Farmakoterapevtska skupina: Drugi antihipertenzivi, oznaka ATC: C02KX01 Mehanizem delovanja

Bosentan je dvojni antagonist endotelinskih receptorjev (ERA – Endothelin Receptor Antagonist) z afiniteto za endotelinske receptorje A in B (ETA in ETB). Bosentan zmanjšuje pljučni in sistemski žilni upor, kar povzroča povečan minutni volumen srca brez zvišanja srčnega utripa.

Nevrohormon endotelin-1 (ET-1) je eden najmočnejših znanih vazokonstriktorjev in lahko pospeši fibrozo, celično proliferacijo, srčno hipertrofijo in remodeliranje ter pospešuje vnetje. Te učinke posreduje endotelin, ki se veže na receptorje ETA in ETB v endoteliju in gladkomišičnih celicah obtočil. Koncentracije ET-1 v tkivih in plazmi so zvišane pri različnih srčnožilnih boleznih in boleznih vezivnega tkiva, vključno s pljučno arterijsko hipertenzijo, sklerodermo, akutnim in kroničnim srčnim popuščanjem, ishemijo miokarda, sistemsko hipertenzijo in aterosklerozo, kar kaže na patogeno vlogo ET-1 pri teh boleznih. Pri pljučni arterijski hipertenziji in srčnem popuščanju (če ni prisoten antagonizem na endotelinskih receptorjih) so zvišane koncentracije ET-1 tesno povezane z resnostjo in prognozo teh bolezni.

Bosentan tekmuje z vezavo ET-1 in drugih peptidov ET na receptorje ETA in ETB, z nekoliko večjo afiniteto za receptorje ETA (Ki = 4,1–43 nM) kot za receptorje ETB (Ki = 38–730 nM). Bosentan je specifičen antagonist receptorjev ET in se na druge receptorje ne veže.

Učinkovitost Živalski modeli

Na živalskih modelih pljučne hipertenzije se je po dolgotrajnem peroralnem dajanju bosentana zmanjšal pljučni žilni upor in izboljšala pljučna žilna hipertrofija ter hipertrofija desnega prekata. Na živalskih modelih pljučne fibroze je bosentan zmanjšal kopičenje kolagena v pljučih.

Učinkovitost pri odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo

Opravljeni sta bili dve randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji, in sicer pri 32 (študija AC-052-351) in 213 (študija AC-052-352, BREATHE-1) odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo III.–IV. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (primarna pljučna hipertenzija ali sekundarna pljučna hipertenzija,

predvsem zaradi skleroderme). Po štirih tednih prejemanja bosentana 62,5 mg dvakrat dnevno so bolniki, vključeni v študijo AC-052-351, prejemali vzdrževalni odmerek 125 mg dvakrat dnevno, bolniki, vključeni v študijo AC-052-352, pa odmerka 125 mg dvakrat dnevno in

250 mg dvakrat dnevno.

Bosentan so dodali k obstoječemu zdravljenju bolnikov, ki je lahko vključevalo kombinacijo antikoagulantov, vazodilatatorjev (npr. zaviralcev kalcijevih kanalčkov), diuretikov, kisika in digoksina, ne pa epoprostenola. Kontrolna skupina je prejemala placebo in obstoječe zdravljenje.

Primarni cilj obeh študij je bila sprememba v prehojeni razdalji v 6 minutah v 12. tednu v prvi študiji in v 16. tednu v drugi študiji. V obeh študijah je zdravljenje z bosentanom bistveno izboljšalo fizične zmogljivosti. S placebom izboljšana prehojena razdalja v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je ob primarnem cilju študije znašala 76 metrov (p = 0,02; t-test) za prvo študijo oziroma 44 metrov (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) za drugo študijo. Razlike med skupinama z odmerkom 125 mg dvakrat dnevno in 250 mg dvakrat dnevno niso bile statistično značilne, čeprav je bil prisoten trend izboljšanja fizičnih zmogljivosti v skupini, ki je prejemala odmerek 250 mg dvakrat dnevno.

Podaljšanje prehojene razdalje je bilo opazno po štirih tednih zdravljenja, očitno po osmih tednih zdravljenja, učinek pa se je ohranil do 28 tednov dvojno slepega zdravljenja v podskupini populacije bolnikov.

