Lymerexo 2,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Lymerexo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti za izboljšanje urejenosti glikemije:

• pri bolnikih z nezadostno urejeno boleznijo pri jemanju samo največjega odmerka metformina, ki ga še prenašajo;

• v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z insulinom, pri bolnikih z nezadostno urejeno boleznijo pri jemanju metformina v kombinaciji s temi zdravili;

• pri bolnikih, ki se že zdravijo s kombinacijo linagliptina in metformina v ločenih tabletah. (Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo za različne kombinacije.)

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Odmerek za antihiperglikemično zdravljenje s tem zdravilom je treba individualno prilagoditi bolnikovemu obstoječemu režimu zdravljenja, učinkovitosti in prenašanju, ne da bi prekoračili največji priporočeni dnevni odmerek, ki je 5 mg linagliptina in 2000 mg metforminijevega klorida.

Bolniki z nezadostno urejeno boleznijo, ki se zdravijo samo z največjim odmerkom metformina, ki ga

še prenašajo

Običajni začetni odmerek tega zdravila za bolnike z nezadostno urejeno boleznijo ob zdravljenju samo z metforminom je 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) z odmerkom metformina, kot so ga že jemali.

Bolniki, ki so do zamenjave zdravila sočasno jemali linagliptin in metformin

Pri bolnikih, ki so do zamenjave zdravila sočasno jemali linagliptin in metformin, je treba zdravljenje s tem zdravilom začeti z enakima odmerkoma teh dveh zdravil, kot so ju jemali dotlej.

Bolniki z nezadostno urejeno boleznijo med zdravljenjem z dvojno kombinacijo, ki vsebuje največji odmerek metformina, ki ga še prenašajo, in sulfonilsečnino

Z odmerkom tega zdravila morajo bolniki prejeti po 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) in podoben odmerek metformina, kot so ga že jemali. Če jemljejo linagliptin in metforminijev klorid v kombinaciji s sulfonilsečnino, je včasih potreben manjši odmerek sulfonilsečnine, da bi zmanjšali nevarnost hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z nezadostno urejeno boleznijo pri dvojno kombiniranem zdravljenju z insulinom in največjim odmerkom metformina, ki ga še prenašajo

Z odmerkom tega zdravila morajo bolniki prejeti po 2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek je 5 mg) in podoben odmerek metformina, kot so ga že jemali. Pri uporabi linagliptina in metforminijevega klorida v kombinaciji z insulinom je včasih potreben manjši odmerek insulina, da bi zmanjšali nevarnost hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Zaradi potrebe po različnih odmerkih metformina je to zdravilo na voljo v jakostih 2,5 mg linagliptina in 850 mg metforminijevega klorida ali 2,5 mg linagliptina in1000 mg metforminijevega klorida.

Posebne populacije

Starejši

Ker se metformin izloča skozi ledvice, je treba kombinacijo linagliptin/metformin previdno uporabljati pri starejših bolnikih. Da bi, zlasti pri starejših, preprečili z metforminom povezano laktacidozo, je treba pri bolnikih spremljati delovanje ledvic (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Ledvična okvara

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezna jakost tega zdravila, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamični

monokomponenti.

Preglednica 1: Odmerjanje za bolnike z ledvično okvaro

Jetrna okvara

To zdravila zaradi učinkovine metformina ne priporočamo za bolnike z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Z uporabo kombinacije linagliptin/metformin pri bolnikih z jetrno okvaro ni kliničnih izkušenj.

Pediatrična populacija

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, ni bila dokazana učinkovitost (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Zato zdravljenje otrok in mladostnikov z linagliptinom ni priporočljivo. Linagliptina niso preučevali pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 10 let.

Način uporabe

To zdravilo je treba jemati dvakrat na dan ob jedi, da bi zmanjšali neželene učinke na prebavila,

povezane z metforminom.

Vsi bolniki morajo nadaljevati dieto z ustrezno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov čez dan. Bolniki s preveliko telesno maso morajo nadaljevati dieto z zmanjšano energijsko vrednostjo.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Dvojnega odmerka ne sme vzeti naenkrat. V tem primeru mora pozabljeni odmerek izpustiti.

