Segluromet 2,5 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Segluromet je indicirano za zdravljenje odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti:

• pri bolnikih, z nezadostno urejeno glikemijo ob največjem toleriranem odmerku samega metformina,

• v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni pri bolnikih, z nezadostno urejeno glikemijo z metforminom in temi zdravili,

• pri bolnikih, ki že prejemajo kombinacijo ertugliflozina in metformina v ločenih tabletah.

  Za rezultate študij glede kombiniranih zdravljenj, učinkov na urejenost glikemije, srčno-žilnih dogodkov in preučevanih populacij glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (hitrost glomerulne filtracije [GFR] ≥ 90 ml/min)

Priporočeni odmerek je ena tableta dvakrat na dan. Odmerek mora biti prilagojen posameznemu bolniku na podlagi njegove trenutne sheme, učinkovitosti in prenašanja zdravljenja, z uporabo

priporočenega dnevnega odmerka 5 mg ali 15 mg ertugliflozina, ne da bi pri tem prekoračili največji priporočeni dnevni odmerek metformina.

Pri bolnikih s hipovolemijo je priporočljivo le to odpraviti pred uvedbo zdravila Segluromet (glejte poglavje 4.4).

Za bolnike z nezadostno urejenim metforminom (samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni)

Priporočeni začetni odmerek zdravila Segluromet mora zagotoviti 2,5 mg ertugliflozina dvakrat na dan

(dnevni odmerek 5 mg) in odmerek metformina, podoben dosedaj jemanemu odmerku. Pri bolnikih, ki prenašajo celokupni dnevni odmerek 5 mg ertugliflozina, se odmerek lahko poveča na celokupni dnevni odmerek 15 mg ertugliflozina, če urejenost glikemije ni zadostna.

Za bolnike, ki preidejo z ločenih tablet ertugliflozina in metformina

Bolniki, ki preidejo z ločenih tablet ertugliflozina (celokupni dnevni odmerek 5 mg ali 15 mg) in metformina na zdravilo Segluromet, morajo prejeti enak dnevni odmerek ertugliflozina in metformina, kot so ga že jemali, ali najbližji terapevtsko ustrezni odmerek metformina.

Če se zdravilo Segluromet uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom, bo morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga, da bi zmanjšali tveganje za

hipoglikemijo (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Izpuščeni odmerek

Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov zdravila Segluromet istočasno.

Posebne populacije

Okvara ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat

letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za dodatno napredovanje okvare ledvic in pri starejših je

treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev (glejte poglavje 4.4).

Uvedba tega zdravila ni priporočljiva pri bolnikih, ki imajo GFR manj kot 45 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Učinkovitost ertugliflozina za znižanje glikemije je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri

bolnikih s hudo okvaro ledvic pa je verjetno ni. Zato je treba v primeru, če je potrebno nadaljnje urejanje glikemije, razmisliti o dodatku drugih antihiperglikemičnih učinkovin (glejte poglavje 4.4).

Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2 do 3 dnevne odmerke. Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezne jakosti zdravila Segluromet, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamezne monokomponente.

Okvara jeter

Zdravilo Segluromet je pri bolnikih z okvaro jeter kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Starejše osebe

Pri starejših bolnikih je večja verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic. Ker se po uvedbi ertugliflozina lahko pojavijo nepravilnosti v delovanju ledvic, metformin pa se v veliki meri izloča skozi ledvice, je pri starejših bolnikih pri uporabi Seglurometa potrebna previdnost. Da se pripomore k preprečevanju z metforminom povezane laktacidoze je treba redno preverjati delovanje ledvic, zlasti pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.4). Upoštevati je treba delovanje ledvic in tveganje za

hipovolemijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Segluromet pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Segluromet je treba jemati peroralno dvakrat na dan s hrano, da se zmanjša z metforminom povezane neželene učinke na prebavila. V primeru težav pri požiranju se tableto lahko prelomi ali zdrobi, saj gre za farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• kakršna koli vrsta akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza

  [DKA]),

• stanje pred diabetično komo,

• huda odpoved ledvic (GFR manj kot 30 ml/min), končna odpoved ledvic (ESRD - end-stage renal disease) ali bolniki na dializi (glejte poglavje 4.4),

• akutna stanja, ki lahko spremenijo delovanje ledvic, kot so:

  • dehidracija,

  • huda okužba,

  • šok;

• akutne ali kronične bolezni, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv, kot so:

  • srčna ali respiratorna odpoved,

  • nedavni miokardni infarkt,

  • šok;

• okvara jeter,

• akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem.

