Stivarga 40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Stivarga 40 mg
Zdravilo Stivarga je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z:
-
metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, zdravljenje z zaviralci VEGF in zdravljenje z zaviralci EGFR (glejte poglavje 5.1);
-
neoperabilnimi ali metastatskimi gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST), pri katerih je bolezen napredovala ali niso prenašali predhodnega zdravljenja z imatinibom in sunitinibom;
-
rakom jetrnih celic (hepatocelularni karcinom - HCC), ki so bili predhodno zdravljeni s sorafenibom.
Zdravilo Stivarga mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka. Odmerjanje
Priporočeni odmerek regorafeniba je 160 mg (4 tablete po 40 mg) enkrat na dan 3 tedne, ki jim sledi 1 teden brez zdravljenja. To 4-tedensko obdobje je en cikel zdravljenja.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti še isti dan, takoj ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov isti dan, da nadomesti izpuščeni odmerek. Če bolnik po zaužitju regorafeniba bruha, ne sme vzeti dodatnih tablet.
Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler so opazne koristi ali do pojava nesprejemljivih škodljivih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s statusom zmogljivosti (PS - Performance Status) 2 ali več so bili izključeni iz kliničnih študij. Podatkov o bolnikih s PS ≥ 2 je malo.
Prilagajanje odmerkov
Glede na varnost in prenašanje zdravila bo morda treba odmerjanje pri posameznih bolnikih prekinjati in/ali zmanjševati odmerke. Odmerke je treba prilagajati postopoma po 40 mg (ena tableta). Najmanjši priporočeni dnevni odmerek je 80 mg. Največji dnevni odmerek je 160 mg.
Glede priporočenih sprememb odmerkov in ukrepov v primeru kožnih reakcij na dlaneh in podplatih / sindroma palmarno-plantarne eritrodisestezije glejte preglednico 1.
Preglednica 1: Priporočene spremembe odmerkov in ukrepi v primeru kožnih reakcij na dlaneh in podplatih| Stopnja kožne toksičnosti | Pojav | Priporočena sprememba odmerka in ukrepi |
| stopnja 1 | vsi | Velikost odmerka je treba ohraniti in takoj uvesti podporne ukrepe za lajšanje simptomov. |
| stopnja 2 | 1. pojav | Odmerek je treba zmanjšati za 40 mg (ena tableta) in takoj uvesti podporne ukrepe. Če kljub zmanjšanju odmerka ni izboljšanja, je treba zdravljenje prekiniti za vsaj 7 dni, dokler ni stopnja toksičnosti ponovno med 0 in 1. Po presoji zdravnika se lahko odmerek ponovno poveča. |
| brez izboljšanja v 7 dneh ali 2. pojav | Zdravljenje je treba prekiniti, dokler ni stopnja toksičnosti ponovno med 0 in 1. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je treba odmerek zmanjšati za 40 mg (ena tableta). Po presoji zdravnika se lahko odmerek ponovno poveča. | |
| 3. pojav | Zdravljenje je treba prekiniti, dokler ni stopnja toksičnosti ponovno med 0 in 1. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je treba odmerek zmanjšati za 40 mg (ena tableta). Po presoji zdravnika se lahko odmerek ponovno poveča. | |
| 4. pojav | Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. | |
| stopnja 3 | 1. pojav | Takoj je treba uvesti podporne ukrepe. Zdravljenje je treba prekiniti za vsaj 7 dni, dokler ni stopnja toksičnosti ponovno med 0 in 1. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je treba odmerek zmanjšati za 40 mg (ena tableta). Po presoji zdravnika se lahko odmerek ponovno poveča. |
| 2. pojav | Takoj je treba uvesti podporne ukrepe. Zdravljenje je treba prekiniti vsaj za 7 dni, dokler ni stopnja toksičnosti ponovno med 0 in 1. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je treba odmerek zmanjšati za 40 mg (ena tableta). | |
| 3. pojav | Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. |
Za priporočene ukrepe in spremembe odmerkov v primeru poslabšanja izvidov preiskav delovanja jeter, za katere se meni, da so posledica zdravljenja z zdravilom Stivarga, glejte preglednico 2 (glejte tudi poglavje 4.4).
Preglednica 2: Priporočeni ukrepi in spremembe odmerkov v primeru odstopanj v izvidih preiskav delovanja jeter, ki so povezani z zdravilom| Opaženo povečanje vrednosti ALT in/ali AST | Pojavnost | Priporočeni ukrepi in spremembe odmerka |
| ≤ 5-kratnik zgornje normalne vrednosti (ULN - Upper Limit of Normal) (največ stopnja 2) | vsak pojav | Nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. Delovanje jeter je treba spremljati vsak teden, dokler se vrednosti transaminaz ne vrnejo na < 3-kratnik ULN (stopnja 1) ali na izhodiščne vrednosti. |
| > 5-kratnik ULN do ≤ 20-kratnik ULN (stopnja 3) | 1. pojav | Zdravljenje z zdravilom Stivarga je treba prekiniti. Vrednosti transaminaz je treba spremljati vsak teden, dokler se vrednosti transaminaz ne vrnejo na < 3-kratnik ULN ali na izhodiščne vrednosti. Ponovna uvedba zdravljenja: Če so možne koristi večje od tveganja za hepatotoksičnost, se ponovno uvede zdravljenje z zdravilom Stivarga, odmerek je treba zmanjšati za 40 mg (ena tableta) in vsaj 4 tedne vsak teden spremljati delovanje jeter. |
| ponovni pojav | Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. | |
| > 20-kratnik ULN (stopnja 4) | vsak pojav | Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. |
| > 3-kratnik ULN (stopnja 2 ali več) s sočasnimi vrednostmi bilirubina > 2-kratnik ULN | vsak pojav | Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. Delovanje jeter je treba spremljati vsak teden do izboljšanja ali dokler se delovanje jeter ne vrne na izhodiščno stanje. Izjema: bolnike z Gilbertovim sindromom, pri katerih so se povečale vrednosti transaminaz, je treba zdraviti po zgornjih priporočilih glede na opaženo povečanje vrednosti ALT in/ali AST. |
Okvara jeter
Regorafenib se izloča predvsem skozi jetra.
V kliničnih študijah niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti, varnosti in učinkovitosti med bolniki z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) in bolniki z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Ker je za bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) na voljo le malo podatkov, priporočil za odmerjanje ni na voljo. Pri teh bolnikih se priporoča skrbno spremljanje splošne varnosti (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravilo Stivarga se ne priporoča za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C), ker zdravila Stivarga pri teh bolnikih niso preučevali.
Okvara ledvic
Klinični podatki, ki so na voljo, kažejo podobno izpostavljenost regorafenibu in njegovima presnovkoma M-2 in M-5 pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte tudi poglavje 5.2).
Starejši
V kliničnih študijah niso opazili pomembnih razlik v izpostavljenosti, varnosti ali učinkovitosti med starejšimi (starost 65 let in več) in mlajšimi bolniki (glejte tudi poglavje 5.2).
Spol
V kliničnih študijah niso opazili pomembnih razlik v izpostavljenosti, varnosti ali učinkovitosti med bolniki in bolnicami. Odmerka ni treba prilagajati glede na spol (glejte tudi poglavje 5.2).
Razlike med etničnimi skupinami
V kliničnih študijah niso opazili pomembnih razlik v izpostavljenosti ali učinkovitosti med bolniki iz različnih etničnih skupin. Večjo incidenco kožne reakcije na dlaneh in podplatih (HFSR - hand-foot skin reaction) ali sindroma palmarno-plantarne eritrodisestezije, huda odstopanja v izvidih preiskav delovanja jeter in moteno delovanje jeter so opazili pri bolnikih azijske rase (predvsem pri Japoncih), zdravljenih z zdravilom Stivarga v primerjavi z belci. V kliničnih študijah je bila večina bolnikov azijske rase, zdravljenih z zdravilom Stivarga, iz vzhodne Azije (~ 90 %). Na voljo je malo podatkov za populacijo bolnikov črne rase.
Odmerka ni treba prilagajati glede na etnično skupino (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Stivarga ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacije metastatskega kolorektalnega raka, gastrointestinalnih stromalnih tumorjev in raka jetrnih celic. Varnost in učinkovitost zdravila Stivarga pri otrocih in mladostnikih (starih do 18 let) nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Stivarga je za peroralno uporabo.
