Voydeya 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Voydeya 100 mg
Zdravilo Voydeya je indicirano kot dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu za zdravljenje odraslih bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH), ki imajo rezidualno hemolitično anemijo (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravstveni delavec, ki je izkušen v obravnavi bolnikov s hematološkimi
boleznimi.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek je 150 mg peroralno trikrat na dan, s presledki med odmerki približno 8 ur (± 2 uri). Odmerek se lahko zveča na 200 mg trikrat na dan po najmanj 4 tednih zdravljenja, odvisno od kliničnega odziva.
Izpuščeni odmerki
Če bolniki izpustijo odmerek, jim je treba svetovati, naj ga vzamejo, takoj ko se spomnijo, razen če ni že skoraj čas za naslednji odmerek; v tem primeru naj bolniki izpustijo pozabljeni odmerek in vzamejo zdravilo ob naslednjem redno načrtovanem času. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vzamejo 2 ali več odmerkov istočasno.
Prenehanje zdravljenja
Zaradi možnosti zvišanj alanin aminotransferaze (ALT) po prenehanju zdravljenja (glejte
poglavje 4.4) naj se, če se zdravljenje preneha, odmerek postopno zmanjšuje v 6-dnevnem obdobju do popolne ukinitve, kot sledi:
-
shema s 100 mg: 100 mg dvakrat na dan 3 dni, nato 100 mg enkrat na dan 3 dni;
-
shema s 150 mg: 100 mg trikrat na dan 3 dni, nato 50 mg trikrat na dan 3 dni;
-
shema z 200 mg: 100 mg trikrat na dan 3 dni, nato 100 mg dvakrat na dan 3 dni.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar pa so izkušnje z danikopanom pri bolnikih, starih ≥ 65 let, omejene (glejte poglavje 5.1).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2) ali zmerno (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) je priporočeni začetni odmerek 100 mg trikrat na dan peroralno, s presledki med odmerki približno 8 ur (± 2 uri). Odmerek se lahko zveča na 150 mg trikrat na dan po najmanj 4 tednih zdravljenja, odvisno od kliničnega odziva (glejte
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) do zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo (razred C po Child-Pughu) okvaro jeter študij niso opravili, zato danikopana v tej populaciji bolnikov ne priporočajo (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Voydeya pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Tablete se morajo jemati s hrano (obrokom ali prigrizkom) (glejte poglavje 5.2).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki z nezdravljeno okužbo z bakterijo Neisseria meningitidis ob uvedbi zdravljenja (glejte
poglavje 4.4).
-
Bolniki, ki trenutno niso cepljeni proti bakteriji Neisseria meningitidis, razen če prejmejo profilaktično zdravljenje z ustreznimi antibiotiki do 2 tedna po cepljenju (glejte poglavje 4.4).
Splošno
Danikopana se ne sme uporabljati kot monoterapija, ker učinkovitost ni bila dokazana. Zdravilo se
sme predpisovati samo kot dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu. Resne okužbe
Meningokokne okužbe
Bolniki, ki prejemajo zdravljenje z inhibitorji komplementa, imajo lahko zvečano dovzetnost za meningokokne okužbe (Neisseria meningitidis). Bolniki morajo prejeti vsa meningokokna cepljenja v skladu s trenutnimi nacionalnimi smernicami za uporabo cepljenj, preden prejmejo prvi odmerek danikopana.
Bolniki, ki začnejo z zdravljenjem prej kot v 2 tednih po meningokoknem cepljenju, morajo prejemati zdravljenje z ustreznimi profilaktičnimi antibiotiki do 2 tedna po cepljenju. Bolniki morajo biti cepljeni proti seroskupinam A, C, Y in W135 za preprečevanje pogosto patogenih meningokoknih seroskupin. Priporočeno je tudi cepljenje proti seroskupini B, kjer je na voljo. Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil.