Splošno

Zdravila Segluromet se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, saj lahko pri teh

bolnikih poveča tveganje za diabetično ketoacidozo (DKA).

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (hudo bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi

dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno

nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajen post in kakršna koli stanja, povezana s hipoksijo,

ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje za laktacidozo. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč.

Diagnostični laboratorijski izvidi so znižan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in zvečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi

tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali

MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje za laktacidozo.

Zdravilo Segluromet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, pod pogojem, da je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Okvara ledvic

Učinkovitost ertugliflozina pri urejanju glikemije je odvisna od delovanja ledvic in je pri bolnikih z

zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa glikemične učinkovitosti

verjetno ni (glejte poglavje 4.2).

Zdravila Segluromet se ne sme uvesti pri bolnikih z GFR pod 45 ml/min. Če je GFR neprestano

manjša od 45 ml/min, je treba zdravilo Segluromet ukiniti.

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z GFR pod 60 ml/min je priporočljivo pogosteje spremljati delovanje ledvic. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki

spremenijo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.3).

Kirurški posegi

Uporabo zdravila Segluromet je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, pod pogojem, da je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in

ocenjeno kot stabilno. Hipotenzija/hipovolemija

Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna.

Po uvedbi zdravila Segluromet se zato lahko pojavi simptomatska hipotenzija (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (eGFR manj kot 60 ml/min/1,73 m² ali kreatininski očistek (CrCl) manj kot 60 ml/min), starejših bolnikih (≥ 65 let), bolnikih, ki uporabljajo diuretike, ali

bolnikih s hipotenzijo v anamnezi, ki uporabljajo antihipertenzive. Pred uvedbo zdravila Segluromet je treba oceniti volumsko stanje (volemijo) in ga korigirati, če je potrebno. Po uvedbi zdravljenja spremljajte znake in simptome.

Zaradi svojega mehanizma delovanja ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo in zviša kreatinin v serumu ter zmanjša eGFR. Zvišanje kreatinina v serumu in zmanjšanje eGFR sta bila večja pri

bolnikih z zmerno okvaro ledvic (glejte poglavje 4.8).

V primeru stanj, ki lahko povzročijo izgubo tekočine (npr. bolezni prebavil), se pri bolnikih, ki prejemajo ertugliflozin, priporoča skrbno spremljanje volumskega stanja (npr. s fizikalnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom) in elektrolitov.

Dokler izguba tekočine ni odpravljena, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja.

Diabetična ketoacidoza

V kliničnih preskušanjih in v času trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), vključno z ertugliflozinom, poročali o redkih primerih DKA, vključno z življenjsko nevarnimi in smrtnimi primeri. V številnih primerih je bila klinična slika tega stanja neznačilna, z le zmerno zvišano koncentracijo glukoze v krvi, in sicer pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je verjetnost za pojav DKA večja pri uporabi večjih odmerkov ertugliflozina.

Če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težave z dihanjem, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati tveganje za DKA. Ob pojavu teh simptomov je treba pri bolnikih takoj preveriti, ali gre za

ketoacidozo, ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.

Pri bolnikih s sumom na DKA ali z diagnosticirano DKA je treba zdravljenje z zdravilom Segluromet takoj ukiniti.

Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali akutne resne bolezni. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje ketonov. Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z zdravilom Segluromet je mogoče znova uvesti, ko

so vrednosti ketonov normalne in se bolnikovo stanje stabilizira.

Pred uvedbo zdravila Segluromet je treba glede na bolnikovo anamnezo upoštevati dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.

Med bolniki, ki imajo lahko večje tveganje za DKA, so bolniki z nizko funkcijsko rezervo celic beta

(npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizkim C-peptidom ali odrasli z latentno avtoimunsko sladkorno boleznijo (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki vodijo do omejenega vnosa hrane ali hude dehidracije, bolniki z

zmanjšanim odmerkom insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutnih bolezni,

operacije ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je pri uporabi zaviralcev SGLT2 potrebna previdnost.

Pri bolnikih, pri katerih se je predhodno med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA, ponovno zdravljenje z zaviralcem SGLT2 ni priporočljivo, razen če je ugotovljen in odpravljen drug jasen sprožilni dejavnik.