Zdravilo Stivarga je treba vzeti vsak dan ob istem času. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo po lahkem obroku, ki vsebuje manj kot 30 % maščob (npr. lahek obrok (z malo maščob) naj bi vključeval 1 obrok kosmičev (približno 30 g), 1 kozarec posnetega mleka, 1 rezino opečenca z marmelado, 1 kozarec jabolčnega soka in 1 skodelico kave ali čaja (520 kalorij, 2 g maščob)).
Učinki na jetra
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, so pogosto opazili odstopanja v izvidih preiskav delovanja jeter (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] in bilirubina). Pri majhnem deležu bolnikov so poročali o hudih odstopanjih v izvidih preiskav delovanja jeter (stopnje 3 do 4) in motenem delovanju jeter s kliničnimi znaki (vključno z odpovedjo jeter in s smrtnimi izidi) (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so večjo incidenco hudih odstopanj v izvidih preiskav delovanja jeter in moteno delovanje jeter opazili pri bolnikih azijske rase (predvsem pri Japoncih) zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z belci (glejte poglavje 4.2).
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Stivarga je priporočljivo opraviti preiskave delovanja jeter (ALT, AST in bilirubin) ter v prvih dveh mesecih zdravljenja skrbno nadzorovati delovanje jeter (vsaj vsaka dva tedna). Nato je treba z rednim spremljanjem nadaljevati vsaj enkrat na mesec in ko je klinično indicirano.
Regorafenib je zaviralec uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT) 1A1 (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih z Gilbertovim sindromom se lahko pojavi blaga, indirektna (nekonjugirana) hiperbilirubinemija.
Pri bolnikih z opaženim poslabšanjem izvidov preiskav delovanja jeter, za katera se meni, da so posledica zdravljenja z zdravilom Stivarga (tj. ko ni očitnega drugega vzroka, npr. posthepatična holestaza ali napredovanje bolezni), je treba upoštevati priporočila za spremembe odmerka in spremljanje v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2).
Regorafenib se izloča predvsem skozi jetra.
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter se priporoča skrbno spremljanje splošne varnosti (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Stivarga se ne priporoča za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C), ker zdravila Stivarga niso preučevali pri tej populaciji in je lahko izpostavljenost pri teh bolnikih povečana.
Okužbe
Zdravilo Stivarga je bilo povezano s povečano pogostnostjo okužb, od katerih so bile nekatere smrtne (glejte poglavje 4.8).
V primerih poslabšanja okužb je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Stivarga.
Krvavitve
Zdravilo Stivarga je povezano s povečano incidenco krvavitev, od katerih so bile nekatere smrtne (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so nagnjeni h krvavitvam, in tistih, ki se zdravijo z antikoagulanti (npr. varfarin in fenprokumon) ali drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitve, je treba spremljati število krvnih celic in kazalce koagulacije. Kot standardni postopek je treba pri bolnikih s cirozo jeter pred začetkom zdravljenja z zdravilom Stivarga izvesti preiskave za odkrivanje varic požiralnika in jih nato zdraviti. V primeru hude krvavitve, zaradi katere je potrebna nujna medicinska pomoč, je treba razmisliti o trajnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Stivarga.
Gastrointestinalna perforacija in fistula
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, so poročali o gastrointestinalnih perforacijah (vključno s smrtnimi izidi) in fistulah (glejte poglavje 4.8). Znano je, da so to pogosti zapleti, povezani z boleznijo, pri bolnikih z intraabdominalnimi malignimi tumorji. Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do gastrointestinalne perforacije ali fistule, se priporoča prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga.
Ishemija srca in srčni infarkt
Zdravilo Stivarga je povezano z večjo incidenco miokardne ishemije in infarkta (glejte poglavje 4.8). Bolniki z nestabilno angino pektoris ali na novo nastalo angino pektoris (v treh mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Stivarga), nedavno prebolelim miokardnim infarktom (v šestih mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Stivarga) in tisti s srčnim popuščanjem 2. stopnje ali več po funkcijski razvrstitvi Newyorškega društva za srce (NYHA - New York Heart Association) so bili izključeni iz kliničnih študij.
Bolnike z ishemično boleznijo srca v anamnezi je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov miokardne ishemije. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi miokardna ishemija in/ali infarkt, se priporoča prekinitev zdravljenja z zdravilom Stivarga, dokler se stanje ne izboljša. Odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Stivarga mora temeljiti na skrbni oceni o možnih koristih in tveganjih za posameznega bolnika.
Zdravljenje z zdravilom Stivarga je treba trajno prenehati, če se stanje ne izboljša.
Hiperamoniemična encefalopatija
Pri uporabi regorafeniba so opazili hiperamoniemično encefalopatijo, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo nepojasnjena letargija ali spremembe duševnega stanja, je
treba izmeriti raven amoniaka in uvesti ustrezno klinično obravnavo. Če je hiperamoniemična encefalopatija potrjena, je treba razmisliti o trajni ukinitvi zdravljenja z regorafenibom.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Stivarga so poročali o PRES (glejte poglavje 4.8). Znaki in simptomi PRES vključujejo epileptične napade, glavobol, spremenjeno duševno stanje, motnje vida ali kortikalno slepoto, povezano s hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije PRES, se priporoča prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga in hkrati nadzor hipertenzije ter podporno simptomatsko zdravljenje drugih simptomov.
Arterijska hipertenzija
Zdravilo Stivarga je povezano s povečano incidenco arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Stivarga je treba izmeriti krvni tlak. Priporoča se spremljanje krvnega tlaka in zdravljenje hipertenzije v skladu s standardno klinično prakso. V primerih hude ali vztrajne hipertenzije, kljub ustreznim medicinskim ukrepom, je treba po presoji zdravnika zdravljenje začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2). V primeru hipertenzivne krize je treba zdravljenje z zdravilom Stivarga prekiniti.
Anevrizme in disekcije arterij
Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Stivarga je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.
Trombotična mikroangiopatija (TMA)
Z uporabo regorafeniba je povezana trombotična mikroangiopatija (TMA), vključno s trombotično trombocitopenično purpuro (TTP) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s hemolitično anemijo, trombocitopenijo, utrujenostjo, spremenljivimi nevrološkimi manifestacijami, ledvično okvaro in Novo besedilo informacij o zdravilu – izvlečki iz priporočil odbora PRAC o signalih EMA/PRAC/30773/2023 stran 6/6 povišano telesno temperaturo je treba razmisliti o diagnozi trombotične mikroangiopatije. Pri bolnikih, pri katerih se razvije trombotična mikroangiopatija, je treba zdravljenje z regorafenibom prekiniti in uvesti takojšnje zdravljenje. Po prekinitvi zdravljenja so opazili reverzibilnost opaženih učinkov TMA.
Zapleti pri celjenju ran
Ker lahko zdravila z antiangiogenimi lastnostmi zavirajo ali ovirajo celjenje ran, se kot previdnostni ukrep pri bolnikih, pri katerih je načrtovan velik kirurški poseg, priporoča začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom Stivarga. Odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Stivarga po velikem kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji ustreznosti celjenja ran.
Škodljivi učinki na kožo
Kožne reakcije na dlaneh in podplatih (HFSR - hand-foot skin reaction) ali sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije in izpuščaj sta najpogostejša neželena učinka na koži pri uporabi zdravila Stivarga (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so opazili večjo incidenco HFSR pri bolnikih azijske rase (predvsem Japoncih), zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z belci (glejte poglavje 4.2). Ukrepi za preprečevanje HFSR vključujejo spremljanje kalusov in uporabo vložkov za čevlje ter rokavic za preprečevanje poškodb zaradi pritiska na podplate in dlani. Pri oskrbi kožnih reakcij na dlaneh in podplatih se lahko uporabi keratolitične kreme (npr. kreme na osnovi sečnine, salicilne kisline ali alfa-hidroksilne kisline, nanesenih v tankem sloju samo na prizadete predele), in vlažilnih krem (nanesenih v poljubnih količinah) za lajšanje simptomov. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka in/ali začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Stivarga, v hudih ali trdovratnih primerih pa tudi o trajnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Stivarga (glejte
poglavje 4.2).
