljenja)

Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, ocenjeni v študiji, so vključevali čas do napredovanja PSA, čas do začetka novega antineoplastičnega zdravljenja, delež nezaznavnega PSA (znižanje na < 0,2 µg/l) in objektivni delež odziva (po RECIST 1.1 na podlagi neodvisnega pregleda). Za vse te sekundarne opazovane dogodke je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Drug ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti, ocenjen v študiji, je bilo celokupno preživetje. Pri vnaprej določeni končni analizi celokupnega preživetja, izvedeni po opaženih 356 primerih smrti, se je pokazalo statistično pomembno 34-odstotno zmanjšanje tveganja smrti pri skupini, randomizirani za prejemanje enzalutamida, v primerjavi s skupino, randomizirano za prejemanje placeba (ROg = 0,66, (95-%

število preiskovancev

enzalutamid

stratificirani log-rang test: < 0,0001

meseci

Bolniki, pri katerih obstaja tveganje

preživetje (%)

IZ: 0,53; 0,81), p < 0,0001). Mediani čas za celokupno preživetje ni bil dosežen v nobeni skupini zdravljenja. Ocenjeni mediani čas spremljanja je za vse bolnike znašal 44,6 meseca (glejte sliko 6).

Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji ARCHES (analiza z-namenom-zdravljenja)

MDV3100-14 (študija PROSPER) (bolniki z nemetastatskim KORP)

Študija PROSPER je zajela 1401 bolnika z asimptomatskim, nemetastatskim KORP z velikim tveganjem, ki so nadaljevali z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (ADT, opredeljenim kot uporaba analoga LHRH ali predhodna obojestranska orhidektomija). Bolniki so morali imeti čas podvojitve PSA ≤ 10 mesecev, PSA ≥ 2 ng/ml in nemetastatsko bolezen, potrjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review).

Dovoljena je bila vključitev bolnikov z anamnezo blagega do zmernega srčnega popuščanja (razred I ali II po NYHA) in bolnikov, ki so prejemali zdravila, povezana z nižanjem praga za konvulzije. Izključeni so bili bolniki, ki so imeli v anamnezi konvulzije, kakšno stanje, ki bi jim lahko povečalo nagnjenost h konvulzijam, ali so predhodno prejemali določena zdravila za zdravljenje raka prostate (tj. kemoterapijo, ketokonazol, abirateron-acetat, aminoglutetimid in/ali enzalutamid).

Bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje 160 mg enzalutamida enkrat na dan (N = 933) ali na prejemanje placeba (N = 468). Bolnike so stratificirali glede na čas podvojitve (PSADT) prostatičnega specifičnega antigena (PSA) (< 6 mesecev ali ≥ 6 mesecev) in uporabo sredstev, usmerjenih na kosti (da ali ne).

Demografske in izhodiščne značilnosti med terapevtskima podskupinama so bile dobro uravnotežene. Mediana starost ob randomizaciji je bila v skupini z enzalutamidom 74 let in v skupini s placebom 73 let. Večina bolnikov (približno 71 %) v študiji je bilo belcev, 16 % je bilo azijcev in 2 % je bilo črncev.

Enainosemdeset odstotkov (81 %) bolnikov je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 0 in 19 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 1.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez metastaz (MFS – metastasis-free survival), opredeljeno kot čas od randomizacije do radiografskega napredovanja bolezni ali smrti v 112 dneh po prenehanju zdravljenja, brez znakov radiografskega napredovanja bolezni, kar od tega se je zgodilo najprej. Ključni sekundarni opazovani dogodki, ocenjeni v študiji, so bili čas do napredovanja PSA, čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja (TTA) in celokupno preživetje (OS). Med dodatnimi sekundarnimi opazovanimi dogodki sta bila čas do prve uporabe citotoksične kemoterapije in preživetja brez kemoterapije. Glejte rezultate spodaj (preglednica 4).

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za radiografsko napredovanje bolezni ali smrt za 71 % [ROg = 0,29 (95 % IZ: 0,24, 0,35), p < 0,0001]. Mediano MFS v skupini z enzalutamidom je bilo 36,6 meseca (95 % IZ: 33,1, ND) in v skupini s placebom 14,7 meseca (95

% IZ: 14,2, 15,0). Primerljive rezultate MFS so opažali tudi v vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov, vključno s PSADT (< 6 mesecev ali ≥ 6 mesecev), demografsko regijo (Severna Amerika, Evropa, preostali svet), starostjo (< 75 ali ≥ 75 let) in predhodno uporabo sredstev, usmerjenih na kosti (da ali ne) (glejte sliko 7).