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza)

• diabetična predkoma

• huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min)

• akutna stanja, pri katerih se lahko spremeni delovanje ledvic, kot so: dehidracija, huda okužba, šok

• bolezni, ki lahko povzročijo tkivno hipoksijo (predvsem akutne bolezni ali poslabšanje kroničnih bolezni), kot so: dekompenzirano srčno popuščanje, odpoved dihal, nedavni miokardni infarkt, šok

• jetrna okvara, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem (glejte poglavje 4.5)

Splošno

Kombinacije linagliptin/metformin ne smemo uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1.

Hipoglikemija

Če so linagliptin dodali k sulfonilsečnini ob osnovnem zdravljenju z metforminom, je bila pojavnost hipoglikemije večja kot pri placebu.

Za sulfonilsečnine in insulin je znano, da povzročajo hipoglikemijo. Zato svetujemo previdnost pri uporabi kombinacije linagliptin/metformin skupaj s sulfonilsečnino in/ali insulinom. Presoditi je treba o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina (glejte poglavje 4.2).

Hipoglikemija ni opredeljena kot neželeni učinek linagliptina, metformina ali linagliptina in metformina. V kliničnih preskušanjih je bila stopnja pojavnosti hipoglikemije pri bolnikih, ki so jemali linagliptin v kombinaciji z metforminom, in tistih, ki so jemali samo metformin, primerljivo nizka.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek, a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna okvara, nezadostno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč.

Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno; glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Delovanje ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih; glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR< 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic; glejte poglavje 4.3.

Delovanje srca

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem obstaja večje tveganje za hipoksijo in ledvično okvaro. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se kombinacija linagliptin/metformin lahko uporablja ob rednem spremljanju delovanja srca in ledvic. Pri bolnikih z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je kombinacija linagliptin/metformin kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kirurški poseg

Uporabo metformina je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Starejši

Pri zdravljenju bolnikov, starih 80 let in več, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2). Sprememba kliničnega stanja bolnikov z dotlej urejeno sladkorno boleznijo tipa 2

Ker zdravilo Lymerexo vsebuje metformin, je treba stanje bolnika z dotlej dobro urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 s tem zdravilom nemudoma oceniti, kadar se pri njem pojavijo laboratorijske nepravilnosti ali klinična bolezen (zlasti nedoločena ali slabo opredeljena), da bi odkrili znake ketoacidoze ali laktacidoze. Ocena mora zajeti raven elektrolitov in ketonov v serumu, glukoze v krvi in, če je indicirano, pH krvi ter ravni laktata, piruvata in metformina. Če se pojavi katerakoli acidoza, je treba zdravilo nemudoma ukiniti in uvesti druge ustrezne korektivne ukrepe.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za nastanek akutnega pankreatitisa. Pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, so opazili akutni pankreatitis. V študiji o srčno-žilni in ledvični varnosti (CARMELINA), z mediano obdobja opazovanja 2,2 leta, je bilo ugotovljeno, da so o akutnem pankreatitisu poročali pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih z linagliptinom, in pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Bolnike je treba poučiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa. Pri sumu na pankreatitis je treba zdravljenje s kombinacijo linagliptin/metformin prekiniti; če je akutni pankreatitis potrjen, zdravljenja s kombinacijo linagliptin/metformin ni dovoljeno nadaljevati. Pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi je potrebna previdnost.

Bulozni pemfigoid

Pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, so opazili bulozni pemfigoid. V študiji CARMELINA so o buloznem pemfigoidu poročali pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z linagliptinom, in pri nobenem bolniku, ki je jemal placebo. Če obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje s kombinacijo linagliptin/metformin ukiniti.

