Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▲
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Daxas 250 mikrogramov
Zdravilo Daxas je indicirano za vzdrževalno zdravljenje hude oblike kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB) (FEV1 po bronhodilatatorju manjši od 50 % pričakovane vrednosti), povezane s kroničnim bronhitisom, pri odraslih bolnikih z anamnezo pogostih poslabšanj bolezni kot dopolnilo zdravljenju z bronhodilatatorji.
Začetni odmerek
Priporočeni začetni odmerek je ena tableta z 250 mikrogramov roflumilasta z odmerjanjem enkrat na dan, 28 dni.
Navedeni začetni odmerek je namenjen zmanjševanju neželenih učinkov in verjetnosti, da bi bolnik prenehal uporabljati zdravilo v času uvedbe zdravljenja, vendar pa je začetni odmerek subterapevtski. Zato se mora odmerek 250 mikrogramov uporabljati le kot začetni odmerek (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Vzdrževalni odmerek
Po 28 dneh zdravljenja z 250-mikrogramskim začetnim odmerkom se mora bolniku odmerek povečati na eno tableto s 500 mikrogramov roflumilasta z odmerjanjem enkrat na dan.
Roflumilast 500 mikrogramov bo morda potrebno jemati nekaj tednov, preden bo dosegel svoj polni učinek (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Roflumilast 500 mikrogramov je bilo preučevano v kliničnih študijah, ki so trajale do enega leta, in je namenjeno vzdrževalnemu zdravljenju.
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara jeter
Klinični podatki o uporabi Roflumilasta pri bolnikih z blago okvaro jeter stopnje Child-Pugh A ne zadostujejo, da bi lahko priporočili prilagoditev odmerka (glejte poglavje 5.2), zato je pri teh bolnikih treba zdravilo Daxas uporabljati previdno.
Bolniki z zmerno ali hudo okvaro jeter stopnje Child-Pugh B ali C zdravila Daxas ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Daxas za indikacijo KOPB pri pediatrični populaciji (mlajših od 18 let) ni primerna.
Način uporabe
peroralna uporaba
Tableto je treba pogoltniti z vodo in vzeti vsak dan ob istem času. Tableto se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Zmerna ali huda okvara jeter (Child-Pugh B ali C).
Vse bolnike je treba obvestiti o tveganjih zdravila Daxas in previdnostnih ukrepih za varno uporabo pred začetkom zdravljenja.
Zdravila za prvo pomoč
Zdravilo Daxas ni indicirano kot zdravilo za prvo pomoč pri zdravljenju akutnih bronhospazmov. Zmanjšanje telesne mase
V enoletnih študijah (M2-124, M2-125) je pri bolnikih, zdravljenih z roflumilastom, pogosteje prišlo do zmanjšanja telesne mase v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Po prenehanju zdravljenja z roflumilastom je večina bolnikov pridobila svojo prejšnjo telesno maso v 3 mesecih.
Telesno maso podhranjenih bolnikov je treba meriti ob vsakem obisku. Bolnikom je treba svetovati redno spremljanje telesne mase. V primeru nepojasnjenega in klinično zaskrbljujočega zmanjšanja telesne mase je treba prekiniti jemanje roflumilasta in še naprej spremljati telesno maso.
Posebna klinična stanja
Zaradi pomanjkanja ustreznih izkušenj se zdravljenja z roflumilastom ne sme začeti oz. je potekajoče zdravljenje z roflumilastom treba prekiniti pri bolnikih z resnimi boleznimi imunskega sistema (npr. okužbo s HIV, multiplo sklerozo, eritematoznim lupusom, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo), resnimi akutnimi infekcijskimi boleznimi, rakom (razen bazalnoceličnega karcinoma) ali bolnikih na imunosupresivnih zdravilih (t.j. metotreksatu, azatioprinu, infliksimabu, etanerceptu ali dolgotrajnem zdravljenju s peroralnimi kortikosteroidi, z izjemo kratkotrajnega zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi). Izkušnje pri bolnikih z latentnimi okužbami, npr. tuberkulozo, virusnim hepatitisom, okužbo s herpes virusom in herpes zostrom, so omejene.
Bolnikov s kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred 3 in 4) niso preučevali, zato zdravljenje takšnih bolnikov ni priporočljivo.
