Osvyrti 60 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje bolezni kosti – druga zdravila z učinkom na

strukturo in mineralizacijo kosti. Oznaka ATC: M05BX04

Osvyrti je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu

Mehanizem delovanja

Denosumab je humano monoklonsko protitelo (IgG2). Usmerjeno je na ligand RANK (RANKL), na katerega se veže z veliko afiniteto ter zelo specifično. Tako prepreči aktivacijo receptorja RANK na površini predhodnikov osteoklastov in samih osteoklastov. Preprečitev medsebojnega delovanja RANKL/RANK zavre nastajanje, delovanje in preživetje osteoklastov. S tem zmanjša resorpcijo kosti v kortikalnem in trabekularnem kostnem tkivu.

Farmakodinamični učinki

Zdravljenje z denosumabom je hitro zmanjšalo hitrost prenove kostnega tkiva, kar je razvidno iz koncentracije serumskega označevalca resorpcije kosti, C-telopeptida (CTX) tipa 1, ki je v 3 dneh dosegla najnižjo vrednost (85-odstotno znižanje), znižanje pa se je ohranilo v celotnem odmernem intervalu. Na koncu posameznega intervala odmerjanja je znižanje koncentracije CTX deloma izzvenelo (od največjega znižanja ≥ 87 % na približno ≥ 45 % [razpon: 45 do 80 %]), kar kaže na to, da so vplivi denosumaba na remodeliranje kosti po znižanju koncentracije v serumu reverzibilni. Ti vplivi so se med nadaljevanjem zdravljenja ohranili. Označevalci prenove kosti so na splošno dosegli raven, kakršna je bila pred zdravljenjem, v 9 mesecih po zadnjem odmerku. Po ponovni uvedbi zdravljenja z denosumabom je bilo znižanje koncentracije CTX podobno kot pri bolnikih, ki so prvič začeli z zdravljenjem z denosumabom.

Imunogenost

Med zdravljenjem z denosumabom se lahko razvijejo protitelesa proti denosumabu. Očitne korelacije

med razvojem protiteles in farmakokinetiko, kliničnim odzivom ali neželenim dogodkom niso opazili.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah po menopavzi z osteoporozo

Učinkovitost in varnost denosumaba so raziskovali pri ženskah po menopavzi (7808 žensk v starosti od 60 do 91 let, od katerih jih je 23,6 % imelo pogoste zlome vretenc), ki so jim denosumab dajali 3 leta enkrat na 6 mesecev. Ženske so imele izhodiščno T-vrednost mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice ali celotnem kolku med –2,5 in –4,0 ter povprečno absolutno 10-letno verjetnost zlomov 18,60 % (decili: 7,9 – 32,4 %) za hujši osteoporotični zlom in 7,22 % (decili: 1,4 – 14,9 %) za zlom kolka. V to študijo niso vključili žensk z drugimi boleznimi ali zdravljenji, ki bi lahko vplivala na kosti. Ženske so vsak dan dobivale dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).

Vpliv na zlome vretenc

Zdravljenje z denosumabom je znatno zmanjšalo tveganje za nove zlome vretenc po 1, 2 in 3 letih (p < 0,0001) (glejte preglednico 2).

Preglednica 2: Vpliv denosumaba na tveganje novih zlomov vretenc

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksploratorna analiza

Vpliv na zlome kolkov

Pri zdravljenju z denosumabom se je izkazalo 40 % relativno zmanjšanje (0,5 % absolutno zmanjšanje) tveganja zloma kolka v 3-letnem obdobju (p < 0,05). Po 3 letih je bila incidenca zloma kolka v skupini s placebom 1,2 % in v skupini z denosumabom 0,7 %.

V post hoc analizi pri ženskah, starih > 75 let, so pri zdravljenju z denosumabom ugotovili 62 % relativno zmanjšanje tveganja (1,4 % absolutno zmanjšanje tveganja, p < 0,01).

Učinek na vse klinične zlome

Zdravljenje z denosumabom je znatno zmanjšalo število zlomov po vseh vrstah/skupinah (glejte preglednico 3).

Preglednica 3: Vpliv denosumaba na tveganje kliničnih zlomov v 3-letnem obdobju

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarna končna točka, vključena v korekcijo za multipla testiranja), ***p ≤ 0,0001

+ Pogostnost dogodkov na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen po 3 letih.

1 Vključuje klinične zlome vretenc in nevretenčne zlome.

2 Izključuje zlome vretenc, lobanje, obraza, spodnje čeljusti, metakarpalne zlome in zlome prstnic na rokah in nogah.

3 Vključuje zlome medenice, distalne stegnenice, proksimalne golenice, reber, proksimalne nadlahtnice, podlakta in kolka.