Retrospektivna analiza odziva na podlagi spremembe prehojene razdalje, funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in dispneje pri 95 bolnikih, ki so v randomiziranih s placebom nadzorovanih študijah prejemali bosentan v odmerku 125 mg dvakrat dnevno, je pokazala, da se je po osmih tednih pri 66 bolnikih pojavilo izboljšanje stanja, pri 22 bolnikih je bilo stanje stabilno, pri sedmih bolnikih pa se je pojavilo poslabšanje. Od 22 v osmem tednu stabilnih bolnikov se je pri šestih bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri štirih bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo. Od sedmih bolnikov, katerih stanje se je v osmem tednu poslabšalo, se je pri treh bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri štirih bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo.

Invazivne hemodinamske parametre so ocenjevali samo v prvi študiji. Zdravljenje z bosentanom je povzročilo občutno povečanje srčnega indeksa, povezanega s pomembnim znižanjem pljučnega arterijskega tlaka, pljučnega žilnega upora in srednjega tlaka v desnem preddvoru.

Pri zdravljenju z bosentanom so poročali o zmanjšanih simptomih pljučne arterijske hipertenzije. Meritve dispneje med preizkusi s hojo so pokazale izboljšanje pri bolnikih, ki so prejemali bosentan. V študiji AC-052-352 so 92 % od 213 bolnikov ob začetku raziskave razvrstili v III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO, 8 % pa v IV. razred . Zdravljenje z bosentanom je pri 42,4 % bolnikov povzročilo izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (placebo 30,4 %). Skupna sprememba funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO v obeh študijah je bila bistveno boljša med bolniki, ki so prejemali bosentan, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Zdravljenje z bosentanom je v 28. tednu povezano s

pomembnim zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja v primerjavi s placebom (10,7 % pri bosentanu v primerjavi s 37,1 % pri placebu, p = 0,0015).

V randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji (AC-052-364 [EARLY]) je 185 bolnikov s PAH iz II. funkcijskega razreda po SZO (srednja izhodiščna vrednost 435 metrov, prehojenih v šestih minutah) prejemalo bosentan 62,5 mg dvakrat dnevno štiri tedne in nato 125 mg dvakrat dnevno (n = 93) ali placebo (n = 92) šest mesecev. Vključeni bolniki še niso bili zdravljeni zaradi PAH (n = 156) ali pa so prejemali stalni odmerek sildenafila (n = 29). Hkratna primarna cilja študije so bile spremembe upora pljučnih žil (PVR) od izhodiščne vrednosti v odstotkih in sprememba prehojene razdalje v šestih minutah od izhodiščne vrednosti do šestega meseca v primerjavi s placebom. V spodnji preglednici so prikazane vnaprej opredeljene analize protokola.

PŽU (din.s/cm5)

Razdalja, prehojena v 6

			minutah (m)
	Placebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Placebo (n = 91)	Bosentan (n = 86)
Izhodiščna vrednost (BL); srednja vrednost (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Sprememba od izhodiščne vrednosti (BL); srednja vrednost (SD)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Učinek zdravljenja	-22,6 %		19
95 % IZ	-34, -10		-4, 42
P-vrednost	< 0,0001		0,0758

PŽU = pljučno žilni upor

Zdravljenje z bosentanom so povezali z zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja, ki je opredeljeno kot kombinacija napredovanja simptomov, hospitalizacije zaradi PAH in smrti v primerjavi s placebom (77 % sorazmerno zmanjšanje tveganja, 95-odstotni IZ – 20 %–94 %, p = 0,0114). Učinki zdravljenja so temeljili na izboljšanju napredovanja posameznih simptomov. Zaradi poslabšanja PAH je bila hospitalizirana ena oseba iz skupine z bosentanom in tri osebe iz skupine s placebom. V vsaki skupini je v času 6-mesečne dvojno slepe študije umrla po ena oseba, zato o preživetju ni mogoče sklepati.

