Zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka je indicirano kot nadomestna terapija za zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak z jemanjem fiksne kombinacije perindopril/indapamid in amlodipina v enakih jakostih.

Odmerjanje

Ena tableta zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka na dan v enkratnem odmerku, najbolje zjutraj pred obrokom.

To zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov ni primerno za začetno zdravljenje.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, je treba titracijo izvesti s posameznimi učinkovinami.

Posebne populacije

Ledvična okvara (glejte poglavji 4.4)

Pri hudi ledvični okvari (očistek kreatinina pod 30 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 30–60 ml/min) je zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka v odmerkih 10 mg/2,5 mg/5 mg in 10 mg/2,5 mg/10 mg kontraindicirano. Zdravljenje je priporočljivo začeti s primernimi odmerki posameznih učinkovin.

Običajno zdravniško spremljanje vključuje pogosto spremljanje kreatinina in kalija.

Sočasna uporaba perindoprila in aliskirena je pri bolnikih z ledvično okvaro (hitrost glomerulne

filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara (glejte poglavja 5.2)

Pri hudi okvari jeter je zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka kontraindicirano. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočila za prilagoditev odmerjanja amlodipina niso bila določena, zato je treba zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka pri teh bolnikih uporabljati previdno.

Starejši (glejte poglavje 4.4)

Izločanje perindoprilata iz telesa je pri starejših bolnikih počasnejše (glejte poglavje 5.2).

Starejše bolnike lahko zdravite z zdravilom Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka glede

na delovanje ledvic (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka pri otrocih

in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

• bolniki na dializi,

• bolniki z nezdravljenim dekompenziranim srčnim popuščanjem,

• huda ledvična okvara (očistek kreatinina pod 30 ml/min),

• zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina pod 60 ml/min) za odmerke zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka, ki vsebujejo 10 mg/2,5 mg kombinacije perindopril/indapamid (tj. Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka

  10 mg/2,5 mg/5 mg in 10 mg/2,5 mg/10 mg),

• preobčutljivost na učinkovine, druge sulfonamide, derivate dihidropiridinov, kateri koli drug ACE inhibitor ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• angioedem v anamnezi (Quinckejev edem), povezan s predhodnim zdravljenjem z zaviralcem

  ACE (glejte poglavje 4.4),

• dedni ali idiopatični angioedem (glejte poglavje 4.4),

• drugo ali tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6),

• jetrna encefalopatija,

• huda okvara jeter,

• hipokaliemija,

• huda hipotenzija,

• šok, vključno s kardiogenim šokom,

• zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. aortna stenoza visoke stopnje),

• hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu,

• sočasna uporaba zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 5.1),

• sočasna uporaba ob zdravljenju s kombinacijo sakubitril/valsartan; zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.5),

• ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabito površino (glejte

  poglavje 4.5),

• signifikantna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije ene same delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

Vsa spodaj navedena opozorila, povezana s posamezno učinkovino, se nanašajo tudi na fiksno

kombinacijo zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka.

Litij

Kombinacija litija in kombinacije perindopril/indapamid običajno ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.5).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dokazano je, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Zdravila, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij

Kombinacija perindoprila in zdravil, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, na splošno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji, agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem in brez drugih oteževalnih dejavnikov se nevtropenija pojavlja le redko. Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju perindoprila bolnikom s kolagensko žilno boleznijo, bolnikom, ki se zdravijo z imunosupresivi ali bolnikom, ki jemljejo alopurinol ali prokainamid ali imajo kombinacijo naštetih oteževalnih dejavnikov, zlasti ob že obstoječem poslabšanju ledvičnega delovanja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se pojavile resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če takim bolnikom predpisujete perindopril, je priporočljivo redno spremljanje števila levkocitov; treba jim je tudi naročiti, naj poročajo o vsakem znaku okužbe (npr. vneto grlo, zvišana telesna temperatura) (glejte poglavje 4.8).

Ledvičnožilna hipertenzija

Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ledvične arterije ene same delujoče ledvice, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično

insuficienco (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje z diuretiki lahko navedena stanja poslabša. Do odpovedi ledvičnega delovanja pa lahko pride že ob majhnih spremembah vrednosti kreatinina v serumu tudi pri bolnikih z le enostransko stenozo ledvične arterije.

