Karboplatin Accord 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Karboplatin Accord je indicirano pri odraslih za zdravljenje:

1. napredovalega raka jajčnika epitelijskega izvora kot:

   1. zdravljenje prve izbire,

   2. zdravljenje druge izbire, če drugi načini zdravljenja niso bili uspešni.

2. drobnoceličnega karcinoma pljuč

Odmerjanje

Priporočeni odmerek karboplatina pri predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (tj. očistkom kreatinina > 60 ml/min) je 400 mg/m² kot en kratkotrajen intravenski odmerek v 15- do 60-minutni infuziji. Druga možnost je določitev odmerka s spodaj navedeno Calvertovo formulo:

Odmerek (mg) = ciljna vrednost AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Opomba: Po Calvertovi formuli je skupni odmerek karboplatina izračunan v mg, ne mg/m². Zdravljenja se ne sme ponoviti prej kot štiri tedne po prejšnjem ciklusu karboplatina in/ali dokler ni

3 3

število nevtrofilcev vsaj 2000/mm in število trombocitov vsaj 100 000/mm .

Bolnikom z dejavniki tveganja, npr. predhodnim mielosupresivnim zdravljenjem in/ali slabim stanjem zmogljivosti (ECOG-Zubrod 2-4 ali Karnofsky pod 80) je začetni odmerek priporočljivo zmanjšati za 20 do 25 %.

Za prilagoditev odmerka v naslednjih krogih zdravljenja je med začetnimi ciklusi zdravljenja s karboplatinom priporočljivo s pomočjo tedenskih krvnih slik določiti najnižje hematološke vrednosti.

Igle ali intravenski seti/kompleti, ki vsebujejo aluminijaste dele, ki bi lahko prišli v stik s karboplatinom, se ne smejo uporabljati za pripravo ali dajanje karboplatina. Aluminij reagira s karboplatinom, pri tem pride do nastanka precipitata in/ali zmanjšanja antineoplastičnega delovanja.

Pri pripravi ali dajanju karboplatina je treba upoštevati varnostne ukrepe, ki veljajo za nevarne učinkovine. Zdravilo mora pripraviti strokovno osebje, ki je usposobljeno za varno uporabo kemoterapevtikov. Pri pripravi mora nositi zaščitne rokavice, obrazno masko in zaščitna oblačila.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek karboplatina zmanjšati (glejte Calvertovo formulo) ter spremljati najnižje hematološke vrednosti in delovanje ledvic.

Bolniki z očistkom kreatinina manj kot 60 ml/min imajo večje tveganje za pojav hude mielosupresije. Pogostnost hude levkopenije, nevtropenije ali trombocitopenije je mogoče zmanjšati na približno 25% z naslednjimi režimi odmerjanja:

Osnovna vrednost očistka kreatinina začetni odmerek (prvi dan) 41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Glede uporabe karboplatina pri bolnikih s kreatininskim očistkom 15 ml/min ali manj obstaja premalo podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za zdravljenje.

Vsa zgoraj navedena priporočila za odmerjanje se nanašajo na začetni ciklus zdravljenja. Odmerke v nadaljevanju zdravljenja je treba prilagoditi glede na bolnikovo prenašanje zdravila in dopustno raven mielosupresije.

Kombinirano zdravljenje

Optimalna uporaba karboplatina v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi zdravili zahteva prilagoditev odmerjanja glede na predvideno shemo in časovni razpored.

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 65 let, je morda potrebno prilagoditi odmerek karboplatina na začetku zdravljenja ali pozneje, odvisno od zdravstvenega stanja bolnika.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost karboplatina pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Za oblikovanje specifičnih priporočil za odmerjanje zdravila pediatričnim bolnikom ni na voljo dovolj informacij.

Način uporabe

Zdravilo Karboplatin Accord se sme uporabljati samo intravensko. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Karboplatin je kontraindiciran pri:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• bolnikih s hudo mielosupresijo;

• bolnikih z obstoječo hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), razen če po presoji zdravnika in bolnika pričakovane koristi pretehtajo možna tveganja;

• bolnikih s krvavečim tumorjem;

• sočasni uporabi s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5);

• bolnikih z anamnezo hude alergijske reakcije na druge spojine, ki vsebujejo platino.