Varnost in učinkovitost zdravila Segluromet pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili dokazani in se ga ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj nakazujejo pogost pojav DKA, če se bolnike s sladkorno boleznijo

tipa 1 zdravi z zaviralci SGLT2.

Amputacije na spodnjih okončinah

Dolgoročna študija srčno-žilnih izidov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular) je bila študija, izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo. V tej študiji je bila pojavnost netravmatskih amputacij na

spodnjih okončinah (predvsem prstov) v skupini s 5 mg ertugliflozina 2 % (0,57 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let), v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,1 % (0,60 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let) in v skupini s placebom 1,6 % (0,47 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let). Delež primerov amputacij na

spodnjih okončinah na 100 bolnik-let je bil v skupini s 5 mg ertugliflozina 0,75, v skupini z 15 mg

ertugliflozina 0,96 in v skupini s placebom 0,74. Povečanje števila primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov) so opazili v dolgoročnih kliničnih študijah z zaviralci SGLT2 pri sladkorni bolezni tipa 2. Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Bolnikom s

sladkorno boleznijo je treba svetovati o redni preventivni negi stopal.

Hipoglikemija med sočasno uporabo z insulinom in insulinskimi sekretagogi

Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom, za katera je znano, da povzročata hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8). Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, bo pri uporabi v kombinaciji z zdravilom Segluromet morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Glivične okužbe spolovil

Ertugliflozin poveča tveganje za glivične okužbe spolovil. V preskušanjih z zaviralci SGLT2 je pri bolnikih z glivičnimi okužbami spolovil v anamnezi in pri neobrezanih moških obstajala večja

verjetnost za razvoj glivičnih okužb spolovil (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba ustrezno spremljati in zdraviti.

Okužbe sečil

Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano s povečanim tveganjem za okužbe sečil (glejte poglavje 4.8). V primeru zdravljenja pielonefritisa ali urosepse je treba razmisliti o začasni ukinitvi ertugliflozina.

Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)

Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierjeva gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. To je redek, vendar

resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z

antibiotiki.

Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, občutljivost, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo in slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierjevo gangreno, je treba zdravilo Segluromet ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško

odstranitvijo prizadetega tkiva).

Starejši bolniki

Starejši bolniki imajo lahko povečano tveganje za hipovolemijo in okvaro ledvic. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, zdravljenih z ertugliflozinom, je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, večja kot pri mlajših bolnikih. Tveganje za z metforminom povezano laktacidozo se z bolnikovo starostjo povečuje, saj imajo starejši bolniki večjo verjetnost za okvaro jeter, ledvic ali srca kot mlajši bolniki. V dolgoročni študiji srčno-žilnih izidov VERTIS CV sta bili varnost in učinkovitost

pri bolnikih, starih 65 let ali več, podobni kot pri bolnikih mlajših od 65 let (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Pri starejših bolnikih je treba pogosteje ocenjevati delovanje ledvic.

Srčno popuščanje

Izkušenj iz kliničnih študij z ertugliflozinom v razredu IV po NYHA (New York Heart Association –

NYHA) ni.

Laboratorijske preiskave urina

Zaradi mehanizma delovanja ertugliflozina bodo rezultati testov glukoze v urinu pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Segluromet, pozitivni. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.

Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)

Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo 1,5-AG ni priporočljivo, saj pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki vsebujejo zaviralce SGLT2, z merjenjem 1,5-AG ni mogoče zanesljivo oceniti urejenosti glikemije. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.

Pomanjkanje vitamina B12

^{Metformin lahko zniža raven vitamina} B12 v serumu. Tveganje za nizko raven vitamina B12 ^{se poveča} z zvišanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za ^{katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina} B12. V primeru suma na pomanjkanje

vitamina B12 (kot sta anemija ali nevropatija) je treba spremljati ravni vitamina B12 v serumu. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati tako dolgo, dokler ga bolniki dobro

prenašajo in ni kontraindicirano ter je zagotovljeno ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja

vitamina B12 ^{v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.}

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom Segluromet niso izvedli, so pa takšne študije izvedli z ertugliflozinom in metforminom, posameznima učinkovinama v zdravilu

Segluromet. Ertugliflozin

Farmakodinamične interakcije

Diuretiki

Ertugliflozin lahko doprinese k diuretičnemu učinku diuretikov in lahko poveča tveganje za

dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).