Preobčutljivost in angioedem

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika ter glotisa in/ali grla. Pojavi se lahko kadarkoli med zdravljenjem. V teh primerih je treba perindopril takoj ukiniti in bolnika ustrezno spremljati do popolnega izginotja simptomov. Pri bolnikih, pri katerih je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, so težave večinoma minile brez zdravljenja, čeprav so antihistaminiki pomagali pri lajšanju simptomov.

Angioedem v povezavi z edemom grla lahko povzroči smrten izid. Kadar so otečeni jezik, glotis ali grlo, kar bi lahko povzročilo zaporo dihalnih poti, je potrebno takojšnje ustrezno zdravljenje, ki obsega subkutano dajanje raztopine adrenalina 1 : 1000 (0,3 ml do 0,5 ml) in/ali vzdrževanje prehodnih dihalnih poti.

Zaviralci ACE pogosteje povzročajo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih iz drugih etničnih skupin.

Pri bolnikih z angioedemom v anamnezi, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, je tveganje za pojav angioedema ob zdravljenju z zaviralcem ACE lahko večje (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so redko opažali angioedem črevesa. Bolniki so tožili o trebušnih bolečinah (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju), v nekaterih primerih predhodno niso imeli angioedema obraza in so imeli normalne vrednosti esteraze C1. Angioedem so diagnosticirali s preiskavami, vključno z računalniško tomografijo trebuha ali ultrazvočnim pregledom, oziroma med kirurškim posegom. Simptomi so izginili po ukinitvi zaviralca ACE. Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce ACE in tožijo o trebušnih bolečinah, morate pri diferencialni diagnozi upoštevati angioedem črevesa.

Sočasna uporaba perindoprila s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in gliptinov (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

V posameznih primerih bolnikov, ki so jemali zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem s strupom kožekrilcev (čebel, os), so poročali o dolgotrajnih smrtno nevarnih anafilaktoidnih reakcijah. Potrebna je previdnost pri predpisovanju zaviralcev ACE bolnikom z nagnjenostjo k alergijskim reakcijam, ki prejemajo desenzibilizacijsko zdravljenje, njihovemu predpisovanju pa se morate izogniti pri bolnikih, ki prestajajo imunoterapijo s strupi. Pri bolnikih, ki potrebujejo tako zdravljenje z ACE zaviralci kot desenzibilizacijsko zdravljenje, je te reakcije mogoče preprečiti z začasno odtegnitvijo zaviralcev ACE vsaj 24 ur pred zdravljenjem.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstransulfatom, je v redkih primerih prišlo do smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Tem

reakcijam so se izognili tako, da so pred vsako aferezo začasno prenehali zdravljenje z zaviralcem

ACE.

Bolniki na hemodializi

Pri bolnikih, ki so bili na dializi z visokopretočnimi membranami (npr. AN 69®) in so sočasno jemali zaviralce ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi druge vrste dializnih membran ali o uporabi zdravila iz drugega razreda antihipertenzivov.

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se običajno ne bodo odzvali na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo preko zaviranja sistema renin-angiotenzin. Uporaba tega zdravila zato pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Nosečnost

Zdravljenje z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).

Jetrna encefalopatija

Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter, zlasti v primeru neravnovesja elektrolitov, lahko tiazidni in njim sorodni diuretiki povzročijo jetrno encefalopatijo, ki lahko napreduje v hepatično komo. V takšnem primeru mora bolnik takoj prenehati z jemanjem diuretika.

Fotosenzitivnost

Pri tiazidnih in njim sorodnim diuretikih so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi fotosenzitivna reakcija, je priporočljivo prenehati z zdravljenjem. Če je ponovna uvedba diuretika nujna, je priporočljivo izpostavljene dele telesa zaščititi pred soncem ali umetnimi UVA žarki.

