Runaplax Combo 2,5 mg/50 mg trde kapsule

Zdravilo Runaplax Combo, samostojno ali s klopidogrelom ali tiklopidinom, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) s povečanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).

Zdravilo Runaplax Combo je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (KAB) ali simptomatsko periferno arterijsko boleznijo (PAB) z velikim tveganjem za ishemične dogodke.

Odmerjanje

• AKS

  Priporočen odmerek je ena kapsula zdravila Runaplax Combo dvakrat na dan samostojno ali zraven dnevnega odmerka 75 mg klopidogrela ali standardnega dnevnega odmerka tiklopidina.

  Pri posameznem bolniku je treba redno spremljati zdravljenje in pretehtati tveganje za ishemični dogodek glede na tveganje za krvavitve. Podaljšanje zdravljenja na več kot 12 mesecev je treba pretehtati pri vsakem bolniku, ker je izkušenj z zdravljenjem daljšim od 24 mesecev malo (glejte poglavje 5.1).

  Zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo je treba začeti čim prej po stabilizaciji dogodka AKS (vključno

  s postopki revaskularizacije); najhitreje 24 ur po sprejemu v bolnišnico in

  ob času, ko bi se parenteralno antikoagulacijsko zdravljenje običajno ukinilo.

• KAB/PAB

  Priporočen odmerek je ena kapsula zdravila Runaplax Combo dvakrat na dan.

  Pri bolnikih po uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg, vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni se zdravljenja ne sme začeti, dokler ni dosežena hemostaza (glejte poglavje 5.1).

  Trajanje zdravljenja je treba določiti za vsakega posameznega bolnika na podlagi rednih ocen in ob

  upoštevanju tveganja za trombotične dogodke v primerjavi s tveganjem za krvavitve.

• AKS, KAB/PAB

Sočasno jemanje z antiagregacijskimi zdravili

Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali posegom na žilah, pri katerih je potrebno dvojno antiagregacijsko zdravljenje, je treba nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Runaplax Combo oceniti glede na vrsto dogodka ali posega in režima odmerjanja antiagregacijskih zdravil.

Izpuščeni odmerek

Če bolnik izpusti odmerek, mora nadaljevati zdravljenje z rednim odmerkom, kot je priporočeno, ob naslednjem predvidenem času. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.

Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Runaplax Combo

Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja (INR - International Normalized Ratio) so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z AVK na zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo, lahko lažno povišane. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Runaplax Combo, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).

Prehod z zdravila Runaplax Combo na antagoniste vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijo pri prehodu z zdravila Runaplax Combo na AVK. Pri prehodu na drugo antikoagulacijsko zdravilo je treba zagotoviti stalno ustrezno antitrombotično zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Runaplax Combo vpliva na povišanje vrednosti INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Runaplax Combo na AVK, je treba rivaroksaban in AVK jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi AVK je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Runaplax Combo in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku rivaroksaban 2,5 mg/acetilsalicilna kislina, vendar pa se morajo določiti pred naslednjim odmerkom. Ko se zdravilo Runaplax Combo preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Prehod s parenteralnega antikoagulacijskega zdravilana zdravilo Runaplax Combo

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje z antikoagulacijskim zdravilom za parenteralno uporabo preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek zdravila za parenteralno uporabo (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi zdravila za parenteralno uporabo, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Runaplax Combo.

Prehod z zdravila Runaplax Combo na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji

odmerek zdravila Runaplax Combo.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da so koncentracije rivaroksabana v plazmi pomembno povečane. Acetilsalicilna kislina lahko dodatno poveča tveganje za ledvično okvaro in akutno ledvično odpoved. Uporaba zdravila Runaplax Combo je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) ali zmerno okvaro ledvic (očistek

kreatinina 30 - 49 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Zdravilo Runaplax Combo je kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter, povezano s koagulopatijo in klinično pomembnim tveganjem za krvavitev, vključno z bolniki s cirozo stadija B in C po klasifikaciji Child-Pugh. Pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter z zdravilom Runaplax Combo je potrebno skrbno spremljanje (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejši bolniki

Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Tveganje za krvavitev se poveča s starostjo (glejte poglavje 4.4).

