ANGIOX 250 mg prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje ali infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ANGIOX 250 mg
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Angiox je indicirano kot antikoagulant pri odraslih bolnikih, pri katerih se bo izvedla perkutana koronarna intervencija (PCI), kot tudi pri bolnikih z miokardnim infarktom z zvišanjem intervala ST (STEMI), pri katerih se bo izvedla PCI.
Zdravilo Angiox se uporablja tudi za za zdravljenje bolnikov z nestabilno angino (UA) / miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (NSTEMI), pri katerih je načrtovana urgentna ali zgodnja intervencija.
Zdravilo Angiox je treba dajati z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom.
Zdravilo Angiox naj daje zdravnik, ki ima izkušnje bodisi z zdravljenjem akutnega koronarnega sindroma ali s postopki koronarne intervencije.
Odmerjanje
Bolniki, pri katerih se bo izvedla PCI, vključno z bolniki z miokardni m infarktom z zvišanj em intervala ST (STEMI), pri katerih se bo izvedla primarna PCI
Priporočeni odmerek bivalirudina pri bolnikih, pri katerih se bo izvedla PCI, je intravenski bolus 0,75 mg/kg telesne mase, ki mu takoj sledi intravensko infundiranje s hitrostjo 1,75 mg/kg telesne mase/h vsaj v času trajanja postopka. Infundiranje 1,75 mg/kg telesne mase/h se lahko nadaljuje še
največ 4 ure po PCI in nato še, v skladu s kliničnimi potrebami, 4–12 ur z infundiranjem zmanjšanega odmerka 0,25 mg/kg/h. Pri bolnikih s STEMI je treba infundiranje 1,75 mg/kg telesne mase/h nadaljevati še največ 4 ure po PCI in nato še, v skladu s kliničnimi potrebami, 4–12 ur z infundiranjem zmanjšanega odmerka 0,25 mg/kg/h (glejte poglavje 4.4).
Bolniki po osnovni PCI morajo biti pod strogim nadzorom glede kakršnih koli znakov in simptomov, ki bi kazali na srčno ishemijo.
Bolniki z nestabilno angino/ miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI) Priporočeni odmerek bivalirudina pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS), ki se zdravijo z zdravili, je 0,1 mg/kg kot intravenski bolus, ki mu sledi infundiranje 0,25 mg/kg/h. Pri bolnikih, ki bodo v nadaljnji zdravstveni obdelavi, lahko nadaljujete z infuzijo 0,25 mg/kg/h, do 72 ur.
Če je bolnik, ki se zdravi z zdravili, napoten na PCI, je treba dati dodatni bolus 0,5 mg/kg bivalirudina pred postopkom, hitrost infundiranja pa čez celoten čas postopka povečati na 1,75 mg/kg/h. Po PCI lahko nadaljujete z dajanjem zmanjšanega infuzijskega odmerka 0,25 mg/kg/h¸ v trajanju 4 do 12 ur, v skladu s kliničnimi potrebami.
Pri bolnikih, ki bodo deležni kirurškega postopka koronarne arterijske premostitve (CABG –
»coronary artery bypass graft«) brez uporabe črpalke, je treba uporabljati intravensko infuzijo bivalirudina do začetka kirurškega posega. Tik pred izvedbo kirurškega posega je treba injicirati 0,5 mg/kg bolusni odmerek, čemur sledi intravensko infundiranje 1,75 mg/kg/h, ki poteka med posegom.
Pri bolnikih, ki bodo deležni kirurškega postopka CABG ob uporabi črpalke, morate z intravensko infuzijo bivalirudina nadaljevati do 1 ure pred operacijo, po postopku pa infuzijo prekiniti in bolnika zdraviti z nefrakcioniranim heparinom (UFH).
Da bi zagotovili ustrezno dajanje bivalirudina, je potrebno pred dajanjem popolnoma raztopljeno, rekonstituirano in razredčeno zdravilo temeljito zmešati (glejte poglavje 6.6). Bolusni odmerek je treba dati s hitrim intravenskim vbrizgom, da celotni bolusni odmerek doseže bolnika pred začetkom postopka.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Da se zagotovi stalna infuzija zdravila po infuziji bolusa, morajo biti intravenske infuzijske linije napolnjene z bivalirudinom.
Odmerek infuzije je treba sprožiti takoj po bolusnem odmerku, zagotoviti, da infundirani odmerek doseže bolnika pred postopkom, ter zagotoviti neprekinjeno dajanje med trajanjem postopka. Varnost in učinkovitost bolusnega odmerka bivalirudina brez poznejše infuzije niso ocenjevali in ni priporočen, tudi če se načrtuje kratek postopek PCI.
Kot znak, da je bolnik prejel bivalirudin, se lahko uporablja zvečan aktivirani čas strjevanja krvi (ACT- activated clotting time).
Vrednost ACT 5 minut po bolusu bivalirudina je povprečno 365 +/- 100 sekund. Če je 5-minutni ACT manjši od 225 sekund, bolniku odmerite drugi bolusni odmerek 0,3 mg/kg.
Ko vrednost ACT preseže 225 sekund, nadaljnji nadzor ni potreben, če je infuzijski odmerek 1,75 mg/kg/h dan pravilno.
Kjer ni opaziti zadostnega zvečanja ACT, je treba upoštevati možnosti napake pri dajanju zdravila, na primer nezadostno mešanje zdravila Angiox ali okvare na intravenski opremi.
Arterijsko iglo lahko odstranite dve uri po končani infuziji bivalirudina brez nadaljnjega nadzora antikoagulacije.
Uporaba z drugimi antikoagulanti:
Pri bolnikih s STEMI, pri katerih se bo izvedla primarna PCI, mora standardna predhospitalizacijska terapija vključevati klopidogrel, lahko pa vključuje tudi zgodnjo uporabo UFH (glejte razdelek 5.1).
Bolniki lahko začnejo prejemati zdravilo Angiox 30 minut po prekinitvi intravenskega dajanja nefrakcioniranega heparina ali 8 ur po prekinitvi subkutanega dajanja heparina z nizkomolekularno maso.
Zdravilo Angiox lahko uporabljate v kombinaciji z zaviralcem GP IIb/IIIa. Za podrobne podatke glede uporabe bivalirudina z ali brez zaviralca GP IIb/IIIa glejte poglavje 5.1.
Ledvična insuficienca
Angiox je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in dializnih bolnikih (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka pri AKS (0,1 mg/kg za bolus/infuzija 0,25 mg/kg/h ) ni potrebno prilagajati.
Bolniki z zmerno okvaro ledvic (GFR 30-59 ml/min), ki prestajajo PCI (ne glede na to, ali se zaradi AKS zdravijo z bivalirudinom ali ne), bi morali prejemati nižji infuzijski odmerek, ki je 1,4 mg/kg/h. Bolusnega odmerka ne bi smeli spreminjati glede na odmerjanje, opisano pri AKS ali PCI zgoraj.
Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba skrbno spremljati klinične znake krvavitve med PCI, saj je očistek bivalirudina pri teh bolnikih zmanjšan (glejte poglavje 5.2).
Če je 5-minutni ACT manj kot 225 sekund, bolniku dajte drugi bolusni odmerek 0,3 mg/kg in 5 minut po drugem bolusnem odmerku ponovno preverite ACT.
Kjer ni opaziti zadostnega zvečanja ACT, je treba upoštevati možnosti napake pri dajanju zdravila, na primer nezadostno mešanje zdravila Angiox ali okvare na intravenski opremi.
Okvara jeter
Prilagoditev odmerkov ni potrebna. Farmakokinetične študije kažejo, da je jetrna presnova bivalirudina omejena, zato varnost in učinkovitost bivalirudina pri bolnikih z jetrno okvaro nista bili posebej preučeni.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Starejša populacija
Pri starejši populaciji je potrebno biti pozoren zaradi tveganja za povečano krvavitev zaradi s starostjo povezanega slabšega delovanja ledvic. Prilagajanje odmerkov za to starostno skupino se naredi glede na stanje delovanja ledvic.
Pediatrična populacija
Trenutno ni indikacij za uporabo zdravila Angiox pri otrocih, mlajših od 18 let, priporočil o odmerjanju pa ni mogoče dati. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2
Način uporabe
Zdravilo Angiox je namenjeno intravenski uporabi.
Zdravilo Angiox je potrebno najprej rekonstituirati v raztopino s 50 mg/ml bivalirudina. Rekonstituirano raztopino je potrebno nadalje razredčiti v skupno prostornino 50 ml, da je končna koncentracija bivalirudina 5 mg/ml.
Rekonstituirano in razredčeno zdravilo je treba pred uporabo temeljito zmešati.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Angiox je kontraindiciran pri bolnikih z:
-
znano preobčutljivostjo na bivalirudin, katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1 ali hirudine.
-
aktivno krvavitvijo ali povečanim tveganjem za krvavitve zaradi motenj hemostaze ali trajnih motenj koagulacije ali obojega.
-
resno nenadzorovano hipertenzijo
-
subakutnim bakterijskim endokarditisom.
-
hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in dializnih bolnikih.
Angiox ni namenjen intramuskularni uporabi. Zdravila ne dajajte intramuskularno. Krvavitev
Med zdravljenjem bodite pozorni na simptome in znake krvavitve pri bolnikih, še posebej, če bivalirudin kombinirate z drugim antikoagulacijskim zdravilom (glejte poglavje 4.5). Čeprav do krvavitve zaradi bivalirudina večinoma pride na mestu arterijske punktacije pri bolnikih med PCI, lahko med terapijo pride do krvavitve na kateremkoli mestu. Nepojasnjeno znižanje hematokrita, hemoglobina ali krvnega tlaka lahko kaže na krvavitev. V primeru krvavitve ali suma na krvavitev prekinite zdravljenje.
Antidota za bivalirudin ne poznamo, vendar njegovi učinki hitro popustijo (T½ je 25 ± 12 minut).
Podaljšane infuzije bivalirudina po PCI v priporočenih odmerkih niso bile povezane s povečano pogostostjo krvavitev (glejte poglavje 4.2).
Sočasno dajanje z inhibitorji trombocitov ali drugimi antikoagulacijskimi zdravili
Pri kombinirani uporabi zdravil proti koagulaciji se lahko pričakuje povečanje tveganja krvavitev (glejte poglavje 4.5). Če bivalirudin kombinirate z inhibitorjem trombocitov ali antikoagulacijskim zdravilom, morate redno spremljati klinične in biološke parametre hemostaze.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in jih zdravite z bivalirudinom, morate po koncu zdravljenja za zagotovitev povratka bivalirudina na ravni pred zdravljenjem razmisliti o opazovanju po mednarodno umerjenemu razmerju (INR).
Preobčutljivost
Pri kliničnih preskušanjih so bile občasno opažene preobčutljivostne reakcije (> 1/1.000 do < 1/100) Opravite potrebne priprave za odpravo le-teh. Bolnike poučite o prvih znakih preobčutljivostnih reakcij, kot so izpuščaji, generalizirana koprivnica, tiščanje v prsnem košu, sopenje, hipotenzija in anafilaksija. V primeru šoka uporabite trenutno veljavne medicinske standarde za zdravljenje šoka. V izkušnjah v obdobju trženja so zelo redko poročali o primerih anafilaksije (< 1/10.000), vključno z anafilaktičnim šokom s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Pozitivna protitelesa proti bivalirudinu zaradi zdravljenja so redka in niso povezana s kliničnimi dokazi alergijske ali anafilaktične reakcije. Bodite pozorni pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z lepirudinom in so razvili protitelesa proti lepirudinu.
Akutna tromboza stenta
Akutna tromboza stenta (< 24 ur) se pojavlja pri bolnikih s STEMI, pri katerih se izvaja primarna PCI in je bila izvedena revaskularizacija prizadete žile (TVR) (glejte poglavji 4.8 in 5.1). V večini teh primerov ni prišlo do smrtnega izida. To povečano tveganje za akutno trombozo stenta so opazili v prvih 4 urah po koncu postopka pri bolnikih, ki so prekinili infuzijo bivalirudina na koncu postopka ali nadaljevali infuzijo z zmanjšanim odmerkom 0,25 mg/kg/h (glejte poglavje 4.2). Bolniki morajo vsaj 24 ur ostati v oskrbi, kjer jih lahko oskrbijo, če pride do ishemičnih zapletov in kjer jih po primarni PCI pozorno spremljajo glede znakov in simptomov, ki kažejo na miokardno ishemijo.
Brahiterapija
Med gama brahiterapevtskimi postopki z zdravilom Angiox je bila med postopkom opažena tvorba trombusa.
Med beta brahiterapevtskimi postopki zdravilo Angiox uporabljajte previdno. Pomožna snov
Zdravilo Angiox vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, to dejansko pomeni »brez natrija«.
Interakcijske študije so bile izvedene z inhibitorji krvnih ploščic, vključno z acetilsalicilno kislino, tiklopidinom, klopidogrelom, abciksimabom, eptifibatidom ali tirofibanom. Rezultati ne nakazujejo farmakodinamičnih interakcij s temi zdravili.
Ker poznamo njihov mehanizem delovanja, lahko pri skupni uporabi antikoagulantov (heparin, varfarin, trombolitiki ali zaviralci krvnih ploščic) pričakujemo povečano tveganje za krvavitve.
Če bivalirudin uporabljate v kombinaciji z zaviralcem krvnih ploščic ali antikoagulantom, redno nadzorujte klinične in biološke parametre hemostaze.