Vse bolnike, zdravljene z danikopanom, je treba spremljati glede zgodnjih znakov meningokokne okužbe in sepse, jih ob sumu na okužbo takoj oceniti in jih zdraviti z ustreznimi antibiotiki. Bolnike je treba obvestiti o teh znakih in simptomih in ukrepati, da takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Druge resne okužbe
Bolnikom z aktivnimi sistemskimi okužbami je treba danikopan dajati previdno. Danikopan selektivno zavira aktivacijo alternativne poti komplementa, zato imajo bolniki lahko zvečano dovzetnost za resne okužbe (poleg okužbe z bakterijo Neisseria meningitidis). Pred začetkom dajanja danikopana kot dodatka ravulizumabu ali ekulizumabu je priporočljivo, da bolniki začnejo imunizacijo v skladu z veljavnimi smernicami za imunizacijo.
Huda okvara ledvic
Bolnike s hudo okvaro ledvic, ki se jim odmerek zveča na 150 mg trikrat na dan, je treba med zdravljenjem z danikopanom spremljati glede neželenih učinkov zaradi pričakovane višje izpostavljenosti pri teh bolnikih.
Majhna telesna masa
Bolnike, ki tehtajo < 60 kg, je treba med zdravljenjem z danikopanom spremljati glede neželenih učinkov zaradi pričakovane višje izpostavljenosti pri teh bolnikih.
Zvišanje jetrnih encimov
V kliničnih študijah so ugotovili zvišanja alanin aminotransferaze (ALT) (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo opraviti preiskave jetrnih encimov. Po začetku zdravljenja je priporočljivo redno laboratorijsko spremljanje kemijskih parametrov v skladu z obravnavo PNH. Prekinitev ali ukinitev zdravljenja pride v poštev, če so zvišanja klinično pomembna ali če bolniki postanejo simptomatski. Danikopan ni priporočljiv pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte
poglavje 4.2).
Prenehanje zdravljenja
Pri odmerkih, večjih od 200 mg trikrat na dan, so se pri zdravih preiskovancih po prenehanju zdravljenja brez postopnega zmanjševanja odmerka pojavila zvišanja ALT (glejte poglavje 4.9). Ob prenehanju zdravljenja je treba odmerek postopno zmanjševati v obdobju 6 dni (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni
‘brez natrija’.
Učinki danikopana na druga zdravila
Substrati P-gp
Sočasno dajanje enkratnega peroralnega odmerka 180 mg feksofenadina, substrata P-gp, z dnevnim odmerkom danikopana 150 mg trikrat na dan je povzročilo zvečanje Cmax in AUC0-inf feksofenadina za 1,42-krat oziroma 1,62-krat. Rezultati kažejo, da je danikopan blag inhibitor P-gp. Pri sočasnem dajanju zdravil, za katera je znano, da so substrati P-gp (na primer dabigatran, digoksin, edoksaban, feksofenadin, takrolimus), je morda potrebna previdnost.
Substrati BCRP
Sočasno dajanje enkratnega peroralnega odmerka 20 mg rosuvastatina, substrata BCRP, z dnevnim odmerkom danikopana 200 mg trikrat na dan je povzročilo zvečanje Cmax in AUC0-inf rosuvastatina za 3,29-krat oziroma 2,25-krat. Ta rezultat kaže, da je danikopan inhibitor BCRP. Pri sočasnem dajanju zdravil, za katera je znano, da so substrati BCRP (na primer rosuvastatin in sulfasalazin), je morda potrebna previdnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi danikopana pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje pri terapevtsko pomembnih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Voydeya bolje izogibati.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje danikopana/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Zdravila Voydeya se med dojenjem ne sme uporabljati in dojenje se ne sme začeti prej kot 3 dni po prenehanju zdravljenja.