Vitamin B12

Metformin lahko zniža ravni vitamina B12. Tveganje za nizko raven vitamina B12 se povečuje s povečevanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (na primer v primeru anemije ali nevropatije) je treba spremljati ravni vitamina B12 v serumu. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno občasno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati, dokler ga bolnik prenaša in nima kontraindikacij. Zagotoviti je treba ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja vitamina B12 v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Tovrstne študije so izvedli s posamičnima učinkovinama, linagliptinom in metforminom. Sočasno dajanje večkratnih odmerkov linagliptina in metformina niti pri zdravih prostovoljcih niti bolnikih ni pomembneje spremenilo njune farmakokinetike.

Linagliptin

Ocena medsebojnega delovanja in vitro

Linagliptin je šibak kompetitivni in glede na mehanizem delovanja šibak do zmeren zaviralec izocima CYP3A4, vendar drugih izocimov CYP ne zavira. Ni induktor izocimov CYP.

Linagliptin je substrat P-glikoproteina in šibko zavira prenos digoksina, ki ga posreduje

P-glikoprotein. Na podlagi teh izsledkov in podatkov študij medsebojnega delovanja zdravil in vivo ni

verjetno, da bi linagliptin povzročal interakcije z drugimi substrati P-glikoproteina.

Ocena medsebojnega delovanja in vivo Učinki drugih zdravil na linagliptin

Spodaj navedeni klinični podatki kažejo na majhno tveganje klinično pomembnih interakcij s sočasno

danimi zdravili.

Metformin:

Pri sočasnem dajanju večkratnih odmerkov metforminijevega klorida po 850 mg trikrat na dan in 10 mg linagliptina enkrat na dan pri zdravih preiskovancih ni bilo klinično pomembnih sprememb farmakokinetike linagliptina.

Sulfonilsečnine:

V stanju dinamičnega ravnovesja se farmakokinetika linagliptina po 5-mg odmerku pri sočasnem dajanju enkratnega odmerka po 1,75 mg glibenklamida (gliburida) ni spremenila.

Ritonavir:

Pri sočasnem dajanju enkratnega peroralnega odmerka linagliptina po 5 mg in večkratnih 200-mg peroralnih odmerkov ritonavirja, močnega zaviralca P-glikoproteina in CYP3A4, sta se povečali AUC in Cmax linagliptina, in sicer za približno dvakrat oziroma trikrat. Nevezane koncentracije, ki so običajno pri terapevtskem odmerku linagliptina manjše od 1 %, so se pri sočasnem dajanju z ritonavirjem povečale za 4- do 5-krat. Simulacije koncentracije linagliptina v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja ob prisotnosti ritonavirja in brez njega so pokazale, da povečane izpostavljenosti ne spremlja povečano kopičenje. Opisane spremembe farmakokinetike linagliptina niso klinično pomembne. Klinično pomembnih interakcij z drugimi zaviralci P-glikoproteina ali CYP3A4 zato ni pričakovati.

Rifampicin:

Po večkratnem sočasnem dajanju linagliptina po 5 mg in rifampicina, močnega induktorja

P-glikoproteina in CYP3A4, sta se za 39,6 % in 43,8 % zmanjšali AUC in Cmax linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja ter za približno 30 % zaviralni učinek na DPP-4 pri najmanjši koncentraciji v plazmi. Torej je mogoče, da polna učinkovitost linagliptina pri kombiniranju z močnimi induktorji

P-glikoproteina ne bo dosežena, zlasti pri dolgotrajni uporabi. Sočasno dajanje z drugimi močnimi induktorji P-glikoproteina in CYP3A4, na primer s karbamazepinom, fenobarbitalom in fenitoinom, ni raziskano.

Učinki linagliptina na druga zdravila

Kot je opisano spodaj, v kliničnih študijah linagliptin ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ali peroralnih kontraceptivov, kar je kazalec in vivo, da je možnost povzročanja interakcij zdravila s substrati CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina in organskih kationskih prenašalcev (OCT – organic cationic transporter) majhna.

Metformin:

Sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 10 mg z 850 mg metforminijevega klorida, substrata OCT, pri zdravih preiskovancih ni pomembno vplivalo na farmakokinetiko metformina. Linagliptin torej ne zavira z OCT posredovanega prenosa.