Nosečnost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Ni podatkov o uporabi bivalirudina pri nosečnicah oziroma so ti omejeni. Študije na živalih niso zadostne z obzirom na učinke na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali razvoj po rojstvu (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Angiox ne uporabljajte med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z bivaluridinom.
Dojenje
Ni jasno, ali se bivalirudin izloča v materino mleko. Zdravilo Angiox dajajte doječim materam previdno.
Zdravilo Angiox nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
-
Najpogostejši resni in smrtni neželeni učinki so večje krvavitve (krvavitev na mestu aplikacije in izven mesta aplikacije, vključno z možgansko krvavitvijo) in preobčutljivost, vključno z anafilaktičnim šokom. Redko so poročali o trombozi koronarne arterije in trombozi z miokardnim infarktom, ter trombozi katetra. Napake pri dajanju zdravila lahko privedejo do tromboze, ki se konča s smrtjo.
-
Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, se z uporabo bivalirudina INR poveča. Seznam neželenih učinkov je naveden v preglednici.
Neželeni učinki bivalirudina iz preskušanj HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 in izkušenj v obdobju trženja so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 1. Neželeni učinki bivalirudina iz preskušanj HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 in izkušenj v obdobju trženja
Organski sistem Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) Zelo redki ( < 1/10.000) Bolezni krvi in limfatičnega sistema znižane vrednosti hemoglobina trombocitopenija, anemija Bolezni imunskega sistema preobčutljivost, vključno z anafilaktično reakcijo in šokom, vključno s poročili o smrtnem izidu Bolezni živčevja glavobol možganska krvavitev Očesne bolezni intraokularna krvavitev Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta ušesna krvavitev Srčne bolezni srčna tamponada, perikardialna krvavitev, miokardni infarkt,tromboza koronarne arterije, bradikardija, ventrikularna tahikardija, angina pektoris, bolečine v prsnem košu Žilne bolezni manjša krvavitev kjerkoli večja krvavitev kjerkoli, vključno s poročili o smrtnem izidu hematom, hipotenzija tromboza koronarnega stenta, vključno s poročili o smrtnem iziduc, tromboza, vključno s poročili o smrtnem izidu, arteriovenska fistula,katetrska tromboza, vaskularni psevdoanevrizem utesnitveni sindroma, b Bolezni dihal, torakalne in mediastinalne bolezni epitaksa, hemoptiza, faringealna krvavitev pulmonalna krvavitev, dispnejaa Organski sistem Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) Zelo redki ( < 1/10.000) Bolezni prebavil gastrointestinalna krvavitev (vključno s hematemezo, meleno, ezofagealno krvavitvijo, analno krvavitvijo), retroperitonealna krvavitev, gingivalna krvavitev, navzea peritonealna krvavitev, retroperitonealni hematom, bruhanje Bolezni kože in podkožja ekhimoza izpuščaj, urtikarija Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva bolečine v hrbtu, bolečine v dimljah Bolezni ledvic in sečil hematurija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije krvavitev na mestu aplikacije, hematom na mestu žilnega vboda > 5 cm, hematom na mestu žilnega vboda < 5 cm reakcije na mestu injiciranja (nelagodje na mestu injiciranja, bolečine namestu injiciranja, reakcije na mestu vboda) Preiskave Povečan INRd Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih reperfuzijska poškodba (brez ponovne vzpostavitve pretoka ali počasna ponovna vzpostavitev pretoka), kontuzija Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
Neželeni učinki, opaženi v okviru izkušenj v obdobju trženja
-
O utesnitvenem sindromu so poročali kot o komplikaciji hematoma podlakti, do katere je prišlo po aplikaciji bivalirudina po radialni poti v okviru izkušenj v obdobju trženja
-
Dodatne informacije glede tromboze stenta najdete v poglavju 4.8: Preskušanje HORIZONS (zdravljenja bolnikov s STEMI, pri katerih je bila izvedena PCI). Za navodila glede spremljanja akutne tromboze stenta glejte tudi poglavje 4.4.
-
Poglavje 4.4 opisuje previdnostne ukrepe za spremljanje INR, ko se bivalirudin daje sočasno z varfarinom.
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitev
V vseh kliničnih študijah so bili podatki o krvavitvah pridobljeni ločeno od neželenih učinkov ter so predstavljeni v preglednici 6, skupaj z definicijami krvavitev uporabljenih pri vsaki študiji.
Preskušanje HORIZONS (Bolniki s STEMI pri katerih se izvede primarna PCI)
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V študiji HORIZONS so se večje in manjše krvavitve pojavile pogosto (≥ 1/100 do < 1/10). Pogostnost večjih in manjših krvavitev je bila manjša pri bolnikih, zdravljenih z bivairudinom, kot pri bolnikih, zdravljenih s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Pogostnost manjših krvavitev je
prikazana v preglednici 6. Večje krvavitve so se pogosteje pojavile na mestu vboda. Najpogostejši neželeni učinek je bil hematom < 5 cm na mestu vboda.
O trombocitopeniji so pri bolnikih, ki so sodelovali pri študiji HORIZONS, poročali pri 26 bolnikih (1,6%), ki so jih zdravili z, ter pri 67 (3,9 %) bolnikih, ki so bili zdravljeni s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Vsi bolniki, ki so se zdravili z bivalirudinom, so prejeli hkrati acetisalicilno kislino, vsi razen 1 so prejeli klopidogrel, 15 pa jih je prejelo tudi zaviralec GP IIb/IIIa.
Študija ACUITY (Bolniki z nestabilno angino/ miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI)
Naslednji podatki temeljijo na klinični študiji z bivalirudinom pri 13.819 bolnikih z AKS, od katerih so jih 4.612 randomizirali v skupino, ki je prejemala le bivalirudin, 4.604 jih je bilo randomiziranih v skupino, ki je prejemala bivalirudin skupaj z inhibitorjem GP IIb/IIIa, 4.603 pa jih je bilo randomiziranih v skupino z nefrakcioniranim heparinom ali enoksaparinom in inhibitorjem GP IIb/IIIa. V primerjalnih skupinah, ki so jo zdravili tako z bivaluridinom kot s heparinom, so bili neželeni učinki pogostejši pri ženskah in bolnikih, starejših od 65 let, kot pri moških in mladih bolnikih.
Približno 23,3 % bolnikov, ki so prejeli bivalirudin, je izkusilo vsaj en neželen dogodek, 2,1 % bolnikov pa je izkusilo neželen učinek, povezan z zdravilom. Neželeni učinki bivalirudina so našteti po organskih sistemih v preglednici 1.