Preglednica 4: Povzetek rezultatov učinkovitosti v študiji PROSPER (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo.

1. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

2. ROg temelji na Coxovem regresijskem modelu (z zdravljenjem kot edino sospremenljivko) s stratifikacijo po času podvojitve PSA in predhodno ali sočasno uporabo sredstev, usmerjenih na kosti. ROg je glede na placebo; vrednost < 1 je v korist enzalutamida.

3. Vrednost p temelji na stratificiranem log-rang testu glede na čas podvojitve PSA (< 6 mesecev, ≥ 6 mesecev) in predhodno ali sočasno uporabo sredstev, usmerjenih na kosti (da, ne).

4. Na podlagi vnaprej določene vmesne analize s končnim datumom zbiranja podatkov 15. oktober 2019.

Slika 7: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez metastaz v študiji PROSPER (analiza z-namenom-zdravljenja)

Pri končni analizi celokupnega preživetja, izvedeni po opaženih 466 primerih smrti, se je pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida, pokazalo statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba, s 26,6-odstotnim zmanjšanjem tveganja smrti [razmerje ogroženosti (ROg) = 0,734, (95 % IZ: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (glejte sliko 8). Mediani čas spremljanja je bil 48,6 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, in 47,2 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Triintrideset odstotkov bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, in 65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je prejelo vsaj eno nadaljnje antineoplastično zdravljenje, ki lahko podaljša celokupno preživetje.

Slika 8: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji PROSPER (analiza z namenom zdravljenja)

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za napredovanje PSA za 93 % [ROg = 0,07 (95 % IZ: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Mediani čas do napredovanja PSA je bil v

skupini z enzalutamidom 37,2 meseca (95 % IZ: 33,1, ND) in v skupini s placebom 3,9 meseca (95 % IZ: 3,8, 4,0).

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno podaljšal čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja [ROg = 0,21 (95 % IZ: 0,17, 0,26), p < 0,0001]. Mediani čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja je bil v skupini z enzalutamidom 39,6 meseca (95 % IZ: 37,7, ND) in v skupini s placebom 17,7 meseca (95 % IZ: 16,2, 19,7) (glejte sliko 9).

Slika 9: Kaplan-Meierjevi krivulji časa do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja v študiji PROSPER (analiza z-namenom-zdravljenja)

Študija MDV3100-09 (STRIVE) (bolniki z nemetastatskim/metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Študija STRIVE je zajela 396 bolnikov z nemetastatskim ali metastatskim KORP, ki so imeli serološko ali radiografsko napredovanje bolezni kljub primarnemu zdravljenju z odtegnitvijo androgenov. Bolnike so randomizirali ali na prejemanje enzalutamida v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 198) ali bikalutamida v odmerku 50 mg enkrat na dan (N = 198). Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), opredeljeno kot čas od randomizacije do najzgodnejšega objektivnega dokaza radiografskega napredovanja bolezni, napredovanja PSA ali smrti med študijo. Mediano PFS je bilo v skupini z enzalutamidom 19,4 meseca (95 % IZ: 16,5, ni doseženo) in v skupini z bikalutamidom 5,7 meseca (95 % IZ: 5,6, 8,1) [ROg = 0,24 (95 % IZ: 0,18, 0,32), p < 0,0001]. V vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov so v primerjavi z bikalutamidom opažali stalno korist enzalutamida za PFS. V podskupini brez metastaz (N = 139) je imelo dogodke PFS skupaj 19 od 70 (27,1 %) bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, in 49 od 69 (71,0 %) bolnikov, ki so prejemali bikalutamid; skupno število dogodkov je bilo 68. Razmerje ogroženosti je bilo 0,24 (95 % IZ: 0,14, 0,42); mediani čas do dogodka PFS v skupini z enzalutamidom ni bil dosežen, v skupini z bikalutamidom pa je bil 8,6 meseca (glejte sliko 10).

Slika 10: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni v študiji STRIVE (analiza z-namenom-zdravljenja)

Študija 9785-CL-0222 (TERRAIN) (bolniki z metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Študija TERRAIN je zajela 375 bolnikov z metastatskim KORP, ki predhodno še niso prejemali ne kemoterapije ne antiandrogenskega zdravljenja. Bolnike so randomizirali ali na prejemanje enzalutamida v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 184) ali bikalutamida v odmerku 50 mg enkrat na dan (N = 191).