Psihiatrične motnje
Roflumilast je povezan s povečanim tveganjem za psihiatrične motnje, npr. nespečnostjo, tesnobo, napetostjo in depresijo. Redke primere samomorilnih misli in vedenja, vključno z samomorom so opazili pri bolnikih z ali brez zgodovine depresije; običajno v prvih tednih zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Če bolniki navajajo psihiatrične simptome v preteklosti ali sedanjosti ali če se predvideva zdravljenje z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo psihiatrične dogodke, je treba skrbno
pretehtati tveganja in koristi glede začetka ali nadaljevanja zdravljenja z roflumilastom. Roflumilast ni priporočljiv za bolnike z anamnezo depresije, ki je bila povezana s samomorilnimi mislimi ali vedenjem. Bolnikom in skrbnikom je treba naročiti, da zdravnika obvestijo o kakršnih koli spremembah v vedenju ali razpoloženju in o pojavu kakršnih koli samomorilnih misli. Če bolniki trpijo zaradi novih ali zaradi poslabšanja psihiatričnih simptomov ali če se ugotovi pojav samomorilnih misli ali poskus samomora, je priporočljivo prekiniti zdravljenje z roflumilastom.
Trajna intoleranca
Neželeni učinki kot npr. driska, slabost, bolečine v trebuhu in glavobol se največkrat pojavijo v prvih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja večinoma izginejo; v primeru trajne intolerance pa je treba zdravljenje z roflumilastom ponovno ovrednotiti. To utegne biti potrebno v posebnih populacijah z višjo izpostavljenostjo, npr. pri temnopoltih ženskah nekadilkah (glejte poglavje 5.2) ali pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci CYP1A2/2C19/3A4 (kot sta fluvoksamin in cimetidin) ali zaviralcem CYP1A2/3A4 enoksacinom (glejte poglavje 4.5).
Telesna masa, manjša od 60 kg
Pri bolnikih z izhodiščno telesno maso, manjšo od 60 kg, se pri zdravljenju z roflumilastom lahko poveča tveganje za pojav motenj spanja (predvsem nespečnosti), zaradi večjega skupnega inhibitornega delovanja na PDE4, ki je bilo odkrito pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.8).
Teofilin
Kliničnih podatkov, ki bi podpirali sočasno vzdrževalno zdravljenje s teofilinom, ni na razpolago. Iz tega razloga sočasno zdravljenje s teofilinom ni priporočljivo.
Vsebnost laktoze
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Glavna stopnja v presnovi roflumilasta je N-oksidacija roflumilasta v roflumilast N-oksid preko CYP3A4 in CYP1A2. Za obe spojini, roflumilast in roflumilast N-oksid, je značilno intrinzično inhibitorno delovanje na fosfodiesterazo 4 (PDE4). Po vnosu roflumilasta naj bi bila torej skupna inhibicija PDE4 posledica kombiniranega učinkovanja roflumilasta in roflumilast N-oksida. V študijah medsebojnega delovanja z zaviralcem CYP1A2/3A4 enoksacinom in zaviralcema CYP1A2/2C19/3A4 cimetidinom in fluvoksaminom so ugotovili povečanje skupnega inhibitornega delovanja na PDE4 za 25 %, 47 % in 59 %. Preiskovani odmerek fluvoksamina je bil 50 mg. Pri sočasnem zdravljenju z roflumilastom in s temi učinkovinami se izpostavljenost zdravilu lahko poveča in povzroči trajno intoleranco. V takšnem primeru je treba zdravljenje z roflumilastom ponovno ovrednotiti (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba induktorja encima citokroma P450, rifampicina, je povzročila zmanjšanje skupnega inhibitornega delovanja na PDE4 za približno 60 %. Uporaba močnih induktorjev encima
citokroma P450 (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) torej lahko zmanjša terapevtski učinek
roflumilasta. Pri bolnikih, ki se zdravijo z močnimi induktorji encima citokroma P450, uporaba roflumilasta tako ni priporočljiva.
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja z zaviralcema CYP3A4 eritromicinom in ketokonazolom se je skupno inhibitorno delovanje na PDE4 povečalo za 9 %. Sočasna uporaba teofilina je imela za posledico 8 % povečanje skupnega inhibitornega delovanja na PDE4 (glejte poglavje 4.4). V študiji o medsebojnem delovanju s peroralnim kontraceptivom, ki vsebuje gestoden in etinilestradiol, se je skupno inhibitorno delovanje na PDE4 povečalo za 17 %. Pri bolnikih, ki se zdravijo s temi zdravili, odmerka ni treba prilagajati.
Pri inhalacijah salbutamola, formoterola, budezonida, in peroralnem montelukastu, digoksinu, varfarinu, sildenafilu in midazolamu niso zabeležili učinkov medsebojnega delovanja.
Sočasna uporaba antacida (kombinacija aluminijevega hidroksida in magnezijevega hidroksida) ni spremenila absorpcije ali farmakokinetike roflumilasta ali njegovega N-oksida.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pri bolnicah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, uporaba roflumilasta ni priporočljiva.
Nosečnost
Podatkov o uporabi roflumilasta pri nosečnicah je malo.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba roflumilasta med nosečnostjo ni priporočljiva.