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V ACUITY so bili podatki o krvavitvah zbrani ločeno od neželenih učinkov.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Večja krvavitev je v študiji opredeljena kot: intrakranialna, retroperitonealna, intraokularna, krvavitev na mestu aplikacije, ki zahteva radiološko ali kirurško intervencijo, hematom na mestu vboda, s premerom 5 cm ali več, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 4 g/dl ali več brez očitnega vira krvavitve, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več pri očitnem viru krvavitve, ponovna operacija zaradi krvavitve ali uporaba kakršne koli transfuzije krvnih pripravkov. Manjšo krvavitev so opredelili kot vsako opaženo krvavitev, ki ni izpolnjevala kriterijev za večjo krvavitev. Manjša krvavitev je bila zelo pogosta (≥ 1/10), večja krvavitev pa pogosta (≥ 1/100 in < 1/10).
Deleži večjih krvavitev so prikazani v preglednici 6 za populacijo, ki predhodno še ni bila zdravljena (ITT) in v preglednici 7 za bolnike po protokolu (bolniki, ki prejemajo klopidogrel in acetilsalicilno kislino). V skupini, v kateri se je uporabil samo bivalirudin, so bile večje in manjše krvavitve znatno redkejše kot v skupini s heparinom in inhibitorjem GP IIb/IIIa, ter skupini z bivalirudinom in inhibitorjem GP IIb/IIIa. Podobna znižanja števila primerov krvavitev je bilo opaziti tudi pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja na osnovi heparina na bivalirudin (N = 2.078).
Večje krvavitve so se najpogosteje pojavile na mestu vboda. Druga, manj pogosta mesta krvavitve, s pogostnostjo krvavitve več kot 0,1 % (redko) so vključevala »druga« mesta vboda, retroperitonej, prebavila, ušesa, nos ali grlo.
O trombocitopeniji so poročali pri 10 bolnikih, ki so jih zdravili z bivalirudinom, ki so sodelovali v študiji ACUITY (0,1 %). Večina teh bolnikov je prejela hkrati acetilsalicilno kislino in klopidogrel, 6 od 10 bolnikov je prejemalo tudi inhibitor GP IIb/IIIa. Smrtnosti med temi bolniki ni bilo.
Študija REPLACE-2 (Bolniki, pri katerih se izvede PCI)
Naslednji podatki temeljijo na klinični študiji z bivalirudinom pri 6.000 bolnikih med PCI, od katerih je bila polovica zdravljenih z bivalirudinom (REPLACE-2). Neželeni dogodki so bili pogostejši pri ženskah in bolnikih nad 65. letom starosti v primerjavi z moškimi in mlajšimi bolniki, tako v skupini zdravljeni z bivalirudinom kot v skupini zdravljeni s heparinom.
Približno 30 % bolnikov, ki so prejeli bivalirudin, je izkusilo vsaj en neželen dogodek, 3 % bolnikov pa je izkusilo neželen učinek povezan z zdravilom. Neželeni učinki za bivalirudin so našteti po organskih sistemih v preglednici 1.
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V REPLACE-2 so bili podatki o krvavitvah zbrani ločeno od neželenih dogodkov. Večje krvavitve populacije, ki predhodno ni bila zdravljena (ITT) so prikazane v preglednici 6.
Večja krvavitev je opredeljena kot pojav naslednjega: intrakranialna krvavitev, retroperitonealna krvavitev, izguba krvi, ki pripelje do transfuzije najmanj dveh enot celih ali pakiranih krvnih celic ali krvavitev, katere rezultat je zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 3 g/dl, ali zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 4 g/dl (ali 12 % hematokrita) brez očitnega vira krvavitve.
Manjšo krvavitev so opredelili kot vsako opaženo krvavitev, ki ni izpolnjevala kriterijev za večjo krvavitev. Manjša krvavitev je bila zelo pogosta (≥ 1/10), večja krvavitev pa pogosta (≥ 1/100 in
< 1/10).
Tako manjše kot večje krvavitve so bile znatno redkejše pri uporabi bivalirudina kot v primerjalni skupini s heparinom in inhibitorjem GP IIb/IIIa. Večje krvavitve so se najpogosteje pojavile na mestu vboda. Druga, manj pogosta mesta krvavitve, s pogostnostjo krvavitve več kot 0,1 % (redko), so vključevala »druga« mesta vboda, retroperitonej, prebavila, ušesa, nos ali grlo.
Pri študiji REPLACE-2 se je trombocitopenija pojavila pri 20 bolnikih, ki so bili zdravljeni z bivalirudinom (0,7%). Večina teh bolnikov je prejela acetilsalicilno kislino in klopidogrel, 10 od 20 bolnikov pa je prejelo tudi zaviralec GP II/IIIa. Smrtnosti med temi bolniki ni bilo.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Akutni srčni dogodki
Preskušanje HORIZONS (Bolniki s STEMI pri katerih se izvede primarna PCI)
Sledeči podatki temeljijo na klinični študiji zdravljenja bolnikov s STEMI, pri katerih je bila izvedena PCI z bivalirudinom; 1.800 bolnikov je bilo zdravljenih samo z bivalirudinom, 1.802 pa s heparinom in zaviralcem GP IIbIIIa. Neželeni učinki so bili pogostejši pri skupini bolnikov, zdravljenih s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa, kot pri skupini, zdravljeni z bivalirudinom.
55,1 % bolnikov, ki so prejemali bivalirudin, je izkusilo vsaj en neželen dogodek, 8,7 % bolnikov pa je izkusilo neželen učinek zdravila. Neželeni učinki so našteti po organskih sistemih v
preglednici 1.Tromboza stenta se je v 24-ih urah pojavila pri 1,5% bolnikih, ki so prejeli bivalirudin, pri bolnikih, ki so prejeli UFH in zaviralcem GP IIb/IIIa, pa le v 0,3% primerih (p=0,0002).
Po akutni trombozi sta se pojavili dva smrtna primera, vsak iz enega kraka študije.
Pogostnost tromboze stenta med 24 urami in 30 dnevi je bila 1,2% pri bolnikih, ki so prejemali bivalirudin, ter 1,9% pri bolnikih, ki so prejemali UFH in zaviralec GP IIb/IIIa (p=0,1553). Po subakutni trombozi stenta je bilo skupaj 17 smrtnih žrtev, 3 iz kraka z bivalirudinom in 14 pri UFH in GP IIb/IIIa. Pri 30-ih dneh (p=0,3257) in 1 letu (p=0,7754) ni bilo statistično značilnih razlik v deležih tromboze stenta med kraki zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
-
V kliničnih preskušanjih so poročali o primerih prevelikih odmerkov, ki so bili do 10-krat višji od priporočenega odmerka. Poročali so tudi o enkratnih bolusnih odmerkih z do 7,5 mg/kg bivalirudina. Pri nekaterih primerih prevelikega odmerjanja so se pojavile krvavitve.
V primeru prekomernega odmerjanja nemudoma prekinite zdravljenje z bivalirudinom in temeljito preverite, ali bolnik kaže znake krvavitve.