  Prilagoditev odmerka lahko omogoči uporabo v primeru blage ledvične okvare (glejte poglavje 4.2).

Karboplatin smejo uporabljati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravili za kemoterapijo raka. Diagnostične in terapevtske zmogljivosti morajo biti takoj na voljo za obvladovanje terapije in možnih zapletov.

Periferno krvno sliko, nevrološke preglede, delovanje ledvic in jeter je treba med zdravljenjem s karboplatinom skrbno spremljati. Pregled krvne slike je treba opraviti pred začetkom zdravljenja s karboplatinom in nato v tedenskih intervalih. Uporabo zdravila je treba prekiniti, če se pojavi nenormalna depresija kostnega mozga ali če opazite nenormalno delovanje ledvic ali jeter.

Zdravljenje se ne sme ponoviti prej kot štiri tedne po predhodnem ciklu zdravljenja da se zagotovi, da je krvna slika dosegla najnižjo vrednost in da je prišlo do okrevanja na zadovoljivo raven.

Pojavnost, resnost in trajanje toksičnosti so verjetno večji pri bolnikih, ki so bili predhodno obsežno zdravljeni z zdravilom za svojo bolezen ali s cisplatinom, imajo slabo telesno zmogljivost in so v poznejših letih. Pred, med in po zdravljenju s karboplatinom je treba oceniti parametre delovanja ledvic.

Hematološka toksičnost

Levkopenija, nevtropenija in trombocitopenija so odvisne od odmerka in omejene z odmerkom. Periferno krvno sliko je treba med zdravljenjem s karboplatinom pogosto kontrolirati. To bo spremljalo toksičnost in pomagalo določiti najnižjo vrednost in obnovitev hematoloških parametrov ter pomagalo pri poznejših prilagoditvah odmerka. Mediani čas do najmanjšega števila je 21 dni pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin kot monoterapijo in 15 dni pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Na splošno se posameznih intermitentnih ciklusov s karboplatinom ne sme ponavljati, dokler se število levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov ne normalizira. Če število nevtrofilcev pade pod 2000 celic/mm³ ali število trombocitov pod 100 000 celic/mm³, je treba razmisliti o odložitvi zdravljenja s karboplatinom, dokler ni vidno okrevanje kostnega mozga. To okrevanje običajno traja 5 do 6 tednov. Morda bodo potrebne transfuzije in priporočljivo zmanjšanje odmerka za nadaljnje zdravljenje.

Pri bolnikih s hudo in perzistentno mielosupresijo obstaja veliko tveganje za zaplet z okužbo, vključno s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi kateri koli izmed teh učinkov, odmerjanje karboplatina takoj prekinite in razmislite o spremembi odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Mielosupresija kot posledica zdravljenja s karboplatinom je tesno povezana z ledvičnim očistkom zdravila. Zato je lahko pri bolnikih z nenormalnim delovanjem ledvic ali pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili, mielosupresija, zlasti trombocitopenija, hujša in dolgotrajnejša. Začetne odmerke

karboplatina pri teh skupinah bolnikov je treba ustrezno zmanjšati (glejte poglavje 4.2) in skrbno spremljati

učinke s pogostimi meritvami krvne slike med krogi zdravljenja.

Mielosupresivni učinki se lahko dodajo učinkom sočasne kemoterapije. Kombinirano zdravljenje z drugimi mielosupresivnimi zdravili bo morda zahtevalo prilagoditev odmerjanja/časovnega razporeda, da se čim bolj zmanjšajo dodatni učinki.

Anemija je pogosta in kumulativna in v zelo redkih primerih zahteva transfuzijo.

Pri bolnikih, zdravljenih s karboplatinom, so poročali o hemolitični anemiji in prisotnosti z zdravili

povzročenih protiteles v serumu. Ta dogodek je lahko smrten.

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Več let po zdravljenju s karboplatinom in drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe so poročali o primerih

akutne promielocitne levkemije in mielodisplastičnega sindroma (MDS)/akutne mieloične levkemije (AML).