Mediano PFS bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, je bilo 15,7 meseca in bolnikov, ki so prejemali bikalutamid, 5,8 meseca [ROg = 0,44 (95 % IZ: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo opredeljeno kot objektiven dokaz radiografskega napredovanja bolezni (na podlagi neodvisnega centralnega pregleda), skeletnih dogodkov, uvedbe novega antineoplastičnega zdravljenja ali smrti zaradi katerega koli vzroka, kar od tega se je zgodilo najprej. V vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov so opažali stalno korist za PFS.

Študija MDV3100-03 (PREVAIL) (bolniki z metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Skupaj 1717 asimptomatskih ali blago simptomatskih bolnikov, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so v razmerju 1:1 randomizirali v skupino, ki je prejemala enzalutamid peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 872) ali placebo peroralno enkrat na dan (N = 845). Sodelovanje bolnikov z visceralno boleznijo, bolnikov z blagim do zmernim srčnim popuščanjem (razred I ali II po NYHA) v anamnezi in bolnikov, ki so jemali zdravila, povezana z nižanjem praga za konvulzije, je bilo dovoljeno.

Bolniki s konvulzijami v anamnezi ali stanjem, zaradi katerega so nagnjeni h konvulzijam, in bolniki z zmerno ali hudo bolečino zaradi raka prostate, so bili izključeni. Zdravljenje v okviru študije se je nadaljevalo do napredovanja bolezni (radiografsko potrjeno napredovanje bolezni, pojav z okostjem povezanega dogodka ali klinično napredovanje) in uvedbe citotoksične kemoterapije ali preučevanega zdravila, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Demografske značilnosti bolnikov in izhodiščne značilnosti njihove bolezni so bile med terapevtskima krakoma uravnotežene. Mediana starost je bila 71 let (razpon od 42 do 93) in porazdelitev glede na raso je bila 77 % belcev, 10 % azijcev, 2 % črncev in 11 % druge ali neznane rase. Oseminšestdeset odstotkov (68 %) bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 in 32 % bolnikov je imelo oceno stanja

zmogljivosti po ECOG 1. Ocena bolečine ob izhodišču je bila 0–1 (asimptomatsko) pri 67 % bolnikov in 2–3 (blago simptomatsko) pri 32 % bolnikov, opredeljeno po skrajšanem vprašalniku BPI-SF (najhujša bolečina v zadnjih 24 urah na lestvici od 0 do 10). Približno 45 % bolnikov je imelo ob vstopu v študijo izmerljivo bolezen mehkega tkiva in 12 % bolnikov je imelo visceralne (pljuča in/ali jetra) metastaze.

Sočasna primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila celokupno preživetje in preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni (rPFS - radiographic progression-free survival). Poleg sočasnih

primarnih opazovanih dogodkov so korist ocenili tudi s pomočjo časa do uvedbe citotoksične kemoterapije, najboljšega celokupnega odziva mehkega tkiva, časa do pojava prvega z okostjem povezanega dogodka, odziva PSA (zmanjšanje za ≥ 50 % od izhodišča), časa do napredovanja PSA in časa do upada skupne ocene FACT-P.

Radiografsko napredovanje bolezni je bilo ocenjeno s pomočjo študij sekvenčnega slikanja po kriterijih PCWG2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (za kostne lezije) in/ali kriterijih RECIST različica 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (za lezije v mehkem tkivu). Pri analizi rPFS so uporabili centralno pregledane radiografske ocene napredovanja bolezni.

V vnaprej določenih vmesnih analizah celokupnega preživetja, po opaženih 540 primerih smrti, je zdravljenje z enzalutamidom pokazalo statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v primerjavi z zdravljenjem s placebom z 29,4-odstotnim zmanjšanjem tveganja smrti [ROg = 0,706 (95 % IZ: 0,60, 0,84), p < 0,0001]. Ko je bilo opaženih 784 primerov smrti, je bila narejena posodobljena analiza preživetja.

Rezultati analize so bili skladni z rezultati vmesnih analiz (preglednica 5). V posodobljeni analizi je nadaljnje terapije za zdravljenje metastatskega KORP, ki lahko podaljšajo skupno preživetje, prejemalo 52 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in 81 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Končna analiza podatkov 5-letnega preskušanja PREVAIL je pokazala, da se je pri prejemnikih enzalutamida v primerjavi s prejemniki placeba ohranilo statistično značilno podaljšanje celokupnega preživetja [ROg = 0,835 (95 % IZ: 0,75, 0,93), vrednost p = 0,0008], čeprav je 28 % bolnikov, ki so prejemali placebo, prešlo na enzalutamid. 5-letni delež celokupnega preživetja je bil v skupini z enzalutamidom 26 % in v skupini s placebom 21 %.