Telesna masa

Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Spol

Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Runaplax Combo pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporaba zdravila Runaplax Combo pri otrocih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Način uporabe

Zdravilo Runaplax Combo je za peroralno uporabo.

Kapsule lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti celih kapsul, se lahko kapsule odprejo, vsebina kapsule pa se zdrobi in

zmeša z vodo neposredno pred uporabo ter se uporabi peroralno.

Preobčutljivost na učinkovini, druge salicilate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Hemoragična diateza.

Astmatični napadi, ki jih povzroči jemanje salicilatov ali snovi s podobnim delovanjem, zlasti nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). Huda, nenadzorovana insuficienca srca.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulantnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Sočasno zdravljenje AKS z antiagregacijskimi zdravili pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA - Transient Ischaemic Attack) (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje KAB/PAB z acetilsalicilno kislino (ASA) pri bolnikih s predhodno hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo ali katero koli možgansko kapjo v zadnjem mesecu (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje z metotreksatom v odmerku 15 mg ali več na teden (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo stadija B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnikih z AKS so preučevali učinkovitost in varnost rivaroksabana v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili kot je kombinacija samo z ASA ali ASA v kombinaciji s klopidogrelom oz. tiklopidinom.

Pri bolnikih s KAB/PAB in visokim tveganjem za ishemične dogodke so proučevali učinkovitost in varnost

rivaroksabana v kombinaciji z ASA.

Pri bolnikih po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni so učinkovitost in varnost rivaroksabana preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, npr. samo z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in kratkotrajno uporabo klopidogrela. Če je potrebno, mora biti dvojno antiagregacijsko zdravljenje s klopidogrelom kratkotrajno; dolgotrajnemu dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju se je treba izogibati (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenja v kombinaciji z drugimi antiagregacijskimi zdravili, npr. prasugrelom ali ticagrelorjem, niso

preučevali in se uporaba ne priporoča.

Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Skrbno spremljanje je potrebno zlasti v naslednjih primerih:

• preobčutljivost na druge analgetike/protivnetna zdravila/protirevmatična zdravila ali druge alergene

  snovi (glejte poglavje 4.3);

• druge alergije (npr. kožne reakcije, srbenje, koprivnica);

• bronhialna astma, seneni nahod, oteklina nosne sluznice (nosni polipi) ali kronične bolezni dihal;

• anamneza razjed ali krvavitev iz prebavil;

• bolniki z okvaro jeter;

• bolniki z okvaro ledvic ali zmanjšanim srčno-žilnim obtokom (npr. ledvična žilna bolezen, kongestivno srčno popuščanje, izguba volumna, večji operativni poseg, sepsa ali hude krvavitve): acetilsalicilna kislina lahko dodatno poveča tveganje za okvaro ledvic in akutno ledvično odpoved;

• pred operativnim posegom (tudi manjšimi posegi, kot je ekstrakcija zoba): nagnjenost h krvavitvam se

  lahko poveča;

• bolniki s hudim pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: acetilsalicilna kislina lahko povzroči hemolizo ali hemolitično anemijo. Tveganje za hemolizo lahko povečajo veliki odmerki zdravila, povečana telesna temperatura ali akutne okužbe.

  Acetilsalicilna kislina v majhnih odmerkih zmanjša izločanje sečne kisline. To lahko sproži napad protina

  pri bolnikih z visokim tveganjem.

  Tveganje za krvavitve

  Kot pri drugih antikoagulantih je treba bolnike, ki jemljejo Runaplax Combo, skrbno opazovati glede znakov krvavitve. Priporočljiva je previdnost pri stanjih s povečanim tveganjem za krvavitev. Zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).

  V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom poleg enojnega ali dvojnega antiagregacijskega zdravljenja pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.

  Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Zato je treba pri bolnikih, kjer obstaja večje tveganje za krvavitve, pretehtati uporabo zdravila Runaplax Combo v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem glede na koristi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Poleg tega je treba te bolnike po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).

  Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost

  krvavitve in iskati njen izvor.

  Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-faktor Xa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

  Okvara ledvic

  Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (v povprečju za 1,6-krat), kar lahko povzroči povečano tveganje za krvavitve. Acetilsalicilna kislina lahko še poveča tveganje za hudo okvaro ledvic. Uporaba zdravila Runaplax Combo je kontraindicirana pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

  Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min), ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečujejo plazemske koncentracije rivaroksabana, je treba zdravilo Runaplax Combo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

  Interakcija z drugimi zdravili

  Uporaba zdravila Runaplax Combo se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (v povprečju 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

  Previdnost je potrebna, če se bolnik sočasno zdravi z zdravili, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in zaviralci agregacije trombocitov ali selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors). Pri bolnikih s tveganjem za ulcerozno bolezen prebavil pride v poštev ustrezno profilaktično zdravljenje (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

  Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Runaplax Combo, se smejo sočasno zdraviti z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili le, če korist odtehta tveganje za krvavitev. Potrebno jim je svetovati, da se posvetujejo s svojim zdravnikom, če jemljejo zdravilo Runaplax Combo in nameravajo jemati nesteroidna protivnetna zdravila, kot sta ibuprofen in naproksen.

  Ob sočasnem antikoagulacijskem zdravljenju je potreben skrben nadzor. Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

  Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba zdravila Runaplax Combo ne priporoča pri bolnikih s

  povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

• prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

• neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

• druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna

  črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

• okvare žil na mrežnici,

• bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

  Zdravilo je treba previdno uporabljati pri bolnikih z AKS in KAB/PAB:

• starosti ≥75 let, če sočasno prejemajo klopidogrel ali tiklopidin. Pri vsakem bolniku je treba redno

  ocenjevati razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja.

• z manjšo telesno maso (<60 kg), če se sočasno zdravijo s klopidogrelom ali tiklopidinom.

• bolniki s KAB s hudim simptomatskim srčnim popuščanjem. Podatki iz raziskav kažejo, da imajo lahko

taki bolniki manj koristi od zdravljenja z rivaroksabanom (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z rakom

Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.

Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba zdravila Runaplax Combo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z umetnimi zaklopkami

Zdravilo Runaplax Combo se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR - Transcatheter Aortic Valve Replacement). Varnosti in učinkovitosti zdravila Runaplax Combo niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba zdravila Runaplax Combo zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Runaplax Combo se pri teh bolnikih ne priporoča.

Bolniki z antifosfolipidnim sindromom

Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z AVK lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.

Bolniki s predhodno možgansko kapjo in/ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA)

Bolniki z AKS

Zdravilo Runaplax Combo je kontraindicirano za zdravljenje AKS pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali TIA (glejte poglavje 4.3). Preučevali so le malo bolnikov z AKS s predhodno možgansko kapjo ali TIA, vendar razpoložljivi podatki o učinkovitosti kažejo, da zdravljenje z rivaroksabanom tem bolnikom ne koristi.

Bolniki s KAB/PAB

Bolnikov s KAB/PAB s predhodno hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo ali ne-lakunarno

ishemično možgansko kapjo v zadnjem mesecu niso preučevali (glejte poglavje 4.3).

Bolnikov po nedavni revaskularizaciji spodnje okončine zaradi simptomatske PAB s predhodno možgansko kapjo ali TIA niso preučevali. Pri teh bolnikih, ki prejemajo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, se je treba izogibati zdravljenju z zdravilom Runaplax Combo.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulantno zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Runaplax Combo v teh stanjih ni.

Zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo bo morda treba prekiniti, ker zaviralci agregacije trombocitov

običajno povečajo tveganje za krvavitev, čas krvavitve pa se lahko podaljša.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2).

Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan. Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba prenehati jemati zdravilo Runaplax Combo vsaj 12 ur pred posegom, če je to mogoče in na podlagi klinične presoje zdravnika. Če mora bolnik opraviti načrtovani operativni poseg in učinek na trombocite ni zaželen, je treba zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo prekiniti, saj lahko zaviralci agregacije trombocitov povzročijo podaljšanje časa krvavitve in povečano nagnjenost h krvavitvam.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Zdravilo Runaplax Combo je treba ponovno uvesti čim prej po invazivnem postopku ali kirurškem posegu, glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki

Starejši bolniki so še posebej dovzetni za neželene učinke nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z acetilsalicilno kislino, zlasti za krvavitve in perforacijo prebavil, ki so lahko smrtne (glejte poglavje 4.2). Kadar je potrebno dolgotrajno zdravljenje, je treba bolnike redno pregledovati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Reakcije na koži

V obdobju trženja zdravila so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Runaplax Combo je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Runaplax Combo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Runaplax Combo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Raziskave interakcij z uporabo zdravila Runaplax Combo niso bile izvedene. Ker zdravilo Runaplax Combo vsebuje rivaroksaban in acetilsalicilno kislino, se pri zdravilu Runaplax Combo lahko pojavijo vse interakcije, ki so bile ugotovljene pri teh učinkovinah posamično.

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (odmerek 400 mg enkrat na dan) oz. ritonavirja (odmerek 600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7-oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV se uporabe zdravila Runaplax Combo ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (odmerek 500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.

Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (odmerek 400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in

zdravila Runaplax Combo.

Antikoagulacijska zdravila/trombolitiki

Zdravilo Runaplax Combo lahko poveča tveganje za krvavitev, če ga vzamete pred trombolitičnim zdravljenjem. Pri bolnikih, ki bodo prejeli trombolitično zdravljenje, je zato treba biti pozoren na znake zunanje ali notranje krvavitve (npr. modrice).

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID / protivnetna in protirevmatična zdravila

Pri sočasnem zdravljenju bolnikov z NSAID in zaviralci agregacije trombocitov je treba biti previden, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitev, čas krvavitve pa se lahko podaljša (glejte poglavje 4.4). Protivnetna in protirevmatična zdravila, ki vsebujejo salicilate, povečujejo tveganje za razjede in krvavitve v prebavilih.

Sočasno jemanje (na isti dan) nekaterih NSAID, kot sta ibuprofen in naproksen, lahko oslabi ireverzibilni antiagregacijski učinek acetilsalicilne kisline. Klinični pomen te interakcije ni znan. Uporaba nekaterih NSAID, kot sta ibuprofen ali naproksen, pri bolnikih s povečanim kardiovaskularnim tveganjem lahko omeji kardioprotektivni učinek acetilsalicilne kisline (glejte poglavje 4.4).

Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi zavira učinek majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. V raziskavi, v kateri je bil enkratni odmerek 400 mg ibuprofena zaužit 8 ur pred ali 30 minut po zaužitju acetilsalicilne kisline s hitrim sproščanjem (81 mg), se je učinek acetilsalicilne kisline na tvorbo tromboksana ali agregacijo trombocitov zmanjšal. Ker so razpoložljivi podatki omejeni in je ekstrapolacija podatkov ex-vivo na klinične rezultate nezanesljiva ni mogoče sprejeti trdnih zaključkov o redni uporabi ibuprofena. Občasna uporaba ibuprofena verjetno ne bo povzročila pomembnih kliničnih interakcij.

Zaviralci agregacije trombocitov

Klinično pomembno podaljšanje časa krvavitve so opazili po sočasni uporabi acetilsalicilne kisline in zaviralcev agregacije trombocitov, npr. tiklopidina, klopidogrela.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (odmerek 15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. Vendar se je v podskupini bolnikov pomembno

podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Sistemski glukokortikoidi

Sistemski glukokortikoidi (z izjemo hidrokortizona kot nadomestnega zdravljenja Addisonove bolezni) so

ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino povečali tveganje za krvavitve in razjede prebavil.