Hemolitični uremični sindrom (HUS)

Hemolitični uremični sindrom (HUS) je življenjsko ogrožajoči neželeni učinek. Zdravljenje s karboplatinom je potrebno prekiniti takoj, ko se pojavijo prvi znaki mikroangiopatske hemolitične anemije kot so nenadno znižanje hemoglobina sočasno z trombocitopenijo, zvišanim serumskim bilirubinom, serumskim kreatininom, dušikom v sečnini ali LDH. Ledvična odpoved se morda ne bo izboljšala s prekinitvijo zdravljena in bo potrebna dializa.

Alergijske reakcije

Tako kot z drugimi zdravili na podlagi platine lahko pride do alergijskih reakcij, ki se najpogosteje pojavijo med perfuzijo in zahtevajo prekinitev perfuzije. Bolnike je treba natančno opazovati glede možnih alergijskih reakcij in uporabiti ustrezno podporno zdravljenje, vključno z antihistaminiki, adrenalinom in/ali glukokortikoidi. Tako kot po uporabi vseh spojin platine so poročali o navzkrižnih reakcijah, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski

koronarni arteriospazem, ki lahko privede do miokardnega infarkta; glejte poglavje 4.8).

Nefrotoksičnost

Med zdravljenjem s karboplatinom lahko pride do poslabšanja delovanja ledvic.

Incidenca in izrazitost nefrotoksičnih učinkov se lahko povečata pri bolnikih, ki imajo delovanje ledvic okvarjeno že pred zdravljenjem s karboplatinom. Ni jasno, ali bi ustrezen program hidracije tak učinek preprečil, vendar je treba v prisotnosti resnih sprememb v testu delovanja ledvic potrebno zmanjšati odmerek ali prenehati z zdravljenjem. Okvara ledvične funkcije je verjetnejša pri bolnikih, ki so že imeli nefrotoksičnost zaradi zdravljenja s cisplatinom.

Venookluzivna bolezen jeter

Poročali so o primerih venookluzivne bolezni jeter (sinusoidni obstrukcijski sindrom), ki so bili v nekaterih primerih smrtni. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov nenormalnega delovanja jeter ali portalne hipertenzije, ki niso očitna posledica metastaz jeter.

Sindrom tumorske lize (TLS)

Izkušnje v obdobju trženja vključujejo poročila o sindromu tumorske lize (TLS - Tumour lysis syndrome) pri bolnikih po uporabi karboplatina v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Bolnike, pri katerih je tveganje za TLS visoko, npr. bolnike z visokim tveganjem za proliferacijo, velikim tumorskim bremenom in visoko občutljivostjo na citotoksična zdravila, je treba natančno spremljati in pri njih uporabiti

ustrezne previdnostne ukrepe.

Nevrološka toksičnost

Čeprav je periferna nevrološka toksičnost običajno pogosta in blaga, omejena na parestezije in oslabitev globokokitnih refleksov, so nevrotoksični učinki pogostejši pri bolnikih, starejših od 65 let in/ali bolnikih, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom. Redno je treba nadzorovati zdravljenje in izvajati redne nevrološke preglede.

Po uporabi karboplatina v odmerkih, večjih od priporočenih, so pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic poročali o motnjah vida, vključno z izgubo vida. Zdi se, da se vid popolnoma oziroma v veliki meri popravi v nekaj tednih po prenehanju uporabe velikih odmerkov zdravila.

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)

O primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS), so poročali pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin v okviru kombiniranega kemoterapevtskega zdravljenja. RPLS je redko, reverzibilno po opustitvi zdravljenja, hitro razvijajoče se nevrološko stanje, ki lahko vključuje epileptične napade, hipertenzijo, glavobol, zmedenost, slepoto in druge vizualne in nevrološke motnje (glejte poglavje 4.8). Diagnozo RPLS se potrdi s slikanjem možganov, po možnosti MRI (Magnetic Resonance Imaging).