Odstopanja v izvidih laboratorijskih biokemičnih preiskav in preiskav presnove
Zdravilo Stivarga povezujejo z večjo incidenco nenormalnih vrednosti elektrolitov (vključno s hipofosfatemijo, hipokalciemijo, hiponatriemijo in hipokaliemijo) in presnovnimi motnjami (vključno s povečanjem vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona, lipaze in amilaze). Odstopanja od normalnih vrednosti so običajno majhna do
zmerna in niso klinično izražena ter običajno zaradi tega ni treba prekiniti zdravljenja ali zmanjšati odmerka. Med zdravljenjem z zdravilom Stivarga se priporoča spremljanje biokemičnih kazalcev in kazalcev presnove ter uvedba ustreznega nadomestnega zdravljenja v skladu s standardno klinično prakso, če je potrebno. Pri dolgotrajnih ali ponavljajočih se pomembnih odstopanjih od normalnih vrednosti se priporoča prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga (glejte poglavje 4.2).
Pomembne informacije o nekaterih sestavinah
To zdravilo vsebuje 56,06 mg natrija na dnevni odmerek (160 mg), kar je enako 3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. To zdravilo vsebuje 1,68 mg lecitina (pridobljenega iz soje) na dnevni odmerek (160 mg).
Zaviralci CYP3A4 in UGT1A9/induktorji CYP3A4
Podatki in vitro kažejo, da se regorafenib presnavlja s citokromom CYP3A4 in uridindifosfat-glukuroniltransferazo UGT1A9.
Uporaba ketokonazola (400 mg, 18 dni), močnega zaviralca CYP3A4, z enkratnim odmerkom regorafeniba (160 mg peti dan), je povzročila povečanje povprečne izpostavljenosti (AUC) regorafenibu za približno 33 % in zmanjšanje povprečne izpostavljenosti aktivnima presnovkoma, M-2 (N-oksid) in M-5 (N-oksid in N-desmetil), za približno 90 %. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok grenivke, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telitromicin in vorikonazol) se je priporočljivo izogibati, saj njihovega vpliva na izpostavljenost regorafenibu in njegovim presnovkom v stanju dinamičnega ravnovesja niso preučevali.
Sočasni uporabi močnih zaviralcev UGT1A9 (npr. mefenaminska kislina, diflunisal in niflumska kislina) med zdravljenjem z regorafenibom se je treba izogibati, saj njihovega vpliva na izpostavljenost regorafenibu in njegovim presnovkom v stanju dinamičnega ravnovesja niso preučevali.
Uporaba rifampicina (600 mg, 9 dni), močnega induktorja CYP3A4, z enkratnim odmerkom regorafeniba (160 mg sedmi dan), je povzročila zmanjšanje AUC regorafeniba za približno 50 %, kar je 3- do 4-kratno povečanje povprečne izpostavljenosti aktivnemu presnovku M-5; izpostavljenost aktivnemu presnovku M-2 se ni spremenila. Tudi drugi močni zaviralci CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka)
lahko povečajo presnovo regorafeniba. Uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati ali za sočasno uporabo izbrati drugo zdravilo, ki ne inducira ali blago inducira CYP3A4.
Substrata UGT1A1 in UGT1A9
Podatki in vitro kažejo, da regorafenib in njegov aktivni presnovek M-2 zavirata glukuronidacijo z uridindifosfat-glukuroniltransferazama UGT1A1 in UGT1A9, medtem ko M-5 zavira samo UGT1A1 v koncentracijah, ki so dosežene in vivo v stanju dinamičnega ravnovesja. Uporaba regorafeniba s 5-dnevnim premorom pred uporabo irinotekana je povzročila približno 44-odstotno povečanje AUC SN-38, ki je substrat UGT1A1 in aktivni presnovek irinotekana. Opazili so tudi povečanje AUC irinotekana za približno 28 %. To kaže, da lahko sočasna uporaba regorafeniba poveča sistemsko izpostavljenost substratoma UGT1A1 in UGT1A9.
Protein odpornosti za raka dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein) in substrati glikoproteina P Uporaba regorafeniba (160 mg 14 dni) pred administracijo enkratnega odmerka rosuvastatina (5 mg), substrata BCRP, povzroči 3,8-kratno povečanje povprečne izpostavljenosti (AUC) rosuvastatina in 4,6-kratno povečanje Cmax.
To kaže, da sočasna uporaba regorafeniba lahko poveča plazemske koncentracije drugih sočasno uporabljenih substratov BCRP (npr. metotreksat, fluvastatin, atorvastatin). Zato je priporočljivo skrbno spremljanje bolnikov glede znakov in simptomov povečane izpostavljenosti substratom BCRP.
Klinični podatki kažejo, da regorafenib ne vpliva na farmakokinetiko digoksina, zato se ga lahko daje sočasno s substrati glikoproteina P, npr. digoksin, ne da bi prišlo do klinično pomembnega medsebojnega delovanja.
Zaviralci glikoproteina P in BCRP / induktorji glikoproteina P in BCRP
Študije in vitro kažejo, da sta aktivna presnovka M-2 in M-5 substrata glikoproteina P in BCRP. Zaviralci in induktorji BCRP in glikoproteina P lahko vplivajo na izpostavljenost presnovkoma M-2 in M-5. Klinični pomen teh izsledkov ni znan (glejte tudi poglavje 5.2).
Selektivni substrati izooblik CYP
Podatki in vitro kažejo, da je regorafenib kompetitivni zaviralec citokroma CYP2C8 (vrednost Ki
0,6 mikromolarna), CYP2C9 (vrednost Ki 4,7 mikromolarna), CYP2B6 (vrednost Ki 5,2 mikromolarna) pri koncentracijah, ki so dosežene in vivo v stanju dinamičnega ravnovesja (največja plazemska koncentracija 8,1 mikromolarna). Učinkovitost zaviranja in vitro proti CYP3A4 (vrednost Ki 11,1 mikromolarna) in CYP2C19 (vrednost Ki 16,4 mikromolarna) je bila manj izrazita.
Izvedena je bila klinična študija preskušanega substrata za oceno učinka 14-dnevne uporabe 160 mg regorafeniba na farmakokinetiko preskušanih substratov CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) in CYP3A4 (midazolam).
Farmakokinetični podatki kažejo, da se lahko regorafenib sočasno uporablja s substrati CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 in CYP2C19 brez klinično pomembnih interakcij med zdravili (glejte tudi poglavje 4.4).
Antibiotiki
Profil koncentracije v odvisnosti od časa kaže, da lahko regorafenib in njegovi presnovki prehajajo v enterohepatični obtok (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba z neomicinom, protimikrobno učinkovino, za katero je značilna slaba absorpcija in se uporablja za uničenje črevesne mikroflore (kar lahko vpliva na regorafenib v enterohepatičnem obtoku), ni vplivala na izpostavljenost regorafenibu. Vendar pa se je za približno 80 % zmanjšala izpostavljenost dvema aktivnima presnovkoma, M-2 in M-5, ki sta in vivo ter in vitro pokazala farmakološko aktivnost, primerljivo z regorafenibom. Klinični pomen te interakcije z neomicinom ni znan, vendar je posledično lahko zmanjšana učinkovitost regorafeniba. Farmakokinetičnih interakcij z drugimi antibiotiki niso preučevali.
Adsorbenti žolčnih kislin
Regorafenib, presnovka M-2 in M-5 običajno prehajajo v enterohepatični obtok (glejte poglavje 5.2). Adsorbenti žolčnih kislin, kot sta npr. holestiramin in holestagel, lahko medsebojno delujejo z regorafenibom tako, da tvorijo netopne komplekse, ki lahko vplivajo na absorpcijo (ali reabsorpcijo), in posledično zmanjšajo izpostavljenost regorafenibu. Klinični pomen teh možnih interakcij je neznan, vendar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti regorafeniba.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi je treba obvestiti, da lahko regorafenib škoduje plodu.
Ženske v rodni dobi in moški morajo med zdravljenjem in še 8 tednov po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi regorafeniba pri nosečnicah ni.
Glede na mehanizem delovanja regorafeniba obstaja sum, da njegova uporaba pri nosečnicah škoduje plodu. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Stivarga se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen kadar je to nujno potrebno in po skrbni oceni koristi za mater in tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se regorafenib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Pri podganah se regorafenib ali njegovi presnovki izločajo v mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Regorafenib lahko škoduje rasti in razvoju dojenčka (glejte poglavje 5.3).