Alkohol

Alkohol je ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino povečal tveganje za nastanek razjed in krvavitev v

prebavilih.

Digoksin in litij

Acetilsalicilna kislina poslabša izločanje digoksina in litija skozi ledvice, zaradi česar se povečajo plazemske koncentracije. Ob začetku in zaključku zdravljenja z acetilsalicilno kislino je priporočljivo spremljanje plazemskih koncentracij digoksina in litija. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka.

Antidiabetična zdravila (npr. sulfonilsečnine in inzulin)

Salicilati lahko povečajo hipoglikemični učinek antidiabetikov. Če se uporabljajo veliki odmerki salicilatov, je morda potrebno zmanjšati odmerek antidiabetika. Priporoča se pogostejši nadzor koncentracije glukoze v krvi.

Metotreksat

Acetilsalicilna kislina poveča hematološko toksičnost metotreksata zaradi zmanjšanega ledvičnega očistka metotreksata. Zato je sočasna uporaba metotreksata (v odmerkih >15 mg/teden) z acetilsalicilno kislino kontraindicirana. Pri odmerkih <15 mg/teden je treba v prvih tednih uporabe, tedensko preverjanje krvne slike. Pri že rahlo oslabljenem delovanju ledvic je treba bolnike in starejše ljudi skrbno spremljati (glejte poglavje 4.3).

Ciklosporin, takrolimus

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil ter ciklosporina ali takrolimusa lahko poveča nefrotoksičen učinek ciklosporina in takrolimusa. Pri sočasni uporabi teh učinkovin in acetilsalicilne kisline je potrebno spremljanje delovanje ledvic.

Valprojska kislina

Za acetilsalicilno kislino so poročali, da zmanjšuje vezavo valproata na serumski albumin in s tem povečuje

plazemske koncentracije prostega valproata v stanju ravnovesja.

Fenitoin

Salicilati zmanjšajo vezavo fenitoina na plazemski albumin. To lahko povzroči zmanjšanje skupne koncentracije fenitoina v plazmi in poveča koncentracijo proste frakcije fenitoina. Koncentracija nevezane frakcije in terapevtski učinek se bistveno ne spremenita.

Zaviralci karboanhidraze (acetazolamid)

Lahko povzroči hudo acidozo in povečano toksičnost za osrednje živčevje.

Selektivni zaviralci privzema serotonina/Zaviralci privzema serotonina in noradrenalina

Tako kot pri drugih antikoagulantih obstaja možnost, da so bolniki izpostavljeni večjemu tveganju za krvavitev v primeru sočasne uporabe selektivnih zaviralcev privzema serotonina (SSRI) ali zaviralcev privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) zaradi njihovega poročanega učinka na trombocite.

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (odmerek 20 mg) ali z rivaroksabana (odmerek 20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) izrazito večje (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, ter hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja. Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).

Oslabitev učinka so opazili pri sočasni uporabi acetilsalicilne kisline z antagonisti aldosterona (spironolaktonom in kanrenoatom), diuretiki zanke (npr. furosemidom), antihipertenzivi (zlasti zaviralci ACE), urikozuriki (npr. probenecidom, benzbromaronom).

Pri sočasni uporabi lahko metamizol zmanjša učinek acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Zato je treba metamizol pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Runaplax Combo v preventivi bolezni srca , uporabljati previdno.

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov

način delovanja (glejte poglavje 5.1).

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Runaplax Combo pri nosečnicah nista bili dokazani.

Študije z uporabo rivaroksabana pri živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte

poglavje 5.3).

Zaviranje sinteze prostaglandinov lahko škodljivo vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka/ploda. Podatki iz epidemioloških raziskav kažejo na povečano tveganje za spontani splav, deformacije srca in gastroshizo po uporabi zaviralca sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti.

Zaradi možnega škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, povečanega tveganja za spontani splav, srčnih deformacij in gastroshize je uporaba zdravila Runaplax Combo med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem z zdravilom Runaplax Combo izogibati zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Runaplax Combo pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko.