Pri brejih podganah so ugotovili, da roflumilast prehaja skozi placento. Dojenje
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo, da se roflumilast ali njegovi presnovki izločajo z mlekom. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Roflumilasta se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
V študiji vplivov na spermatogenezo pri človeku roflumilast v odmerku 500 mikrogramov ni vplival na parametre sperme ali reproduktivne hormone v 3-mesečnem obdobju zdravljenja in v 3-mesečnem obdobju po zaključku zdravljenja.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so driska (5,9 %), znižanje telesne mase (3,4 %), navzea (2,9 %), bolečine v trebuhu (1,9 %) in glavobol (1,7 %). Neželeni učinki so se večinoma pojavili v prvih tednih zdravljenja in so ob nadaljevanju zdravljenja izzveneli.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V spodnji preglednic so neželeni učinki razvrščeni v skladu z navedbo pogostnosti po MedDRA:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki roflumilasta v kliničnih študijah KOPB in izkušnje v obdobju trženja
| PogostnostOrganski sistemi | Pogosti | Občasni | Redki |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | angioedem | |
| Bolezni endokrinega sistema | ginekomastija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšanje telesne masezmanjšan apetit | ||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | tesnoba | samomorilne misli in vedenjedepresijanapetost napad panike |
| Bolezni živčevja | glavobol | tremor vrtoglavica omotica | paragevzija |
| Srčne bolezni | palpitacije | ||
| Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora | okužbe dihal (brez pljučnice) | ||
| Bolezni prebavil | driska navzeabolečine v trebuhu | gastritis bruhanjegastroezofagealna refluksna bolezen dispepsija | hematohezija zaprtost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povišana vrednost gama-GT povišana vrednost aspartat-aminotransferaze (AST) | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | urtikarija | |
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični spazmi in oslabelost bolečine v mišicahbolečine v hrbtu | povišana vrednost kreatin-kinaze (CPK) v krvi | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | splošno slabo počutje astenijautrujenost |
Opis izbranih neželenih učinkov
V kliničnih študijah in pri izkušnjah v obdobju trženja so poročali o redkih primerih samomorilnih misli in vedenja, vključno s samomorom. Bolnikom in skrbnikom je treba naročiti, da zdravnika obvestijo o kakršnih koli samomorilnih mislih (glejte tudi poglavje 4.4).
Druge posebne populacije
Starejši
V študiji RO-2455-404-RD so pri bolnikih, starih 75 let ali starejših, ki so se zdravili z roflumilastom, opazili večjo pojavnost motenj spanja (predvsem nespečnosti) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (3,9 % v primerjavi z 2,3 %). Večjo pojavnost so opazili tudi pri bolnikih, mlajših od 75 let, ki so se zdravili z roflumilastom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (3,1 % v primerjavi z
2,0 %).
Telesna masa, manjša od 60 kg
V študiji RO-2455-404-RD so pri bolnikih z izhodiščno telesno maso, manjšo od 60 kg, ki so se zdravili z roflumilastom, opazili večjo pojavnost motenj spanja (predvsem nespečnosti) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (6,0 % v primerjavi z 1,7 %). Pri bolnikih z izhodiščno telesno maso
≥ 60 kg je pojavnost pri zdravljenju z roflumilastom znašala 2,5 %, pri uporabi placeba pa 2,2 %. Sočasno zdravljenje z dolgodelujočimi muskarinskimi antagonisti (LAMA)
V študiji RO-2455-404-RD so pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z roflumilastom in dolgodelujočimi muskarinskimi antagonisti (LAMA) ter inhalacijskimi kortikosteroidi in dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 (LABA), opazili večjo pojavnost zmanjšanja telesne mase, zmanjšanja apetita, glavobola in depresije v primerjavi z bolniki, ki so se sočasno zdravili le z roflumilastom, inhalacijskimi kortikosteroidi in LABA. Pri sočasni uporabi LAMA so bile med roflumilastom in placebom ugotovljene kvantitativno večje razlike v pojavnosti zmanjšanja telesne mase (7,2 % v primerjavi s 4,2 %), zmanjšanja apetita (3,7 % v primerjavi z
2,0 %), glavobola (2,4 % v primerjavi z 1,1 %) in depresije (1,4 % v primerjavi z -0,3 %). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
V študijah I. faze so zabeležili povečano pogostnost naslednjih simptomov po enkratnih peroralnih odmerkih 2500 mikrogramov in enkratnem odmerku 5000 mikrogramov (desetkrat večji odmerek od priporočenega): glavobol, gastrointestinalne motnje, omotica, palpitacije, vrtoglavica, vlažna in hladna koža ter arterijska hipotenzija.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo zagotoviti ustrezno podporno zdravstveno oskrbo. Ker se roflumilast močno veže na proteine, ni mogoče pričakovati učinkovite odstranitve s hemodializo. Učinkovitost odstranjevanja roflumilasta s peritonealno dializo ni znana.