Insulin in insulinski sekretagogi

Insulin in insulinski sekretagogi, kot so sulfonilsečnine, povzročajo hipoglikemijo. Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo bo zato v kombinaciji z zdravilom Segluromet morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavja 4.2,

4.4 in 4.8).

Farmakokinetične interakcije

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko ertugliflozina

Glavni mehanizem očistka ertugliflozina je presnova z UGT1A9 in UGT2B7.

Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih osebah z uporabo enkratnega odmerka, kažejo, da sitagliptin, metformin, glimepirid ali simvastatin ne spremenijo farmakokinetike

ertugliflozina.

Uporaba večkratnih odmerkov rifampicina (induktorja uridin 5’-difosfo-glukuronoziltransferaze [UGT] in citokroma P450 [CYP]) zmanjša površino pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa ^{(AUC) ertugliflozina za 39 % in njegovonajvečjokoncentracijo v plazmi (C}max^{) za 15 %. To}

zmanjšanje izpostavljenosti ne velja za klinično pomembno, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča. Pri uporabi z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati klinično pomembnega učinka.

Vpliva zaviralcev UGT na farmakokinetiko ertugliflozina v kliničnih študijah niso preučevali, vendar se ne smatra, da bi bilo kakršno koli morebitno zvišanje izpostavljenosti ertugliflozinu zaradi zaviranja UGT klinično pomembno.

Vpliv ertugliflozina na farmakokinetiko drugih zdravil

Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih prostovoljcih, kažejo, da ertugliflozin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko sitagliptina, metformina in glimepirida.

Sočasna uporaba simvastatina in ertugliflozina je povzročila povečanje AUC simvastatina za 24 % in njegove Cmax za 19 ^{% ter povečanje AUC simvastatina v obliki kisline za 30} % in njegove Cmax za

16 %. Mehanizem majhnega povečanja simvastatina in simvastatina v obliki kisline ni znan in ga ne povzroča zaviranje organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP - organic anion transporting polypeptides) s strani ertugliflozina. Ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna.

Metformin

Sočasna uporaba ni priporočljiva.

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju,

podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Zdravilo Segluromet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Kombinacije, ki zahtevajo previdnost pri uporabi

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko zveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci

ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Organski kationski prenašalci (OCT)

Metformin je substrat obeh prenašalcev, OCT1 in OCT2.

Sočasna uporaba metformina z

• zaviralci OCT1 (kot je verapamil) lahko zmanjšajo učinkovitost metformina.

• induktorji OCT1 (kot je rifampicin) lahko povečajo absorpcijo iz prebavil in učinkovitost

  metformina.

• zaviralci OCT2 (kot so cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib,

  isavukonazol) lahko zmanjšajo izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi do povečane

  koncentracije metformina v plazmi.

• zaviralci OCT1 in OCT2 (kot sta krizotinib, olaparib) lahko spremenijo učinkovitost in izločanje metformina skozi ledvice.

Previdnost se torej priporoča predvsem pri bolnikih z okvaro ledvic, pri katerih se ta zdravila uporabljajo sočasno z metforminom, saj se koncentracija metformina v plazmi lahko poveča. Po potrebi lahko pride v poštev prilagoditev odmerka metformina, saj lahko zaviralci/induktorji OCT

spremenijo učinkovitost metformina.

Glukokortikoidi (dani sistemsko ali lokalno), beta-2-agonisti in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično aktivnost. Bolnika je treba s tem seznaniti in pogosteje opravljati teste za določanje

koncentracije glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja s takimi zdravili. Po potrebi je treba

odmerek antidiabetika prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in ob ukinitvi drugega zdravila.

Nosečnost

O uporabi zdravila Segluromet pri nosečnicah ni podatkov.

Maloštevilni podatki nakazujejo, da uporaba metformina pri nosečnicah ni povezana z večjim tveganjem za prirojene malformacije. Študije metformina na živalih ne kažejo učinkov na nosečnost, embrionalni ali fetalni razvoj, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Podatkov o uporabi ertugliflozina pri nosečnicah je malo. Na podlagi rezultatov študij na živalih lahko

ertugliflozin vpliva na razvoj in dozorevanje ledvic (glejte poglavje 5.3). Zdravila Segluromet se zato med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Glede prisotnosti ertugliflozina v materinem mleku, njegovih učinkih na dojenega otroka ali njegovih učinkih na nastajanje mleka ni podatkov. Metformin je prisoten v materinem mleku. Ertugliflozin in metformin sta prisotna v mleku doječih podgan. Ertugliflozin je povzročal učinke pri mladičih doječih

podgan.