Plodnost
Podatkov o učinku danikopana na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Študije na živalih so pokazale možne učinke na plodnost samcev in sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Voydeya nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so zvišana telesna temperatura (28,1 %), glavobol (25,0 %) in zvišani
jetrni encimi (11,5 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 1 vključuje neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih študijah z danikopanom. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in prednostnem izrazu z uporabo dogovora o pogostnosti MedDRA zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100). Znotraj vsake pogostnostne skupine so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov v preglednici
| Skupine organskih sistemov po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10) |
| Bolezni živčevja | glavobol | |
| Žilne bolezni | hipertenzija | |
| Bolezni prebavil | bruhanje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišani jetrni encimia | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v okončinah | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zvišana telesna temperatura |
a Izraz zvišani jetrni encimi vključuje prednostne izraze zvišana alanin aminotransferaza, nenormalno
delovanje jeter, zvišani jetrni encimi in zvišane transaminaze.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvišanje jetrnih encimov
Med 12-tedenskim randomiziranim kontrolnim obdobjem študije ALXN2040-PNH-301 so ugotovili laboratorijske nenormalnosti, povezane z zvišanjem ravni ALT, pri 14,0 % bolnikov, zdravljenih z danikopanom. Pri bolnikih, zdravljenih z danikopanom, so se pojavila zvišanja ALT > 3 × zgornja meja normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal) in ≤ 5 × ULN pri 8,8 % bolnikov, > 5 × ULN in ≤ 10 × ULN pa pri 5,3 % bolnikov. Vsi bolniki so bili asimptomatski in vsa zvišanja so bila prehodna. Nekatera zvišanja so se pojavila v okviru hemolize.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravi prostovoljci so jemali enkratne odmerke do 1200 mg in večkratne odmerke do 800 mg dvakrat na dan. Zvišanja ALT so se pojavila po prenehanju zdravljenja brez postopnega zmanjševanja odmerka pri 2 preiskovancih, ki sta prejemala po 500 mg in 800 mg dvakrat na dan 14 dni. Vsi nenormalni rezultati ALT so bili prehodni brez znakov nenormalnosti delovanja jeter in so izzveneli sami od sebe.
V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo zvišanja aminotransferaz in drugih jetrnih parametrov. Priporočljivi so splošni podporni ukrepi. Ni znano, ali se danikopan lahko odstrani z dializo.
Farmakološke lastnosti - Voydeya 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci komplementa,
oznaka ATC: L04AJ09
Mehanizem delovanja
Danikopan se reverzibilno veže na faktor komplementa D (FD) in deluje kot selektiven inhibitor delovanja FD. S tem, ko inhibira FD, danikopan selektivno zavira aktivacijo alternativne poti (AP) komplementa, kar prepreči nastajanje multiplih efektorjev, ki vključujejo fragmente C3, po aktivaciji AP. Drugi dve poti komplementa (klasična in lektinska) ostaneta aktivni. Danikopanov zaviralni učinek na aktivacijo AP zavre odlaganje fragmentov C3 na eritrocite pri bolniku s PNH; tako odlaganje je ključni vzrok EVH (ekstravaskularne hemolize), ki lahko postane klinično pomembna v majhni podskupini bolnikov s PNH na inhibitorju C5. Vzdrževanje inhibicije C5 nadzoruje smrtno nevarne patofiziološke posledice aktivacije terminalnega komplementa, ki je osnova PNH.
Farmakodinamični učinki
V klinični študiji pri bolnikih s PNH s klinično pomembno EVH, zdravljeno z ravulizumabom ali ekulizumabom, je danikopan pokazal pričakovano inhibicijo aktivnosti AP, znižanje ravni Bb v plazmi (produkt faktorja komplementa B, razcepljenega s FD) in tudi zmanjšano odlaganje fragmentov C3 na eritrocite v obtoku pri PNH.
Elektrofiziologija srca
Enkratni peroralni odmerki 400 mg, 800 mg ali 1200 mg danikopana niso podaljšali intervala QTc. Jasnih znakov za zaskrbljenost glede intervalov v elektrokardiogramu ali nenormalnosti oblike valov ni bilo.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost danikopana pri odraslih bolnikih s PNH, ki imajo klinično pomembno EVH, so ocenjevali v multiregijski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 3. faze (ALXN2040-PNH-301). V študijo so vključili 86 bolnikov s PNH, ki so jih prej zdravili s stabilnim odmerkom ravulizumaba ali ekulizumaba vsaj predhodnih 6 mesecev in so imeli anemijo (hemoglobin Hgb ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) z absolutnim številom retikulocitov ≥ 120 × 109/l, s transfuzijsko podporo ali brez nje.
