Rivaroksaban Grindeks 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rivaroksaban 20 mg
Odrasli
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad.
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi zdravila pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).
Pediatrična populacija
Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, in s telesno maso več od 50 kg, po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju.
Odmerjanje
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih
Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji odmerek.
Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks je dolgotrajno, če koristi preprečevanja možganske kapi
in sistemske embolije pretehtajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks naj ga vzame, takoj, ko se spomni in naslednji dan nadaljuje z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih
Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE prve tri tedne je 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE.
Pri bolnikih z GVT ali PE, izzvano s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja (tj. nedavni večji kirurški poseg ali poškodba) je treba razmisliti o kratkotrajnem zdravljenju (vsaj 3-mesečnem). Pri bolnikih z izzvano GVT ali PE, ki ni povezana s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja, neizzvano GVT ali PE ali s ponavljajočo GVT ali PE v anamnezi, je treba razmisliti o dolgotrajnešem zdravljenju.
Če je indicirano podaljšano preprečevanje ponovne GVT in PE (po zaključenem vsaj 6-mesečnem zdravljenju GVT ali PE), je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovno GVT ali PE veliko, na primer pri tistih z zapletenimi sočasnimi boleznimi, ali pri tistih, ki so imeli ponovno GVT ali PE pri podaljšanem preventivnem zdravljenju z zdravilom Rivaroksaban Grindeks v odmerku 10 mg enkrat na dan, je treba razmisliti o uporabi zdravila Rivaroksaban Grindeks v odmerku 20 mg enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja in izbiro odmerka je treba po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitve individualno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
| Časovno obdobje | Režim odmerjanja | Skupni dnevni odmerek | |
| Zdravljenje in preprečevanjeponovne GVT in PE | 1. – 21. dan | 15 mg dvakrat na dan | 30 mg |
| od 22. dne naprej | 20 mg enkrat na dan | 20 mg | |
| Preprečevanje ponovne GVT in PE | po zaključku vsaj 6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE | 10 mg enkrat na dan ali 20 mg enkrat na dan | 10 mgali 20 mg |
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks v času zdravljenja, ko jemlje tablete v odmerku 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj, ko se spomni, da je zagotovljen odmerek 30 mg zdravila Rivaroksaban Grindeks na dan. V tem primeru lahko vzame hkrati dve tableti v odmerku 15 mg. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks v času zdravljenja z jemanjem odmerka enkrat na dan, ga mora vzeti takoj, ko se spomni in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih
Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, je treba
uvesti po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antitkoagulantnem zdravljenju (glejte poglavje 5.1).
Odmerek za otroke in mladostnike se izračuna glede na telesno maso.
-
Telesna masa 50 kg ali več:
priporoča se enkratni odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan. To je največji dnevni
odmerek.
-
Telesna masa od 30 kg do 50 kg:
priporoča se enkratni odmerek 15 mg rivaroksabana enkrat na dan. To je največji dnevni
odmerek.
-
Za bolnike s telesno maso, manjšo od 30 kg; za to populacijo so morda primernejše druge
farmacevtske oblike.
Telesno maso otroka je treba spremljati in redno preverjati ustreznost odmerka. Zato, da se zagotovi vzdrževanje ustreznega terapevtskega odmerka. Odmerek se sme prilagajati samo glede na spremembo telesne mase.
Zdravljenje mora pri otrocih in mladostnikih trajati vsaj 3 mesece. Zdravljenje se lahko podaljša do 12 mesecev, če je to klinično potrebno. Podatkov, na podlagi katerih bi lahko pri otrocih po šestmesečnem zdravljenju zmanjšali odmerek, ni na voljo. Po 3 mesecih je treba pri vsakem posamezniku oceniti razmerje med koristmi in tveganjem nadaljevanja zdravljenja; upoštevati je treba tveganje za ponovno trombozo v primerjavi z možnim tveganjem za krvavitve.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora izpuščeni odmerek vzeti takoj, ko to opazi, vendar še isti dan. Če to ni mogoče, naj bolnik odmerek izpusti in nadaljuje z naslednjim odmerkom, kot je predpisano.
Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da nadomesti izpuščeni odmerek.
Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Rivaroksaban Grindeks
-
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije:
Zdravljenje z AVK je treba prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR - International Normalized Ratio) ≤ 3,0.
-
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih ter zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih:
Zdravljenje z AVK je treba prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks, ko je INR ≤ 2,5.
Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z AVK na zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks, lažno povišane po jemanju zdravila Rivaroksaban Grindeks. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulantnega učinka zdravila Rivaroksaban Grindeks, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Prehod z zdravila Rivaroksaban Grindeks na antagoniste vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagualcijo pri prehodu z zdravila Rivaroksaban Grindeks na AVK. Pri prehodu na drugo antikoagulacijsko zdravilo je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulantno zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Rivaroksaban Grindeks vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Rivaroksaban Grindeks na AVK, je treba rivaroksaban in AVK jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi AVK je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Rivaroksaban Grindeks in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku rivaroksabana, vendar pa se morajo določiti pred naslednjim odmerkom zdravila Rivaroksaban Grindeks. Ko se zdravilo Rivaroksaban Grindeks preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija:
Otroci, pri katerih zdravilo Rivaroksaban Grindeks zamenjajo z AVK, morajo nadaljevati z jemanjem zdravila Rivaroksaban Grindeks še 48 ur po prvem odmerku AVK. Po 2 dneh sočasne uporabe zdravil je treba pred naslednjim načrtovanim odmerkom zdravila Rivaroksaban Grindeks določiti vrednost INR. Dokler ni vrednost INR ≥ 2,0 se svetuje nadaljevanje sočasne uporabe zdravila Rivaroksaban Grindeks in AVK. Po prenehanju uporabe zdravila Rivaroksaban Grindeks, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo 24 ur po zadnjem odmerku (glejte zgoraj in poglavje 4.5).
Prehod s parenteralnega antiokoagulacijskega zdravila na zdravilo Rivaroksaban Grindeks
Za odrasle in pediatrične bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje z zdravilom za parenteralno uporabo preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek zdravila za parenteralno uporabo (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi zdravila za parenteralno uporabo, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Rivaroksaban Grindeks.
Prehod z zdravila Rivaroksaban Grindeks na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo Uporabo zdravila Rivaroksaban Grindeks je treba prekiniti in prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks.
Posebne populacije Okvara ledvic Odrasli:
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) je malo kliničnih podatkov, ki kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Rivaroksaban Grindeks pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba ni priporočena pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina
15 ml/min – 29 ml/min) okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:
-
Za preprečevanje možganske kapi ali sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
-
Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan. Nato, ko je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan, je smiselno razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporaba priporočenega 15 mg odmerka temelji na farmakokinetičnem modeliranju in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 5.2).
Če je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan, odmerka ni treba prilagajati.
Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija:
-
Otroci in mladostniki z blago okvaro ledvic (glomerulna filtracija
50 ml/min – 80 ml/min/1,73 m2): glede na podatke za odrasle in omejene podatke za pediatrične
bolnike odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
-
Otroci in mladostniki z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija
< 50 ml/min/1,73 m2): uporaba zdravila Rivaroksaban Grindeks se ne priporoča, saj kliničnih
podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Rivaroksaban Grindeks je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavji 5.2). Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.
Starejši bolniki
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Telesna masa
Za odrasle odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Za pediatrično populacijo se odmerek določi glede na telesno maso.
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija. Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom (TEE - Transesophageal Echocardiogram), ki predhodno niso bili zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije (glejte poglavji 5.2). Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Rivaroksaban Grindeks tako, kot je predpisano. Pri
odločitvi glede uvedbe in trajanja zdravljenja pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo je treba upoštevati uveljavljene smernice/priporočila za antikoagulacijsko zdravljenje.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija (PCI - Percutaneous Coronary Intervention) z vstavitvijo žilne opornice
Izkušnje o uporabi zmanjšanega odmerka zdravila Rivaroksaban Grindeks 15 mg enkrat na dan (ali zdravila Rivaroksaban Grindeks v odmerku 10 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic [očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min]) skupaj z zaviralcem P2Y12 za največ 12 mesecev pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo peroralno antikoagulantno zdravljenje, in pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice, so omejene (glejte poglavji 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Rivaroksaban Grindeks pri otrocih, starih od 0 do < 18 let, nista bili dokazani za indikacijo preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Podatkov ni na voljo, zato se uporabe pri otrocih, mlajših od 18 let, ne priporoča za druge indikacije, razen za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE.
Način uporabe
Odrasli
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks je za peroralno uporabo. Tablete je treba vzeti skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).
Drobljenje tablet
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, se lahko tableto zdravila Rivaroksaban Grindeks tik pred peroralno uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano. Zaužitju zdrobljene filmsko obložene tablete v odmerku 15 mg ali 20 mg zdravila Rivaroksaban Grindeks mora nemudoma slediti obrok hrane.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Otroci in mladostniki s telesno maso večjo kot 50 kg
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks je za peroralno uporabo.
Bolniku je treba svetovati, naj tableto zaužije s tekočino. Vzame jo lahko tudi s hrano (glejte
poglavje 5.2). Tableto je treba vzeti približno na vsakih 24 ur.
Če bolnik odmerek takoj po prejemu izpljune ali ga v 30 minutah po prejemu izbruha, mu je treba dati nov odmerek. Če pa bolnik začne bruhati več kot 30 minut po prejemu odmerka, se odmerka ne sme ponovno dati, naslednji odmerek pa je treba vzeti tako kot je načrtovano.
Tablete se ne sme deliti, da bi pridobili manjši odmerek.