V primeru večje krvavitve nemudoma prekinite zdravljenje z bivalirudinom. Antidota za bivalirudin sicer ne poznamo, se pa bivalirudin lahko odstrani s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - ANGIOX 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE06. Mehanizem delovanja
Zdravilo Angiox vsebuje bivalirudin, neposreden in specifičen trombinski inhibitor, ki se veže tako na katalitično mesto kot na anionsko zunanje vezavno mesto prostega in na strdek vezanega trombina.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Trombin ima osrednjo vlogo pri trombotskem procesu, saj fibrinogen cepi na monomere fibrina in aktivira faktor XIII v faktor XIIIa, kar fibrinu omogoča, da razvije kovalentno premreženo ogrodje, ki stabilizira trombus. Trombin aktivira tudi faktorja V in VIII ter s tem pospeši nadaljnjo tvorbo trombina in aktivira krvne ploščice, s čimer stimulira agregacijo in sprostitev granul. Bivalirudin inhibira vse te učinke trombina.
Vezava bivalirudina na trombin in njegova aktivnost je reverzibilna, saj trombin počasi cepi bivalirudinijevo vez Arg3-Pro4, kar povzroči povrnitev funkcije aktivnega mesta trombina. Zato bivalirudin sprva deluje kot popolni nekompetitivni inhibitor trombina, sčasoma pa postane kompetitivni inhibitor, s čimer omogoči sprva inhibiranim molekulam trombina, da medsebojno delujejo z drugimi substancami strjevanja in omogočijo koagulacijo, če je potrebno.
Študije in vitro kažejo, da bivalirudin inhibira tako topni (prosti) kot tudi na strdek vezani trombin. Bivalirudin ostane aktiven in ga ne nevtralizirajo produkti sprostitvene reakcije krvnih ploščic.
Študije in vitro kažejo tudi, da bivalirudin od koncentacije odvisno podaljša aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aTPČ), trombinski čas (TČ) in protrombinski čas (PČ) normalne človeške plazme in da bivalirudin ne povzroča agregacije krvnih ploščic kot odziv na serum pri bolnikih s heparinsko povzročenim sindromom trombocitopenije/tromboze (HIT/HITTS – »Heparin-Induced Thrombocytopenia/Thrombosis Syndrom«) v anamnezi.
Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih bivalirudin kaže od odmerka in koncentracije odvisno antikoagulacijsko aktivnost, kar dokazuje podaljšanje ACT, aTČP, PČ, INR in TČ. Intravensko dajanje bivalirudina v nekaj minutah povzroči merljivo antikoagulacijo.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamične učinke bivalirudina lahko ocenimo s pomočjo merjenja antikoagulacije z ACT. Vrednost ACT je v pozitivni povezavi z odmerkom in koncentracijo danega bivalirudina. Podatki 366 bolnikov kažejo, da sočasno zdravljenje z zaviralcem GP IIb/IIIa ne vpliva na ACT.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije kažejo, da bivalirudin omogoča zadostno antikoagulacijo med postopkom PCI. Preskušanje HORIZONS (Bolniki s SEMI pri katerih se je izvedla primarna PCI)
Preskušanje HORIZONS je bilo prospektivno, dvojno krako, enojno slepo, randomizirano preskušanje, ki je preverilo varnost in učinkovitost bivalirudina pri bolnikih s STEMI, pri katerih se je izvedla primarna strategija PCI s stenti, ki počasi sproščajo paklitaksel (TAXUS™) ali identičnimi metalnimi stenti brez filma (Express2™).
3.602 randomiziranih bolnikov je prejelo ali bivalirudin (1.800 bolnikov) ali nefrakcioniran heparin in zaviralec GP IIb/IIIa (1.802 bolnikov). Vsi bolniki so prejeli acetilsalicilno kislino in klopidogrel, pri čemer je 600 mg začetni odmerek klopidogrela prejelo dvakrat toliko bolnikov (približno 64 %) kot 300 mg začetni odmerek klopidogrela. Približno 66 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z nefrakcioniranim heparinom.
Odmerek bivalirudina v preskušanju HORIZONS je bil enak kot pri študiji REPLACE-2 (0,75 mg/kg, bolus ki mu je sledila infuzija 1,75 mg/kg telesne mase/h). Primarna PCI je bila za 92,9 % bolnikov primarna strategija zdravljenja.
Analiza in rezultati 30-dnevnega preskušanja HORIZONS za celotno polulacijo (ITT) so prikazani v preglednici 2. Rezultati enoletne študije so se ujemali z rezultati pri 30 dneh.
Definicije krvavitev in rezultati preskušanja HORIZONS so prikazani v preglednici 6.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 2. Rezultati študije HORIZONS (Celotna populacija) po 30 dneh
| Opazovani dogodek | Bivalirudin (%) | nefrakcioniran heparin + zaviralec GP IIb/IIIa (%) | relativno tveganje [95% CI] | p-vrednost* |
| N = 1,800 | N = 1,802 | |||
| 30 dnevna kompozita | ||||
| MACE1 | 5,4 | 5,5 | 0,98[0,75, 1,29] | 0,8901 |
| Večje krvavitve2 | 5,1 | 8,8 | 0,58[0,45, 0,.4] | < 0,0001 |
| Komponente ishemije | ||||
| smrt | 2,1 | 3,1 | 0,66[0,44, 1,.] | 0,0465 |
| ponovni infarkt | 1,9 | 1,8 | 1,06[0,66, 1,.2] | 0,8003 |
| revaskularizacija ishemične žile | 2,5 | 1,9 | 1,29 [0,83,1,.9] | 0,2561 |
| možganska kap | 0,8 | 0,7 | 1,17[0,54, 2,52] | 0,6917 |
*p-vrednosti za superiornost. 1 Večji srčni/ishemični dogodki (Major Adverse Cadiac/Ischaemic Events (MACE)) so opredeljeni kot pojav sledečih dogodkov: smrt, ponovni infarkt, možganska kap ali revaskularizacija ishemične žile .
2 Večja krvavitev je opredeljena na osnovi ACUITY lestvice krvavitev.
Študija ACUITY (Pacienti z nestabilno angino/ miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI))
Študija ACUITY je bila prospektivna, odprta, randomizirana študija bivalirudina z ali brez inhibitorja GP IIb/IIIa (krak B in krak C v istem vrstnem redu) v primerjavi z nefrakcioniranim heparinom ali enoksaparinom z inhibitorjem GP IIb/IIIa (krak A) pri 13.819 bolnikih z visokim tveganjem za AKS.
V krakih B in C študije ACUITY je bil priporočeni odmerek bivalirudina začetni intravenski bolus (po randomizaciji) 0,1 mg/kg, ki mu je sledila neprekinjena intravenska infuzija 0,25 mg/kg/h med angiografijo ali kot je bilo klinično utemeljeno.
Bolniki, ki so prestajali PCI, so prejeli dodaten intravenski bolus 0,5 mg/kg bivalirudina, hitrost intravenske infuzije pa se je povečala na 1,75 mg/kg/h.