Pri mladih podganah, ki so prejemale ertugliflozin, so opažali farmakološko posredovane učinke (glejte poglavje 5.3). Ker pri človeku dozorevanje ledvic poteka in utero ter v prvih 2 letih življenja,

ko lahko pride do izpostavljenosti zaradi dojenja, tveganja za novorojence/otroke ne moremo

izključiti. Zdravila Segluromet se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Vpliva zdravila Segluromet na plodnost pri ljudeh niso preučevali. V študijah na živalih niso opazili

vplivov ertugliflozina ali metformina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Segluromet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja

strojev. Če se zdravilo Segluromet uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom,

je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo in na povečano tveganje za neželene učinke,

povezane s hipovolemijo, kot je posturalna omotica (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Ertugliflozin in metformin

Varnost sočasne uporabe ertugliflozina in metformina so ocenili pri 1083 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so se 26 tednov zdravili v dveh združenih, s placebom nadzorovanih preskušanjih: z ertugliflozinom kot dodatnim zdravilom k metforminu in z ertugliflozinom kot dodatnim zdravilom

k sitagliptinu in metforminu (glejte poglavje 5.1). Pojavnost in vrsta neželenih učinkov v teh dveh preskušanjih sta bili podobni kot pri neželenih učinkih pri uporabi ertugliflozina in metformina posamezno v obliki samostojnega zdravljenja, kot je opisano spodaj v preglednici 1.

Ertugliflozin

Varnost in prenašanje ertugliflozina so preučili v 7 s placebom ali učinkovino nadzorovanih študijah

pri skupno 3409 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina. Poleg tega so varnost in prenašanje ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo preučili v študiji VERTIS CV (glejte poglavje 5.1). Ta je zajela skupno 5493 bolnikov, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina; izpostavljenost je

povprečno trajala 2,9 leta.

Združena s placebom nadzorovana preskušanja

Prvotno oceno varnosti so izvedli v treh združenih 26-tedenskih, s placebom nadzorovanih

preskušanjih. Ertugliflozin so v enem preskušanju uporabili kot samostojno zdravljenje, v dveh preskušanjih pa kot dodatno zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Ti podatki odražajo izpostavljenost

1029 bolnikov ertugliflozinu s povprečnim trajanjem izpostavljenosti približno 25 tednov. Bolniki so prejemali 5 mg ertugliflozina (n = 519), 15 mg ertugliflozina (n = 510) ali placebo (n = 515) enkrat na dan.

Najpogosteje poročani neželeni učinki skozi celoten klinični program so bile okužbe sečil, vulvovaginalne glivične okužbe in druge glivične okužbe ženskih spolovil. Resna DKA se je pojavila redko (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu, znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

1 Neželeni učinki, povezani z ertugliflozinom.

2 Neželeni učinki, povezani z metforminom.

* Glejte poglavje 4.4.

† Za dodatne informacije glejte podpoglavja spodaj.

^§ Gastrointestinalni simptomi, kot so navzea, bruhanje, diareja, abdominalna bolečina in izguba

apetita, nastopijo najpogosteje med uvedbo zdravljenja in v večini primerov spontano izzvenijo.

¶ Vključuje polakisurijo, nujno potrebo po uriniranju, poliurijo, večje izločanje urina in nikturijo.

# Vključuje žejo in polidipsijo.

^Þ Povprečne spremembe v odstotkih od izhodišča za 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina v primerjavi s

placebom so znašale: za holesterol v lipoproteinih nizke gostote (LDL-C) 5,8 % oz. 8,4 % za ertugliflozin in 3,2 % za placebo, za celokupni holesterol 2,8 % oz. 5,7 % za ertugliflozin in 1,1 % za placebo, za holesterol v lipoproteinih visoke gostote (HDL-C) pa 6,2 % oz. 7,6 % za ertugliflozin in 1,9 % za placebo.

Mediana sprememb v odstotkih od izhodišča za 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina v primerjavi s

placebom je znašala za trigliceride -3,9 % oz. -1,7 % za ertugliflozin in 4,5 % za placebo.

^ß Delež oseb z najmanj 1 povečanjem hemoglobina > 2,0 g/dl je bil večji v skupinah, v katerih so prejemali 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (4,7 % oz. 4,1 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (0,6 %).