Preglednica 5: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom ali placebom v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo.

1. Vrednost p je dobljena na podlagi nestratificiranega log-rang testa.

2. Razmerje ogroženosti je dobljeno na podlagi nestratificiranega modela sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist enzalutamida.

Slika 11: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja na podlagi 5-letne analize preživetja v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

Slika 12: 5-letna analiza celokupnega preživetja po podskupinah: razmerje ogroženosti in 95 % interval zaupanja v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

V vnaprej določenih analizah rPFS je bilo med zdravljenimi skupinami dokazano statistično značilno izboljšanje z 81,4-odstotnim zmanjšanjem tveganja radiografskega napredovanja bolezni ali smrti [ROg = 0,19 (95 % IZ: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Dogodek je imelo sto osemnajst (14 %) bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in 321 (40 %) bolnikov, ki so dobivali placebo. Mediani rPFS ni bil dosežen (95 % IZ: 13,8, ni bil dosežen) v skupini, zdravljeni z enzalutamidom. V skupini, ki je prejemala placebo je bil 3,9 meseca (95 % IZ: 3,7, 5,4) (slika 13). V vseh vnaprej določenih podskupinah bolnikov (npr. starost, status zmogljivosti po ECOG ob izhodišču, vrednosti PSA in LDH ob izhodišču, seštevek po Gleasonu ob diagnozi in visceralna bolezen ob presejanju) je bila dosežena konsistentna korist pri rPFS. Vnaprej določena analiza spremljanja rPFS na podlagi raziskovalčeve ocene radiografskega napredovanja bolezni je dokazala statistično značilno izboljšanje med zdravljenimi skupinami z 69,3-odstotnim zmanjšanjem tveganja radiografskega napredovanja bolezni ali smrti [ROg = 0,31 (95 % IZ: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Mediano preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni je bilo 19,7 meseca v skupini z enzalutamidom in 5,4 meseca v skupini s placebom.

V času primarne analize je bilo randomiziranih 1.633 bolnikov.

Slika 13: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

Poleg sočasnih primarnih opazovanih dogodkov so bila statistično značilna izboljšanja dokazana tudi za naslednje prospektivno določene opazovane dogodke.

Mediani čas do uvedbe citotoksične kemoterapije je bil 28,0 meseca za bolnike, ki so prejemali enzalutamid, in 10,8 meseca za bolnike, ki so prejemali placebo [ROg = 0,35 (95 % IZ: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Delež bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, z merljivo boleznijo ob izhodišču, ki so imeli objektivni odziv mehkega tkiva, je bil 58,8 % (95 % IZ: 53,8, 63,7) v primerjavi s 5,0 % (95 % IZ: 3,0, 7,7) bolnikov, ki so dobivali placebo. Absolutna razlika v objektivnem odzivu mehkega tkiva med krakoma z enzalutamidom in placebom je bila [53,9 % (95 % IZ: 48,5, 59,1), p < 0,0001]. O celovitih odzivih so poročali pri 19,7 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, v primerjavi z 1,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in o delnih odzivih so poročali pri 39,1 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, v primerjavi s 3,9 % bolnikov, zdravljenih z placebom.

Enzalutamid je značilno zmanjšal tveganje pojava prvega z okostjem povezanega dogodka za 28 % [ROg

= 0,718 (95 % IZ: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot obsevanje ali operacija kosti zaradi raka prostate, patološki zlom kosti, utesnitev hrbtenjače ali sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje kostnih bolečin. Analiza je zajela 587 z okostjem povezanih dogodkov, 389 (66,3 %) od teh dogodkov je bilo obsevanj kosti, 79 dogodkov (13,5 %) kompresija hrbtnega mozga, 70 dogodkov (11,9 %) patološki zlom kosti, 45 dogodkov (7,6 %) sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje kostnih bolečin in 22 dogodkov (3,7 %) operacija kosti.

Pri bolnikih, ki so dobivali enzalutamid, je bila dokazana značilno višja skupna stopnja odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo, 78,0 % v primerjavi s 3,5 % (razlika = 74,5 %, p < 0,0001).