Farmakološke lastnosti - Daxas 250 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, oznaka ATC: R03DX07
Mehanizem delovanja
Roflumilast je inhibitor PDE4, nesteroidna protivnetna učinkovina, zasnovana tako, da učinkuje na sistemsko in pljučno vnetje, povezano s KOPB. Mehanizem delovanja je inhibicija PDE4, pomembnega encima za presnovo cikličnega adenozin monofosfata (cAMP), ki se nahaja v strukturnih in vnetnih celicah s pomembno vlogo v patogenezi KOPB. Roflumilast deluje na različice encima PDE4A, 4B in 4D v nanomolarnem območju z enako jakostjo. Afiniteta za različice PDE4C je 5 do
10-krat nižja. Enak mehanizem delovanja in selektivnost veljata tudi za roflumilast N-oksid, ki je glavni aktivni presnovek roflumilasta.
Farmakodinamični učinki
Inhibicija PDE4 povzroči povišanje znotrajceličnih koncentracij cAMP in v eksperimentalnih modelih ublaži motnje v delovanju levkocitov, gladkomišičnih celic dihalnih poti in pljučnega žilja, endotelijskih celic, celic respiratornega epitelija in fibroblastov v povezavi s KOPB. Roflumilast in roflumilast N-oksid po in vitro stimulaciji človeških nevtrofilcev, monocitov, makrofagov ali limfocitov inhibirata sproščanje vnetnih mediatorjev, npr. levkotriena B4, reaktivnih vrst kisika, tumorje nekrotizirajočega faktorja α, interferona γ in grancima B.
Pri bolnikih s KOPB je roflumilast znižal koncentracijo nevtrofilcev v sputumu. Poleg tega je roflumilast zmanjšal dotok nevtrofilcev in eozinofilcev v dihalne poti pri zdravih prostovoljcih, izpostavljenih endotoksinu.
Klinična učinkovitost in varnost
V dve potrditveni ponovljeni enoletni študiji (M2-124 in M2-125) in dve dodatni šestmesečni študiji (M2-127 in M2-128) je bilo randomiziranih skupno 4768 bolnikov, od tega jih je bilo 2374 zdravljenih z roflumilastom. Študije so bile zasnovane kot vzporedne, dvojno-slepe, s placebom kontrolnimi skupinami.
Enoletni študiji sta vključevali bolnike z anamnezo hude do zelo hude oblike KOPB [FEV1 (forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi) ≤ 50 % od pričakovane vrednosti], povezane s kroničnim bronhitisom, z vsaj enim zabeleženim poslabšanjem v preteklem letu in s simptomi ob vstopu v študijo, ki so jih opredelili z lestvicami za oceno kašlja in sputuma. V študijah je bila dovoljena uporaba dolgo-delujočih beta agonistov (LABA), uporabljalo jih je približno 50 % preučevane populacije. Kratko-delujoče antiholinergike (SAMA) so lahko uporabljali bolniki, ki niso jemali LABA. Zdravila za prvo pomoč (salbutamol ali albuterol) so se smela uporabljati po potrebi. V času študije je bila uporaba inhalacijskih kortikosteroidov in teofilina prepovedana. Bolniki brez anamneze poslabšanj so bili izključeni.
V analizi združenih podatkov iz enoletnih študij M2-124 in M2-125 je roflumilast 500 mikrogramov enkrat na dan pomembno izboljšal pljučno funkcijo v primerjavi s placebom, v povprečju za 48 ml (FEV1 pred bronhodilatatorjem, primarni klinični izid, p < 0,0001) in za 55 ml (FEV1 po bronhodilatatorju, p < 0,0001). Izboljšanje pljučne funkcije je bilo opazno že ob prvem obisku po
4 tednih in se je obdržalo do enega leta (zaključek zdravljenja). Pogostnost (na bolnika na leto) zmernih poslabšanj (ki so zahtevala uporabo sistemskih glukokortikoidov) ali resnih poslabšanj (ki so imela za posledico sprejem v bolnišnico in/ali so povzročila smrt) po 1 letu je znašala 1,142 za roflumilast in 1,374 za placebo, kar pomeni zmanjšanje relativnega tveganja za 16,9 % (95 % interval zaupanja: 8,2 % do 24,8 % (primarni klinični izid, p = 0,0003). Učinki so bili podobni, ne glede na predhodno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi ali sočasno zdravljenje z LABA. V podskupini
bolnikov z anamnezo pogostih poslabšanj (vsaj 2 poslabšanji v preteklem letu) je pogostnost poslabšanj znašala 1,526 ob roflumilastu in 1,941 ob placebu, kar pomeni zmanjšanje relativnega tveganja za 21,3 % (95 % interval zaupanja: 7,5 % do 33,1 %). V podskupini bolnikov z zmerno obliko KOPB roflumilast ni statistično pomembno zmanjšal pogostnosti poslabšanj v primerjavi s placebom.