Sulfonilsečnine:

Pri sočasnem dajanju večkratnih peroralnih odmerkov linagliptina po 5 mg in enkratnega peroralnega odmerka glibenklamida (gliburida) po 1,75 mg sta se za 14 % zmanjšali AUC in Cmax glibenklamida, kar ni veljalo za klinično pomembno. Ker glibenklamid primarno presnavlja CYP2C9, ta izsledek potrjuje, da linagliptin ne zavira CYP2C9. Pri drugih sulfonilsečninah (npr. glipizidu, tolbutamidu in

glimepiridu), ki se tako kot glibenklamid primarno izločajo prek CYP2C9, predvidoma ne prihaja do klinično pomembnih interakcij.

Digoksin:

Sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 5 mg in večkratnih odmerkov digoksina po 0,25 mg pri zdravih preiskovancih ni vplivalo na farmakokinetiko digoksina. Linagliptin torej ne zavira s P-glikoproteinom posredovanega prenosa in vivo.

Varfarin:

Pri dajanju večkratnih dnevnih odmerkov linagliptina po 5 mg se farmakokinetika varfarina S(-) ali R(+), substrata CYP2C9, po enkratnem odmerku ni spremenila.

Simvastatin:

Linagliptin je pri dajanju večkratnih dnevnih odmerkov pri zdravih preiskovancih le minimalno vplival na farmakokinetiko simvastatina, občutljivega substrata CYP3A4, v stanju dinamičnega ravnovesja. Po 6-dnevnem sočasnem dajanju supraterapevtskega odmerka linagliptina po 10 mg in

40 mg simvastatina na dan se je AUC simvastatina v plazmi povečala za 34 %, njegova C^max v plazmi

pa za 10 %.

Peroralni kontraceptivi:

Pri sočasnem jemanju 5 mg linagliptina se farmakokinetika levonorgestrela ali etinilestradiola v stanju dinamičnega ravnovesja ni spremenila.

Metformin

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Glukokortikoidi (pri sistemski in lokalni uporabi), agonisti beta-2 in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično delovanje. Bolnika je treba o tem poučiti in zlasti na začetku zdravljenja s temi zdravili pogosteje spremljati njegovo raven glukoze v krvi. Če je potrebno, je treba odmerek antihiperglikemičnega zdravila prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in ob njegovi ukinitvi.

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Organski kationski prenašalci (OCT)

Metformin je substrat prenašalcev OCT1 in OCT2. Sočasna uporaba metformina z:

• zaviralci OCT1 (npr. verapamil) lahko zmanjša učinkovitost metformina;

• induktorji OCT1 (npr. rifampicin) lahko poveča obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost metformina,

• zaviralci OCT2 (npr. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjša izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina vplazmi;

• zaviralci OCT1 in OCT2 (npr. krizotinib, olaparib) lahko spremeni učinkovitost in izločanje

metformina skozi ledvice.

Zato je priporočena previdnost pri sočasni uporabi metformina z navedenimi zdravili, še zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro, saj lahko pride do povečanja koncentracije metformina v plazmi. Če je potrebno, lahko odmerek metformina prilagodimo, saj lahko zaviralci/induktorji OCT spremenijo učinkovitost metformina.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Kombinacijo linagliptin/metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se jo sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno; glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Nosečnost

Uporabe linagliptina pri nosečnicah niso proučevali. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Manjše število podatkov o uporabi metformina pri nosečnicah ne kaže na povečano tveganje za kongenitalne malformacije. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov metformina na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Neklinične študije o razmnoževanju niso pokazale aditivnega teratogenega učinka, ki bi ga lahko pripisali sočasnemu dajanju linagliptina in metformina.