Med zdravljenjem z zdravilom Stivarga je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu zdravila Stivarga na plodnost pri ljudeh. Rezultati študij na živalih kažejo, da lahko regorafenib škodljivo vpliva na plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu zdravila Stivarga na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev niso izvedli. Če bolnik med zdravljenjem z zdravilom Stivarga občuti simptome, ki vplivajo na njegovo zbranost in odzivnost je priporočljivo, da ne vozi in ne upravlja strojev, dokler učinki ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Splošni varnostni profil zdravila Stivarga temelji na podatkih zbranih pri več kot 4800 zdravljenih bolnikih v kliničnih preskušanjih, vključno s podatki iz s placebom nadzorovane III. faze študije pri 636 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, 132 bolnikih z gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST) in
374 bolnikih z rakom jetrnih celic (HCC).
Varnostni profil regorafeniba v teh študijah je bil v skladu z izsledki glede varnosti v III. fazi študije B pri 2872 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju s standarnimi oblikami zdravljenj.
Najbolj resni neželeni učinki pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Stivarga, so hude poškodbe jeter, krvavitve, perforacija v prebavilih in okužba.
Najpogosteje opaženi neželeni učinki (≥ 30 %) pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Stivarga, so bolečina, kožna reakcija na dlaneh in podplatih, astenija/utrujenost, driska, zmanjšan apetit in vnos hrane, hipertenzija in okužba.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, so navedeni v preglednici 3. Razvrščeni so po organskih sistemih. Za opis določenega učinka, njegovih sinonimov in sorodnih stanj so uporabljeni najustreznejši izrazi po klasifikaciji MedDRA.
Neželeni učinki zdravila so razvrščeni po pogostnostih. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti
(≥ 1/10); pogosti ( ≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do <1/1000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga
| Organskisistem (po MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitskebolezni | okužbe* | ||||
| Benigne, | keratoakantom/ |
| Organskisistem (po MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami inpolipi) | ploščatocelični karcinom kože | ||||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | trombo-citopenija anemija | levkopenija | trombotičnamikroangiopatij a | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostn a reakcija | ||||
| Bolezni endokrinegasistema | hipotiroidizem | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit in vnos hrane | hipokaliemija hipofosfatemija hipokalciemija hiponatriemija hipoma-gneziemijahiperurikemija dehidracija | |||
| Bolezni živčevja | glavobol tremor periferna nevropatija | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije(PRES) | hiperamoniemi čna encefalopatija | ||
| Srčne bolezni | miokardni infarkt miokardnaishemija | ||||
| Žilne bolezni | krvavitev* hipertenzija | hipertenzivna kriza | anevrizme in disekcije arterij | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | disfonija | ||||
| Bolezni prebavil | driska stomatitis bruhanje navzea zaprtje | motnje okusa suha usta gastroezofageal na refluksna bolezen gastroenteritis | gastro-intestinalna perforacija* Gastro-intestinalnafistula pankreatitis | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hiperbi-lirubinemija povečanevrednosti transaminaz | huda poškodba jeter (vključno z odpovedjo jeter)*# | |||
| Bolezni kože in | kožna reakcija | alopecija | bolezni nohtov | Stevens- |
| Organskisistem (po MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| podkožja | na dlaneh in podplatih** izpuščaj | suha koža eksfoliativni izpuščaj | multiformni eritem | Johnsonov sindrom toksična epidermalnanekroliza | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | mišični spazmi | ||||
| Bolezni sečil | proteinurija | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija/ utrujenost bolečina*** zvišana telesna temperaturavnetje sluznice | ||||
| Preiskave | izguba telesne mase | povečane vrednosti amilaze povečane vrednosti lipaze nenormalna vrednost INR (mednarodnoumerjeno razmerje) |
* poročali so o smrtnih primerih
** sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije po terminologiji MedDRA
*** vrsti bolečine, o katerih so najpogosteje poročali (> 10 %), sta bolečina v trebuhu in bolečina v hrbtu
# glede na kriterije za poškodbo jeter zaradi zdravil (DILI - drug-induced liver injury) mednarodne delovne skupine DILI
Opis izbranih neželenih učinkov
V večini primerov hude poškodbe jeter, se je moteno delovanje jeter pojavilo v prvih dveh mesecih zdravljenja, in je bila zanj značilna poškodba jetrnih celic s povečanimi vrednostmi transaminaz > 20 x ULN, ki so mu sledile povečane vrednosti bilirubina. V kliničnih preskušanjih so večjo incidenco hude poškodbe jeter s smrtnim izidom opazili pri japonskih bolnikih (~1,5 %), zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z nejaponskimi bolniki (< 0,1 %).
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze je bila celokupna incidenca hemoragij 18,2 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga in 9,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Večina krvavitev je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, blagih do zmernih (stopnje 1 in 2: 15,2 %), najpogosteje epistaksa (6,1 %). Smrtni izidi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, so bili občasni (0,7 %) in so vključevali zaplete v možganih, dihalih, prebavilih, sečilih in rodilih.
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze so okužbe pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (vse stopnje: 31,6 % v primerjavi s 17,2 %). Večina okužb pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, je bilo blagih do zmernih (stopnje 1 in 2: 23,0 %), in so vključevale okužbe sečil (5,7 %), nazofaringitis (4,0 %), mukokutane in sistemske glivične okužbe (3,3 %)
kot tudi pljučnico (2,6 %). Smrtne izide, povezane z okužbami, so pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga (1,0 %) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,3 %) in so imeli predvsem zaplete v dihalih.
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze je bila celokupna incidenca kožnih reakcij na dlaneh in podplatih večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (vse stopnje: 51,4 % oziroma 6,5 % (CRC), 66,7 % oziroma 15,2 % (GIST) in 51,6 % oziroma 7,3 % (HCC)). V večini primerov so se kožne reakcije na dlaneh in podplatih pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, pojavile v prvem ciklu zdravljenja in so bile blage do zmerne (stopnje 1 in 2: 34,3 % (CRC), 44,7 % (GIST) oziroma 39,3 % (HCC)). Incidenca kožnih reakcij na dlaneh in podplatih stopnje 3 je bila 17,1 % (CRC),
22,0 % (GIST) in 12,3 % (HCC). Celokupna incidenca kožnih reakcij na dlaneh in podplatih (74,8 % (CRC) , 88,2 % (GIST) in 67,1 % (HCC)) je bila večja pri bolnikih azijske rase, ki so bili zdravljeni z zdravilom Stivarga, v primerjavi z drugimi etničnimi skupinami bolnikov. Incidenca kožnih reakcij na dlaneh in podplatih stopnje 3 pri bolnikih azijske rase je bila 20,5 % (CRC), 23,5 % (GIST) in 13,5 % (HCC) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze je bila celokupna incidenca hipertenzije večja pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Stivarga v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (29,6 % oziroma 7,5 % (CRC), 60,6 % oziroma 25,8 % (GIST) in 31,0 % oziroma 6,2 % (HCC)). Večina primerov hipertenzije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, se je pojavila v prvem ciklu zdravljenja, in so bili blagi do zmerni (stopnje 1 in 2: 20,9 % (CRC), 31,8 % (GIST) in 15,8 % (HCC). Incidenca hipertenzije stopnje 3 je bila 8,7 % (CRC), 28,0 % (GIST) in 15,2 % (HCC). V preskušanju pri bolnikih z GIST so poročali o enem primeru hipertenzije stopnje 4.
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze je bila celokupna incidenca proteinurije, ki se je pojavila med zdravljenjem, 9,1 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z 1,9 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Za 35,6 % teh dogodkov v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Stivarga, in 54,5 % v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo, so poročali, da bolniki niso okrevali/učinki niso izzveneli.
V vseh kliničnih preskušanjih so o motnjah delovanja srca (vseh stopenj) pogosteje (13,7 % v primerjavi z 6,5 %) poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, starih 75 let ali več (N = 410) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom Stivarga, mlajših od 75 let (N = 4.108).
Odstopanja v izvidih laboratorijskih preiskav
Odstopanja v izvidih laboratorijskih preiskav, ki so se pojavila med zdravljenjem, in so jih opazili v s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze so navedeni v preglednicah 4 in 4a (glejte tudi poglavje 4.4).