Previdnostni ukrepi

Delovanje ledvic

• Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

• Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 60 ml/min) je kontraindicirano zdravljenje z odmerki zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka, ki vsebujejo 10 mg/2,5 mg kombinacije perindopril/indapamid (tj. Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka 10 mg/2,5 mg/5 mg in 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez predhodne zaznavne poškodbe ledvic, pri katerih ledvične krvne preiskave pokažejo funkcijsko ledvično popuščanje, morate zdravljenje prekiniti in ga morda ponovno uvesti v manjšem odmerku ali le z eno od učinkovin.

  Pri teh bolnikih zajema običajno zdravniško spremljanje pogoste meritve kalija in kreatinina: po dveh tednih zdravljenja in nato vsaka dva meseca v obdobju stabiliziranega zdravljenja. O ledvični odpovedi so poročali predvsem pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali primarnim popuščanjem ledvic vključno s stenozo ledvične arterije.

  Jemanje zdravila običajno ni priporočljivo v primeru obojestranske stenoze ledvične arterije ali ene same delujoče ledvice.

• Tveganje za pojav arterijske hipotenzije in/ali ledvičnega popuščanja (v primerih srčnega popuščanja, hipovolemiji in pomanjkanju soli, itd.): pri bolnikih, ki so imeli ob uvedbi

  zdravljenja nizek krvni tlak, pri bolnikih s stenozo ledvične arterije, kongestivnim srčnim popuščanjem ali cirozo z edemi in ascitesom so ob perindoprilu opažali izrazito stimulacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zlasti ob izraziti hipovolemiji in pomanjkanju soli (dieta s strogo omejitvijo natrija ali podaljšano zdravljenje z diuretikom). Zaviranje sistema renin- angiotenzin-aldosteron z zaviralcem angiotenzinske konvertaze lahko zlasti ob prvem odmerku in v prvih dveh tednih zdravljenja povzroči nenadno znižanje krvnega tlaka in/ali zvišanje vrednosti kreatinina v plazmi, kar kaže na funkcijsko ledvično popuščanje. To lahko včasih, čeprav redko, nastopi akutno, čas do pojava pa je lahko različen. Takšnim bolnikom morate zdravilo nato uvajati v manjšem odmerku in ga postopoma povečevati. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali možganskožilno boleznijo lahko pretirano znižanje krvnega tlaka privede do miokardnega infarkta ali možganskožilnega dogodka.

• Tiazidni in njim sorodni diuretiki so popolnoma učinkoviti le, če ima bolnik normalno ali samo minimalno okvarjeno delovanje ledvic (vrednost kreatinina pod 25 mg/l, tj. 220 µmol/l pri odraslih). Pri starejših bolnikih morate navedene vrednosti kreatinina v plazmi prilagoditi glede na starost, telesno maso in spol.

  Hipovolemija zaradi izgube vode in natrija, ki jo povzroči diuretik na začetku zdravljenja, povzroči zmanjšanje glomerulne filtracije. Posledica so lahko zvišane vrednosti sečnine v krvi in kreatinina. Tovrstno prehodno funkcijsko ledvično popuščanje nima neželenih posledic pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, lahko pa poslabša že obstoječo ledvično okvaro.

• Bolnikom z ledvično odpovedjo lahko predpišete amlodipin v normalnih odmerkih. Spremembe koncentracij amlodipina v plazmi niso povezane s stopnjo ledvične okvare.

• Učinka fiksne kombinacije zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka niso preskušali v primerih motenj ledvičnega delovanja. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba pri odmerkih zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka upoštevati odmerek vsake posamezne učinkovine.

  Hipotenzija, hipovolemija in pomanjkanje natrija

• Ob že obstoječem pomanjkanju natrija (zlasti pri bolnikih s stenozo ledvične arterije) obstaja tveganje za nenaden pojav hipotenzije. Pri teh bolnikih je potrebno sistematično iskati klinične znake hipovolemije in pomanjkanja soli, ki se lahko pojavijo s ponavljajočo se drisko ali bruhanjem. Pri teh bolnikih morate redno spremljati elektrolite v plazmi.

  Pri bolnikih z izrazito hipotenzijo je lahko potrebna intravenska infuzija izotonične fiziološke

  raztopine.