Bolniki v kraku A študije ACUITY so prejemali nefrakcionirani heparin ali enoksaparin, ki so ga dajali v skladu z veljavnimi smernicami za vodenje AKS pri bolnikih z UA in NSTEMI. Bolniki v krakih A in B so bili randomizirani tudi glede tega, ali so prejeli inhibitor GP IIIb/IIIa vnaprej, tj. ob času randomizacije (pred angiografijo), ali v času PCI. Skupaj 356 (7,7 %) bolnikov, ki so bili randomizirani v krak C, je prav tako prejelo inhibitor GP IIb/IIIa.
Karakteristike bolnikov visokim tveganjem v populaciji študije ACUITY, zaradi katerih je bila potrebna angiografija v 72 urah, so bile proporcionalno razdeljene v vse tri krake zdravljenja. Približno 77 % bolnikov je imelo ponavljajočo ishemijo, približno 70 % je imelo dinamične spremembe EKG ali povišane srčne biološke označevalce, približno 28 % jih je imelo diabetes in približno 99 % bolnikov je prestalo angiografijo v 72 urah.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Po angiografski oceni so bolnike triažirali v zdravljenje z zdravili (33 %), v skupino za PCI (56 %) ali CABG (11 %). Dodatna antitrombocitna terapija, ki so jo uporabljali v študiji, je vključevala uporabo acetilsalicilne kisline in klopidogrela.
Primarna analiza in rezultati študije ACUITY po 30 dneh in 1 letu za celotno vključeno populacijo (ITT) in za bolnike, ki so prejemali acetilsalicilno kislino ter klopidogrel v skladu s protokolom (pred angiografijo ali pred PCI), so prikazani v preglednicah 3 in 4.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 3. Študija ACUITY: razlike v tveganju za kompozito ishemije in njene komponente pri celotni populaciji (ITT) pri 30 dneh in 1 letu
| Celotna populacija (ITT) | |||||
| Krak A UFH/enoks+ zaviralec GPIIb/IIIa (N=4.603) | Krak B bival + zaviralec GPIIb/IIIa (N=4.604) | B – Arazlika tveganj (95% CI) | Krak C samo bival (N=4.612)% | ||
| % | % | ||||
| 30 dni | |||||
| Kompozita0,55 | 7,3 | 7,7 | 0,48 | 7,8 | |
| ishemije(-0,53; 1,63) | (-0,60; 1,55) | ||||
| Smrt0,26 | 1,3 | 1,5 | 0,17 | 1,6 | |
| (-0,31; 0,66) | |||||
| MI0,45 | 4,9 | 5,0 | 0.04 | 5,4 | |
| (-0,84; 0,93) | |||||
| Nenačrtovana0,10 | 2,3 | 2,7 | 0.39 | 2,4 | |
| revaskularizacija(-0,51; 0,72) | (-0,24; 1,03) | ||||
| 1 leto | |||||
| Kompozita0,71 | 15,3 | 15,9 | 0,65 | 16,0 | |
| ishemije(-0,77; 2,19) | (-0,83; 2,13) | ||||
| Smrt-0,18 | 3,9 | 3,8 | 0,04 | 3,7 | |
| (-0,83; 0,74) | |||||
| MI0,83 | 6,8 | 7,0 | 0.19 | 7,6 | |
| (-0,84; 1,23) | |||||
| Nenačrtovana0,37 | 8,1 | 8,8 | 0,78 | 8,4 | |
| revaskularizacija(-0,75; 1,50) | (-0,36; 1,92) | ||||
Preglednica 4. Študija ACUITY; razlike v tveganju za kompozito ishemije in njene komponente pri bolnikih, ki so prejemali acetilsalicilno kislino in klopidogrel v skladu s protokolom*, pri 30 dneh in 1 letu
| Bolniki, ki so prejemali acetilsalicilno kislino & klopidogrel v skladu s protokolom | |||||
| Krak A UFH/enoks + zaviralec GPIIb/IIIa (N=2.842) | Krak B bival + zaviralec GPIIb/IIIa (N=2.924) | B – ARazlika tveganj (95 % CI) | Krak C Samo bival (N=2.911)% | C – ARazlika tveganj (95 % CI) | |
| % | % | ||||
| 30 dni | |||||
| Kompozita | 7,4 | 7,4 | 0,03 | 7,0 | -0,35 |
| ishemije | (-1,32; 1,38) | (-1,68; 0,99) | |||
| Smrt | 1,4 | 1,4 | -0,00 | 1,2 | -0,14 |
| (-0,60; 0,60) | (-0,72; 0,45) | ||||
| MI | 4,8 | 4,9 | 0,04 | 4,7 | -0,08 |
| (-1,07; 1,14) | (-1,18; 1,02) | ||||
| Nenačrtovana | 2,6 | 2,8 | 0,23 | 2,2 | -0,41 |
| revaskularizacija | (-0,61; 1,08) | (-1,20; 0,39) | |||
| 1 leto | |||||
| Kompozita | 16,1 | 16,.8 | 0,68 | 15,8 | -0,35 |
| ishemije | (-1,24; 2,59) | (-2,24; 1,54) | |||
| Smrt | 3,7 | 3,9 | 0,20 | 3,3 | -0,36 |
| (-0,78; 1,19) | (-1,31; 0,59) | ||||
| MI | 6,7 | 7,3 | 0,60 | 6,8 | 0,19 |
| (-0,71; 1,91) | (-1,11; 1,48) | ||||
| Nenačrtovana | 9,4 | 10,0 | 0,59 | 8,9 | -0,53 |
| revaskularizacija | (-0,94; 2,12) | (-2,02; 0,96) | |||
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
*klopidogrel pred angiografijo ali pred PCI
Pogostnost krvavitev po lestvici ACUITY in lestvici TIMI do 30. dne je za celotno populacijo predstavljena v tabeli 6. Pogostnost krvavitev po lestvici ACUITY in lestvici TIMI do 30. dne je za bolnike v skladu s protokolom predstavljena v preglednici 7. Prednost bivalirudina pred UFH/ enoksaparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa, kar zadeva krvavitve, je bila opažena samo pri skupini, ki je prejemala monoterapijo z bivalirudinom.