Dolgoročni podatki so bili pridobljeni na podlagi vseh 173 bolnikov, ki so prejemali bosentan v nadzorovani fazi in/ali so v odprti podaljšani fazi študije EARLY s prejemanja placeba prešli na bosentan. Povprečno trajanje zdravljenja z bosentanom je znašalo 3,6 leta ±1,8 leta (do 6,1 leta) – 73 % bolnikov se je zdravilo vsaj tri leta, 62 % pa vsaj štiri leta. Bolniki so lahko prejeli dodatno zdravljenje za PAH, kot je bilo potrebno v odprti podaljšani fazi. Pri večini bolnikov so diagnosticirali idiopatsko ali dedno pljučno arterijsko hipertenzijo (61 %). Skupaj je tako v II. funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO ostalo 78 % bolnikov. Kaplan- Meierjeva ocena preživetja znaša 90 % pri treh letih zdravljenja oz. 85 % pri štirih letih zdravljenja. V enakih obdobjih opazovanja se pri 88 % oz. 79 % bolnikov PAH ni poslabšala (opredeljeno kot smrt iz kakršnega koli razloga, presaditev pljuč, atrijska septostomija ali začetek intravenskega ali subkutanega zdravljenja s prostanoidi). Sorazmerni prispevki preteklih zdravljenj s placebom v dvojno slepi fazi in drugih zdravil, ki so jih bolniki jemali med odprto podaljšano fazo, niso znani.

V prospektivni multicentrični randomizirani dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji

(AC-052-405 [BREATHE-5]) so bolniki s PAH III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in Eisenmengerjevim sindromom, povezano s prirojeno srčno boleznijo, štiri tedne prejemali bosentan 62,5 mg dvakrat dnevno, nato pa nadaljnjih 12 tednov 125 mg dvakrat dnevno

(n = 37, od tega jih je imelo 31 predvsem desno-levi obojesmerni šant). Primarni cilj je bil dokazati, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. Po 16 tednih se je v skupini, ki je prejemala bosentan, povprečna nasičenost s kisikom zvišala za 1,0 % (95-odstotni IZ – 0,7 %–2,8 %) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 17 bolnikov), kar je dokaz, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. V skupini, ki je prejemala bosentan, je bil povprečen upor pljučnih žil bistveno manjši (pri čemer so največji učinek opazili pri podskupini bolnikov z obojesmernim intrakardialnim šantom). Po 16 tednih je bilo povprečje s placebom izboljšanega podaljšanja razdalje, prehojene v šestih minutah, 53 metrov (p = 0,0079), kar odraža izboljšanje telesnih zmogljivosti. V fazi odprtega podaljška je šestindvajset bolnikov še naprej prejemalo

bosentan v nadaljnjem 24-tedenskem obdobju zdravljenja (AC-052-409) študije BREATHE-5 (povprečno trajanje zdravljenja 24,4 ± 2,0 tedna), pri čemer se je učinek na splošno ohranil.

V odprti neprimerjalni študiji (AC-052-362 [BREATHE-4]) je sodelovalo 16 bolnikov s PAH (III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO), povezano z okužbo s HIV. Bolniki so prejemali bosentan 62,5 mg dvakrat dnevno štiri tedne, nato pa bosentan 125 mg dvakrat dnevno naslednjih 12 tednov. Po 16 tednih je bilo moč opaziti pomembno izboljšanje telesnih zmogljivosti glede na izhodiščne vrednosti: povprečno povečanje razdalje, prehojene v šestih minutah, je znašalo 91,4 metra glede na povprečno izhodiščno razdaljo, ki je znašala 332,6 metra (p < 0,001). Uradnih zaključkov o učinkih bosentana na učinkovitost protiretrovirusnih zdravil ni mogoče sprejeti (glejte tudi poglavje 4.4).

Študije o koristnih učinkih zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda na preživetje bolnikov niso bile izvedene. Vendar so v dveh ključnih s placebom nadzorovanih študijah (AC-052-351 in AC-052-352) in/ali njunih dveh odprtih nekontroliranih podaljšanjih pri vseh 235 bolnikih, ki so prejemali bosentan, zabeležili dolgoročno vitalno stanje. Povprečno trajanje izpostavljenosti bosentanu je znašalo 1,9 leta ±0,7 leta (vsaj 0,1 leta, največ 3,3 leta), bolnike pa so opazovali povprečno 2,0 ±0,6 leta. Pri večini bolnikov so diagnosticirali primarno pljučno hipertenzijo (72 %), razvrščeni pa so bili v III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO (84 %). V tej skupni populacije je bila po enem letu zdravljenja z bosentanom ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier 93 %, po dveh letih zdravljenja pa 84

%. Ocenjeno preživetje je bilo manjše v podskupini bolnikov s PAH v povezavi s sistemsko sklerozo. Pri 43 od 235 bolnikov je na oceno morda vplivala uvedba zdravljenja z epoprostenolom.