Preglednica 4: Odstopanja v izvidih laboratorijskih preiskav, ki so se pojavila med zdravljenjem, in o katerih so poročali v s placebom nadzorovanem preskušanju III. faze pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (CORRECT), GIST (GRID) in HCC (RESORCE)
| mCRC (CORRECT) | GIST (GRID) | HCC (RESORCE) | ||||||||||
| Laboratorijski kazalec (v % preučevanih vzorcev) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 500) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 253) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 500) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 253) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 132) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 66) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 132) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 66) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 374) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 193) | zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba(N = 374) | placebo in najboljša podporna oskrba (N = 193) |
| stopnja a | stopnja b | stopnja b | ||||||||||
| vse stopnje % | stopnja 3/4 % | vse stopnje % | stopnja 3/4 % | vse stopnje % | stopnja 3/4 % | |||||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemazmanjšana vrednost hemoglobina trombocitopenijanevtropenija limfopenija | 78,540,52,854,1 | 66,316,8034,8 | 5,32,80,69,3 | 2,80,404,0 | 75,012,915,929,9 | 72,71,512,124,2 | 3,00,83,17,6 | 1,51,53,03,0 | 72,563,113,667,8 | 71,350,014,958,5 | 6,05,43,017,4 | 4,801,011,7 |
| Presnovne in prehranske motnjehipokalciemija hipokaliemija hipofosfatemija | 59,325,757,4 | 18,38,311,1 | 1,24,331,1 | 1,20,43,6 | 16,720,554,5 | 4,53,03,1 | 1,53,021,2 | 001,5 | 23,430,770,4 | 10,19,031,4 | 0,34,333,9 | 02,16,9 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov hiperbilirubinemija povečana vrednost AST povečana vrednost ALT | 44,665,045,2 | 17,145,629,8 | 12,25,95,5 | 8,45,23,2 | 33,358,339,4 | 12,147,039,4 | 3,83,84,6 | 1,53,01,5 | 78,292,770,4 | 54,584,358,6 | 15,917,86,2 | 15,719,94,7 |
| Bolezni sečilproteinurija | 83,6 | 61,0 | 1,8 | 0,8 | 59,2 | 52,5 | 3,1 | 3,4 | 51,0 | 36,5 | 16,7 | 3,1 |
| Preiskavepovečana vrednost INR* povečana vrednost lipaze povečana vrednost amilaze | 23,746,025,5 | 16,618,716,7 | 4,211,42,6 | 1,64,42,4 | 9,314,4- | 12,54,6- | 1,60,8- | 4,70- | 44,440,523,0 | 35,427,019,0 | 0,714,22,8 | 2,18,72,7 |
a skupni kriteriji za terminologijo neželenih učinkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 3.0
b skupni kriteriji za terminologijo neželenih učinkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0
* Mednarodno umerjeno razmerje (INR - International normalized ratio) najboljša podporna oskrba (BSC - Best Supportive Care)
V primerjavi z globalnim preskušanjem III. faze (CORRECT) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, v katerega so bili vključeni pretežno belci (~ 80 %), so v preskušanjih III. faze (CONCUR) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, zdravljenih z zdravilom Stivarga, v katerega so bili vključeni bolniki azijske rase, pretežno (> 90 %) bolniki iz vzhodne Azije, opazili večjo incidenco povečanja vrednosti jetrnega encima.
Preglednica 4a: Odstopanja v izvidih laboratorijskih preiskav, ki so se pojavila med zdravljenjem, in o katerih so poročali v s placebom nadzorovanem preskušanju III. faze pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (CONCUR)
| Laboratorijski kazalec (v % preučevanih vzorcev) | Zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba§(N = 136) | Placebo in najboljša podporna oskrba§(N = 68) | ||||
| vse stopnje* | stopnja 3* | stopnja 4* | vse stopnje* | stopnja 3* | stopnja 4* | |
| povečana vrednost bilirubina | 66,7 | 7,4 | 4,4 | 32,8 | 4,5 | 0,0 |
| povečana vrednost AST | 69,6 | 10,4 | 0,7 | 47,8 | 3,0 | 0,0 |
| povečana vrednost ALT | 54,1 | 8,9 | 0,0 | 29,9 | 1,5 | 0,0 |
§ najboljša podporna oskrba (BSC - Best Supportive Care)
* skupni kriteriji za terminologijo neželenih učinkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0
V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. faze so preiskave glede vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH) pokazale > ULN glede na izhodiščne vrednosti pri 34,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Stivarga, in 17,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Poročali so, da je bil TSH glede na izhodiščno vrednost več kot štirikrat večji od zgornje normalne vrednosti pri 6,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Stivarga, in 1,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Koncentracija prostega trijodtironina (FT3) je bila glede na izhodiščno vrednost manjša od spodnje normalne vrednosti (< LLN) pri 29,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Stivarga, in pri 20,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O koncentracijah prostega tiroksina (FT4), manjših od spodnje normalne vrednosti (< LLN) glede na izhodiščne vrednosti, so poročali pri 8,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Stivarga, in pri 5,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Na splošno se je pri približno 4,6 % bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, razvil hipotiroidizem, zaradi katerega je bilo potrebno hormonsko nadomestno zdravljenje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek zdravila Stivarga, ki so ga klinično preučevali, je bil 220 mg na dan. Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki pri tem odmerku so bile kožne reakcije, disfonija, driska, vnetje sluznice, suha usta, zmanjšan apetit, hipertenzija in utrujenost.
Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje zdravila Stivarga ni na voljo. Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba takoj prekiniti zdravljenje z zdravilom Stivarga, zdravstveno osebje pa mora začeti z najboljšo podporno oskrbo. Bolnika je treba opazovati, dokler se klinično stanje ne stabilizira.
Farmakološke lastnosti - Stivarga 40 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinskih kinaz; oznaka ATC: L01EX05
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Regorafenib je peroralno zdravilo za zaviranje rasti tumorjev, ki močno zavira multiple proteinkinaze, vključno s kinazami, ki sodelujejo pri angiogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), razsoju rakavega tkiva (VEGFR3, PDGFR, FGFR) in tumorski imunosti (CSF1R). Regorafenib še zlasti zavira mutirani KIT, ki ima ključno vlogo v razvoju gastrointestinalnih stromalnih tumorjih, in s tem zavira proliferacijo tumorskih celic. V predkliničnih študijah je regorafenib pokazal močno protitumorno delovanje pri širokem spektru tumorskih modelov, vključno z modelom kolorektalnega, gastrointestinalnega stromalnega in hepatocelularnega tumorja,verjetno zaradi antiangiogenih in antiproliferativnih učinkov. Poleg tega je regorafenib zmanjšal ravni s tumorjem povezanih makrofagov in in vivo pokazal tudi učinke proti metastazam. Glavni presnovki pri ljudeh (M-2 in M-5) so, v primerjavi z regorafenibom, kazali podobne učinke v in vitro ter in vivo modelih.
Klinična učinkovitost in varnost
Metastatski kolorektalni rak (CRC)
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Stivarga so ovrednotili v mednarodnem, multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju III. faze (CORRECT) pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki je po neuspešnem standardnem zdravljenju napredoval.
Primarni cilj učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - Overall Survival). Sekundarni cilji učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival), objektivna stopnja tumorskega odziva (ORR - Objective Tumour Response Rate) in stopnja nadzora nad boleznijo (DCR - Disease Control Rate).
Skupaj je bilo 760 bolnikov randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala 160 mg regorafeniba (4 tablete zdravila Stivarga; ena tableta vsebuje 40 mg regorafeniba) peroralno enkrat na dan
(N = 505) in najboljšo podporno oskrbo (BSC) ali ustrezen placebo (N = 255) in najboljšo podporno oskrbo 3 tedne zdravljenja, ki jim je sledil 1 teden brez zdravljenja. Povprečni dnevni odmerek regorafeniba je bil 147 mg.
Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih škodljivih učinkov. Vnaprej načrtovana vmesna analiza učinkovitosti je bila narejena, ko je umrlo 432 bolnikov. Študija je bila razkrita potem, ko je ta načrtovana vmesna analiza učinkovitosti celokupnega preživetja presegla vnaprej določeno mejo učinkovitosti.
Med 760 randomiziranimi bolniki je bila mediana starosti 61 let, 61 % je bilo moških, 78 % je bilo belcev in vsi bolniki so imeli izhodiščni status zmogljivosti (PS - Performance Status) po ECOG 0 ali 1. Med zdravljenjem z zdravilom Stivarga so pri 11,4 % bolnikov poročali o PS ≥ 2. Mediana
trajanja zdravljenja in dnevni odmerek ter stopnja prilagoditve odmerka in zmanjšanja odmerka so bili podobni kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo in pri katerih je bil PS ≥ 2 (8,3 %). Večina bolnikov s PS ≥ 2 je zdravljenje prekinila zaradi napredovanja bolezni. Primarno mesto bolezni je bilo debelo črevo (65 %), danka (29 %) ali oboje (6 %). Ob vključitvi v študijo so o mutaciji gena KRAS poročali pri 57 % bolnikov.