Mediani čas do napredovanja PSA po kriteriju PCWG2 je bil 11,2 meseca za bolnike, zdravljenje z enzalutamidom, in 2,8 meseca za bolnike, ki so dobivali placebo [ROg = 0,17 (95 % IZ: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Zdravljenje z enzalutamidom je zmanjšalo tveganje upada skupne ocene FACT-P za 37,5 % v primerjavi s placebom (p < 0,0001). Mediani čas do upada skupne ocene FACT-P je bil 11,3 meseca v skupini z enzalutamidom in 5,6 meseca v skupini s placebom.

Študija CRPC2 (AFFIRM) (bolniki z metastatskim KORP, ki so predhodno dobivali kemoterapijo)

Učinkovitost in varnost enzalutamida pri bolnikih z metastatskim KORP, ki so prejemali docetaksel in so uporabljali analog LHRH ali so opravili orhidektomijo, so ocenili v randomiziranem, s placebom kontroliranem multicentričnem kliničnem preskušanju 3. faze. Skupno 1199 bolnikov so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje enzalutamida peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan (n = 800) ali na prejemanje placeba enkrat na dan (n = 399). Bolnikom je bilo dovoljeno uporabljati prednizon (dovoljeni največji dnevni odmerek je bil 10 mg prednizona ali ekvivalenta), ni pa bila uporaba prednizona zahtevana. Bolniki, randomizirani v en ali drug krak, so nadaljevali zdravljenje do napredovanja bolezni (ki je bilo opredeljeno kot radiografsko potrjeno napredovanje bolezni ali pojav z okostjem povezanega dogodka) oziroma do uvedbe novega sistemskega antineoplastičnega zdravljenja, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali umika.

Naslednje demografske značilnosti bolnikov in izhodiščne značilnosti njihove bolezni so bile med terapevtskima krakoma uravnotežene. Mediana starost je bila 69 let (razpon: od 41 do 92). Porazdelitev po rasah je bila: 93 % belcev, 4 % črncev, 1 % Azijcev in 2 % drugih. Stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0-1 pri 91,5 % bolnikov in 2 pri 8,5 % bolnikov; 28 % je imelo povprečno oceno na osnovi kratkega vprašalnika o bolečini (BPI - Brief Pain Inventory) ≥ 4 (povprečna vrednost bolnikove najhujše bolečine v predhodnih 24 urah, izračunana za sedem dni pred randomizacijo). Večina (91 %) bolnikov je imela metastaze v kosteh, 23 % pa jih je imelo visceralno prizadetost pljuč in/ali jeter. Ob vstopu v študijo je imelo samo napredovanje PSA 41 % randomiziranih bolnikov, radiografsko napredovanje bolezni pa je imelo 59 % bolnikov.

Enainpetdeset odstotkov (51 %) bolnikov je ob izhodišču prejemalo difosfonate.

Študija AFFIRM ni vključila bolnikov s stanji, ki bi lahko povečala nagnjenost h konvulzijam (glejte poglavje 4.8), ali uporabo zdravil, za katera je znano, da znižajo prag za konvulzije. Prav tako ni vključila bolnikov s klinično pomembnimi kardiovaskularnimi boleznimi, npr. z neurejeno hipertenzijo, nedavnim miokardnim infarktom ali nestabilno angino pektoris, srčnim popuščanjem v razredu III ali IV po NYHA (razen če je bil iztisni delež ≥ 45 %), klinično pomembnimi motnjami srčnega ritma ali AV-blokom (brez stalnega srčnega spodbujevalnika).

V protokolu vnaprej določena vmesna analiza po 520 smrtih je pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, pokazala statistično značilno superiornost glede celokupnega preživetja v primerjavi s placebom (preglednica 6 in sliki 14 in 15).

Preglednica 6: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih ali z enzalutamidom ali s placebom v študiji AFFIRM (analiza z-namenom-zdravljenja [ITT])

ND = ni doseženo.

1. Vrednost p je dobljena na podlagi log-rang testa s stratifikacijo po oceni stanja zmogljivosti ECOG (0-1 v primerjavi z 2) in povprečno oceno bolečine (< 4 v primerjavi z ≥ 4).

2. Razmerje ogroženosti je dobljeno na podlagi stratificiranega modela sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist enzalutamida.

Slika 14: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji AFFIRM (analiza z-namenom-zdravljenja)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: skrajšan vprašalnik za opis bolečine; PSA: prostatični specifični antigen

Slika 15: Celokupno preživetje po podskupinah v študiji AFFIRM – razmerje ogroženosti in 95 % interval zaupanja

Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja so bili v korist enzalutamida tudi ključni sekundarni opazovani dogodki (napredovanje PSA, preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni in čas do prvega z okostjem povezanega dogodka) in so bili statistično značilni po korekciji za večkratna testiranja.

Preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni, ki ga je ocenil raziskovalec na podlagi RECIST v1.1 za mehka tkiva in pojav 2 ali več kostnih lezij na slikanjih kosti, je bilo pri prejemnikih enzalutamida 8,3 meseca in pri prejemnikih placeba 2,9 meseca [ROg = 0,40 (95 % IZ: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Analiza je zajela 216 smrti brez dokumentiranega napredovanje in 645 dokumentiranih dogodkov napredovanja; od tega jih je bilo 303 (47 %) posledica napredovanja v mehkih tkivih, 268 (42 %) napredovanja kostnih lezij in 74 (11 %) napredovanja tako v mehkih tkivih kot kostnih lezij.

Med prejemniki enzalutamida se je PSA znižal za 50 % pri 54,0 % bolnikov in za 90 % pri 24,8 % bolnikov, med prejemniki placeba pa za 50 % pri 1,5 % in za 90 % pri 0,9 % bolnikov (p < 0,0001). Mediani čas do napredovanja PSA je bil med prejemniki enzalutamida 8,3 meseca in med prejemniki placeba 3,0 mesece [ROg = 0,25 (95 % IZ: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Mediani čas do prvega z okostjem povezanega dogodka je bil med prejemniki enzalutamida 16,7 meseca in med prejemniki placeba 13,3 meseca [ROg = 0,69 (95 % IZ: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot obsevanje ali operacija kosti, patološki zlom kosti, kompresija hrbtnega mozga ali sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje kostnih bolečin. Analiza je zajela 448 z okostjem povezanih dogodkov; 277 (62 %) od teh dogodkov je bilo obsevanj kosti, 95 dogodkov (21 %) kompresija hrbtnega mozga, 47 dogodkov (10 %) patološki zlom kosti, 36 dogodkov (8 %) sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje kostnih bolečin in 7 dogodkov (2 %) operacija kosti.

Študija 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronu pri bolnikih z mKORP)

To je bila neprimerjalna raziskava z enim krakom pri 214 bolnikih z napredujočim mKORP, ki so prejemali enzalutamid (160 mg enkrat dnevno) po vsaj 24 tednih predhodnega zdravljenja z abirateron acetatom in prednizonom. Mediano preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni (rPFS), ki je bilo primarni cilj študije, je bilo 8,1 meseca (95 % IZ: 6,1, 8,3). Mediano skupno preživetje ni bilo doseženo.

Odziv PSA (opredeljen kot zmanjšanje za ≥ 50 % od izhodišča) je bil 22,4 % (95 % IZ: 17,0, 28,6).

Za 69 bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo, je bil mediani rPFS 7,9 meseca (95 % IZ: 5,5, 10,8). Odziv PSA je bil 23,2 % (95 % IZ: 13,9, 34,9).

Za 145 bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je bil mediani rPFS 8,1 meseca (95 % IZ: 5,7, 8,3). Odziv PSA je bil 22,1 % (95 % IZ: 15,6, 29,7).

Čeprav so imeli nekateri bolniki omejen odziv na zdravljenje z enzalutamidom po abirateronu, razlog za to ugotovitev trenutno ni znan. Glede na načrt raziskave ni možno prepoznati bolnikov, ki bi imeli največje koristi od zdravljenja, niti ni možno prepoznati v kašnem zaporedju naj se uporabljata enzalutamid in abirateron, da bi bilo to najbolj optimalno.

Starejši bolniki

Od 5110 bolnikov v kontroliranih kliničnih preskušanjih, ki so prejemali enzalutamid, jih je bilo 3988 (78 %) starih 65 let ali več in 1703 (33 %) starih 75 let ali več. Med temi starejšimi bolniki in mlajšimi bolniki v celoti niso opazili razlik glede varnosti in učinkovitosti.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z enzalutamidom za vse podskupine pediatrične populacije pri karcinomu prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Enzalutamid je slabo topen v vodi. Topnost enzalutamida je povečana s pomočjo kaprilat kaprinat makrogolglicerola kot emulgatorja/površinsko aktivno snovjo. V predkliničnih študijah je bila absorpcija enzalutamida povečana, če je le-ta bil raztopljen v kaprilat kaprinat makrogolglicerolu.