Uporaba pri starejših

V študijah, ki so preučevale kombinirano zdravljenje s karboplatinom in ciklofosfamidom, so imeli starejši

bolniki, zdravljeni s karboplatinom, večjo verjetnost za pojav trombocitopenije kot mlajši bolniki.

Ker imajo starejši pogosto zmanjšano delovanje ledvic, je treba pri določanju odmerka upoštevati delovanje ledvic.

Delovanje sluha

Med zdravljenjem s karboplatinom so poročali o okvarah sluha. Pri otrocih je lahko ototoksičnost bolj izrazita in se pogosteje pojavi pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom.

Upoštevati je treba avdiograme.

Pri pediatričnih bolnikih so poročali o primerih izgube sluha, ki se je pojavila z zamikom. Pri tej populaciji se priporoča dolgoročno avdiometrično spremljanje.

Drugo

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, imunsko oslabelih zaradi kemoterapevtikov, vključno s karboplatinom, lahko povzroči hude okužbe ali okužbe s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki dobivajo karboplatin, se je treba izogniti cepljenjem z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali inaktivirana cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko zmanjšan.

Med pripravo in dajanjem karboplatina se ne sme uporabljati opreme, ki vsebuje aluminij (glejte poglavje 4.5).

Rakotvornost karboplatina ni raziskana, poročali pa so o rakotvornih lastnostih spojin s podobnimi

mehanizmi in mutagenostjo.

Karboplatin lahko reagira z aluminijem; pojavi se črn precipitat. Igel, brizg, katetrov in intravenskih kompletov z aluminijastimi deli, ki bi lahko prišli v stik s karboplatinom, se ne sme uporabljati za pripravo ali dajanje karboplatina.

Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem je zdravljenje z antikoagulanti

pogosto. Zaradi visoke individualne variabilnosti koagulabilnosti med boleznijo in

možnosti interakcije med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo proti raku je potrebno pogostejše kontrolirati INR (International Normalised Ratio), če se začne bolnika zdraviti s peroralnimi antikoagulanti.

Sočasna uporaba je kontraindicirana

• Cepivo proti rumeni mrzlici: Tveganje za generalizirano bolezen po cepljenju s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.3)

  Sočasna uporaba ni priporočljiva

• Živa oslabljena cepiva (razen cepiva proti rumeni mrzlici): Tveganje za sistemsko bolezen, ki je lahko smrtna. Tveganje je večje pri osebah, ki so že imunosuprimirane zaradi osnovne bolezni.

  Uporabiti je treba inaktivirano cepivo, če obstaja (poliomielitis).

• Fenitoin, fosfenitoin: Zaradi manjše absorpcije fenitoina v prebavilih, ki jo povzročijo citotoksična zdravila, obstaja tveganje za poslabšanje konvulzij in tveganje za stopnjevanje toksičnosti ali izgubo učinkovitosti citotoksičnih zdravil zaradi večje presnove fenitoina v jetrih.

  Sočasna uporaba, na katero je treba paziti

• Ciklosporin (in po ekstrapolaciji takrolimus in sirolimus): Čezmerna imunosupresija s tveganjem za limfoproliferacijo.

• Sočasna terapija z nefrotoksičnimi ali ototoksičnimi učinkovinami, kot so aminoglikozidi, vankomicin, kapreomicin in diuretiki lahko poveča ali poslabša toksičnost, zlasti pri bolnikih z odpovedjo ledvic, zaradi sprememb ledvičnega očistka, ki jih povzroči karboplatin.

• Diuretiki zanke: Sočasno uporabo karboplatina z diuretiki zanke je treba upoštevati zaradi kumulativne

nefrotoksičnosti in ototoksičnosti.

Kombinirano zdravljenje z drugimi mielosupresivnimi zdravili lahko zahteva spremembe odmerka ali

prerazporeditev odmerkov, da se čim bolj zmanjšajo aditivni mielosupresivni učinki.

Ženske v rodni dobi/ Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem s karboplatinom izogibajo zanositvi in uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s karboplatinom in še vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku.

Spolno zrelim moškim, ki prejemajo zdravljenje s karboplatinom, se priporoča, da uporabljajo učinkovite kontracepcijske ukrepe in med zdravljenjem in še 3 mesece po njem ne zaplodijo otroka.