Pogostnost zmernih ali resnih poslabšanj z roflumilastom in LABA se je v primerjavi s placebom in LABA zmanjšala za povprečno 21 % (p = 0,0011). Zmanjšanje pogostnosti poslabšanj pri bolnikih brez sočasnega zdravljenja z LABA je znašalo v povprečju 15 % (p = 0,0387). Število umrlih bolnikov zaradi katerega koli vzroka je bilo v skupini s placebom in v skupini z roflumilastom enako
(42 smrtnih izidov v vsaki skupini oz. 2,7 % v vsaki skupini; analiza združenih podatkov).
V dve podporni enoletni študiji (M2-111 in M2-112) je bilo vključeno in randomizirano skupno 2690 bolnikov. Za razliko od dveh potrditvenih študij anamneza kroničnega bronhitisa in poslabšanj KOPB ni bila pogoj za vključitev bolnikov v študijo. Inhalacijske kortikosteroide je uporabljalo 809 (61 %) bolnikov, ki so se zdravili z roflumilastom, medtem ko je bila uporaba LABA in teofilina prepovedana. Roflumilast 500 mikrogramov enkrat na dan je statistično pomembno izboljšal pljučno
funkcijo v primerjavi s placebom, v povprečju za 51 ml (FEV1 pred bronhodilatatorjem, p < 0,0001) in za 53 ml (FEV1 po bronhodilatatorju, p < 0,0001). Roflumilast ni pomembno zmanjšal pogostnosti poslabšanj (kot so opredeljena v protokolih) v posameznih študijah (zmanjšanje relativnega tveganja: 13,5 % v študiji M2-111 in 6,6 % v študiji M2-112; p = ni pomemben). Pogostnost neželenih dogodkov je bila neodvisna od sočasnega zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi.
Dve šestmesečni podporni študiji (M2-127 in M2-128) sta vključevali bolnike z anamnezo KOPB vsaj 12 mesecev pred vstopom v študijo. Obe študiji sta vključevali bolnike z zmerno do hudo obliko nereverzibilne obstrukcije dihalnih poti in FEV1 od 40 % do 70 % pričakovane vrednosti. Zdravljenje z roflumilastom ali placebom so dodali trajnemu zdravljenju z dolgo-delujočim bronhodilatatorjem, natančneje salmeterolom v študiji M2-127 ali tiotropijem v študiji M2-128. V teh dveh šestmesečnih študijah se je FEV1 pred bronhodilatatorjem statistično pomembno izboljšal za 49 ml (primarni klinični izid, p < 0,0001) preko bronhodilatatorskega učinka sočasnega zdravljenja s salmeterolom v študiji M2-127 in za 80 ml (primarni klinični izid, p < 0,0001) preko učinka sočasnega zdravljenja s tiotropijem v študiji M2-128.
Študija RO-2455-404-RD je bila enoletna študija pri bolnikih s KOPB z izhodiščno (pred bronhodilatatorjem) vrednostjo FEV1 < 50 % pričakovane normalne vrednosti in anamnezo pogostih poslabšanj. V študiji so vrednotili učinek roflumilasta na delež poslabšanj KOPB pri bolnikih, ki so se zdravili s fiksnimi kombinacijami LABA in inhalacijskih kortikosteroidov v primerjavi s placebom. Na dvojno slepo zdravljenje je bilo vsega skupaj randomiziranih 1935 bolnikov, približno 70 % bolnikov pa je med preskušanjem uporabljalo tudi dolgodelujoče antagoniste muskarinskih receptorjev (LAMA). Primarni opazovani dogodek je bil zmanjšanje deleža zmernih ali hudih poslabšanj KOPB na bolnika na leto. Kot ključna sekundarna opazovana dogodka so vrednotili delež hudih poslabšanj KOPB in spremembe vrednosti FEV1.