Drobljenje tablet
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, je treba uporabiti druge farmacevtske oblike, kot so zrnca za peroralno suspenzijo.
Če so predpisani odmerki rivaroksabana po 15 mg ali 20 mg in peroralne suspenzije ni na voljo, se odmerek lahko pripravi tako, da se tik pred peroralno uporabo tableto v odmerku 15 mg ali 20 mg zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po nazogastrični ali želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim
tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom (NFH), nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), antikoagulanti za peroralno uporabo (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja
antikoagulantnega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo rivaroksaban, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Uporabo rivaroksabana je treba prekiniti, če se pojavijo hude krvavitve (glejte
poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z AVK. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).
Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba iskati izvor krvavitve.
Čeprav zdravljenje z rivaroksabanom ne zahteva rutinskega spremljanja izpostavljenosti, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o izpostavljenosti rivaroksabanu pomagali pri klinični odločitvi npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu, v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-faktor Xa (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Podatki o otrocih s trombozo možganskih ven in venskih sinusov, ki imajo okužbo osrednjega živčevja, so omejeni (glejte poglavje 5.1). Pred in med zdravljenjem z rivaroksabanom je treba skrbno oceniti tveganje za krvavitve.
Okvara ledvic
Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min je pri uporabi rivaroksabana potrebna previdnost. Uporaba ni priporočena pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).
Uporaba rivaroksabana se ne priporoča pri otrocih in mladostnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic
(glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2), saj kliničnih podatkov ni na voljo.
Interakcije z drugimi zdravili
Uporaba rivaroksabana se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (povprečno 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp, ni na voljo (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory medicinal products), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov ali selektivne zaviralce privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralce ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami
(npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
okvare žil na mrežnici,
-
bronhiektazije ali anamnezo krvavitev v pljučih.
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR - Transcatheter Aortic Valve Replacement). Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z rivaroksabanom se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem (DOACs - Direct acting Oral Anticoagulants), vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje z DOACs v primerjavi z zdravljenjem z AVK lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija
z vstavitvijo žilne opornice
Na voljo so klinični podatki iz intervencijske študije s primarnim ciljem oceniti varnost pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice. Podatki o učinkovitosti pri tej populaciji so omejeni (glejte poglavji 5.1). Podatkov za te bolnike, ki imajo v anamnezi tudi možgansko kap/prehodni ishemični napad (TIA
- Transient Ischaemic Attack), ni na voljo.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno
embolektomijo
Rivaroksabana se ne priporoča kot nadomestno zdravljenje nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolitično terapijo ali pljučno embolektomijo, ker varnost in učinkovitost rivaroksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antitrombotike oz. naj bi prejemali antitrombotično zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo rivaroksabana v odmerku 20 mg v teh stanjih ni.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antitrombotični učinek rivaroksabana majhen.
Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan in ga je treba oceniti glede na nujnost diagnostičnega postopka.
Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših odraslih bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.
V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana premakniti za 24 ur. Podatkov o času vstavitve ali odstranitve nevraksialnega katetra pri otrocih, ki prejemajo rivaroksaban, ni na voljo. V teh primerih je treba prekiniti dajanje rivaroksabana in razmisliti o kratkodelujočem parenteralnem antikoagulacijskem zdravilu.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih
Če je potreben invaziven postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z rivaroksabanom v odmerku 15 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom. Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba rivaroksaban ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).
Reakcije na koži
V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven
in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami
na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Obseg interakcij pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati spodaj
navedene podatke o interakcijah, ki so bili pridobljeni pri odraslih, in opozorila v poglavju 4.4.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (odmerek 400 mg enkrat na dan) ali ritonavirja (odmerek 600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV se uporaba rivaroksabana ne priporoča. Te učinkovine so močni zaviralci CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (odmerek 500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (odmerek 400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi z rivaroksabanom.
Antikoagulanti
Po kombinirani uporabi enoksaparina (enkratni odmerek 40 mg) in rivaroksabana (enkratni odmerek 10 mg) so opazili dodatno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.
Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s katerim koli drugim
antikoagulantom, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4). NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in 500 mg naproksena niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in 500 mg acetilsalicilne kisline niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300 mg začetni odmerek in nato 75 mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Pri sočasni uporabi z NSAID (tudi acetilsalicilno kislino) in zaviralci agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu za rivaroksaban uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov pogosteje opazili velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) izrazito večje (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina večji.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-faktor Xa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem vnosu rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, ter hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasna zdravljenja
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban
prehaja skozi placento, je uporaba rivaroksabana med nosečnostjo kontraindicirana (glejte
poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba rivaroksabana je zato med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in
samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Rivaroksaban ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število bolnikov vključenih v študijo, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurškizamenjavi kolka ali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT), pljučne embolije (PE) in preprečevanje ponovitev | 6790 | 1. – 21. dan: 30 mg22. dan in naprej: 20 mgpo vsaj 6 mesecih: 10 mgali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | 329 | na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabana enkrat na dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih znevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z ASA ali kombinacijo ASA in klopidogrela alitiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z ASA ali 10 mg v monoterapiji | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z ASA | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile
krvavitve (glejte poglavje 4.4 in »Opis izbranih neželenih učinkov«, spodaj) (preglednica 2). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve iz prebavil (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v
zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka alikolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje venske trombembolijepri internističnih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanjeponovitev | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantikoagulacijskega zdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnik let | 2,5 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS | 22 na 100 bolnik let | 1,4 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 6,7 na 100 bolnik let | 0.15 na 100 bolnik let** |
| 8,38 na 100 bolnik let# | 0,74 na 100 bolniklet***# |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
# iz študije VOYAGER PAD
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10)
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številomtrombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis,angioedem in alergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialnakrvavitev, sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve v očesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve iz prebavil (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtjeA, driska,bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednostialkalne fosfataze v | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranegabilirubina (z ali | ||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Akrvi , povečaneAvrednosti GGT | brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno shepatocelularno poškodbo) | |||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), izpuščaj, ekhimoza, krvavitve v koži inpodkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno po krvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija inBmenoragija ),okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečanevrednosti sečnine v krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, z antikoagulantim zdravljenjem povezana nefropatija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesnaAtemperatura ,periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost,astenija) | slabo počutje (tudi oslabelost) | Alokalizirani edem | ||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečaneAvrednosti lipaze ,povečane vrednostiAamilaze | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativnaanemija in | vaskularnaCpsevdoanevrizma | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| krvavitev iz rane), kontuzija,Asekrecija iz rane |
A: opaženi pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih
bolnikih
B: opaženi zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovitev C: opaženi občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po
perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.4
»Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša.
Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantim zdravljenjem povezani nefropatiji. Zato je treba pri ocenjevanju stanja pri katerem koli bolniku, ki jemlje antikoagulante, upoštevati možnost krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE
Ocena varnosti pri otrocih in mladostnikih temelji na podatkih o varnosti iz odprtih, nadzorovanih študij, dveh II. faze in ene III. faze, pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Rezultati glede varnosti za rivaroksaban in primerjalno zdravilo v različnih pediatričnih starostnih skupinah so bili na splošno podobni. Na splošno je bil profil varnosti pri 412 otrocih in mladostnikih, zdravljenih z rivaroksabanom, podoben tistemu, ki so ga opazili pri odrasli populaciji, in dosleden pri vseh starostnih podskupinah, čeprav je ocena zajela majhno število bolnikov.
Pri pediatričnih bolnikih so v primerjavi z odraslimi pogosteje poročali o glavobolu (zelo pogosti, 16,7 %), zvišani telesni temperaturi (zelo pogosti, 11,7 %), epistaksi (zelo pogosti, 11,2 %), bruhanju (zelo pogosti, 10,7 %), tahikardiji (pogosti, 1,5 %), povečani vrednosti bilirubina (pogosti, 1,5 %) in povečani vrednosti konjugiranega bilirubina (občasni, 0,7 %). Kot pri odrasli populaciji so menoragijo opazili pri 6,6 % (pogosti) mladostnic po menarhi. Trombocitopenija, ki so jo opazili v obdobju trženja zdravila pri odrasli populaciji, je bila v pediatričnih kliničnih študijah pogosta (4,6 %). Pri pediatričnih bolnikih so bili neželeni učinki zdravila pretežno blagi do zmerni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več, vendar podatkov o uporabi supraterapevtskih odmerkov pri otrocih ni. Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana, kar pa pri otrocih ni bilo dokazano (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur. Razpolovni čas pri otrocih, ki so ga ocenili na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, je krajši (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi učinkovine andeksanet alfa, ki je specifično zdravilo za odpravo učinka zaviralcev faktorja Xa in izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske učinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov.
Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa in odmerek titrirati glede na izboljšanje krvavitve. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulacijskim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulantno delovanje rivaroksabana. Pri odraslih, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Izkušenj z uporabo teh učinkovin pri otrocih, ki prejemajo rivaroksaban, ni. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Zaradi visoke vezave na beljakovine v plazmi ni pričakovati, da bi se rivaroksaban lahko dializiral.
Farmakološke lastnosti - Rivaroksaban 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01
Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira aktivacijo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh so opazili od odmerka odvisno zaviranje aktivnosti faktorja Xa. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (vrednost r je 0,98), če se za določitev vsebnosti uporablja reagent Neoplastin. Drugi reagenti bi lahko dali drugačne rezultate. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulantov. Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (reagent Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili, 5/95 percentili za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete), od 14 do 24 sekund in za odmerek
20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.
Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so bili 5/95 percentili za PČ (reagent Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na dan od 10 do 50 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (reagent Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).
Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) in HepTest se prav tako podaljšata v odvisnosti od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-faktor Xa (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Testi PČ (reagent Neoplastin), aPTČ in anti-faktor Xa (s kalibriranim kvantitativnim merjenjem) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med anti-faktor Xa in koncentracijami v plazmi je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezna odstopanja z večjimi ali manjšimi vrednostmi anti-faktor Xa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranim kvantitativnim merjenjem protiteles proti faktorju Xa v mikrogramih/l (glejte preglednico 13 v poglavju 5.2 za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih). Kadar se test anti-faktor Xa uporablja za določitev koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih, je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti. Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14 264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5
(terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celotno zdravljenje je trajalo do 41 mesecev. 34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amjodaronom.
Rivaroksaban je bil enakovreden varfarinu v primarnem opazovanem dogodku, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavila pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio) 0,79; 95 % IZ 0,66–0,96; p < 0,001 za neinferiornost).
Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,88; 95 % IZ 0,74–1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni opazovani dogodki, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4.
Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (mediana, 58 %; interkvartilni razpon, 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti (HR) z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 do 1,12).
Pojavnost glavnega varnostnega izida (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila
podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).
Preglednica 4: Rezultati glede učinkovitosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF
| Populacija preiskovancev | ITT analize učinkovitosti pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 20 mg enkrat na dan(15 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pogostost dogodkov (100 bolnik let) | varfarin titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje od 2,0 do 3,0)pogostost dogodkov (100 bolnik let) | razmerje ogroženosti (95-odstotni interval zaupanja) vrednost p, test superiornosti |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjega živčevja | 269(2,12) | 306(2,42) | 0,88 (0,74 – 1,03)0,117 |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjega živčevja invaskularna smrt | 572(4,51) | 609(4,81) | 0,94 (0,84 – 1,05)0,265 |
| Možganska kap in sistemska embolija izven osrednjega živčevja,vaskularna smrt in miokardni infarkt | 659(5,24) | 709(5,65) | 0,93 (0,83 – 1,03)0,158 |
| Možganska kap | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90 (0,76 – 1,07)0,221 |
| Sistemska embolija izven osrednjegaživčevja | 20(0,16) | 27(0,21) | 0,74 (0,42 – 1,32)0,308 |
| Miokardni infarkt | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91 (0,72 – 1,16)0,464 |
Preglednica 5: Rezultati glede varnosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF
| Populacija preiskovancev | a)Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pogostnost dogodkov (100 bolnik let) | varfarin, titriran na ciljni INR 2,5(terapevtske meje 2,0do 3,0)pogostnost dogodkov (100 bolnik let) | razmerje ogroženosti (95-odstotni interval zaupanja) vrednost p |
| Velike in klinično pomembne majhnekrvavitve | 1,475(14,91) | 1,449(14,52) | 1,03 (0,96 – 1,11)0,442 |
| Velike krvavitve | 395(3,60) | 386(3,45) | 1,04 (0,90 – 1,20)0,576 |
| Smrt zaradi krvavitve* | 27(0,24) | 55(0,48) | 0,50 (0,31 – 0,79)0,003 |
| Krvavitve v kritične organe* | 91(0,82) | 133(1,18) | 0,69 (0,53 – 0,91)0,007 |
| Intrakranialna krvavitev* | 55(0,49) | 84(0,74) | 0,67 (0,47 – 0,93)0,019 |
| Zmanjšanje vrednosti hemoglobina* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03 – 1,44)0,019 |
| Transfuzija dveh ali več enotkoncentriranih eritrocitov ali polnekrvi* | 183(1,65) | 149(1,32) | 1,25 (1,01 – 1,55)0,044 |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 1,185(11,80) | 1,151(11,37) | 1,04 (0,96 – 1,13)0,345 |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70 – 1,02)0,073 |
a) skupina preizkušancev za oceno varnosti zdravila, zdravljena
* nominalno značilno
Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna enoskupinska (»single-arm«), postavtorizacijska, neintervencijska, odprta kohortna študija (XANTUS) z oceno izida varnosti in učinkovitosti zdravljenja, vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov in velikih krvavitev. V študijo je bilo vključeno 6704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila povprečna vrednost ocene CHADS2 1,9 in HAS-BLED 2,0 v primerjavi s povprečno vrednostjo ocene CHADS2 in HAS-BLED v študiji ROCKET AF, ki sta bili 3,5 oz. 2,8. Pogostnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnik let. Pogostnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnik let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na 100 bolnik let. Pogostnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnik let.
Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, ki je zajela več kot 162 000 bolnikov iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za ishemično možgansko kap je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13). Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialne krvavitve, 1,04 (95 % IZ
0,65–1,66) za gastrointestinalne krvavitve, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalne krvavitve in
0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično raziskovalno študijo z zaslepljeno oceno končnih izidov (X-VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antitrombotiki). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki AVK (randomizirano 2:1), v preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1–5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tritedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt (MI) in kardiovaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban
(n = 978) in 5 (1,0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala AVK (n = 492; razmerje tveganj (RR) 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15 – 1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid za oceno varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala AVK (n = 499) (razmerje tveganj (RR) 0,76; 95 % interval zaupanja 0,.21 – 2,67; varnostna populacija). Ta raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z AVK pri bolnikih med postopkom kardioverzije.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna
intervencija z vstavitvijo žilne opornice
V randomizirani, odprti, multicentrični študiji (PIONEER AF-PCI), izvedeni pri 2124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni, so primerjali varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enim režimom zdravljenja z AVK. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi/TIA so bili izključeni.
Skupina 1 je prejemala rivaroksaban v odmerku 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan bolniki z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban v odmerku 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (dvojno antitrombotično zdravljenje, tj. klopidogrel v odmerku 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in nizek odmerek acetilsalicilne kisline) 1, 6 ali
12 mesecev, ki mu je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom v odmerku 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z
očistkom kreatinina 30 ml/min–49 ml/min) enkrat na dan in nizek odmerek acetilsalicilne kisline. Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke AVK in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, ki so mu sledili prilagojeni odmerki AVK in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.
Primarni opazovani dogodek varnosti, tj. klinično pomembne krvavitve, so se pojavile pri 109
(15,7 %), 117 (16,6 %) in 167 (24,0 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 in skupini 3 (razmerje
ogroženosti 0,59; 95 % IZ 0,47 – 0,76; p < 0,001, in razmerje ogroženosti 0,63; 95 % IZ 0,50 – 0,80; p < 0,001). Sekundarni opazovani dogodek, (ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularna smrt, srčni infarkt ali možganska kap), se je pojavil pri 41 (5,9 %), 36 (5,1 %), in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 in skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z AVK pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice.
Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatki o učinkovitosti (vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji je malo.
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.
V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca. Prve
-
tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina in AVK, vsaj 5 dni, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z AVK v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.
V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.
V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne cilje učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Sekundarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov.
V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6–12 mesečno zdravljenje z antikoagulantom preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje terapevtsko odmerjane antikoagulacije so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do
12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan so primerjali z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan.
Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida.
V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 6) se je v primarnem izidu učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/AVK (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)).
Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v
mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).
Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni izid varnosti (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.
Preglednica 6: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT
Populacija preiskovancev 3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo Odmerek in trajanje zdravljenja a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 1731 b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 1718 Simptomatska ponovna VTE* 36(2,1 %) 51(3,0 %) Simptomatska ponovna PE 20(1,2 %) 18(1,0 %) Simptomatska ponovna GVT 14(0,8 %) 28(1,6 %) Simptomatska PE in GVT 1(0,1 %) 0 PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti 4(0,2 %) 6(0,3 %) Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve 139(8,1 %) 138(8,1 %) Velike krvavitve 14(0,8 %) 20(1,2 %) -
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z
AVK
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0);
razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)
V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/AVK za primarni izid učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12-mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).
Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti 0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).
Preglednica 7: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE
Populacija preiskovancev 4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE Odmerek in trajanje zdravljenja a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 2419 b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 2413 Simptomatska ponovna VTE* 50(2,1 %) 44(1,8 %) Simptomatska ponovna PE 23(1,0 %) 20(0,8 %) Simptomatska ponovna GVT 18(0,7 %) 17(0,7 %) Simptomatska PE in GVT 0 2(< 0,1 %) PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti 11(0,5 %) 7(0,3 %) Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve 249(10,3 %) 274(11,4 %) Velike krvavitve 26(1,1 %) 52(2,2 %) -
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z
AVK
* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)
Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE
(glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE
Populacija preiskovancev 8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE Odmerek in trajanje zdravljenja a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 4150 b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 4131 Simptomatska ponovna VTE* 86 95 (2,1 %) (2,3 %) Simptomatska ponovna PE 43 38 (1,0 %) (0,9 %) Simptomatska ponovna GVT 32 45 (0,8 %) (1,1 %) Simptomatska PE in GVT 1 2 (< 0,1 %) (< 0,1 %) PE s smrtnim izidom/smrt, pri 15 13 kateri PE ni mogoče izključiti (0,4 %) (0,3 %) Velike ali klinično pomembne majhne 388 412 krvavitve (9,4 %) (10,0 %) Velike krvavitve 40 72 (1,0 %) (1,7 %) -
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z
AVK
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)
O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).
V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.