Nosečnost

Nadzorovane študije pri nosečnicah niso bile izvedene. Obstaja sum, da karboplatin povzroča resne prirojene okvare, če se uporablja med nosečnostjo. Pri podganah je bilo dokazano, da je karboplatin embriotoksičen in teratogen.

Tako moške kot ženske, ki prejemajo karboplatin, je treba obvestiti o možnem tveganju vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Karboplatina se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s karboplatinom.

Dojenje

Karboplatin in njegove aktivne presnovke so odkrili v materinem mleku zdravljenih mater. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je treba med zdravljenjem in 1 mesec po zadnjem odmerku prekiniti dojenje ali prekiniti zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati pomen zdravila za mater.

Plodnost

Zdravljenje s karboplatinom lahko vpliva na plodnost moških in žensk. Moški in ženske se morajo pred

zdravljenjem s karboplatinom posvetovati o ohranjanju plodnosti.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila proti novotvorbam, lahko pride do zavrtjagonad s posledično amenorejo ali azoospermijo, zato je treba bolnike, ki prejemajo karboplatin, opozoriti na to možnost. Kot kaže, so ti učinki povezani z odmerkom in trajanjem zdravljenja ter so lahko ireverzibilni. Napoved stopnje okvare delovanja mod ali jajčnikov otežuje pogosta uporaba kombinacij več zdravil proti novotvorbam, zato je učinke posamezne učinkovine težko oceniti.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker pa lahko karboplatin povzroči navzeo, bruhanje, motnje vida in ototoksičnost, je treba bolnike opozoriti na možen vpliv teh neželenih učinkov na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali, temelji na kumulativnih podatkih o 1893 bolnikih, ki so prejemali monoterapijo karboplatina ter na izkušnjah v obdobju trženja.

V tabeli prikazani neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih, z izrazi, kot jih priporoča MedDRA in po pogostnosti pojavljanja, opredeljene z naslednjimi kategorijami:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10);

občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000);

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Usodni v <1 % primerov, usodni srčno-žilni dogodki v <1 %, vključno s srčnim popuščanjem,

embolizmom in cerebrovaskularnimi dogodki skupaj.

** Vključno s smrtnimi dogodki

a Gletje poglavje 4.4

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Mielosupresija je toksičnost karboplatina, ki omejuje odmerek. Pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi se trombocitopenija s številom trombocitov pod 50 000/mm³ pojavi pri 25 % bolnikov, nevtropenija s številom granulocitov pod 1000/mm³ pri 18 % bolnikov in levkopenija s številom levkocitov pod 2000/mm³ pri 14 % bolnikov. Najnižja točka je običajno dosežena 21. dan. Mielosupresija se lahko poslabša pri kombinaciji karboplatina z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami ali oblikami zdravljenja.

Mielotoksičnost je izrazitejša pri predhodno zdravljenih bolnikih, zlasti tistih, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom ter pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. O levkopeniji in trombocitopeniji so poročali tudi pri bolnikih s slabim stanjem zmogljivosti. Čeprav so ti učinki običajno reverzibilni, so povzročili okužbe in hemoragične zaplete pri 4 % oziroma 5 % bolnikov, ki so prejemali karboplatin. Pri manj kot 1 % bolnikov so se ti zapleti končali s smrtnim izidom.

Anemijo z vrednostmi hemoglobina, nižjimi od 8 g/dl, so opazili pri 15 % bolnikov z normalnimi

izhodiščnimi vrednostmi. Pojavnost anemije se povečuje s povečano izpostavljenostjo karboplatinu.

Mielosupresija je lahko hujša in dolgotrajnejša pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, obsežnim predhodnim zdravljenjem, slabim stanjem zmogljivosti in pri starejših od 65 let.

Pri največjih odmerkih karboplatina, ki se daje kot samostojno zdravilo, se trombocitopenija z najnižjim številom trombocitov manj kot 50 x 10⁹/l pojavi pri približno tretjini bolnikov. Najnižja vrednost se običajno pojavi med 14. in 21. dnevom, z okrevanjem v 35 dneh od začetka zdravljenja.