Preglednica 2. Povzetek opazovanih dogodkov (poslabšanje KOPB) v študiji RO-2455-404-RD
| Kategorija poslabšanja | Analizni model | Roflumilast (N=969)Delež (n) | Placebo (N=966)Delež (n) | Razmerje roflumilast/placebo | 2-stranska p-vrednost | ||
| Razmerje deležev | Sprememba (%) | 95 % IZ | |||||
| Zmerno ali hudo | Poissonova regresija | 0,805(380) | 0,927(432) | 0,868 | -13,2 | 0,753;1,002 | 0,0529 |
| Zmerno | Poissonova regresija | 0,574(287) | 0,627(333) | 0,914 | -8,6 | 0,775;1,078 | 0,2875 |
| Hudo | Negativna binomskaregresija | 0,239(151) | 0,315(192) | 0,757 | -24,3 | 0,601;0,952 | 0,0175 |
Pri bolnikih, ki so se zdravili z roflumilastom, so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, opazili tendenco k zmanjšanju zmernih ali hudih poslabšanj v 52-tedenskem obdobju, ki pa ni dosegla statistične značilnosti (preglednica 2). Vnaprej določena analiza občutljivosti na osnovi modela negativne binomske regresije zdravljenja je pokazala statistično pomembno razliko -14,2 % (razmerje deležev: 0,86; 95 % interval zaupanja: 0,74 do 0,99).
Pri s protokolom določeni analizi Poissonove regresije je razmerje deležev znašalo 0,81 (95 % interval zaupanja: 0,69 do 0,94), pri analizi Poissonove regresije vseh vključenih bolnikov brez občutljivosti na osip pa 0,89 (95 % interval zaupanja: 0,77 do 1,02).
Zmanjšanje je bilo doseženo tako v podskupini bolnikov, ki so se sočasno zdravili z LAMA (razmerje deležev: 0,88; 95 % interval zaupanja: 0,75 do 1,04), kot v podskupini bolnikov, ki se niso zdravili z LAMA (razmerje deležev: 0,83; 95 % interval zaupanja: 0,62 do 1,12).
Delež hudih poslabšanj se je zmanjšal v celotni populaciji bolnikov (razmerje deležev: 0,76; 95 % interval zaupanja: 0,60 do 0,95) z deležem 0,24 na bolnikov-let v primerjavi z deležem 0,32 na bolnikov-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Podobno zmanjšanje je bilo doseženo tako v podskupini bolnikov, ki so se sočasno zdravili z LAMA (razmerje deležev: 0,77; 95 % interval zaupanja: 0,60 do 0,99), kot v podskupini bolnikov, ki se niso zdravili z LAMA (razmerje deležev: 0,71; 95 % interval zaupanja: 0,42 do 1,20).
Roflumilast je izboljšal pljučno funkcijo po 4 tednih (izboljšanje se je ohranilo vseh 52 tednov). V skupini, ki je prejemala roflumilast, se je vrednost FEV1 po bronhodilatatorju povečala za 52 ml (95 % interval zaupanja: 40, 65 ml), v skupini, ki je prejemala placebo, pa zmanjšala za 4 ml (95 % interval zaupanja: -16, 9 ml). Vrednost FEV1 po bronhodilatatorju kaže na klinično pomembno izboljšanje v korist roflumilasta nad placebom za 56 ml (95 % interval zaupanja: 38, 73 ml).
Med dvojno slepim zdravljenjem je 17 bolnikov (1,8 %) v skupini z roflumilastom in 18 bolnikov (1,9 %) v skupini s placebom umrlo zaradi katerega koli razloga, 7 bolnikov (0,7 %) v vsaki skupini pa zaradi poslabšanja KOPB. Med dvojno slepim zdravljenjem se je vsaj 1 neželeni učinek pojavil pri 648 bolnikih (66,9 %) v skupini z roflumilastom in 572 bolnikih (59,2 %) v skupini s placebom.
Neželeni učinki roflumilasta, ki so jih opazili v študiji RO-2455-404-RD, so bili v skladu s tistimi, ki so že navedeni v poglavju 4.8.
V študiji je bilo zdravljenje zaradi katerega koli razloga prekinjeno pri več bolnikov v skupini z roflumilastom (27,6 %) kot v skupini s placebom (19,8 %) (razmerje tveganja: 1,40; 95 % interval zaupanja: 1,19 do 1,65). Glavni razlogi za izključitev iz preskušanja so bili umik soglasja in sporočeni neželeni učinki.
Študija titracije začetnega odmerka
V 12-tedenski randomizirani, dvojno slepi študiji z vzporednimi skupinami so ovrednotili prenašanje roflumilasta (v študiji RO-2455-302-RD) pri bolnikih, ki so imeli hudo KOPB, povezano s kroničnim bronhitisom. Med presejanjem je bil pogoj za vključitev v študijo najmanj eno poslabšanje v predhodnem letu ob standardnem vzdrževalnem zdravljenju KOPB, ki je trajalo najmanj 12 tednov. Skupno so 1323 bolnikov randomizirali na bodisi prejemanje roflumilasta v odmerku
500 mikrogramov enkrat na dan 12 tednov (n = 443), na prejemanje roflumilasta v odmerku
500 mikrogramov vsak drugi dan 4 tedne in nato roflumilasta v odmerku 500 mikrogramov enkrat na dan 8 tednov (n = 439) ali na prejemanje roflumilasta v odmerku 250 mikrogramov enkrat na dan
4 tedne in nato roflumilasta v odmerku 500 mikrogramov enkrat na dan 8 tednov (n = 441).