4 Vključuje klinične zlome vretenc, kolka, podlakta in nadlahtnice, kot jih opredeljuje Svetovna zdravstvena organizacija.

Pri ženskah, ki so imele izhodiščno mineralno kostno gostoto stegneničnega vratu ≤ –2,5, je denosumab zmanjšal tveganje nevretenčnih zlomov (35 % relativno zmanjšanje tveganja; 4,1 % absolutno zmanjšanje tveganja, p < 0,001, eksploratorna analiza).

Zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, kolkov in nevretenčnih zlomov je bilo z denosumab v 3-letnem obdobju dosledno, ne glede na izhodiščno 10-letno tveganje zlomov.

Vpliv na mineralno kostno gostoto

Zdravljenje z denosumabom je v primerjavi s placebom po 1, 2 in 3 letih znatno povečalo mineralno kostno gostoto na vseh merjenih kliničnih mestih. Denosumab je v 3-letnem obdobju povečal mineralno kostno gostoto v ledvenem delu hrbtenice za 9,2 %, v celotnem kolku za 6,0 %, v stegneničnem vratu za 4,8 %, v kolčnem trohantru za 7,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 3,5 % in v celotnem telesu za 4,1 % (vsi p < 0,0001).

V kliničnih študijah, ki so raziskovale učinke prenehanja zdravljenja z denosumabom, se je vrednost mineralne kostne gostote v 18 mesecih po zadnjem odmerku vrnila na približno enako raven kot pred zdravljenjem ter ostala višja kot pri uporabi placeba. Ti podatki kažejo, da je za vzdrževanje učinka denosumaba potrebno stalno zdravljenje. Ponovna uvedba denosumaba je povzročila podobna povečanja mineralne kostne gostote kot po prvi uporabi denosumaba.

Odprta podaljšana študija pri zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze

Skupaj 4550 žensk (2343 prejemnic denosumaba in 2207 prejemnic placeba), ki v zgoraj opisani

ključni študiji niso izpustile več kot enega odmerka raziskovanega zdravila, in so zaključile študijo v

36. mesecu, je privolilo v sodelovanje v nadaljevalni 7-letni multinacionalni, multicentrični, odprti študiji z enim krakom za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti denosumaba. V nadaljevalni študiji naj bi vse ženske vsakih 6 mesecev prejele 60 mg denosumaba, kot tudi vsakodnevno kalcij (vsaj 1 g) in vitamin D (vsaj 400 i.e.). Podaljšanje študije je dokončalo skupaj 2626 bolnic (58 % žensk, vključenih v podaljšanje študije, to je 34 % žensk, ki so bile vključene v ključno študijo).

Bolnicam, ki so se zdravile z denosumabom do 10 let, se je mineralna gostota kosti v primerjavi z mineralno gostoto na začetku ključne študije povečala za 21,7 % v ledveni hrbtenici, 9,2 % v celotnem kolku, 9,0 % v vratu stegnenice, 13,0 % v trohantru in 2,8 % v distalni tretjini koželjnice. Pri bolnicah, zdravljenih 10 let, je bila ob zaključku študije povprečna T-vrednost mineralne gostote kosti v ledvenem delu hrbtenice –1,3.

Incidenca zlomov je bila ocenjena kot končna točka varnosti, učinkovitosti v preprečevanju zlomov pa ni možno oceniti zaradi visokega števila prekinitev in odprtega tipa študije. Pri bolnicah, ki so prejemale zdravljenje z denosumabom 10 let (n = 1278) je bila kumulativna incidenca novih vretenčnih zlomov približno 6,8 %, novih nevretenčnih zlomov pa približno 13,1 %. Bolnice, ki študije zaradi katerega koli razloga niso zaključile, so imele večjo pogostnost zlomov med zdravljenjem.

V nadaljevalni študiji se je pojavilo trinajst zdravilu primerov osteonekroze čeljustnice in dva primera

atipičnega zloma stegnenice.

Klinična učinkovitost in varnost pri moških z osteoporozo

Učinkovitost in varnost denosumaba, uporabljenega enkrat na 6 mesecev v obdobju 1 leta, so raziskali pri 242 moških, starih od 31 do 84 let. Preiskovanci z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m² so bili izključeni iz študije. Vsi moški so vsak dan dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 800 i.e.).