Večina bolnikov (52 %) je prejela 3 ali manj predhodnih linij zdravljenja metastatske bolezni. Zdravljenja so vključevala zdravljenje s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, zdravljenje z zaviralci VEGF in, pri bolnikih z divjim tipom gena KRAS, zdravljenje z zaviralci EGFR.
Zdravljenje z zdravilom Stivarga in najboljša podporna oskrba sta pomembno podaljšala preživetje v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo (p = 0,005178 stratificiran log-rank test), razmerjem ogroženosti 0,774 [95 % IZ 0,636; 0,942]) in mediano celokupnega preživetja 6,4 mesecev v primerjavi s 5,0 (glejte preglednico 5 in sliko 1). Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo pomembno daljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga in najboljšo podporno oskrbo (razmerje ogroženosti: 0,494; p < 0,000001, glejte preglednico 5). Stopnja odziva na zdravljenje (popolni ali delni odziv) je bila 1 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga oziroma 0,4 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p = 0,188432, 1-stransko). Stopnja nadzora nad boleznijo (popoln ali delni odgovor ali stabilna bolezen) je bila pomembno višja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga (41,0 % v primerjavi s 14,9 %, p < 0,000001, 1-stransko).
Preglednica 5: Rezultati študije CORRECT glede učinkovitosti
| Kazalci učinkovitosti | Razmerje ogroženosti* (95 % IZ) | Vrednost p (enostranska) | Mediana (95 % IZ) | |
| zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba§(N = 505) | placebo in najboljša podpornaoskrba§ (N = 255) | |||
| celokupno | 0,774 | 0,005178 | 6,4 mesecev | 5,0 mesecev |
| preživetje | (0,636; 0,942) | (5,9; 7,3) | (4,4; 5,8) | |
| preživetje brez | 0,494 | < 0,000001 | 1,9 mesecev | 1,7 mesecev |
| napredovanja | (0,419; 0,582) | (1,9; 2,1) | (1,7; 1,7) | |
| bolezni** | ||||
§ najboljša podporna oskrba (BSC – Best Supportive Care)
* razmerje ogroženosti < 1 v korist zdravila Stivarga
** temelji na oceni raziskovalca glede odziva tumorja na zdravljenje
meseci od randomizacije
bolniki, pri katerih obstaja tveganje Stivarga
placebo
Stivarga (N = 505)
placebo (N = 255)
verjetnost preživetja (%)
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja
Analize podskupin glede celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni glede na starost (< 65 let; ≥ 65 let), spol, ECOG PS, primarno mesto bolezni, čas od prve diagnoze metastatske bolezni, predhodno protitumorno zdravljenje, predhodne linije zdravljenja metastatske bolezni in status mutacije gena KRAS so pokazale terapevtski učinek v korist zdravljenja z regorafenibom v primerjavi s prejemanjem placeba.
Rezultati analize podskupin z mutacijo gena KRAS v anamnezi so pokazali terapevtski učinek za celokupno preživetje v korist regorafeniba v primerjavi s placebom za bolnike s tumorji z divjim tipom gena KRAS, medtem ko so poročali o numerično manjšem učinku pri bolnikih s tumorji z mutacijo gena KRAS; terapevtski učinek za preživetje brez napredovanja bolezni je bil v korist regorafeniba ne glede na status mutacije gena KRAS. Razmerje ogroženosti (95 % IZ) celokupnega preživetja je bilo 0,653 (0,476 do 0,895) pri bolnikih s tumorjem z divjim tipom gena KRAS in 0,867 (0,670 do 1,123) pri bolnikih s tumorjem z mutacijo gena KRAS, brez dokaza heterogenosti v terapevtskem učinku (nesignifikanten interakcijski test). Razmerje ogroženosti (95 % IZ) preživetja brez napredovanja bolezni je bilo 0,475 (0,362 do 0,623) pri bolnikih s tumorjem z divjim tipom gena KRAS in 0,525 (0,425 do 0,649) pri bolnikih s tumorjem z mutacijo gena KRAS.
V drugi mednarodni, multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (CONCUR) so ocenjevali učinkovitost in varnost zdravila Stivarga pri 204 bolnikih azijske rase (> 90 % iz vzhodne Azije) z metastatskim kolorektalnim rakom, ki je napredoval po neuspeli kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina. Le 59,5 % bolnikov, vključenih v študijo CONCUR, je bilo predhodno zdravljenih tudi z zaviralci VEGF ali EGFR. Primarni cilj učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Dodatno zdravljenje z zdravilom Stivarga in najboljša podporna oskrba sta pomembno podaljšala preživetje v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo z razmerjem ogroženosti 0,550 (p = 0,000159 stratificiran log-rank test) in mediano celokupnega preživetja 8,8 mesecev v primerjavi s 6,3 meseci [95 % IZ 0,395; 0,765]. Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo pomembno daljše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga in najboljšo podporno oskrbo (razmerje ogroženosti: 0,311; p < 0,000001), mediana preživetja brez napredovanja bolezni
3,2 meseca z zdravilom Stivarga v primerjavi z 1,7 meseci pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Profil varnosti zdravila Stivarga in najboljša podporna oskrba v študiji CONCUR je bil skladen s profilom varnosti, ki so ga opazili v študiji CORRECT.
Gastrointestinalni stromalni tumorji (GIST)
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Stivarga so ovrednotili v mednarodnem, multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju III. faze (GRID) pri bolnikih z gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST), ki so jih predhodno zdravili z dvema zaviralcema tirozin kinaze (imatinibom in sunitinibom).
Analizo primarnega cilja učinkovitosti, preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-Free Survival), so izvedli po 144 dogodkih PFS (osrednja ocena na slepo). Ocenili so tudi sekundarne cilje učinkovitosti, kot so čas do napredovanja bolezni (TTP - Time To Progression) in celokupno preživetje (OS - Overall Survival) (vmesna analiza).
Skupaj je bilo 199 bolnikov z GIST randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala 160 mg regorafeniba peroralno enkrat na dan in najboljšo podporno oskrbo (BSC; N = 133) ali ustrezen placebo (N = 66) in najboljšo podporno oskrbo, 3 tedne zdravljenja, ki jim je sledil 1 teden brez zdravljenja. Povprečni dnevni odmerek regorafeniba je bil 140 mg.
Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih škodljivih učinkov. Bolnikom, ki so prejemali placebo, in pri katerih je bolezen napredovala, so ponudili možnost prehoda na zdravljenje z regorafenibom. Bolniki, ki so prejemali regorafenib, pri katerih je bolezen napredovala in katerim je, po oceni raziskovalca, zdravljenje z regorafenibom klinično koristilo, je bila ponujena možnost, da nadaljujejo zdravljenje z regorafenibom.
Med 199 randomiziranimi bolniki je bila povprečna starost 58 let, 64 % je bilo moških, 68 % je bilo belcev in vsi bolniki so imeli izhodiščni status zmogljivosti (PS - Performance status) po ECOG 0
ali 1. Mediana trajanja zdravljenja od zadnjega napredovanja ali ponovitve bolezni do randomizacije je bila 6 tednov.
Regorafenib in najboljša podporna oskrba sta pomembno podaljšala PFS v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo z razmerjem ogroženosti 0,268 [95 % IZ 0,185; 0,388] in mediano preživetja brez napredovanja bolezni 4,8 meseca v primerjavi z 0,9 meseca (p < 0,000001). Relativno tveganje za napredovanje bolezni ali smrt se je pri bolnikih, zdravljenih z regorafenibom, zmanjšalo za približno 73,2 %, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 6, sliko 2).
Podaljšanje PFS je bilo dosledno neodvisno od starosti, spola, geografskega območja, predhodnih vrst zdravljenja in statusa zmogljivosti po ECOG PS.
Čas do napredovanja bolezni (TTP - Time To Progression) je bil pri bolnikih, ki so prejemali regorafenib in najboljšo podporno oskrbo, značilno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo in najboljšo podporno oskrbo, z razmerjem ogroženosti 0,248 [95 % IZ 0,170; 0,364] in mediano TTP 5,4 meseca v primerjavi z 0,9 meseci (p < 0,000001) (glejte preglednico 6).