  Prehodna hipotenzija ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja. Ko ponovno vzpostavite zadovoljiv volumen krvi in krvni tlak, lahko zdravljenje spet uvedete, v zmanjšanem odmerku ali le z eno od učinkovin.

• Znižanje vrednosti natrija je lahko sprva asimptomatsko, zato so nujne redne preiskave, ki morajo biti še pogostejše pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo (glejte poglavji 4.9). Vsako zdravljenje z diuretikom lahko povzroči hiponatriemijo, včasih z zelo resnimi posledicami. Hiponatriemija s hipovolemijo lahko povzroči dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo. Sočasna izguba kloridnih ionov lahko privede do sekundarne kompenzacijske metabolične alkaloze: pojavnost in stopnja tega učinka sta majhni.

  Vrednosti kalija

• Kombinacija indapamida s perindoprilom in amlodipinom ne prepreči nastanka hipokaliemije, zlasti ne pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali pri bolnikih z ledvično odpovedjo. Tako kot pri ostalih antihipertenzivih v kombinaciji z diuretikom je treba redno spremljati raven kalija v serumu.

• Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, vključno s perindoprilom, so opažali zvišanje vrednosti kalija v serumu. Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Dejavniki tveganja za hiperkaliemijo zajemajo ledvično popuščanje, poslabšanje delovanja ledvic, starost (> 70 let), sladkorno bolezen, vmesne dogodke, zlasti dehidracijo, akutno dekompenzacijo srca, presnovno acidozo, sočasno jemanje diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid), dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, in sočasno jemanje drugih zdravil, povezanih z zvišanjem vrednosti kalija v serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, znan kot trimetoprim/sulfametoksazol), in zlasti antagonistov aldosterona ali antagonistov receptorjev angiotenzina. Jemanje dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, lahko zlasti pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic privede do signifikantnega povečanja kalija v serumu. Hiperkaliemija lahko povzroči resne aritmije, včasih s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste receptorjev angiotenzina uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic. Če menite, da je tovrstno sočasno jemanje ustrezno, morate biti pri predpisovanju previdni in pogosto spremljati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

• Izguba kalija s hipokaliemijo je največje tveganje pri jemanju tiazidnih in sorodnih diuretikov. Hipokaliemija lahko povzroči mišične motnje. Poročali so o primerih rabdomiolize, predvsem v okviru hude hipokaliemije. Tveganje za pojav hipokaliemije (< 3,4 mmol/l) morate preprečiti pri določenih rizičnih skupinah, kot so starejši bolniki in/ali podhranjeni, ne glede na to, ali jemljejo več zdravil hkrati, bolniki s cirozo z edemi in ascitesom ter bolniki s koronarno arterijsko boleznijo in bolniki s srčnim popuščanjem. Pri njih hipokaliemija poveča kardiotoksičnost pripravkov digitalisa in tveganje za pojav aritmij. Posamezniki s podaljšanim intervalom QT prav tako sodijo v rizično skupino, ne glede na to, ali je motnja prirojena ali iatrogena. Hipokaliemija in bradikardija sta torej dejavnika nagnjenosti k hudim aritmijam, zlasti k potencialno smrtnim torsades de pointes. Pri vseh naštetih skupinah bolnikov morate pogosteje meriti kalij v plazmi. Prvo meritev kalija v plazmi opravite v prvem tednu po začetku zdravljenja. Če opazite hipokaliemijo, jo morate odpraviti. Hipokaliemija, ugotovljena v povezavi z znižano koncentracijo magnezija v serumu, je lahko neodzivna na zdravljenje, razen če se koncentracija magnezija v serumu ne popravi.

Magnezij v plazmi

Za tiazide in njim sorodne diuretike, vključno z indapamidom, so dokazali, da povečajo izločanje magnezija z urinom, kar lahko privede do hipomagneziemije (glejte poglavji 4.8).

Kalcij v plazmi

Tiazidni in sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom ter povzročijo blago in prehodno zvišanje vrednosti kalcija v plazmi. Očitna hiperkalciemija lahko nastane zaradi še neodkritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje morate prekiniti pred pregledom delovanja obščitničnih žlez (glejte poglavje 4.8).