^a Delež oseb, pri katerih so se vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) kadar

koli zvišale za ≥ 50 % in bile > ZMN, je bil številčno večji v skupini, ki je prejemala 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (7,9 % oz. 9,8 %) glede na skupino, ki je prejemala placebo (5,1 %).

b Neželeni učinki so bili zabeleženi v obdobju trženja zdravila.

Opis izbranih neželenih učinkov

Ertugliflozin

Hipovolemija

Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna in neželene učinke, povezane s hipovolemijo. Po združenih podatkih iz s placebom nadzorovanih študij

je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (dehidracija, posturalna omotica, predsinkopa, sinkopa, hipotenzija in ortostatska hipotenzija), majhna (< 2 %) in se med skupinami z

ertugliflozinom in placebom ni občutno razlikovala. V analizah podskupin širših združenih podatkov iz študij 3. faze so imele osebe z eGFR < 60 ml/min/1,73 m², osebe stare ≥ 65 let in osebe na diuretikih v skupinah z ertugliflozinom večjo pojavnost hipovolemije kot v primerjalni skupini (glejte

poglavji 4.2 in 4.4). Med osebami z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² je bila pojavnost v skupini s 5 mg ertugliflozina 5,1 %, v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,6 % in v primerjalni skupini 0,5 %, med osebami z eGFR od 45 do < 60 ml/min/1,73 m² pa so bile pojavnosti 6,4 % v skupini s 5 mg ertugliflozina, 3,7 % v skupini s 15 mg ertugliflozina in 0 % v primerjalni skupini.

Hipoglikemija

V združenih s placebom nadzorovanih študijah je bila pojavnost dokumentirane hipoglikemije pri ertugliflozinu v odmerku 5 mg in 15 mg povečana (5 % in 4,5 %) v primerjavi s placebom (2,9 %). V tej populaciji je bila pojavnost hude hipoglikemije v vseh skupinah 0,4 %. Če so ertugliflozin uporabili kot samostojno zdravljenje, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v obeh skupinah z ertugliflozinom 2,6 % in 0,7 % v skupini s placebom. Če so ga uporabili kot dodatek k metforminu, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v skupini s 5 mg ertugliflozina 7,2 %, v skupini s 15 mg

ertugliflozina 7,8 % in v skupini s placebom 4,3 %.

Če so ertugliflozin dodali k metforminu in ga primerjali s sulfonilsečnino, je bila pojavnost hipoglikemij pri sulfonilsečnini večja (27 %) kot pri ertugliflozinu (5,6 % pri 5 mg ertugliflozina in 8,2 % pri 15 mg ertugliflozina).

V podštudijah VERTIS CV je bila po dodatku ertugliflozina insulinu (z metforminom ali brez njega) pojavnost dokumentirane hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 39,4 %, s 15 mg ertugliflozina 38,9 % in s placebom 37,5 %. Po dodatku ertugliflozina sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 7,3 %, s 15 mg ertugliflozina 9,3 % in s placebom 4,2 %. Po dodatku ertugliflozina metforminu in sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 20 %, s 15 mg ertugliflozina 26,5 % in s placebom 14,5 %.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, ki so kot osnovno zdravilo uporabljali insuline, sulfonilsečnine ali meglitinide, je bil delež dokumentiranih hipoglikemij pri 5 mg ertugliflozina 36 %, pri 15 mg ertugliflozina 27 % in pri placebu 36 % (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Diabetična ketoacidoza

V študiji VERTIS CV so ketoacidozo ugotovili pri 19 (0,3 %) bolnikih, ki so prejemali ertugliflozin, in pri 2 (0,1 %) bolnikih, ki sta prejemala placebo. V sedmih drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v

programu razvoja ertugliflozina so ketoacidozo ugotovili pri 3 (0,1 %) bolnikih, ki so prejemali ertugliflozin, in pri 0 (0 %) bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (glejte poglavje 4.4).

Zvišanje kreatinina v krvi/zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in z ledvicami povezani dogodki Uvodno zvišanje povprečnega kreatinina in zmanjšanje povprečne eGFR pri bolnikih, zdravljenih z ertugliflozinom, je bilo med neprekinjenim zdravljenjem na splošno prehodno. Bolniki z zmerno okvaro ledvic v izhodišču so imeli večje povprečne spremembe, ki se po 26 tednih niso vrnile na izhodišče; te spremembe so izginile po prenehanju zdravljenja.