Preglednica 9: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein
Extension
Populacija preiskovancev 1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje ponovne venske trombembolije Odmerek in trajanje zdravljenja a)rivaroksaban6 ali 12 mesecevN = 602 placebo6 ali 12 mesecevN = 594 Simptomatska ponovna VTE* 8 42 (1,3 %) (7,1 %) Simptomatska ponovna PE 2 13 (0,3 %) (2,2 %) Simptomatska ponovna GVT 5 31 (0,8 %) (5,2 %) PE s smrtnim izidom/smrt, pri 1 1 kateri PE ni mogoče izključiti (0,2 %) (0,2 %) Velike krvavitve 4 0 (0,7 %) (0,0 %) Klinično pomembne majhne krvavitve 32 7 (5,4 %) (1,2 %) a) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan
* p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)
V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila rivaroksaban v odmerku 20 mg in 10 mg superiorna glede na odmerek 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni izid učinkovitosti. Glavni varnostni izid (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom v odmerku 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline.
Preglednica 10: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein
Choice
Populacija preiskovancev 3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovnevenske trombembolije Odmerek rivaroksaban 20 mg enkrat na danN = 1107 rivaroksaban 10 mg enkrat na dan N = 1127 acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na danN = 1131 Mediana trajanja zdravljenja[interkvartilni razpon] 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni Simptomatska ponovna VTE 17(1,5 %)* 13(1,2 %)** 50(4,4 %) Simptomatska ponovna PE 6(0,5 %) 6(0,5 %) 19(1,7 %) Simptomatska ponovna GVT 9(0,8 %) 8(0,7 %) 30(2,7 %) PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateriPE ni mogoče izključiti 2(0,2 %) 0 2(0,2 %) Simptomatska ponovna VTE, miokardni infarkt, možganska kap ali sistemska embolijaizven osrednjega živčevja 19(1,7 %) 18(1,6 %) 56(5,0 %) Velike krvavitve 6(0,5 %) 5(0,4 %) 3(0,3 %) Klinično pomembne majhne krvavitve 30(2,7 %) 22(2,0 %) 20(1,8 %) Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (čistaklinična korist) 23(2,1 %)+ 17(1,5 %)++ 53(4,7 %) * p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan;
razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan;
razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)
Poleg programa III. faze EINSTEIN, je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo izidov ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim zdravljenjem z antikoagulanti v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil pri uporabi rivaroksabana 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja in okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24–1,07). Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, ki je zajela več kot 40 000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do
2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialne krvavitve, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17)
za gastrointestinalne krvavitve, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih
Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejelo rivaroksaban, so preučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do manj kot 18 leta starosti je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne tistim, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).
Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija v katero je bilo vključenih 500 pediatričnih bolnikov (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE.
Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.
Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE, Central Venous Catheter-related VTE; 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,
37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST - Cerebral Vein and Sinus Thrombosis; 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z GVT in PE (ne-CVC-VTE; 171/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,
85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do < 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let je bila CVST pri
35 (50,7 %), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otroka < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo).
VTE so izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni, dejavniki tveganja pri 438 (87,6 %) otrocih.
Bolniki so prejeli začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomolekularnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno razporejeni v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primerjalnim zdravilom (heparini, AVK) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega študijskega obdobja zdravljenja so diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, ponovili, če je bilo to klinično izvedljivo. Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke < 2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).
Primarni izid učinkovitosti je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni izid varnosti je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne manjše krvavitve (CRNMB - Clinically Relevant Non-major Bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Rezultati glede učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.
Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 5 od 165 bolnikov. O dogodku, ki so ga sestavljale velike krvavitve in CRNMB, so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O čisti klinični koristi (simptomatska ponovna VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 7 od
165 bolnikov. Pri ponovnem slikanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov v skupini, zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti rezultati so bili podobni med starostnimi skupinami. Nujno zdravljenje krvavitev je bilo potrebno pri 119 otrocih (36,2 %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri
45 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo.
Preglednica 11: Rezultati glede učinkovitosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja
Dogodek rivaroksaban N = 335* primerjalno zdraviloN = 165* Ponovna VTE (primarni opazovani dogodek za učinkovitost) 4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %) 5(3,0 %, 95-% IZ1,2 %–6,6 %) Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje pri ponovnem slikanju 5(1,5 %, 95-% IZ0,6 %–3,4 %) 6(3,6 %, 95-% IZ1,6 %–7,6 %) Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE +asimptomatsko poslabšanje + brez spremembe pri ponovnem slikanju 21(6,3 %, 95-% IZ4,0 %–9,2 %) 19(11,5 %, 95-% IZ7,3 %–17,4 %) Normalizacija pri ponovnem slikanju 128(38,2 %, 95-% IZ33,0 %–43,5 %) 43(26,1 %, 95-% IZ19,8 %–33,0 %) Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + velika krvavitev (čista klinična korist) 4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %) 7(4,2 %, 95-% IZ2,0 %–8,4 %) PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida 1(0,3 %, 95-% IZ0,0 %–1,6 %) 1(0,6 %, 95-% IZ0,0 %–3,1 %) * FAS= polni nabor podatkov za analizo (FAS - Full Analysis Set), vsi randomizirani otroci
Preglednica 12: Rezultati glede varnosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja
rivaroksaban N = 329* primerjalno zdraviloN = 162* Sestavljen dogodek: velika krvavitev + CRNMB 10 3 (primarni opazovani dogodek za varnost) (3,0 %, 95-% IZ (1,9 %, 95-% IZ 1,6 %–5,5 %) 0,5 %–5,3 %) Velika krvavitev 0 2 (0,0 %, 95-% IZ (1,2 %, 95-% IZ 0,0 %–1,1 %) 0,2 %–4,3 %) Krvavitev, ki jo je treba nujno zdraviti 119 (36,2 %) 45 (27,8 %) * SAF= nabor podatkov za analizo varnosti (SAF - Safety Analysis Set), vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila
Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri podoben kot pri odrasli populaciji z GVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z GVT/PE.