Ledvičnožilna hipertenzija

Bolnike z ledvičnožilno hipertenzijo zdravite z revaskularizacijo. Kljub temu so zaviralci ACE lahko koristni pri tistih bolnikih z ledvičnožilno hipertenzijo, ki čakajo na korektivni kirurški poseg ali kadar takšen poseg ni mogoč.

Če boste zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka predpisali bolniku z ugotovljeno stenozo ledvične arterije ali sumom nanjo, je treba zdravljenje začeti v bolnišnici z majhnim odmerkom. Spremljati je treba delovanje ledvic in vrednosti kalija, ker se je pri nekaterih razvilo funkcijsko ledvično popuščanje, ki je bilo reverzibilno po ukinitvi zdravila.

Kašelj

Med zdravljenjem z zaviralci ACE so poročali o suhem kašlju, za katerega je značilno, da je

trdovraten in mine po prekinitvi zdravljenja. Če se pojavi, je treba upoštevati, da je lahko iatrogenega izvora. Kadar je zaviralec ACE še vedno najboljša izbira, lahko razmislite o nadaljevanju zdravljenja.

Ateroskleroza

Pri vseh bolnikih obstaja tveganje za hipotenzijo, vendar morate biti posebej previdni pri tistih z ishemično boleznijo srca ali nezadostnim možganskim krvnim pretokom in zdravilo uvesti v majhnem odmerku.

Hipertenzivna kriza

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Srčno popuščanje/hudo srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno.

V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA) so poročali o večji pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je potrebno pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za kasnejše srčno-žilne dogodke ter umrljivost.

Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred IV) je treba zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom in z zmanjšanim začetnim odmerkom. Pri bolnikih s hipertenzijo in koronarno insuficienco zdravljenja z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta ne smete prekiniti: zaviralec ACE je treba dodati zaviralcu adrenergičnih receptorjev beta.

Bolniki z zožitvijo aortne ali mitralne zaklopke ter hipertrofično kardiomiopatijo

Zaviralce ACE je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zaporo v iztočnem delu levega prekata.

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so odvisni od insulina (nagnjenost k zvišanim vrednostim kalija), je treba zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom in z manjšim začetnim odmerkom.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki jemljejo peroralne antidiabetike ali insulin, je potrebno pazljivo

spremljati koncentracijo glukoze v krvi, predvsem v prvem mesecu zdravljenja z zaviralci ACE.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je pomembno, da jim merite glukozo v krvi, zlasti če imajo nizke

vrednosti kalija.

Etnične razlike

Kot velja za druge zaviralce ACE, lahko perindopril manj učinkovito znižuje krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih etničnih skupin, verjetno zaradi večje prevalence stanj z majhno vrednostjo renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Kirurški poseg / anestezija

Zaviralci ACE lahko med anestezijo povzročijo hipotenzijo, zlasti kadar lahko tudi dani anestetik deluje hipotenzivno.

Na podlagi tega je priporočljivo zdravljenje z dolgodelujočimi zaviralci ACE, kot je perindopril, ukiniti en dan pred kirurškim posegom.

Okvara jeter

Med zdravljenjem z zaviralci ACE se v redkih primerih lahko pojavi sindrom, ki se začne s holestatsko zlatenico in napreduje v fulminantno jetrno nekrozo ter (včasih) smrt. Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Če se pri bolniku med jemanjem zaviralca ACE, pojavi zlatenica ali izrazito zvišane vrednosti jetrnih encimov, je treba zdravljenje prekiniti in bolnika ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje: priporočila za prilagoditev odmerjanja niso bila izoblikovana. Zdravljenje z amlodipinom je zato treba začeti z odmerki s spodnje meje odmernega območja ter ga uporabljati previdno, tako ob začetku zdravljenja kot ob povečevanju odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter sta lahko potrebna počasna titracija odmerka in pozorno spremljanje.

Učinka kombinacije zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka še niso preizkušali pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter. Če upoštevamo učinek vsake posamezne učinkovine te kombinacije, je zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro pa je potrebna previdnost.