Kombinacije linagliptin/metformin se ne sme uporabljati med nosečnostjo. Če bolnica načrtuje nosečnost ali zanosi, je treba zdravljenje s kombinacijo linagliptin/metformin čim prej ukiniti in preiti na insulin, da bi zmanjšali tveganje za malformacije ploda zaradi nenormalnih ravni glukoze v krvi.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se pri podganah v laktaciji metformin in linagliptin izločata v mleko. Pri ljudeh se v mleko izloča majhna količina metformina. Ni znano, ali se tudi linagliptin izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s kombinacijo linagliptin/metformin, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študij o učinku kombinacije linagliptin/metformin na plodnost pri človeku niso izvedli. Pri podganjih samcih ali samicah niso ugotovili neželenih učinkov linagliptina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Lymerexo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na tveganje za hipoglikemijo pri uporabi kombinacije linagliptin/metformin skupaj z drugimi antidiabetiki, za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. sulfonilsečnine).

Povzetek varnostnega profila

Varnost linagliptina v odmerkih po 2,5 mg dvakrat na dan (ali bioekvivalentih po 5 mg enkrat na dan) v kombinaciji z metforminom so ocenili pri več kot 6800 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V s placebom nadzorovanih študijah se je več kot 1800 bolnikov zdravilo s terapevtskimi odmerki po

2,5 mg linagliptina dvakrat na dan (ali z bioekvivalenti po 5 mg linagliptina enkrat na dan) v kombinaciji z metforminom ≥ 12/24 tednov.

V analizi zbranih podatkov iz sedmih s placebom nadzorovanih preskušanj je bila skupna pojavnost neželenih dogodkov pri bolnikih, ki so jemali placebo in metformin, primerljiva z njihovo pojavnostjo

pri tistih, ki so jemali po 2,5 mg linagliptina in metformin (54,3 % in 49,0 %). Pogostnost prekinjenih zdravljenj zaradi neželenih dogodkov je bila pri bolnikih, ki so jemali placebo in metformin, primerljiva s pogostnostjo pri tistih, ki so jemali linagliptin in metformin (3,8 % in 2,9 %).

Najpogostnejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri kombinaciji linagliptina z metforminom, je bil driska (1,6 %), katerega razmerje je bilo podobno kot pri kombinaciji metformina in placeba

(2,4 %).

Hipoglikemija se lahko pojavi, če jemlje bolnik kombinacijo linagliptin/metformin hkrati s sulfonilsečnino (≥ 1 primer na 10 bolnikov).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali v vseh kliničnih preskušanjih s kombinacijo linagliptina z metforminom ali pri uporabi monokomponent (linagliptina ali metformina) v kliničnih preskušanjih oziroma na podlagi izkušenj po začetku trženja, so spodaj prikazani po organski sistemih. Neželeni učinki, o katerih so pred tem poročali pri posameznih učinkovinah, so lahko potencialni neželeni učinki tudi pri kombinaciji linagliptin/metformin, četudi niso bili opaženi v kliničnih preskušanjih tega zdravila.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Po pogostnosti so opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali linagliptin in metformin (kot monokomponento ali v kombinaciji) kot samostojno zdravljenje ali kot dodatek drugim zdravljenjem z antidiabetiki, v kliničnem preskušanju in iz izkušenj po začetku trženja

* Na podlagi zvišanja ravni lipaze > 3 × ULN, opaženega v kliničnih preskušanjih.

^# Na podlagi Študije o srčno-žilni in ledvični varnosti linagliptina (CARMELINA); glejte spodaj.

§ Ugotovljeni neželeni učinki metformina v obliki monoterapije. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za metformin.

§ Glejte poglavje 4.4.

1 Neželeni učinek, opažen pri kombinaciji sulfonilsečnine in kombinacije linagliptin/metformin.

2 Neželeni učinek, opažen pri kombinaciji insulina in kombinacije linagliptin/metformin.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipoglikemija

V eni od študij je bil metforminu in sulfonilsečnini dodan linagliptin. Pri zdravljenju z linagliptinom in metforminom v kombinaciji s sulfonilsečnino je bil najpogostejši neželeni dogodek, o katerem so poročali, hipoglikemija (23,9 % za linagliptin + metformin + sulfonilsečnino in 16,0 % za placebo + metformin + sulfonilsečnino).