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so naključno razporedili v skupino, kjer so prejemali rivaroksaban v odmerku 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa v skupino, ki so prejemali varfarin (INR 2,0–3,0). V skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban so se trombembolični dogodki pojavili pri 12 % bolnikov (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, ki so prejemali varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri
-
-
bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z rivaroksabanom za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju
tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost tablete v odmerku 2,5 mg in 10 mg je visoka (80–100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.
Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se jemlje tablete rivaroksabana v odmerku 20 mg skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Rivaroksaban v odmerku 15 mg oziroma 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri rivaroksabanu v odmerku 10 mg, 15 mg oziroma 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana v odmerku 20 mg, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete.
Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Pediatrična populacija
Otroci so prejeli tablete ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno zaužito tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano. Tablete rivaroksabana v odmerku 15 mg je treba jemati s hrano oziroma med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri odraslih bolnikih velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se
veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Pediatrična populacija
Podatki in vitro ne kažejo pomembnih razlik v vezavi rivaroksabana na beljakovine v plazemi pri
otrocih v različnih starostnih skupinah in v primerjavi z odraslimi.
Farmakokinetični podatki po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom niso na voljo. Vrednost Vss, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti 0 do
< 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.
Biotransformacija in izločanje
Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v urinu, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (Breast Cancer Resistance Protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja
4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.
Pediatrična populacija
Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Pri otrocih farmakokinetičnih podatkov o intravenski uporabi rivaroksabana ni na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem 8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične sredine vrednosti za dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih od 0,5 do < 2 leti in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Pri odraslih med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.
Starejši bolniki
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Pri odraslih je zelo majhna ali povečana telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati. Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.
Razlike med etničnimi skupinami
Pri odraslih med kavkazijci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnih medetičnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z zadevno celotno pediatrično populacijo.
Okvara jeter
Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.
Okvara ledvic
Pri odraslih je bilo povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina < 15 ml/min – 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje.
Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 ml/min – 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro
ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2), ni na voljo.
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan za zdravljenje akutne globoke venske tromboze (GVT), je bila geometrična sredina koncentracije (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 mikrogramov/l
(22 mikrogramov/l – 535 mikrogramov/l) oziroma 32 mikrogramov/l
(6 mikrogramov/l – 239 mikrogramov/l).
Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na telesno maso, s posledično izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z GVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so geometrične sredine koncentracij (90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.
Preglednica 13: Statistika povzetka (geometrična sredina (90-odstotni interval)) koncentracije rivaroksabana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (mikrogramov/l) glede na režim odmerjanja in starost
| Časovni intervali | ||||||||
| enkrat na dan | N | 12 do < 18let | N | 6 do < 12 let | ||||
| 2,5–4 hkasneje | 171 | 241,5(105–484) | 24 | 229,7(91,5–777) | ||||
| 20–24 hkasneje | 151 | 20,6(5,69–66,5) | 24 | 15,9(3,42–45,5) | ||||
| dvakrat nadan | N | 6 do < 12 let | N | 2 do < 6 let | N | 0,5 do < 2 let | ||
| 2,5–4 hkasneje | 36 | 145,4(46,0–343) | 38 | 171,8(70,7–438) | 2 | n.i. | ||
| 10–16 hkasneje | 33 | 26,0(7,99–94,9) | 37 | 22,2(0,25–127) | 3 | 10,7(n.i.–n.i.) | ||
| trikrat na dan | N | 2 do < 6 let | N | od rojstva do < 2 let | N | 0,5 do < 2 let | N | od rojstva do < 0,5 let |
| 0,5–3 hkasneje | 5 | 164,7(108–283) | 25 | 111,2(22,9–320) | 13 | 114,3(22,9–346) | 12 | 108,0(19,2–320) |
| 7–8 hkasneje | 5 | 33,2(18,7–99,7) | 23 | 18,7(10,1–36,5) | 12 | 21,4(10,5–65,6) | 11 | 16,1(1,03-33,6) |
n.i. = ni izračunano
Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ - Lower Limit of Quantification) so nadomestili z
1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 mg – 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 s do 4 s/(100 mikrogramov/l). Rezultati PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z rezultati, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