Primarna spremenljivka učinkovitosti je bil odstotek spremembe mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, učinkovitost glede zlomov ni bila ocenjena. Denosumab je po 12 mesecih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih značilno povečal mineralno kostno gostoto: v ledvenem delu hrbtenice za 4,8 %, celotnem kolku za 2,0 %, v stegneničnem vratu za 2,2 %, v

kolčnem trohantru za 2,3 %, v distalni 1/3 koželjnice za 0,9 % (vsi p < 0,05). Denosumab je po 1 letu v primerjavi z izhodiščem povečal mineralno kostno gostoto v ledvenem delu hrbtenice pri 94,7 % moških. Značilno povečanje mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku, stegneničnem vratu in kolčnem trohantru so opažali pri 6 mesecih (p < 0,0001).

Histologija kosti pri ženskah po menopavzi in moških z osteoporozo

Po 1 do 3 letih zdravljenja z denosumabom so ocenili histologijo kosti pri 62 ženskah po menopavzi z osteoporozo ali majhno kostno maso, ki se še niso zdravile za osteoporozo ali ki so prešle s predhodnega zdravljenja z alendronatom. V podštudiji biopsije kosti, opravljene po 24 in/ali

84 mesecih nadaljevalne študije pri ženskah po menopavzi, ki so imele osteoporozo, je sodelovalo

59 žensk (n = 41 po 24 mesecih, n = 22 po 84 mesecih). Histologijo kosti so ocenili tudi pri 17 moških z osteoporozo po 1 letu zdravljenja z denosumabom. Rezultati biopsije kosti so pokazali normalno kostno zgradbo in kakovost, brez znakov nepravilnosti v mineralizaciji, prepletene kostnine ali fibroze kostnega mozga. Histomorfometrični izsledki v podaljšanju študije pri ženskah po menopavzi, ki so imele osteoporozo, so pokazali, da so se antiresorpcijski učinki denosumaba, merjeni s pogostnostjo aktivacije in hitrostjo tvorbe kosti, ohranili skozi čas.

Klinična učinkovitost in varnost pri bolnikih z izgubljanjem kostnine, povezanim z odtegnitvijo androgenov

Učinkovitost in varnost denosumaba, uporabljenega enkrat na 6 mesecev v obdobju 3 let, so raziskovali pri moških s histološko potrjenim nemetastatskim rakom prostate, zdravljenih z ADT (1468 moških, starih od 48 do 97 let), ki so imeli večje tveganje zlomov (kar je bilo opredeljeno kot starost > 70 let ali starost < 70 let in T-vrednost mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku ali stegneničnem vratu < –1,0 ali anamneza osteoporotičnega zloma). Vsi moški so vsakodnevno dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).

Zdravljenje z denosumabom je v 3 letih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih znatno povečalo mineralno kostno gostoto: v ledvenem delu hrbtenice za 7,9 %, v celotnem kolku za 5,7 %, v stegneničnem vratu za 4,9 %, v kolčnem trohantru za 6,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 6,9 % in v celotnem telesu za 4,7 % (vsi p < 0,0001). V prospektivno načrtovani eksploratorni analizi so ugotovili znatno povečanje mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku, vratu stegnenice in kolčnem trohantru 1 mesec po začetnem odmerku.

Pri zdravljenju z denosumabom se je izkazalo znatno relativno zmanjšanje novih zlomov vretenc: 85

% (1,6 % absolutno zmanjšanje tveganja ) po 1 letu, 69 % (2,2 % absolutno zmanjšanje tveganja) po 2 letih in 62 % (2,4 % absolutno zmanjšanje tveganja) po 3 letih (vsi p < 0,01).

Klinična učinkovitost in varnost pri bolnicah z izgubljanjem kostnine, povezanim z adjuvantnim

zdravljenjem z zaviralcem aromataze

Učinkovitost in varnost denosumaba danega enkrat na 6 mesecev v obdobju 2 let so raziskovali pri ženskah z nemetastatskim rakom dojke (252 žensk, starih od 35 do 84 let) in izhodiščno T-vrednostjo mineralne kostne gostote med –1,0 do –2,5 v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku ali stegneničnem vratu. Vse ženske so vsakodnevno dobivale dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).

Primarna spremenljivka učinkovitosti je bil odstotek spremembe mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice; učinkovitost glede zlomov ni bila ocenjena. Zdravljenje z denosumabom je po 2 letih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih znatno povečalo mineralno kostno gostoto: v ledvenem delu hrbtenice za 7,6 %, v celotnem kolku za 4,7 %, v stegneničnem vratu za 3,6 %, v kolčnem trohantru za 5,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 6,1 % in v celotnem telesu za 4,2 % (vsi

p < 0,0001).

Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega s sistemskim glukokortikoidnim zdravljenjem

Učinkovitost in varnost denosumaba so proučevali pri 795 bolnikih (70 % žensk in 30 % moških), starih od 20 do 94 let, zdravljenih s 7,5 mg ali več peroralnega prednizona (ali ekvivalenta) dnevno.

Študija je vključevala dve subpopulaciji: bolnike, ki so zdravljenje s prednizonom ali njegovim ekvivalentom nadaljevali (≥ 7,5 mg prednizona ali ekvivalenta dnevno tri mesece ali več pred vključitvijo v študijo; n = 505), in bolnike, ki so glukokortikoidno zdravljenje začeli (≥ 7,5 mg prednizona ali ekvivalenta dnevno manj kot tri mesece pred vključitvijo v študijo; n = 290). Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na subkutano prejemanje 60 mg denosumaba enkrat na vsakih šest mesecev ali dveletno prejemanje 5 mg risedronata peroralno enkrat dnevno (aktivna kontrola). Bolniki so dnevno dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 800 i.e.).

Vpliv na mineralno kostno gostoto (MKG)

V subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje nadaljevala, je dajanje denosumaba povzročilo večje povečanje MKG v ledvenem delu hrbtenice v primerjavi z risedronatom po 1 letu (denosumab 3,6 %, risedronat 2,0 %, p < 0,001) in po 2 letih (denosumab 4,5 %, risedronat 2,2 %, p < 0,001). V subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje začela, je dajanje denosumaba povzročilo večje povečanje MKG v ledvenem delu hrbtenice v primerjavi z risedronatom po 1 letu (denosumab 3,1 %, risedronat 0,8 %, p < 0,001) in po 2 letih (denosumab 4,6 %, risedronat 1,5 %, p < 0,001).

Poleg tega je denosumab pokazal značilno večje povečanje povprečnega odstotka MKG od izhodiščne

vrednosti v primerjavi z risedronatom pri celotnem kolku, stegneničnem vratu in kolčnem trohantru.

Študija ni bila zasnovana tako, da bi pokazala razliko v zlomih. Po 1 letu je bila incidenca novih radioloških zlomov vretenc 2,7 % (denosumab) v primerjavi s 3,2 % (risedronat). Incidenca nevretenčnih zlomov je bila 4,3 % (denosumab) v primerjavi z 2,5 % (risedronat). Po 2 letih sta bili ustrezni števili 4,1 % v primerjavi s 5,8 % za nove radiološke zlome vretenc in 5,3 % v primerjavi s 3,8 % za nevretenčne zlome. Večina zlomov se je pojavila v subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje nadaljevala.

Pediatrična populacija

Študija faze III z enim krakom za oceno učinkovitosti, varnosti in farmakokinetike je bila izvedena pri otrocih z osteogenesis imperfecta, starih od 2 do 17 let, pri čemer jih je bilo 52,3 % moškega spola in 88,2 % belcev. Na začetku je skupaj 153 preiskovancev odmerek 1 mg/kg do največ 60 mg denosumaba prejemalo subkutano (s.c.) vsakih 6 mesecev v časovnem razponu 36 mesecev. Šestdeset preiskovancev je prešlo na odmerjanje vsake 3 mesece.

Po 12 mesecih odmerjanja vsake 3 mesece je sprememba povprečja najmanjših kvadratov (LS) (standardna napaka, SE) Z-vrednosti MKG v ledvenem delu hrbtenice glede na izhodiščne vrednosti znašala 1,01 (0,12).

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri odmerjanju vsakih 6 mesecev, so bili artralgija (45,8 %), bolečina v udu (37,9 %), bolečina v hrbtu (32,7 %) in hiperkalciurija (32,0 %). O hiperkalciemiji so poročali pri odmerjanju vsakih 6 mesecev (19 %) in odmerjanju vsake 3 mesece (36,7 %). O resnih neželenih učinkih hiperkalciemije (13,3 %) so poročali pri odmerjanju vsake

3 mesece.

V podaljšani študiji (N = 75) so poročali o resnih neželenih učinkih hiperkalciemije (18,5 %) pri

odmerjanju vsake 3 mesece.

Študiji sta bili predčasno prekinjeni zaradi pojava življenjsko ogrožajočih dogodkov in hospitalizacij

zaradi hiperkalciemije (glejte poglavje 4.2).