Sečna kislina

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Starejši bolniki

Pred začetkom zdravljenja morate opraviti preiskave delovanja ledvic in vrednosti kalija. Da bi preprečili nenaden nastop hipotenzije, je potrebno začetni odmerek prilagajati glede na odziv krvnega tlaka, zlasti pri bolnikih s hipovolemijo in pomanjkanjem elektrolitov.

Pri povečevanju odmerka amlodipina pri starejših bolnikih morate biti previdni (glejte poglavji 4.2 in

5.2).

Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem

Zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate, lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo, ki ima za posledico odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo nenadno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko vodi v trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev jemanja zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.

Športniki

Športniki naj upoštevajo, da zdravilo vsebuje učinkovino, ki lahko povzroči pozitiven rezultat testov

za doping.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 5.1).

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem:

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.4). Kombinacija sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od zadnjega odmerka pri zdravljenju s perindoprilom.

Zdravljenje s perindoprilom se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in gliptini (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo:

Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka, lahko pojavi hiperkaliemija. Nekatera zdravila ali terapevtski razredi lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidni antirevmatiki (NSAID), heparini, imunosupresivna zdravila kot sta ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki zadržuje kalij, podobno kot amilorid. Kombinacija teh zdravil poveča tveganje za hiperkaliemijo. Zato kombinacija zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Sočasna uporaba, ki je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3):

Aliskiren: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro obstaja tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter povečano srčno-žilno obolevnost in umrljivost.

Ekstrakorporealna zdravljenja: Ekstrakorporealna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteinov majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba razmisliti o uporabi drugačne vrste dializne membrane ali druge skupine antihipertenzivov.

Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva

Sočasna uporaba, ki zahteva posebno pozornost:

• antiaritmične učinkovine razreda IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

• antiaritmične učinkovine razreda III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretilij);

• nekatere antipsihotike: fenotiazine (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamide (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenone (npr. droperidol, haloperidol), druge antipsihotike (npr. pimozid);

• druge učinkovine (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin intravensko, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin intravensko, metadon, astemizol, terfenadin).

Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati:

Glede na učinke posameznih učinkovin kombinacije v tem zdravilu glede na nosečnost in dojenje, zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljivo. Zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka je kontraindicirano v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti.

Zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka med dojenjem ni priporočljivo. Zato je potrebno z upoštevanjem pomembnosti zdravljenja za mater sprejeti odločitev, ali prenehati z dojenjem ali prekiniti jemanje zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka.

Nosečnost

Perindopril:

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Epidemiološki podatki niso z zanesljivostjo pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.4).

Indapamid:

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti).

Dolgotrajna izpostavljenost tiazidom v tretjem trimesečju nosečnosti lahko zmanjša volumen plazme pri materi in pretok krvi skozi maternico in placento, kar lahko povzroča fetoplacentalno ishemijo in zastoj rasti. Poleg tega so ob izpostavljenosti tiazidom v času pred porodom poročali tudi o redkih primerih hipoglikemije in trombocitopenije pri novorojenčku. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Amlodipin:

Varnost amlodipina v nosečnosti pri ljudeh ni bila dokazana.

Pri študijah na živalih so v velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja

(glejte poglavje 5.3). Dojenje

Zdravilo Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka ni priporočljivo med dojenjem.

Perindopril:

Ker informacije glede uporabe perindoprila med dojenjem niso na voljo, perindopril med dojenjem ni priporočljiv. Zaželena so alternativna antihipertenzivna zdravljenja z bolje uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Indapamid:

Ni dovolj podatkov o izločanju indapamida/presnovkov v materino mleko. Lahko se pojavita preobčutljivost za sulfonamidna zdravila in hipokaliemija. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.

Indapamid je zelo podoben tiazidnim diuretikom, ki so bili med dojenjem povezani z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka.

Amlodipin:

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan.

Plodnost

Učinki, skupni perindoprilu in indapamidu:

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale učinka na plodnost pri samicah in samcih

podgan (glejte poglavje 5.3). Vplivov na plodnost ni pričakovati.

Amlodipin:

Pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah spermijev. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka na sposobnost vožnje in

upravljanja strojev niso izvedli.