V celotnem 12-tedenskem obdobju študije je bil odstotek bolnikov, ki so prekinili zdravljenje iz katerega koli razloga, statistično značilno nižji pri bolnikih, ki so najprej prejemali roflumilast v odmerku 250 mikrogramov enkrat na dan 4 tedne in nato roflumilast v odmerku 500 mikrogramov enkrat na dan 8 tednov (18,4 %), kot pri tistih, ki so prejemali roflumilast v odmerku
500 mikrogramov enkrat na dan 12 tednov (24,6 %; razmerje obetov 0,66; 95 % interval zaupanja [0,47; 0,93], p = 0,017). Odstotek prekinitev zdravljenja med tistimi, ki so prejemali 500 mikrogramov
vsak drugi dan 4 tedne in nato 500 mikrogramov enkrat na dan 8 tednov, se ni statistično značilno razlikoval od odstotka prekinitev zdravljenja pri tistih, ki so prejemali 500 mikrogramov enkrat na dan 12 tednov. Delež bolnikov, pri katerih se je zaradi zdravljenja pojavil kateri od neželenih dogodkov (TEAE - Treatment Emergent Adverse Event) posebnega interesa, ki so bili opredeljeni kot driska, navzea, glavobol, zmanjšanje apetita, nespečnost in bolečine v trebuhu (sekundarni opazovani dogodek), je bil statistično značilno nižji pri bolnikih, ki so najprej prejemali 250 mikrogramov roflumilasta enkrat na dan 4 tedne in nato 500 mikrogramov roflumilasta enkrat na dan 8 tednov
(45,4 %), kot pri tistih, ki so prejemali 500 mikrogramov roflumilasta enkrat na dan 12 tednov
(54,2 %, razmerje obetov 0,63; 95 % interval zaupanja [0,47; 0,83], p = 0,001). Odstotek bolnikov, pri katerih je prišlo do katerega od dogodkov TEAE posebnega interesa, se pri tistih, ki so prejemali
500 mikrogramov vsak drugi dan 4 tedne in nato 500 mikrogramov enkrat na dan 8 tednov, ni statistično značilno razlikoval od tovrstnega odstotka pri tistih, ki so prejemali 500 mikrogramov enkrat na dan 12 tednov.
Bolniki, ki so prejemali odmerek 500 mikrogramov enkrat na dan, so imeli mediano inhibitorno aktivnost PDE4 1,2 (0,35; 2,03), tisti, ki so prejemali odmerek 250 mikrogramov enkrat na dan, pa so imeli mediano inhibitorno aktivnost PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dolgotrajna uporaba odmerka v velikosti 250 mikrogramov morda ne inducira zadostnega zaviranja PDE4, da bi bilo klinično učinkovito.
250 mikrogramov enkrat na dan je subterapevtski odmerek in se ga mora uporabljati le kot začetni odmerek v prvih 28 dneh zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z roflumilastom za vse podskupine pediatrične populacije s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Roflumilast se pri človeku obsežno presnavlja, pri čemer nastaja glavni farmakodinamično aktivni presnovek, roflumilast N-oksid. Ker tako roflumilast kot tudi roflumilast N-oksid prispevata k inhibitornemu delovanju na PDE4 in vivo, so farmakokinetične lastnosti opisane za skupno inhibitorno delovanje na PDE4 (t.j. skupna izpostavljenost roflumilastu in roflumilast N-oksidu).
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost roflumilasta po peroralnem odmerku 500 mikrogramov znaša približno 80 %. Plazemske koncentracije roflumilasta običajno dosežejo maksimalno vrednost eno uro po odmerku (razpon od 0,5 do 2 uri) na tešče. Presnovek N-oksid doseže maksimalne koncentracije po približno osmih urah (razpon od 4 do 13 ur). Vnos hrane ne vpliva na skupno inhibitorno delovanje na PDE4, podaljša pa čas do pojava maksimalne koncentracije (tmax) roflumilasta za eno uro in zmanjša Cmax za približno 40 %. Cmax in tmax roflumilast N-oksida ostaneta pri tem nespremenjena.