Študije pri otrocih s pljučno arterijsko hipertenzijo

BREATHE-3 (AC-052-356)

Filmsko obložene tablete z bosentanom so ocenili v nenadzorovani študiji z znanim zdravilom pri 19 pediatričnih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo, starih od 3 do 15 let. Ta študija

je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). Bolniki so imeli primarno pljučno hipertenzijo (10 bolnikov) ali pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano s prirojenimi boleznimi srca (9 bolnikov) in so bili po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije ob izhodišču razvrščeni v funkcijski razred II (n = 15 bolnikov, 79

%) ali razred III (n = 4 bolniki, 21%). Bolnike so razvrstili v tri skupine glede na telesno maso in jim določili odmerek bosentana približno 2 mg/kg dvakrat dnevno, ki so ga prejemali 12 tednov. Polovica bolnikov v vsaki skupini je že prejemala epoprostenol intravensko, odmerek epoprostenola je med trajanjem študije ostal nespremenjen.

Hemodinamske kazalce so merili pri 17 bolnikih. Povprečno povečanje srčnega indeksa od izhodiščne vrednosti je bilo 0,5 l/min/m2, povprečno znižanje povprečnega pljučnega arterijskega tlaka je bilo 8 mm Hg in povprečno zmanjšanje PŽU 389 din·s·cm-5. Ta izboljšanja hemodinamskih kazalcev glede na izhodiščno vrednost so bila podobna, ne glede na to, ali so bolniki sočasno prejemali epoprostenol ali ne. Spremembe parametrov za vadbeni preskus so bile v 12. tednu glede na izhodiščne vrednosti zelo spremenljive in nobena ni bila značilna.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 je bila odprta, nenadzorovana študija, ki so jo izvajali z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v vzdrževalnem odmerku 4mg/kg dvakrat dnevno, ki so ga dajali 36 bolnikom, starim od 2 do 11 let. Zasnovana je bila predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). V izhodišču so bolniki imeli idiopatsko (31 bolnikov [86 %] ali družinsko (5 bolnikov [14 %] ) PAH, in so bili po klasifikaciji SZO v funkcijskem razredu II (n = 23 bolnikov), 64 %) ali razredu III (n = 13 bolnikov, 36%). V študiji FUTURE 1 je bila

mediana izpostavljenost raziskovanemu zdravljenju 13,1 tednov (razpon: 8,4 do 21,1). 33 od teh bolnikov je nadaljevalo zdravljenje z disperzibilnimi tabletami bosentana v odmerku 4 mg/kg dvakrat dnevno v nenadzorovani podaljšani fazi študije FUTURE 2, kjer je skupno mediano trajanje zdravljenja bilo 2,3 leta (razpon: 0,2 do 5,0 let). Ob izhodišču je v študiji FUTURE 1,9 bolnikov jemalo epoprostenol. 9 bolnikov je na novo začelo dobivati za PAH specifično zdravilo med trajanjem študije. Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo po 2 letih brez dogodkov poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) 78,9 % bolnikov. Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo skupno preživetje po 2 letih 91.2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V tej odprti, randomizirani študiji z bosentanom v obliki 32 mg disperzibilnih tablet je bilo 64 otrok s stabilno PAH, starih od 3 mesecev do 11 let, randomiziranih v 24-tedensko zdravljenje z bosentanom 2 mg/kg dvakrat dnevno (n = 33) ali 2 mg/kg trikrat dnevno (n = 31). 43 (67,2

%) jih je bilo starih od ≥ 2 leti do 11 let, 15 (23,4 %) je bilo starih od 1 do 2 leti, 6 (9,4 %) pa je bilo starih od 3 mesece do 1 leta. Študija je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2) in opazovani dogodki so bili zgolj raziskovalni. Etiologija PAH po klasifikaciji Dana Point je vključevala idiopatsko PAH (46 %), dedno PAH (3 %), PAH po korektivni srčni operaciji (38 %) in PAH-CHD, povezano s sistemsko pljučnim obvodom, vključno z Eisenmengerjevim sindromom (13 %). Bolniki so bili ob začetku zdravljenja po klasifikacji SZO v funkcijskem razredu I (n = 19 bolnikov, 29 %), razredu II (n = 27

bolnikov, 42 %) ali razredu III (n = 18 bolnikov, 28 %). Ob vstopu v študijo so bili bolniki zdravljeni z zdravili za PAH (najpogosteje samo z zaviralcem PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], samo bosentanom [10,9 %] in s kombinacijo bosentana, iloprosta in sildenafila pri 10,9 % bolnikov) ter so nadaljevali s svojimzdravljenjem PAH med trajanjem študije.