V študiji VERTIS CV je bilo zdravljenje z ertugliflozinom povezano z začetnim zmanjšanjem povprečne eGFR (6. teden za -2,7 ml/min/1,73 m² s 5 mg ertugliflozina, za -3,8 ml/min/1,73 m² s 15 mg ertugliflozina in za -0,4 ml/min/1,73 m² s placebom), nato je sledila vrnitev k izhodiščni vrednosti. Dolgoročno je bilo nadaljnje zdravljenje z ertugliflozinom povezano s počasnejšim

upadanjem eGFR v primerjavi s placebom (do 260. tedna).

V celotni populaciji študije VERTIS CV je bila pojavnost z ledvicami povezanih neželenih učinkov (npr. akutne poškodbe ledvic, okvare ledvic, akutne prerenalne odpovedi) 4,2 % med bolniki, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, 4,3 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina in 4,7 % med

bolniki, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z eGFR od 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m² pa je bila pojavnost 9,7 % med bolniki, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, 10 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina in 10,2 % med bolniki, ki so prejemali placebo.

Glivične okužbe spolovil

V združenih podatkih iz treh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj so se glivične okužbe ženskih spolovil (npr. genitalna kandidiaza, genitalna glivična okužba, okužba nožnice, vulvitis, vulvovaginalna kandidiaza, vulvovaginalna glivična okužba, vulvovaginitis) pojavile pri 9,1 % žensk,

ki so prejemale 5 mg ertugliflozina, pri 12 % žensk, ki so prejemale 15 mg ertugliflozina, in pri 3 % tistih, ki so prejemale placebo. Delež prenehanja uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je

bil pri ženskah, ki so prejemale ertugliflozin, 0,6 % in pri ženskah, ki so prejemale placebo, 0 % (glejte poglavje 4.4).

Na podlagi istih združenih podatkov so se glivične okužbe spolovil pri moških (npr. kandidozni balanitis, balanopostitis, okužba spolovil, glivična okužba spolovil) pojavile pri 3,7 % moških, zdravljenih s 5 mg ertugliflozina, 4,2 % moških, zdravljenih s 15 mg ertugliflozina in 0,4 % moških, zdravljenih s placebom. Glivične okužbe spolovil pri moških so bile pogostejše pri neobrezanih moških. Delež prenehanj uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je bil pri moških, ki so

prejemali ertugliflozin, 0,2 % in pri moških, ki so prejemali placebo, 0 %. V redkih primerih so

poročali o fimozi in včasih je bila izvedena cirkumcizija (glejte poglavje 4.4).

Okužbe sečil

V študiji VERTIS CV so se okužbe sečil pojavile pri 12,2 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, pri 12 % bolnikov, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina in pri 10,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pojavnost resnih okužb sečil je bila s 5 mg ertugliflozina 0,9 %, s 15 mg ertugliflozina 0,4 % in s placebom 0,8 %.

V 7 drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v programu razvoja ertugliflozina je bila pojavnost okužb sečil s 5 mg ertugliflozina 4 %, s 15 mg ertugliflozina 4,1 % in s placebom 3,9 %. Večina dogodkov je bila blagih ali zmernih, poročali niso o nobenem resnem primeru.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Segluromet je treba uporabiti običajne podporne ukrepe (npr. odstraniti neabsorbirano vsebino iz prebavil, uvesti klinični nadzor, vključno z elektrokardiogramom, in podporno zdravljenje), kot narekuje bolnikovo klinično stanje.

Ertugliflozin

Enkratni peroralni odmerki ertugliflozina do 300 mg in večkratni odmerki do 100 mg na dan 2 tedna

pri zdravih osebah niso pokazali nobenih toksičnih učinkov. Možnih akutnih simptomov in znakov

prevelikega odmerjanja niso ugotovili. Odstranjevanje ertugliflozina s hemodializo ni raziskano. Metformin

Prišlo je do prevelikega odmerjanja metforminijevega klorida, ki je vključevalo zaužitje količin nad

50 g. O hipoglikemiji so poročali v približno 10 % primerov, vendar vzročna povezanost z metforminijevim kloridom ni bila ugotovljena. O laktacidozi so poročali v približno 32 % primerov prevelikega odmerjanja metformina (glejte poglavje 4.4). Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba

zdraviti v bolnišnici. Metformin se dializira in ima v dobrih hemodinamskih pogojih očistek do

170 ml/min. Hemodializa je zato lahko koristna za odstranitev nakopičenega metformina pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na preveliko odmerjanje metformina.