Razmerje ogroženosti v analizi celokupnega preživetja je bilo 0,772 (95 % IZ, 0,423; 1,408; p = 0,199; mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v nobeni od skupin); 85 % bolnikov, ki so bili najprej randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, je bilo po napredovanju bolezni zdravljenih z regorafenibom (glejte preglednico 6, sliko 3).
Preglednica 6: Rezultati študije GRID glede učinkovitosti
| Učinkovitost | Razmerje ogroženosti* (95 % IZ) | Vrednost p (enostranska) | Mediana (95 % IZ) | |
| Zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba§ (N = 133) | Placebo in najboljša podpornaoskrba§ (N = 66) | |||
| preživetje brez | 0,268 | <0,000001 | 4,8 mesecev | 0,9 mesecev |
| napredovanja | (0,185; 0,388) | (4,0; 5,7) | (0,9; 1,1) | |
| bolezni | ||||
| čas do | 0,248 | <0,000001 | 5,4 mesecev | 0,9 mesecev |
| napredovanja | (0,170; 0,364) | (4,1; 5,7) | (0,9; 1,1) | |
| bolezni | ||||
| celokupno | 0,772 | 0,199 | ND** | ND** |
| preživetje | (0,423; 1,408) | |||
§ najboljša podporna oskrba (BSC – Best Supportive Care)
* razmerje ogroženosti < 1 v korist zdravila Stivarga
** ND: ni dosežena
meseci od randomizacije
Bolniki, pri katerih obstaja tveganje Stivarga
placebo
Stivarga (N=133)
placebo (N=66)
verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni
bolniki, pri katerih obstaja tveganje
Stivarga placebo
meseci od randomizacije
Stivarga (N=133)
placebo (N=66)
verjetnost celokupnega preživetja (%)
Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja
meseci od randomizacije
Poleg tega je 56 bolnikov, ki so prejemali placebo in najboljšo podporno oskrbo, zaradi napredovanja bolezni prešlo na zdravljenje z zdravilom Stivarga, 41 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Stivarga,in
najboljšo podporno oskrbo, pa je zdravljenje z zdravilom Stivarga,nadaljevalo po napredovanju bolezni. Mediani sekundarnega preživetja brez napredovana bolezni (izmerjenega po oceni raziskovalca) sta bili 5,0 oziroma 4,5 mesecev.
Rak jetrnih celic (HCC – hepatocelularni karcinom)
Klinična učinkovitost in varnost zdravila Stivarga sta bili ocenjeni v mednarodni, multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (RESORCE) pri bolnikih z rakom jetrnih celic, ki so bili predhodno zdravljeni s sorafenibom.
Primarni cilj učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - Overall Survival). Sekundarni cilji učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival), čas do napredovanja bolezni (TTP - Time To Progression), objektivna stopnja tumorskega odziva (ORR - Objective Tumour Response Rate) in stopnja nadzora nad boleznijo (DCR – Disease Control Rate).
Skupaj je bilo 573 bolnikov z rakom jetrnih celic randomiziranih 2:1 v skupino, ki je prejemala peroralno 160 mg regorafeniba enkrat na dan (N = 379) in najboljšo podporno oskrbo (BSC) ali ustrezen placebo (N = 194) in najboljšo podporno oskrbo 3 tedne, nato pa je sledil 1 teden brez zdravljenja. Povprečni dnevni odmerek regorafeniba je bil 144 mg. Bolniki so bili primerni za vključitev v študijo, če je pri njih prišlo do radiološko potrjenega napredovanja bolezni med zdravljenjem s sorafenibom in če so imeli okvaro jeter opredeljeno kot Child-Pugh A. Bolniki, ki so trajno prenehali zdravljenje s sorafenibom zaradi s sorafenibom povezane toksičnosti, ali so bili pred prenehanjem zdravljenja odmerki sorafeniba, ki so jih prenašali manjši kot 400 mg enkrat na dan, so bili izključeni iz študije. Randomizacija je bila izvedena v 10 tednih po zadnjem zdravljenju s sorafenibom. Bolniki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Stivarga do kliničnega ali radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Po presoji raziskovalca so bolniki lahko nadaljevali zdravljenje z zdravilom Stivarga tudi po napredovanju bolezni.
Demografski podatki in osnovne značilnosti bolezni so bili primerljivi med skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Stivarga in skupino, ki je prejemala placebo in so prikazani spodaj za vseh 573 randomiziranih bolnikov:
-
srednja starost: 63 let
-
moški: 88 %
-
belci: 36 %, azijci: 41 %
-
status zmogljivosti 0 po ECOG: 66 % ali status zmogljivost 1 po ECOG: 34 %
-
Child-Pugh A: 98 %, Child-Pugh B: 2 %
-
glede na etiologijo so bili vključeni bolniki s hepatitisom B (38 %), hepatitisom C (21 %), nealkoholnim steatohepatitisom (NASH, 7 %)
-
odsotnost obeh makroskopskih vaskularnih invazij in razsoj tumorja zunaj jeter: 19 %
-
stopnja B po BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13 %; stopnja C po BCLC: 87 %
-
regionalna transarterijska embolizacija ali postopek kemoinfuzije: 61 %
-
radioterapija pred zdravljenjem z regorafenibom: 15 %
-
srednje trajanje zdravljenja s sorafenibom: 7,8 mesecev
Dodatna uporaba zdravila Stivarga k najboljši podporni oskrbi kaže statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS - Overall Survival) v primerjavi s kombinacijo placeba in najboljše podporne oskrbe z razmerjem ogroženosti 0,624 [95 % IZ 0,498, 0,782], p = 0,000017 stratificiran log-rank test, in mediana celokupnega preživetja (OS - Overall Survival) 10,6 mesecev oziroma 7,8 mesecev (glejte preglednico 7 in sliko 4).
Preglednica 7: Rezultati študije RESORCE glede učinkovitosti
| Učinkovitost | Razmerje ogroženosti* (95 % IZ) | Vrednost p (enostransko) | Mediana (95 % IZ) | |
| Zdravilo Stivarga in najboljša podporna oskrba§(N = 379) | placebo in najboljša podporna oskrba § (N = 194) | |||
| celokupno preživetje | 0,624(0,498; 0,782) | 0,000017 | 10,6 mesecev(9,1, 12,1) | 7,8 mesecev(6,3; 8,8) |
| preživetje brez napredovanja bolezni** | 0,453(0,369; 0,555) | < 0,000001 | 3,1 mesec(2,8, 4,2) | 1,5 mesecev(1,4; 1,6) |
| čas do napredovanjabolezni ** | 0,439 (0,355;0,542) | < 0,000001 | 3,2 meseca(2,9, 4,2) | 1,5 mesecev(1,4; 1,6) |
| odstotki | ||||
| objektivna stopnja odziva**# | NA | 0,003650 | 11 % | 4 % |
| stopnja nadzora nad boleznijo**# | NA | < 0,000001 | 65 % | 36 % |
§ najboljša podporna oskrba
* razmerje ogroženosti < 1 v prid zdravila Stivarga
** tumorski odziv po modifikaciji RECIST glede na oceno
# stopnja odziva (popolni ali delni odgovor), stopnja nadzora nad boleznijo (popolni odgovor, delni odgovor in stabilna bolezen 6 tednov)
Stivarga (N = 379)placebo (N = 194)
Stivarga placebo
meseci od randomizacije
bolniki, pri katerih obstaja tveganje
verjetnost preživetja (%)
Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja
Stivarga (N = 379)placebo (N = 194)
Stivarga placebo
meseci od randomizacije
bolniki, pri katerih obstaja tveganje
verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (mRECIST)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Stivarga za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje adenokarcinoma debelega črevesa in danke, gastrointestinalnih stromalnih tumorjev in raka jetrnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V multicentrični, randomizirani, nadzorovani, odprti študiji (del CT3 študije FaR-RMS) so ocenjevali varnost in učinkovitost regorafeniba v kombinaciji z vinkristinom in irinotekanom (VIRR) v primerjavi s standardnim zdravljenjem z vinkristinom, irinotekanom in temozolomidom (VIRT) pri bolnikih s prvim pojavom rabdosarkoma ali kasnejšim recidivom rabdomiosarkoma.