Pri zdravljenju z linagliptinom in metforminom v kombinaciji z insulinom je bil najpogostejši neželeni dogodek, o katerem so poročali, hipoglikemija, vendar je do njega prišlo v primerljivem obsegu kot pri placebu in metforminu z insulinom (29,5 % za linagliptin + metformin + insulin in 30,9 % za skupino, ki je prejemala placebo + metformin + insulin); stopnja hudih epizod (kjer je bila potrebna pomoč) je bila nizka (1,5 % in 0,9 %).

Drugi neželeni učinki

Bolezni prebavil, kot so navzea, bruhanje, driska in zmanjšan tek ter bolečina v trebuhu, se najpogosteje pojavljajo na začetku zdravljenja s kombinacijo linagliptin/metformin ali metforminijevim kloridom ter večinoma spontano minejo. Da bi jih preprečili, je priporočeno jemanje kombinacije linagliptin/metformin med jedjo ali po njej. Prenašanje zdravila v prebavilih je možno izboljšati tudi s počasnim povečevanjem odmerka metforminijevega klorida.

Študija o srčno-žilni in ledvični varnosti linagliptina (CARMELINA)

Študija CARMELINA je ocenjevala srčno-žilno in ledvično varnost linagliptina v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem glede na anamnezo ugotovljenih makrovaskularnih ali ledvičnih bolezni (glejte poglavje 5.1). V študiji je

sodelovalo 3494 bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom (5 mg), in 3485 bolnikov, ki so se zdravili s placebom. Obe terapiji sta bili dodani standardni terapiji na podlagi regionalnih standardov za vrednosti HbA1c in dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni. Skupna pojavnost neželenih učinkov in resnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, je bila podobna kot pri bolnikih, ki so jemali placebo. Podatki o varnosti iz te študije so bili skladni s prej znanim varnostnim profilom linagliptina.

Pri zdravljeni populaciji so o hudih hipoglikemičnih dogodkih (kjer je bila potrebna pomoč) poročali pri 3,0 % bolnikov, ki so jemali linagliptin, in pri 3,1 % bolnikov, ki so jemali placebo. Med bolniki, ki so ob izhodišču jemali sulfonilsečnino, je bila pojavnost hude hipoglikemije 2,0 % pri bolnikih, ki so se zdravili z linagliptinom, in 1,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom. Med bolniki, ki so ob izhodišču uporabljali insulin, je bila pojavnost hude hipoglikemije 4,4 % pri bolnikih, ki so se zdravili z linagliptinom, in 4,9 % pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom.

V celotnem obdobju študijskega opazovanja je bilo ugotovljeno, da so o akutnem pankreatitisu poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom, in 0,1 % bolnikov, ki so se zdravili s placebom.

V študiji CARMELINA so o buloznem pemfigoidu poročali pri 0,2 % bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom, in pri nobenem bolniku, ki se je zdravil s placebom.

Pediatrična populacija

V kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, je bil na splošno varnostni profil linagliptina podoben tistemu pri odrasli populaciji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Linagliptin

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri zdravih preiskovancih enkratni odmerki do 600 mg linagliptina (kar ustreza 120-kratnemu priporočenemu odmerku) niso bili povezani z od odmerka odvisnim povečanjem neželenih učinkov. Z odmerki nad 600 mg pri ljudeh ni izkušenj.

Metformin

Pri odmerkih metforminijevega klorida do 85 g niso zasledili hipoglikemije, se je pa pri teh odmerkih pojavila laktacidoza. Močno preveliki odmerki metforminijevega klorida ali sočasni dejavniki tveganja lahko povzročijo laktacidozo, ki je nujno medicinsko stanje in jo je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejša metoda odstranjevanja laktata in metforminijevega klorida je hemodializa.

Ukrepi

Po zaužitju prevelikega odmerka je smiselno uvesti običajne podporne ukrepe, na primer odstraniti neabsorbirano vsebino iz prebavil, uvesti klinično spremljanje in po potrebi izvesti klinične ukrepe.