Pri približno 20 % bolnikov se je pojavila tudi levkopenija, vendar je njeno okrevanje od najnižjega dneva (14. do 28. dan) lahko počasnejše in se običajno pojavi v 42 dneh od začetka zdravljenja. Nevtropenija s številom granulocitov pod 1 x 10⁹/l se pojavi pri približno petini bolnikov. Vrednosti hemoglobina pod 9,5 mg/100 ml so opazili pri 48 % bolnikov z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi.

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Poročali so o sekundarnih akutnih malignostih po kombiniranemu zdravljenju s citostatiki, ki je vključevalo karboplatin.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: pljučna fibroza, ki se kaže s tiščanjem v prsih in dispnejo. To je treba upoštevati, če je izključeno stanje pljučne preobčutljivosti (glejte Splošne težave spodaj).

Bolezni prebavil

Bruhanje se je pojavilo pri 65 % bolnikov, pri eni tretjini le-teh v hujši obliki. Navzea je bila prisotna pri dodatnih 15 % bolnikov. Zdi se, da so predhodno zdravljeni bolniki (predvsem tisti, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom) bolj nagnjeni k bruhanju. Ti učinki navadno izginejo v 24 urah po zdravljenju in se običajno odzivajo na antiemetike oziroma jih je mogoče z le-temi preprečiti. Verjetnost za pojav bruhanja je večja, kadar prejme bolnik karboplatin v kombinaciji z drugimi emetogenimi učinkovinami.

Med drugimi želodčno-črevesnimi težavami so bile opisane še naslednje: bolečina pri 8 % bolnikov ter driska in zaprtje pri 6 % bolnikov. Poročali so tudi o krčih.

Bolezni živčevja

Periferna nevropatija (predvsem parestezije in zmanjšanje osteotendinoznih refleksov) se je pojavila pri 4 % bolnikov, ki so prejemali karboplatin. Zdi se, da je tveganje večje pri bolnikih, starejših od 65 let, bolnikih, predhodno zdravljenih s cisplatinom, in pri tistih, dolgotrajno zdravljenih s karboplatinom.

Klinično pomembne senzorične motnje (tj. motnje vida in spremembe okušanja) so se pojavile pri 1 % bolnikov.

Kot kaže, je celotna pogostnost nevroloških neželenih učinkov večja pri bolnikih, ki karboplatin dobivajo v okviru kombiniranega zdravljenja. To je morda povezano tudi z daljšo kumulativno izpostavljenostjo. Parastezije, prisotne pred zdravljenjem, zlasti če jih povzroči cisplatin, lahko med zdravljenjem s karboplatinom vztrajajo ali se poslabšajo (glejte poglavje 4.4).

Očesne bolezni

Motnje vida, vključno z izgubo vida, so običajno povezani z zdravljenjem z visokimi odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Zelo pogosti: Okvare sluha zunaj razpona govora v razponu visoke frekvence (4000–8000 Hz) so ugotovili v

vrsti avdiometričnih preiskav s pogostnostjo 15 %. Poročali so o zelo redkih primerih hipakuze.

Pogosti:

Pogosto so poročali tudi o tinitusu. Izguba sluha kot posledica zdravljenja s cisplatinom lahko povzroči trdovratne ali poslabšane simptome. Pri odmerkih, višjih od priporočenih, v kombinaciji z drugimi ototoksičnimi učinkovinami, so poročali o klinično značilni izgubi sluha pri pediatričnih bolnikih, ki so prejeli karboplatin.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Opazili so spremenjeno delovanje jeter pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi, vključno z dvigom skupnega bilirubina pri 5 %, resno zvišanje serumske glutamat-oksaloacetat-transaminaze pri 15 % in alkalne fosfataze pri 24 % bolnikov. Običajno so te spremembe blage in pri približno polovici bolnikov reverzibilne.

Pri omejenem številu bolnikov, ki so prejemali zelo visoke odmerke karboplatina in so imeli avtologno presaditev kostnega mozga, so se pojavila huda zvišanja rezultatov testov delovanja jeter.