Farmakokinetiko enzalutamida so ocenili pri bolnikih z rakom prostate in pri zdravih moških preiskovancih. Povprečni terminalni razpolovni čas (t1/2) enzalutamida je pri bolnikih po posameznem peroralnem odmerku 5,8 dneva (razpon: od 2,8 do 10,2 dneva), stanje dinamičnega ravnovesja pa je doseženo v približno enem mesecu. Med vsakodnevno peroralno uporabo se enzalutamid kopiči približno 8,3-kratno v primerjavi s posameznim odmerkom. Dnevna nihanja koncentracije v plazmi so majhna (razmerje med največjo in najmanjšo 1,25). Očistek enzalutamida poteka predvsem s presnovo v jetrih. Pri tem nastane aktiven presnovek, ki je enako aktiven kot enzalutamid in v plazmi kroži s približno enako koncentracijo kot enzalutamid.

Absorpcija

Peroralno absorpcijo filmsko obloženih tablet enzalutamida so ocenili pri zdravih moških prostovoljcih po enkratnem 160-mg odmerku zdravila Xtandi v filmsko obloženih tabletah in za napoved farmakokinetičnega profila v stanju dinamičnega ravnovesja sta bila uporabljena farmakokinetično modeliranje in simulacija. Na podlagi teh napovedi in drugih podpornih podatkov je mediani čas do dosežene največje koncentracije (Cmax) enzalutamida v plazmi 2 uri (razpon: od 0,5 do 6 ur) in farmakokinetični profil enzalutamida in njegovih aktivnih presnovkov je v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo filmsko obloženih tablet podoben kot med uporabo mehkih kapsul zdravila Xtandi. Po peroralni uporabi mehkih kapsul (160 mg zdravila Xtandi na dan) pri bolnikih z metastatskim KORP je bila povprečna Cmax v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja za enzalutamid 16,6 µg/ml (KV 23 %) in za njegov aktivni presnovek 12,7 µg/ml (KV 30 %).

Na podlagi študije masnega ravnovesja pri človeku je bila peroralna absorpcija enzalutamida ocenjena na vsaj 84,2 %. Enzalutamid ni substrat efluksnih prenašalcev P-gp ali BCRP.

Hrana nima klinično pomembnega vpliva na obseg absorpcije. V kliničnih preskušanjih so zdravilo Xtandi uporabljali ne glede na hrano.

Porazdelitev

Povprečni navidezni volumen porazdelitve (V/F) enzalutamida je pri bolnikih po posameznem peroralnem odmerku 110 l (KV 29 %). Volumen porazdelitve enzalutamida je večji od volumna celotne telesne vode. To kaže na obsežno zunajžilno porazdelitev. Študije na glodalcih kažejo, da enzalutamid in njegov aktivni presnovek prehajata skozi krvno-možgansko pregrado.

Enzalutamid je 97- do 98-odstotno vezan na beljakovine v plazmi, predvsem na albumin. Aktivni presnovek je 95-odstotno vezan na beljakovine v plazmi. In vitro ni prišlo do izpodrivanja pri vezavi na beljakovine med enzalutamidom in drugimi zdravili, ki se močno vežejo (varfarin, ibuprofen in salicilna kislina).

Biotransformacija

Enzalutamid se izdatno presnovi. V človeški plazmi sta dva glavna presnovka: N-desmetil-enzalutamid (aktiven) in karboksilnokislinski derivat (neaktiven). Enzalutamid se presnovi s CYP2C8 in v manjši meri s CYP3A4/5 (glejte poglavje 4.5); oba igrata vlogo pri nastanku aktivnega presnovka. N-desmetil enzalutamid se in vitro presnovi v presnovek karboksilne kisline s karboksilesterazo 1, ki ima tudi manjšo vlogo pri presnovi enzalutamida v presnovek karboksilne kisline. N-desmetil enzalutamid se in vitro ni presnovil z encimi skupine CYP.

V pogojih klinične uporabe enzalutamid močno inducira CYP3A4, zmerno inducira CYP2C9 in CYP2C19 ter nima klinično pomembnega vpliva na CYP2C8 (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Povprečni navidezni očistek (CL/F) enzalutamida je pri bolnikih od 0,520 do 0,564 l/h.

Po peroralni uporabi ¹⁴C-enzalutamida se 84,6 % radioaktivnosti izloči do 77. dne po odmerku: 71,0 % v urinu (v prvi vrsti kot neaktivni presnovek in le v sledeh kot enzalutamid in aktivni presnovek), 13,6 % pa v blatu (0,39 % odmerka kot nespremenjeni enzalutamid).

Podatki in vitro kažejo, da enzalutamid ni substrat OATP1B1, OATP1B3 ali OCT1; in N-desmetil enzalutamid ni substrat za P-gp ali BCRP.