Porazdelitev
Delež vezave roflumilasta in njegovega presnovka N-oksida na plazemske proteine znaša približno 99 % oz. 97 %. Volumen distribucije enkratnega odmerka 500 mikrogramov roflumilasta je približno 2,9 l/kg. Zaradi fizikalno-kemijskih lastnosti se roflumilast hitro distribuira v organe in tkiva miši, hrčka in podgane, vključno z maščobnim tkivom. Zgodnji fazi distribucije z obsežnim prodiranjem v tkiva sledi obsežna faza eliminacije iz maščobnega tkiva, najverjetneje zaradi izdatnega razgrajevanja osnovne spojine v roflumilast N-oksid. Študije na podganah z radioaktivno označenim roflumilastom kažejo tudi blago prehajanje preko krvno-možganske pregrade. Ni dokazov za specifično akumulacijo ali zadrževanje roflumilasta ali njegovih presnovkov v organih in maščobnem tkivu.
Biotransformacija
Roflumilast se izdatno presnavlja preko reakcij Faze I (citokrom P450) in Faze II (konjugacija). Presnovek N-oksid je glavni presnovek v človeški plazmi. Plazemska površina pod krivuljo za presnovek N-oksid je v povprečju 10-krat večja od plazemske površine pod krivuljo za roflumilast. Presnovek N-oksid torej prispeva glavnino skupnega inhibitornega delovanja na PDE4 in vivo.
Študije in vitro in klinične študije medsebojnega delovanja kažejo, da presnova roflumilasta v njegov presnovek N-oksid poteka preko CYP1A2 in 3A4. Na podlagi nadaljnjih rezultatov študij na mikrosomih človeških jeter in vitro je bilo ugotovljeno, da terapevtske plazemske koncentracije roflumilasta in roflumilast N-oksida ne inhibirajo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ali 4A9/11. Zato je verjetnost za pomembno medsebojno delovanje s snovmi, ki jih presnavljajo ti encimi P450, majhna. Poleg tega študije in vitro niso pokazale indukcije CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ali 3A4/5 in le šibko indukcijo CYP2B6 z roflumilastom.
Izločanje
Plazemski očistek po kratkotrajni intravenski infuziji roflumilasta znaša približno 9,6 l/h. Po peroralnem odmerku znaša mediana plazemskega efektivnega razpolovnega časa za roflumilast in njegov presnovek N-oksid približno 17 oz. 30 ur. Plazemske koncentracije roflumilasta in njegovega presnovka N-oksida ob odmerjanju enkrat na dan dosežejo stanje dinamičnega ravnovesja po približno 4 dneh za roflumilast in 6 dneh za roflumilast N-oksid. Po intravenski ali peroralni uporabi radioaktivno označenega roflumilasta so približno 20 % radioaktivnosti odkrili v blatu in 70 % v urinu v obliki neaktivnih presnovkov.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika roflumilasta in njegovega N-oksid presnovka je v razponu odmerkov od 250 mikrogramov do 1000 mikrogramov sorazmerna z velikostjo odmerka.
Posebne skupine bolnikov
Pri starejših bolnikih, ženskah in ne-belcih je bilo skupno inhibitorno delovanje na PDE4 povečano. Skupno inhibitorno delovanje na PDE4 je bilo blago zmanjšano pri kadilcih. Nobena od teh sprememb ni bila prepoznana kot klinično pomembna. Pri teh skupinah bolnikov prilagajanje odmerkov ni priporočljivo. Kombinacija dejavnikov, npr. pri temnopoltih ženskah nekadilkah, bi lahko povzročila povečano izpostavljenost in trajno intoleranco. V takšnih primerih je treba zdravljenje z roflumilastom ponovno ovrednotiti (glejte poglavje 4.4).
V študiji RO-2455-404-RD je bilo na osnovi ex vivo nevezanih frakcij ugotovljeno, da je skupno inhibitorno delovanje na PDE4 v primerjavi s splošno populacijo pri bolnikih, starih ≥ 75 let, večje za 15 % in pri bolnikih z izhodiščno telesno maso, manjšo od 60 kg, večje za 11 % (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 10-30 ml/min) je bilo skupno inhibitorno delovanje na PDE4 zmanjšano za 9 %. Prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara jeter
Farmakokinetiko roflumilasta v odmerku 250 mikrogramov enkrat na dan so preizkusili pri
16 bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro stopnje Child-Pugh A in B. V tej skupini bolnikov je bilo skupno inhibitorno delovanje na PDE4 povečano za približno 20 % pri bolnikih s stopnjo
Child-Pugh A in za približno 90 % pri bolnikih s stopnjo Child-Pugh B. Za bolnike z blago in zmerno jetrno okvaro simulacije kažejo sorazmernost z velikostjo odmerkov roflumilasta 250 in
500 mikrogramov. Pri bolnikih s stopnjo Child-Pugh A je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2). Bolniki z zmerno ali hudo jetrno okvaro stopnje Child-Pugh B ali C roflumilasta ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3).