Preskušanje REPLACE-2 (Bolniki med PCI)
30-dnevni rezultati na osnovi štirikratnih in trikratnih opazovanih dogodkov, v randomiziranem, dvojno slepem preizkušanju s preko 6.000 bolniki med PCI (REPLACE-2) so prikazani v preglednici
5. Definicije krvavitev in rezultati študije REPLACE-2 so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 5. Rezultati študije REPLACE-2: opazovani dogodki (vključena populacija
("intent-to-treat") in populacija po protokolu) po 30 dneh
| Opazovani dogodek | Vključeni bolniki ("intent-to- treat") | Po protokolu | ||
| bivalirudin | heparin | bivalirudin | heparin | |
| (N=2.994) | + inhibitor GP | + inhibitor | ||
| % | IIb/IIIa | (N=2.902) | GP IIb/IIIa | |
| (N=3.008) | % | (N=2.882) | ||
| % | % | |||
| Opazovani dogodek, sestavljen iz štirih komponent | 9,2 | 10,0 | 9,2 | 10,0 |
| Opazovani dogodek, sestavljen iz treh komponent* | 7,6 | 7,1 | 7,8 | 7,1 |
| Komponente: | ||||
| Smrt | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| Miokardni infarkt | 7,0 | 6,2 | 7,1 | 6,4 |
| Večja krvavitev** (na osnovi ne-TIMIkriterijev - glejte poglavje 4.8) | 2,4 | 4,1 | 2,2 | 4,0 |
| Nujna revaskularizacija | 1,2 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
* izključuje komponento večje krvavitve. **p < 0,001
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 6: Delež večjih krvavitev kot opazovanih dogodkov v 30-dnevnem kliničnem preskušanju z bivalirudinom pri vključeni (intent-to-treat) populaciji
| Bivalirudin (%) | Bival + zaviralec GPIIb/IIIa (%) | UFH/Enox1 + zaviralec GPIIb/IIIa (%) | |||||
| REPLACE- 2 | ACUITY | HORIZONS | ACUITY | REPLACE- 2 | ACUITY | HORIZONS | |
| N = 2,994 | N = 4,612 | N = 1,800 | N = 4,604 | N = 3,008 | N = 4,603 | N = 1,802 | |
| Večje krvavitve glede na protokol | 2,4 | 3,0 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
| Večje krvavitve TIMI(ne- CABG) | 0,4 | 0,9 | 1,8 | 1,8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
1Enoksaparin je bil uporabljen kot komparator samo pri študiji ACUITY.
Preglednica 7. Študija ACUITY; krvavitve do dne 30 za vključeno populacijo in populacijo bolnikov, ki so prejemali acetililsalicilno kislino klopidogrel v skladu s protokolom*
| UFH/enoks+ zaviralec GP IIb/IIIa (N=2.842)% | bival+ zaviralec GP IIb/IIIa (N=2.924)% | Samo bival (N=2.911)% | |
| Večja krvavitev po lestvici ACUITY | 5,9 | 5,4 | 3,1 |
| Večja krvavitev po lestvici TIMI | 1,9 | 1,9 | 0,8 |
*klopidogrel pred angiografijo ali pred PCI
Definicije krvavitev
Večja krvavitev je bila v študiji REPLACE-2 opredeljena kot: intrakranialna krvavitev, retroperitonealna krvavitev, izguba krvi, ki vodi do transfuzije vsaj dveh enot krvi ali zapakiranih krvnih celic ali krvavitev, ki povzroči zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več ali padec hemoglobina za 4 g/dl ali več (ali 12% hematokrita) brez očitnega mesta krvavitve.
Večja krvavitev je bila v študiji ACUITY opredeljena kot: intrakranialna, retroperitonealna, intraokularna, krvavitev na mestu pristopa, ki zahteva radiološko ali kirurško intervencijo, hematom
na mestu vboda s premerom 5 cm ali več, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 4 g/dl ali več brez očitnega vira krvavitve, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več pri očitnem viru krvavitve, ponovna operacija zaradi krvavitve ali uporaba kakršne koli transfuzije krvnih proizvodov. Večja krvavitev v študiji HORIZON je bila prav tako opredeljena z uporabo lestvice ACUITY.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Večja krvavitev TIMI je bila opredeljena kot intrakranialna krvavitev ali kot zmanjšanje koncentracije hemoglobina za ≥ 5 g/dl.
Heparinsko povzročena trombocitopenija (HIT – »»Heparin-Induced Thrombocytopenia«) in heparinsko povzročeni sindrom trombocitopenije/tromboze (HIT/HITTS - »Heparin-Induced Thrombocytopenia/Thrombosis Syndrom«)
Klinična preskušanja na majhni skupini bolnikov nudijo omejene podatke o uporabi Angioxa pri bolnikih s HIT/HITTS.
Pediatrična populacija
V klinični študiji TMC-BIV-07-01 je bil farmakodinamični odziv, izmerjen s pomočjo ACT, skladen s študijami pri odraslih. ACT se je pri vseh bolnikih povečal, od novorojenčkov do starejših otrok ter odraslih, z večanjem koncentracij bivalirudina. Podatki za ACT glede na koncentracijo kažejo trend nižje krivulje odziva na koncentracijo za odrasle v primerjavi s starejšimi otroki (6 let do < 16 let) in mlajšimi otroki (2 leti do < 6 let), in za starejše otroke v primerjavi z dojenčki (31 dni do
< 24 mesecev) in novorojenčke (od rojstva do 30 dni). Farmakodinamični modeli kažejo, da je ta učinek posledica večje izhodiščne vrednosti ACT pri novorojenčkih in dojenčkih kot pri starejših otrocih. Vendar pa se največje vrednosti ACT za vse skupine (odrasli in vse pediatrične skupine) približujejo na podobni ravni v bližini ACT 400 sekund. Glede klinične uporabnosti ACT pri novorojenčkih in otrocih je potrebna previdnost zaradi njihovega razvojnega hematološkega stanja. V študiji so opazili trombotične (9/110, 8,2 %) dogodke in dogodke večjih krvavitev (2/110, 1,8 %). Drugi neželeni dogodki, o katerih so pogosto poročali, so bili oslabljen pulz na hrbtišču stopala, krvavitev na mestu vstavitve katetra, nenormalen pulz in slabost (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % oz. 5,5 %). Pet bolnikov je imelo po izhodišču najnižje število trombocitov < 150.000 celic/mm3, kar predstavlja
≥ 50 % zmanjšanje števila trombocitov glede na izhodišče. Vseh 5 dogodkov je bilo povezanih z dodatnimi postopki na srcu z uporabo antikoagulacije s heparinom (n = 3) ali z okužbami (n = 2). Analiza farmakokinetike/farmakodinamike populacije in model izpostavljenosti in ocene neželenih dogodkov na podlagi podatkov te študije sta pokazala, da je bila pri pediatričnih bolnikih uporaba
odmerka za odrasle z ravnmi v plazmi, podobnimi tistim, ki so bile dosežene pri odraslih, povezana z manjšo ravnjo trombotičnih dogodkov in ni imela vpliva na dogodke krvavitve (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti bivalirudina so bile ovrednotene in so linearne pri bolnikih med perkutano koronarno intervencijo in pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS).
Absorpcija
Biološka uporabnost bivalirudina, danega intravensko, je popolna in takojšnja. Povprečna koncentracija bivalirudina v stanju dinamičnega ravnovesja po konstantni intravenski infuziji 2,5 mg/kg/h je 12,4 µg/ml.