Po pregledu podatkov, pridobljenih pri 103 bolnikih, med katerimi je bilo 84 pediatričnih bolnikov, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, je bilo pri prvi vmesni analizi upravičenosti nadaljevanja študije (futility analysis), vključevanje v študijo prekinjeno brez formalne ocene primarnega opazovanega dogodka, tj. 1-letnega preživetja brez dogodkov (EFS – event-free survival). Meja za upravičenost nadaljevanja študije je bila dosežena (razmerje ogroženosti za EFS > 1), kar kaže na majhno verjetnost, da bi kombinacija VIRR dosegla s protokolom določeno 15-% superiornost v primerjavi s kombinacijo VIRT.
Absorpcija
Regorafenib doseže povprečne največje plazemske koncentracije, ki so približno 2,5 mg/l približno 3 do 4 ure po enkratnem peroralnem odmerku 160 mg (4 tablete; ena tableta vsebuje 40 mg). Po enkratnem odmerku 60 mg oziroma 100 mg je bila povprečna relativna biološka uporabnost tablet v primerjavi s peroralno raztopino 69 % oziroma 83 %.
Koncentracije regorafeniba in njegovih glavnih farmakološko aktivnih presnovkov (M-2 in M-5) so bile največje, če je bilo zdravilo zaužito po zajtrku z majhno vsebnostjo maščob (lahkem zajtrku) v
primerjavi z zajtrkom z veliko vsebnostjo maščob ali na tešče. Izpostavljenost regorafenibu se je povečala za 48 %, ko je bil zaužit z zajtrkom, ki je vseboval veliko maščob in za 36 %, ko je bil zaužit z zajtrkom, ki je vseboval malo maščob, v primerjavi z izpostavljenostjo, ko je bil zaužit na tešče.
Izpostavljenost presnovkoma M-2 (N-oksid) in M-5 (N-oksid in N-dezmetil) je večja, kadar je regorafenib zaužit z zajtrkom, ki vsebuje malo maščob v primerjavi z zaužitjem na tešče, in manjša kadar je zaužit z obrokom, ki vsebuje veliko maščob v primerjavi z zaužitjem na tešče.
Porazdelitev
Profil plazemske koncentracije v odvisnosti od časa je za regorafenib in glavne presnovke, ki krožijo v krvnem obtoku, pokazal več vrhov v 24-urnem intervalu odmerjanja, pri čemer se vsi pripisujejo enterohepatičnemu obtoku. In vitro je vezava regorafeniba na humane plazemske proteine velika
(99,5 %). In vitro je vezava M-2 in M-5 na proteine večja (99,8 % oz. 99,95 %) kot vezava regorafeniba. Presnovka M-2 in M-5 sta šibka substrata P-gp. Presnovek M-5 je šibek substrat BCRP.
Biotransformacija
Regorafenib se primarno presnavlja v jetrih z oksidacijo preko CYP3A4 ter z glukuronidacijo preko UGT1A9. V plazmi so ugotovili dva glavna in šest manj pomembnih presnovkov. Glavna presnovka regorafeniba v humani plazmi sta M-2 (N-oksid) in M-5 (N-oksid in N-dezmetil), ki sta farmakološko aktivna in imata podobne koncentracije kot regorafenib v stanju dinamičnega ravnovesja. M-2 se nadalje oksidativno presnovi preko CYP3A4, kot tudi z glukuronidacijo preko UGT1A9.
Presnovke lahko mikrobna flora v prebavilih reducira ali hidrolizira, kar omogoči ponovno absorpcijo nekonjugirane učinkovine in presnovkov (enterohepatični obtok).
Izločanje
Po peroralni uporabi je bil v različnih študijah povprečni razpolovni čas izločanja regorafeniba in njegovega presnovka M-2 v plazmi od 20 do 30 ur. Povprečni razpolovni čas izločanja za presnovek M-5 je približno 60 ur (razpon od 40 do 100 ur).
Približno 90 % radioaktivnega odmerka se je izločilo v 12 dneh po uporabi, pri čemer se je približno 71 % odmerka izločilo v blatu (47 % kot izhodna spojina, 24 % kot presnovki) in približno 19 % odmerka se je izločilo v seču v obliki glukuronidov. V stanju dinamičnega ravnovesja se je izločanje glukuronidov s sečem zmanjšalo pod 10 %. Izhodna spojina v blatu je lahko posledica razgradnje glukuronidov ali redukcije presnovka M-2 (N-oksid) kot tudi neabsorbiranega zdravila.
M-5 lahko mikrobna flora v prebavilih reducira v M-4, kar omogoča ponovno absorpcijo M-4 (enterohepatični obtok). M-5 se na koncu izloči preko M-4 kot M-6 (karboksilna kislina) v blatu.
Linearnost/Nelinearnost
Sistemska izpostavljenost regorafenibu v stanju dinamičnega ravnovesja narašča sorazmerno z odmerkom do 60 mg in manj kot sorazmerno pri odmerkih večjih od 60 mg. Kopičenje regorafeniba v stanju dinamičnega ravnovesja povzroči približno 2-kratno povečanje plazemskih koncentracij, kar je v skladu z razpolovnim časom izločanja in pogostnostjo odmerjanja. V stanju dinamičnega ravnovesja doseže regorafenib povprečne največje vrednosti v plazmi približno 3,9 mg/l (8,1 mikromola) po peroralni uporabi 160 mg regorafeniba; razmerje med največjimi in najmanjšimi povprečnimi plazemskimi koncentracijami je manj kot 2.
Oba presnovka, M-2 in M-5, se kopičita nelinearno, kar je lahko posledica enterohepatičnega kroženja ali nasičenja presnovne poti UGT1A9. Medtem ko so plazemske koncentracije M-2 in M-5 po enkratnem odmerku regorafeniba precej manjše kot koncentracije izhodne spojine, so plazemske koncentracije M-2 in M-5 v stanju dinamičnega ravnovesja primerljive s koncentracijami regorafeniba.
Okvara jeter
Izpostavljenost regorafenibu in njegovima presnovkoma M-2 in M-5 je podobna pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) in pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Omejeni podatki po uporabi enkratnega odmerka 100 mg regorafeniba pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) kažejo podobno izpostavljenost kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Na voljo ni podatkov za bolnike s Child-Pugh C (hudo) okvaro jeter. Regorafenib se pretežno izloča skozi jetra, zato je lahko pri teh bolnikih izpostavljenost povečana.
Okvara ledvic
Podatki, ki so na voljo, in farmakokinetično modeliranje na osnovi fiziologije kažejo podobno izpostavljenost regorafenibu in njegovima presnovkoma M-2 in M-5 v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je v stanju dinamičnega ravnovesja izpostavljenost regorafenibu podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, medtem ko je izpostavljenost presnovkoma M-2 in M-5 približno 30 % manjša, kar pa se ne šteje za klinično pomembno.
Farmakokinetike regorafeniba pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic niso preučevali. Kljub temu pa farmakokinetično modeliranje na osnovi fiziologije pri teh bolnikih ne napoveduje pomembnih sprememb v izpostavljenosti.
Starejši
Starost ni vplivala na farmakokinetiko regorafeniba v preučevani starostni skupini (29–85 let).
Spol
Spol ne vpliva na farmakokinetiko regorafeniba.
Razlike med etničnimi skupinami
Izpostavljenost regorafenibu v različnih azijskih populacijah (Kitajci, Japonci, Korejci) je v enakem razponu, kot so ga opazili pri belcih.
Elektrofiziologija srca/podaljšanje QT intervala
Po uporabi 160 mg regorafeniba v stanju dinamičnega ravnovesja v klinični študiji za preučevanje QT intervala pri bolnikih in bolnicah z rakom niso opazili podaljšanja QTc intervala.
Farmacevtski podatki - Stivarga 40 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat magnezijev stearat
povidon (K-25)
brezvodni koloidni silicijev dioksid
Filmska obloga:
rdeči železov oksid (E 172) rumeni železov oksid (E 172) lecitin (pridobljen iz soje) makrogol 3350
delno hidroliziran polivinilalkohol smukec
titanov dioksid (E 171)
3 leta
Po prvem odprtju plastenke je zdravilo stabilno 7 tednov. Nato je treba zdravilo zavreči.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Bela, motna HDPE plastenka, zaprta s PP/PP (polipropilen) navojno zaporko s tesnilnim vložkom in sušilnim sredstvom (molekularno sito).
Ena plastenka vsebuje 28 filmsko obloženih tablet.
Velikosti pakiranj
pakiranje z 28 filmsko obloženimi tabletami
pakiranje s 84 (3 plastenke z 28) filmsko obloženimi tabletami Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.