Ob začetku študije je več kot polovica vključenih bolnikov (45,3 % = 29/64) bila zdravljena samo z bosentanom, brez kombinacije z drugim zdravilom za PAH. 40,6 % (26/64) jih je ostalo na monoterapiji z bosentanom med 24-tedenskim študijskim zdravljenjem, ne da bi doživeli poslabšanje PAH. Analiza celotne vključene populacije (64 bolnikov) je pokazala, da jih je na podlagi ocenjene razvrstitve v funkcijske razrede po pediatrično nespecifični klasifikaciji SZO (97 % ob zdravljenju dvakrat dnevno, 100 % trikrat dnevno) ter na podlagi splošne klinične ocene zdravnika (94% dvakrat dnevno, 93% trikrat dnevno) v času zdravljenja večina ostala vsaj stabilnih (to je, brez poslabšanja). Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo po 24 tednih brez dogodkov poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) 96,9 % bolnikov izmed tistih, ki so prejemali zdravilo dvakrat dnevno, in 96,7 % tistih, ki so prejemali zdravilo trikrat dnevno.

Ni dokazov o klinični koristi odmerjanja 2 mg/kg trikrat dnevno v primerjavi z odmerjanjem 2 mg/kg dvakrat dnevno.

Študija opravljena pri novorojenčkih s trdovratno pljučno hipertenzijo novorojenčkov (PPHN):

FUTURE 4 (ac-052-391)

To je bila dvojno-slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana študija pri nedonošenih in donošenih novorojenčkih (gestacijska starost 36 - 42 tednov) s PPHN. Bolniki s suboptimalnim odzivom na vdihavanje duškovega oksida (iNO) kljub vsaj 4 ure trajajoči neprekinjeni terapiji so prejemali disperzibilne tabletame bosentana 2 mg/kg dvakrat dnevno (N = 13) ali placebo (N = 8) po nazogastrični sondi kot dodatno terapijo poleg iNO do popolne ukinitve iNO ali do neuspeha zdravljenja (opredeljen kot potreba po izventelesni

membranski oksigenaciji [ECMO] ali uvedba alternativnega pljučnega vazodilatatorja) in to največ 14 dni.

Mediana izpostavljenost študijskemu zdravljenju je bila v skupini z bosentanom 4,5 (razpon 0,5 - 10.0) dni, v skupini s placebom pa 4,0 (razpon 2,5 - 6,5) dni.

Rezultati ne kažejo na dodatno korist bosentana pri tej populaciji:

mediana časa do popolne ukinitve iNO je bila pri bosentanu 3,7 dni (95 % CLs 1,17, 6,95), pri placebu pa 2,9 dni (95% CLs 1,26, 4,23) (p = 0,34).
mediana časa do popolne ukinitve mehanske ventilacije je bila pri bosentanu 10,8 dni (95% CLs 3,21, 12,21 dni), pri placebu pa 8,6 dni (95% CLs 3,71, 9,66 dni) (p = 0,24).
Pri enem bolniku v skupini z bosentanom zdravljenje ni bilo uspešno (potreba po ECMO po opredelitvi v protokolu), kar je bilo ugotovljeno na podlagi naraščajočih vrednosti oksigenacijskega indeksa v 8 urah po prvem odmerku študijskega zdravila. Ta bolnik je v 60-dnevnem obdobju spremljanja okreval.

Kombinacija z epoprostenolom

Kombinacijo bosentana in epoprostenola so raziskovali v dveh študijah: AC-052-355 (BREATHE-2) in AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila randomizirana multicentrična dvojno slepa študija z vzporednima skupinama, v kateri so primerjali bosentan s placebom pri 33 bolnikih s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo, ki so hkrati prejemali epoprostenol. AC-052-356 je bila odprta nenadzorovana študija; 10 od 19 pediatričnih bolnikov je med 12-tedensko študijo hkrati prejemalo bosentan in epoprostenol. Varnostni profil kombinacije se ni razlikoval od profila, pričakovanega za vsako posamezno zdravilo, kombinirano zdravljenje pa so dobro prenašali otroci in odrasli. Klinične koristi kombinacije niso bile dokazane.