Majhne količine učinkovine acetilsalicilne kisline in njenih presnovkov se izločajo v človeško mleko.

Zato je zdravilo Runaplax Combo kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba, ali je treba prenehati z dojenjem ali prekiniti zdravljenje pri čemer je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu zdravila Runaplax Combo na plodnost pri ljudeh niso izvedli.

V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Acetilsalicilna kislina spada v skupino zdravil (nesteroidna protivnetna zdravila), ki lahko poslabšajo plodnost pri ženskah. Ta učinek je reverzibilen ob prenehanju jemanja zdravila.

Zdravilo Runaplax Combo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Med zdravljenjem z rivaroksabanom so poročali o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Z zdravilom Runaplax Combo 2,5 mg/50 mg trde kapsule ni bilo izvedenih terapevtskih kliničnih preskušanj, vendar je bila v klinični študiji PK/PD (klinično preskušanje PAO-P8-022) dokazana bioekvivalenca zdravila Runaplax Combo 2,5 mg/50 mg trde kapsule s kombinacijo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih se je poročalo za zdravilo Runaplax Combo 2,5 mg/50 mg trde kapsule med kliničnim preskušanjem PAO-P8-022, so bili skladni z znanimi varnostnimi profili rivaroksabana in acetilsalicilne kisline, kadar se dajeta kot ločeni zdravili.

V tem preskušanju je 67 zdravih oseb prejemalo zdravilo Runaplax Combo 2,5 mg/50 mg trde kapsule,

najpogosteje poročana neželena učinka pa sta bila glavobol (7,3 %) in zaprtje (4,4 %).

Rivaroksaban

Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze. Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.

Najpogosteje poročani neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in 'Opis izbranih neželenih učinkov' spodaj). Najpogosteje poročani krvavitvi sta bili epistaksa (4,5 %) in krvavitev iz prebavil (3,8 %).

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom in acetilsalicilno kislino v monoterapiji ali kombinaciji, so povzeti v Preglednici 1 spodaj po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Pogostnosti so opredeljene kot:

zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) zelo redki (< 1/10 000)

neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 1: Tabelarični povzetek neželenih učinkov zdravljenja z rivaroksabanom in

acetilsalicilno kislino kot monoterapija ali v kombinaciji

a: opaženo pri rivaroksabanu ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino

b: opaženo pri rivaroksabanu ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino pri preprečevanju VTE pri odraslih

bolnikih, po elektivni operaciji zamenjave kolka ali kolena

c: opaženo pri acetilsalicilni kislini v monoterapiji

d: opaženo pri rivaroksabanu ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino pri zdravljenju GVT, PE in preprečevanju

ponovitve, kot zelo pogoste pri ženskah <55 let

e: opaženo kot občasno pri rivaroksabanu ob sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 »Ukrepi pri krvavitvah«). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo, kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja, se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 »Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantnim zdravljenjem povezani nefropatiji. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulante, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Z uporabo acetilsalicilne kisline so povezana redka ali zelo redka poročila o hudih krvavitvah, kot je možganska krvavitev, zlasti pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo in/ali sočasnim antikoagulantnim zdravljenjem, ki lahko v posameznih primerih ogrozijo življenje.

Med zdravljenjem z acetilsalicilno kislino se je poročalo o hemolizi in hemolitični anemiji pri bolnikih s

hudim pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Krvavitve, kot so krvavitev iz nosu, krvavitev iz dlesni, kožne krvavitve ali krvavitev v genitourinarnem traktu z morebitnim podaljšanim časom krvavitve (glejte poglavje 4.4). Ta učinek lahko traja od 4 do 8 dni po dajanju acetilsalicilne kisline.

V primeru predhodne poškodbe črevesne sluznice se lahko v lumnu črevesa razvijejo številne membrane, čemur lahko po dajanju acetilsalicilne kisline sledi stenoza. Če se pojavi črno blato ali krvavo bruhanje (znaki hude krvavitve v želodcu), je treba takoj obvestiti zdravnika.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0) 8 2000 500

Faks: +386 (0) 8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Rivaroksaban

Pri odraslih so poročali o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«).