Porazdelitev
Bivalirudin se hitro porazdeli med plazmo in ekstracelularno tekočino. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 0,1 l/kg. Bivalirudin se ne veže na beljakovine plazme (razen trombina) ali rdeče krvne celice.
Biotransformacija
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Bivalirudin je kot peptid podvržen katabolizmu na aminokisline, ki ga sestavljajo, s posledično ponovno uporabo aminokislin v telesu. Bivalirudin presnavljajo proteaze, vključno s trombinom. Osnovni presnovek, ki nastane kot posledica cepitve vezi Arg3-Pro4 N-terminalnega zaporedja s trombinom ni aktiven zaradi izgube afinitete do katalitično aktivnega mesta trombina. Približno 20 % bivalirudina se nespremenjenega izloči z urinom.
Izločanje
Profil koncentracija-čas po intravenskem dajanju je dobro opisan z dvokomponentnim modelom. Izločanje sledi procesu prve stopnje s končno razpolovno dobo 25 ± 12 minut pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Ustrezen očistek je približno 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
Jetrna insuficienca
Farmakokinetika bivalirudina ni bila preučena pri bolnikih z okvarjenimi jetri, vendar se verjetno ne bo spremenila, ker bivalirudina ne presnavljajo jetrni encimi, kot so izoencimi citokroma P-450.
Ledvična insuficienca
Telesni očistek bivalirudina se zmanjšuje s stopnjo glomerularne filtracije (GFR – »glomerular filtration rate«). Očistek bivalirudina je podoben pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo in blago ledvično okvaro. Očistek se pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro zmanjša za približno
20 %, pri dializnih bolnikih pa za 80 % (preglednica 8).
Preglednica 8. Farmakokinetični parametri za bivalirudin pri bolnikih z normalno in okvarjeno ledvično funkcijo.
| Ledvična funkcija (GFR) | Očistek (ml/min/kg) | Razpolovna doba (minut) |
| Normalna ledvična funkcija (≥90 ml/min) | 3,4 | 25 |
| Blaga ledvična okvara (60 -89 ml/min) | 3,4 | 22 |
| Zmerna ledvična okvara (30 -59 ml/min) | 2,7 | 34 |
| Huda ledvična okvara (10 -29 ml/min) | 2,8 | 57 |
| Dializni bolniki (ne med dializo) | 1,0 | 3,5 ur |
Starejši
Farmakokinetika je bila pri starejših ovrednotena kot del ledvične farmakokinetične študije. Prilagoditev odmerkov za to starostno skupino mora biti odvisna od ledvične funkcije; glejte poglavje 4.2.
Spol
Spol ne vpliva na farmakokinetiko bivalirudina. Pediatrična populacija
V kliničnem preskušanju s 110 pediatričnimi bolniki (novorojenčki do < 16 let starosti) z načrtovanimi perkutanimi intravaskularnimi postopki so ocenili varnost, farmakokinetiko in farmakodinamični
profil bivalirudina [TMC-BIV-07-01]. Preučili so odobreni intravenski bolusni odmerek za odrasle 0,75 mg/kg, ki mu je sledila infuzija 1,75 mg/kg/uro. Farmakokinetična/farmakodinamična analiza je pokazala, da je odziv podoben kot pri odraslih, čeprav je bil očistek bivalirudina, normaliziran glede na telesno maso (ml/min/kg), večji pri novorojenčkih kot pri starejših otrocih in se je s starostjo manjšal.
Farmacevtski podatki - ANGIOX 250 mg
Naslednjih zdravil ne dajajte po isti intravenski poti kot bivalirudin, ker ima to lahko za posledico tvorbo razpršenih kapljic, mikrodelcev ali močno precipitacijo; alteplas, amiodaronijev klorid, amfotericin B, klorpromazinijev klorid, diazepam, proklorperazin edisilat, reteplas, streptokinaza in vankomicinijev klorid.
Naslednjih šest zdravil je nezdružljivih z bivalirudinom glede na odmerek/koncentracijo. V preglednici 9 je prikazan povzetek združljivih in nezdružljivih koncentracij omenjenih učinkovin. Zdravila, ki so nezdružljiva z bivalirudinom pri pri višji koncentraciji so: dobutaminijev klorid, famotidin, haloperidolijev laktat, labetalolijev klorid, lorazepam in prometazinijev klorid.
Preglednica 9. Zdravila glede na odmerek/koncentracijo, ki niso združljiva z bivalirudinom.
| Nezdružljiva zdravila glede na odmerek/koncentracijo | Združljive koncentracije | Nezdružljive koncentracije |
| dobutaminijev klorid | 4 mg/ml | 12,5 mg/ml |
| famotidin | 2 mg/ml | 10 mg/ml |
| haloperidolijev laktat | 0,2 mg/ml | 5 mg/ml |
| labetalolijev klorid | 2 mg/ml | 5 mg/ml |
| lorazepam | 0,5 mg/ml | 2 mg/ml |
| prometazinijev klorid | 2 mg/ml | 25 mg/ml |
4 leta
Rekonstituirana raztopina: kemična in fizikalna stabilnost ob uporabi je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 2 oC - 8 oC. Shranjujte v hladilniku (2 oC - 8 oC). Ne zamrzujte.
Razredčena raztopina: kemična in fizikalna stabilnost ob uporabi je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 oC. Shranjujte pri temperaturi do 25 oC. Ne zamrzujte.
Z mikrobiološkega vidika morate zdravilo porabiti takoj. Če ni porabljeno takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje shranjenja pred uporabo. Ne shranjujte dlje kot 24 ur pri temperaturi med 2 oC in 8 °C, razen če rekonstitucija in redčenje nista bila opravljena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Shranjujte pri temperaturi do 25 oC.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Angiox je dobavljeno kot liofiliziran prašek v 10 ml steklenih vialah (Tip 1) za enkratno uporabo, zaprtih z butilnim gumijastim zamaškom in nabranim aluminijastim zamaškom.
Zdravilo Angiox je pakirano v škatlah po 10 vial.
Navodila za pripravo.
Za pripravo in dajanje zdravila Angiox uporabljajte aseptične postopke. Dodajte 5 ml vode za injekcije v eno vialo zdravila Angiox.
Vialo zdravila Angiox nežno vrtite tako dolgo, da se prašek popolnoma raztopi in je raztopina bistra. Nato vzemite 5 ml iz viale in dodatno razredčite na skupni volumen 50 ml s 5 % raztopino glukoze za injiciranje ali 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, da je končna koncentracija bivalirudina 5 mg/ml.
Neuporabljeno raztopino zavrzite.
Preglejte, ali rekonstituirana/razredčena raztopina vsebuje delce in ali je barva spremenjena. Ne uporabljajte raztopin, ki vsebujejo delce.
Rekonstituirana/razredčena raztopina bo bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumene barve.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.