V eni multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami, izvedeni pri 24 pediatričnih bolnikih z osteoporozo, povzročeno z glukokortikoidi, starih od 5 do 17 let, v kateri so ocenjevali spremembo Z-vrednosti MKG v ledvenem delu hrbtenice glede na izhodiščne vrednosti, varnost in učinkovitost nista bili potrjeni, zato se denosumab ne sme uporabljati za to indikacijo.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z denosumabom za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje izgubljanja kostnine, povezanega s terapevtsko ablacijo spolnih hormonov, in za podskupine pediatrične populacije, mlajše od 2 let, za zdravljenje osteoporoze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po subkutanem dajanju odmerka 1,0 mg/kg, ki približno ustreza odobrenemu odmerku 60 mg, je bila izpostavljenost ocenjena na podlagi AUC 78 % tiste po intravenskem dajanju enakega odmerka. Pri ^dajanju subkutanega odmerka 60 mg je denosumab dosegel najvišjo koncentracijo v serumu (C^max)

6 µg/ml (razpon: 1-17 µg/ml) v 10 dneh (razpon: 2-28 dni). Biotransformacija

Denosumab je naraven imunoglobulin in je tako sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z jetrnimi presnovnimi mehanizmi zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in odstranjevanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.

Izločanje

Po doseženi C^max je koncentracija v serumu upadala z razpolovnim časom 26 dni (razpon: 6 – 52 dni) ^{v obdobju} 3 mesecev (razpon: 1,5 – 4,5 meseca). Šest mesecev po odmerku pri triinpetdesetih odstotkih (53 %) bolnikov niso zaznali merljive koncentracije denosumaba.

Po večkratnem subkutanem dajanju 60 mg vsakih 6 mesecev niso opazili kopičenja ali sprememb farmakokinetike denosumaba skozi čas. Nastajanje protiteles, ki se vežejo na denosumab, ni vplivalo na farmakokinetične lastnosti zdravila, ki so bile pri ženskah in moških podobne. Kaže, da starost (28 – 87 let), rasa in stanje bolezni (majhna kostna masa ali osteoporoza; rak na prostati ali dojki) pomembno ne vplivajo na farmakokinetiko denosumaba.

Opazili so povezanost med večjo telesno maso in manjšo izpostavljenostjo, ocenjeno z AUC in C^max. ^{Vendar ta} trend ne velja za klinično pomembnega: farmakodinamični učinki, ocenjeni z označevalci presnove kostnega tkiva in povečanja mineralne kostne gostote, so bili namreč primerljivi pri zelo različnih telesnih masah.

Linearnost/nelinearnost

Rezultati študij za določanje optimalnih odmerkov so pokazali nelinearno od odmerka odvisno farmakokinetiko denosumaba, z očistkom, ki je bil manjši pri višjih odmerkih oziroma koncentracijah zdravila, izpostavljenost zdravilu pri odmerjanju 60 mg ali več pa se je povečevala približno sorazmerno z višino odmerka.

Okvara ledvic

V študiji 55 bolnikov z različno stopnjo delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi na farmakokinetiko

denosumaba stopnja okvare ledvic ni vplivala. Okvara jeter

Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo z

jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko denosumaba.

Pediatrična populacija

Zdravilo Osvyrti se ne sme uporabljati pri pediatrični populaciji (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

V študiji faze III pri pediatričnih bolnikih z osteogenesis imperfecta (N = 153) so največje koncentracije denosumaba v serumu opazili na 10. dan v vseh starostnih skupinah. Pri odmerjanju vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev so bile pri otrocih, starih od 11 do 17 let, opažene višje povprečne koncentracije denosumaba v serumu tik pred naslednjim odmerkom, medtem ko so bile pri otrocih, starih od 2 do

6 let, opažene najnižje povprečne koncentracije tik pred naslednjim odmerkom.

Ledocet*

Natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)* Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Voda za injekcije

*Acetatni pufer nastane z mešanjem ocetne kisline z natrijevim hidroksidom

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Ko vzamete zdravilo Osvyrti iz hladilnika, ga lahko shranjujete pri sobni temperaturi (do 25 °C) do 30 dni v

originalni ovojnini. Uporabiti ga morate v 30 dneh.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

En mililiter raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo, izdelani iz stekla tipa I in opremljeni z

nerjavno jekleno iglo številka 27, s ščitnikom igle.

Velikost pakiranja z eno napolnjeno injekcijsko brizgo v pretisnem omotu (napolnjena injekcijska brizga s

ščitnikom igle).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

• Raztopino je treba pred injiciranjem pregledati. Raztopine ne smete injicirati, če vsebuje delce, če je

  motna ali obarvana.

• Ne stresajte.

• Za preprečitev nelagodja na mestu dajanja je treba zagotoviti, da napolnjena injekcijska brizga pred

  injiciranjem doseže sobno temperaturo (do 25 °C), zdravilo pa je treba injicirati počasi.

• Injicirajte celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge.

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.