Perindopril in indapamid nimata vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar se pri nekaterih bolnikih lahko pojavijo individualne reakcije povezane z nizkim krvnim tlakom.

Amlodipin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Odzivnost je lahko zmanjšana, če se pri bolniku pojavijo omotica, glavobol, slabotnost, utrujenost ali navzea.

Posledično se lahko zmanjša sposobnost upravljanja vozil in strojev. Posebna previdnost se priporoča na začetku zdravljenja.

Povzetek varnostnega profila

Pri zdravljenju s perindoprilom, indapamidom in amlodipinom ločeno so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: hipokaliemija, omotica, glavobol, parestezije, zaspanost, disgevzija, okvara vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, zardevanje, hipotenzija (in učinki, povezani s hipotenzijo), kašelj, dispneja, bolezni prebavil (bolečina v trebuhu, zaprtje, diareja, dispepsija, navzea, bruhanje, spremenjene prebavne navade), pruritus, izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, mišični spazmi, otekanje gležnjev, astenija, edem in utrujenost.

Seznam neželenih učinkov

Pri zdravljenju s perindoprilom, indapamidom ali amlodipinom so opažali naslednje neželene učinke, ki so razvrščeni po navedenih kategorijah pogostnosti:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1000, < 1/100); redki (≥ 1/10 000,

< 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pogostnost je za neželene učinke iz spontanih poročil izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj

Opis izbranih neželenih učinkov:

Med kliničnimi študijami II. in III. faze, ki so primerjale indapamid 1,5 mg in 2,5 mg, je analiza kalija

v plazmi pokazala od odmerka odvisen učinek indapamida:

• indapamid 1,5 mg: kalij v plazmi < 3,2 mmol/l pri 4 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja.

  Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,23 mmol/l.

• indapamid 2,5 mg: kalij v plazmi < 3,2 mmol/l pri 10 % bolnikov po 4 do 6 tednih zdravljenja.

Po 12 tednih zdravljenja je bilo povprečno znižanje vrednosti kalija v plazmi 0,41 mmol/l.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco

Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju zdravila Argininijev perindoprilat/indapamid/amlodipin Krka pri ljudeh ni

podatkov.

Kombinacija perindopril/indapamid

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinek pri prevelikem odmerjanju je hipotenzija, ki jo včasih spremljajo navzea, bruhanje, krči, omotica, zaspanost, zmedenost in oligurija, ki lahko napreduje do anurije (zaradi hipovolemije). Pojavijo se lahko tudi motnje ravnovesja soli in vode (nizke vrednosti natrija in kalija).

Zdravljenje

Nujni začetni ukrepi so hitra odstranitev zaužitega zdravila (zdravil) z izpiranjem želodca in/ali dajanjem aktivnega oglja. Sledi naj ponovna vzpostavitev ravnovesja tekočin in elektrolitov v specializirani ustanovi dokler se stanje ne normalizira. Če se pojavi izrazita hipotenzija, bolnika namestite v ležeč položaj s spuščeno glavo. Po potrebi uvedite intravensko infuzijo izotonične fiziološke raztopine ali uporabite kakršno koli drugo metodo za povečanje volumna. Perindoprilat, aktivno obliko perindoprila, je mogoče odstraniti z dializo (glejte poglavje 5.2).

Amlodipin

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem pri ljudeh so omejene.

Simptomi

Razpoložljivi podatki kažejo, da lahko preveliko odmerjanje povzroči obsežno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in potencialno dolgotrajni sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Zdravljenje

Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno podporo kardiovaskularnega sistema, vključno s pogostim spremljanjem delovanja srca in dihal, dviganjem okončin ter spremljanjem volumna tekočine v obtoku in količine izločenega urina.

Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, če za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Za odpravljanje učinkov blokade kalcijevih kanalčkov se lahko uporabi kalcijev glukonat, ki ga damo intravensko. V nekaterih primerih je lahko učinkovito izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih je uporaba aktivnega oglja v časovnem obdobju 2 ur po zaužitju

10 mg amlodipina bistveno zmanjšala stopnjo njegove absorpcije. Ker se amlodipin v veliki meri veže

na beljakovine, dializa verjetno ni koristna.