Podatki in vitro kažejo, da enzalutamid in njegovi glavni presnovki v klinično pomembnih koncentracijah ne zavirajo naslednjih prenašalcev: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ali OAT1.

Linearnost

V razponu odmerkov od 40 do 160 mg niso opazili večjih odklonov od sorazmernosti odmerku. Cmin enzalutamida in aktivnega presnovka sta pri posameznih bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja ostali stalni med več kot eno leto trajajočim kroničnim zdravljenjem. To kaže na časovno linearno farmakokinetiko, potem ko je doseženo stanje dinamičnega ravnovesja.

Okvara ledvic

Formalne študije enzalutamida pri okvari ledvic niso izvedli. Bolniki s kreatininom v serumu > 177 µmol/l (2 mg/dl) so bili izključeni iz kliničnih študij. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize odmerka ni treba prilagoditi bolnikom z izračunano vrednostjo očistka kreatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min (ocenjeno s formulo po Cockcroftu in Gaultu). Enzalutamida niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCL

< 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic; pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost. Ni verjetno, da bi intermitentna hemodializa ali kontinuirana ambulantna peritonealna dializa odstranili enzalutamid v pomembni meri.

Okvara jeter

Okvara jeter ni imela izrazitega vpliva na celokupno izpostavljenost enzalutamidu ali njegovim aktivnim presnovkom. Vseeno je bil razpolovni čas enzalutamida pri bolnikih s hudo okvaro jeter v primerjavi z zdravo kontrolo podvojen (10,4 dni v primerjavi z 4,7 dni), kar je lahko povezano s povečano porazdelitvijo v tkivih.

Farmakokinetiko enzalutamida so raziskali pri preiskovancih z izhodiščno blago (Child-Pugh A; n = 6), zmerno (Child-Pugh B; n = 8) ali hudo (Child-Pugh C; n = 8) okvaro jeter in 22 usklajenih primerjalnih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Po enkratnem peroralnem odmerku enzalutamida (160 mg) se je pri bolnikih z blago okvaro jeter AUC enzalutamida povečala za 5 %, Cmax pa za 24 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter se je AUC povečala za 29 %, Cmax pa zmanjšala za 11 %, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa se je AUC povečala za 5 %, Cmax pa zmanjšala za 41 % v primerjavi z zdravo kontrolno skupino.

Skupna AUC nevezanega enzalutamida in njegovega aktivnega presnovka se je pri bolnikih z blago okvaro jeter povečala za 14 % in Cmax za 19 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter se je AUC povečala za 14 % in Cmax zmanjšala za 17 %, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa se je AUC povečala za 34 % in Cmax zmanjšala za 27 % v primerjavi z zdravo kontrolno skupino.

Rasa

Večina bolnikov v kontroliranih kliničnih študijah (> 75 %) je bila belcev. Farmakokinetični podatki, zbrani v študijah pri japonskih in kitajskih bolnikih z rakom prostate, ne kažejo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med populacijami. Podatki ne zadoščajo za ocenitev možnih razlik v farmakokinetiki enzalutamida pri drugih rasah.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri starejši populaciji ni pokazala, da bi starost klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko enzalutamida.

Jedro tablete:

hipromeloza acetat sukcinat mikrokristalna celuloza

brezvodni koloidni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Obloga tablete:

hipromeloza smukec makrogol (8000)

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

40 mg filmsko obložene tablete

Kartonska ovojnica vsebuje PVC/PCTFE/aluminijaste pretisne omote, v katerih je po 28 filmsko obloženih tablet. Ena škatla vsebuje 112 filmsko obloženih tablet (4 ovojnice).

80 mg filmsko obložene tablete

Kartonska ovojnica vsebuje PVC/PCTFE/aluminijaste pretisne omote, v katerih je po 14 filmsko obloženih tablet. Ena škatla vsebuje 56 filmsko obloženih tablet (4 ovojnice).

Z zdravilom Xtandi ne smejo rokovati nobene druge osebe razen bolnika ali njegovih negovalcev. Zaradi svojega mehanizma delovanja in embriofetotoksičnosti, opažene pri miših, lahko zdravilo Xtandi škoduje razvijajočemu se plodu. Ženske, ki so noseče ali bi lahko zanosile, ne smejo rokovati z zlomljenimi ali poškodovanimi tabletami zdravila Xtandi brez zaščite, npr. rokavic. Glejte poglavje 5.3, Predklinični podatki o varnosti. Filmsko obloženih tablet se ne sme gristi, lomiti oziroma drobiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.