Po visokih odmerkih karboplatina so se pojavili primeri akutne, fulminantne nekroze jetrnih celic.

Zelo pogosti: Raven alkalne fosfataze je zvišana pogosteje kot SGOT, SGPT ali skupni bilirubin. Večina teh nepravilnosti se med zdravljenjem spontano zmanjša.

Redki: Po uporabi odmerkov karboplatina, večjih od priporočenih, so poročali o hudi motnji delovanja jeter (vključno z akutno nekrozo jeter).

Bolezni sečil

Med uporabo običajnih odmerkov se je nepravilno delovanje ledvic pojavilo le občasno, kljub uporabi karboplatina brez visokovolumske hidracije in/ali forsirane diureze. Zvišanje kreatinina v serumu se je pojavilo pri 6 % bolnikov, zvišanje sečninskega dušika v krvi pri 14 % in sečne kisline pri 5 % bolnikov. Te spremembe so po navadi blage in pri približno polovici bolnikov reverzibilne. Dokazano je, da je pri bolnikih, ki dobivajo karboplatin, očistek kreatinina najbolj občutljivo merilo delovanja ledvic. Pri 27 % bolnikov z izhodiščno vrednostjo 60 ml/min ali več je prišlo med zdravljenjem s karboplatinom do zmanjšanja očistka kreatinina. Incidenca hudih nefrotoksičnih učinkov je lahko večja pri bolnikih, ki imajo že pred zdravljenjem s karboplatinom okvarjeno delovanje ledvic.

Zelo pogosti: Ledvična toksičnost običajno ne omejuje odmerka pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin, in ne

zahteva preventivnih ukrepov, kot sta hidracija z velikim volumnom tekočin ali prisilna diureza.

Pogosti: Opaziti je mogoče tudi okvaro delovanja ledvic, opredeljeno kot očistek kreatinina pod 60 ml/min.

Bolezni imunskega sistema

Reakcije anafilaktičnega tipa, ki so včasih s smrtneim izidom, se lahko pojavijo v nekaj minutah po injiciranju

zdravila: obrazni edem, dispnea, tahikardija, nizek krvni tlak, urtikarija, anafilaktični šok, bronhospazem. Poročali so tudi o povišani telesni temperaturi brez očitnih vzrokov.

Bolezni kože in podkožja

Opazili so eritematozni izpuščaj, zvišano telesno temperaturo in srbenje. To so bile reakcije, podobne tistim, opaženim po zdravljenju s cisplatinom, vendar v nekaj primerih ni bilo prisotne navzkrižne reakcije.

Preiskave

Natrij v serumu se je zmanjšal pri 29 %, kalij pri 20 %, kalcij pri 22 % in magnezij pri 29 % bolnikov. Poročali so predvsem o primerih zgodnje hiponatriemije. Izgube elektrolitov so manjše in večinoma potekajo brez kliničnih simptomov.

Srčne bolezni

Poročali so o izoliranih primerih srčno-žilnih dogodkov (srčno popuščanje, embolija) in o izoliranih primerih možgansko-žilnih dogodkov.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Opisane so bile reakcije na mestu injiciranja (pekoč občutek, bolečina, pordelost, oteklost, urtikarija, nekroza v povezavi z ekstravazacijo).

Občasno so opazili povišano telesno temperature, mrzlico in mukozitis. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča

namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Med kliničnimi preskušanji ni prišlo do prevelikega odmerjanja.

Simptomi prevelikega odmerjanja

Pričakovani zapleti pri prevelikem odmerjanju bi bili povezani z mielosupresijo in z okvaro delovanja jeter, ledvic in sluha. Poročila o odmerkih do 1600 mg/m2 kažejo, da se bolniki počutijo zelo slabo, razvijajo se driska in alopecija. Po uporabi karboplatina v višjih odmerkih od priporočenih so poročali o izgubi vida (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Znanega antidota za preveliko odmerjanje karboplatina ni. Če je potrebno, pa bo bolnik morda potreboval

podporno zdravljenje v zvezi z mielosupresijo ter okvaro delovanja jeter, ledvic in sluha.