Za odrasle je na voljo specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi zaplet s krvavitvijo, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali pa zdravljenje ustrezno prekiniti. Razpolovni čas rivaroksabana je približno od 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uporabi ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot so mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitve, nadomeščanje tekočin in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveže zamrznjena plazma, odvisno od pridružene anemije ali koagulopatije) ali trombociti.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi učinkovine andeksanet alfa, ki je specifična protiučinkovina za zaviralce faktorja Xa in izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske učinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri odraslih in otrocih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulacijskim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato je malo verjetno, da bi se dializiral.

Acetilsalicilna kislina

Razlikujemo med kroničnim predoziranjem z acetilsalicilno kislino s prevladujočimi motnjami osrednjega živčnega sistema, kot so zaspanost, omotica, zmedenost ali slabost (»salicilizem«) in akutno zastrupitvijo. Pri akutni zastrupitvi se pojavijo hude motnje kislinsko-bazičnega ravnovesja. Tudi v območju terapevtskih odmerkov se lahko pojavi respiratorna alkaloza zaradi hiperventilacije. To se kompenzira s povečanim izločanjem hidrogenkarbonata iz ledvic, tako da se normalizira pH krvi. Pri toksičnih odmerkih takšna kompenzacija ne zadostuje več, zato se pH in koncentracija hidrogenkarbonata v krvi znižata. Plazemska koncentracija PCO2 je lahko včasih normalna. Slika bi kazala na metabolno acidozo. V resnici pa gre za kombinacijo respiratorne in metabolne acidoze. Razlogi za to so: omejeno dihanje zaradi toksičnih odmerkov, kopičenje kislin, deloma zaradi zmanjšanega izločanja skozi ledvice (med drugimi žveplove in

fosforjeve kisline ter salicilne kisline, mlečne kisline, acetoocetne kisline) zaradi motene presnove

ogljikovih hidratov. Posledica tega je elektrolitsko neravnovesje. Izgubijo se večje količine kalija.

Simptomi akutne zastrupitve

Simptomi pri blažjih stopnjah akutne zastrupitve (200‒400 µg/ml): poleg motenj kislinsko-bazičnega ravnovesja in ravnovesja elektrolitov (npr. izguba kalija), hipoglikemije, kožnih izpuščajev in krvavitev iz prebavil se je poročalo tudi o hiperventilaciji, zvonjenju v ušesih, slabosti, bruhanju, poslabšanju vida in sluha, glavobolu, omotici in zmedenosti.

V primeru hude zastrupitve (nad 400 µg/ml) se lahko pojavijo delirij, tremor, dispneja, potenje, eksikoza, hipertermija in koma.

Če se zastrupitev izkaže za smrtno, je običajno vzrok smrti respiratorna odpoved.

Zdravljenje zastrupitve

Možnosti zdravljenja zastrupitve z acetilsalicilno kislino so odvisne od obsega, stopnje in kliničnih simptomov zastrupitve. Skladne so z običajnimi ukrepi za zmanjšanje absorpcije učinkovine in nadzor tekočinskega in elektrolitskega ravnovesja ter oslabljenega uravnavanja temperature in dihanja. Prednost imajo ukrepi za pospešitev očistka in vzpostavitev normalnega kislinsko-bazičnega in elektrolitskega ravnovesja. Poleg uporabe infuzijskih raztopin natrijevega hidrogenkarbonata in kalijevega klorida se uporabljajo tudi diuretiki. Urin mora imeti bazično reakcijo, tako da se poveča ionizacija salicilatov in s tem zmanjša hitrost ponovne difuzije v tubulih.

Zelo priporočljiv je nadzor koncentracij v krvi (pH, PCO2, hidrogenkarbonat, kalij itd.). V hudih primerih je lahko potrebna hemodializa.