Danikopan so dajali v skladu s priporočenim odmerjanjem, opisanim v poglavju 4.2 (150 mg trikrat na
dan in do največjega odmerka 200 mg trikrat na dan, odvisno od kliničnega odziva).
Bolnike so ocenili glede anamneze cepljenja, morali so biti cepljeni proti meningokokni okužbi pred časom ali ob času uvajanja zdravljenja z danikopanom, če statusa cepljenja v zadnjih 3 letih ni bilo mogoče preveriti.
Bolnike so randomizirali za zdravljenje z danikopanom ali placebom trikrat na dan v razmerju 2:1 za
12 tednov poleg osnovnega zdravljenja z ravulizumabom ali ekulizumabom v obeh skupinah. Po
12. tednu so vsi bolniki prejemali danikopan kot dodatek svojemu osnovnemu zdravljenju z ravulizumabom ali ekulizumabom do 24. tedna. Na koncu obdobij zdravljenja (24. teden) so bolnikom ponudili vstop v obdobje dolgoročnega podaljšanja (LTE – long-term extension) in so še naprej prejemali danikopan z osnovnim ravulizumabom ali ekulizumabom.
Demografske ali izhodiščne značilnosti so bile na splošno uravnotežene med zdravljenimi skupinami. Medicinska anamneza PNH je bila podobna pri skupini z zdravilom in pri kontrolni skupini s placebom. Povprečna starost v izhodišču je bila 52,8 leta in večina bolnikov je bila ženskega spola (62,8 %). Povprečna raven hemoglobina v izhodišču je bila 7,75 g/dl [4,81 mmol/l], povprečno število retikulocitov pa 239,40 × 109/l. V 24 tednih pred prvim odmerkom je imelo 76 bolnikov (88,4 %) pRBC/transfuzije cele krvi, povprečno število primerov transfuzij je bilo 2,6. Povprečne ravni LDH so bile 298,13 e/l, povprečni rezultati testa FACIT-utrujenost pa 33,24. V študijo je bilo vključenih
51 bolnikov (59,3 %), ki so prejemali ravulizumab in 35 bolnikov (40,7 %), ki so prejemali
ekulizumab.
Primarni opazovani dogodek je bila sprememba ravni Hgb od izhodišča do 12. tedna. Sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov z zvišanjem Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v 12. tednu v odsotnosti transfuzij, delež bolnikov, ki so se izognili transfuzijam do konca 12. tedna, sprememba rezultatov ocene zmogljivosti pri zdravljenju kronične bolezni-utrujenost (FACIT-F – Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) od izhodišča v 12. tednu in sprememba absolutnega števila retikulocitov od izhodišča v 12. tednu. Šteli so, da so se izognili transfuzijam le bolniki, ki niso prejeli transfuzije in niso izpolnjevali smernic, določenih v protokolu, za transfuzijo od izhodišča do konca 12-tedenskega obdobja zdravljenja 1.
Primarni dokaz analize učinkovitosti temelji na vnaprej določeni analizi, opravljeni, ko je prvih
63 randomiziranih bolnikov doseglo konec (bodisi dokončalo ali prekinilo) 12-tedenskega obdobja zdravljenja 1. Danikopan kot dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu je bil boljši od placeba kot dodatka ravulizumabu ali ekulizumabu za primarni opazovani dogodek in je povzročil statistično značilno zvečanje Hgb od izhodišča do 12. tedna. Povprečna sprememba Hgb od izhodišča po metodi najmanjših kvadratov je bila 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] v skupini z danikopanom v primerjavi z 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] v skupini s placebom. Razlika zaradi zdravljenja med skupinama je bila 2,44 g/dl
[1,51 mmol/l] (95-% IZ: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan je dosegel tudi statistično značilno izboljšanje v primerjavi s placebom za vse 4 sekundarne opazovane dogodke: delež bolnikov z zvišanjem Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v odsotnosti transfuzije (59,5 % v primerjavi z 0 %, razlika zaradi zdravljenja: 46,9 [95-% IZ: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), delež bolnikov z izogibanjem transfuziji
(83,3 % v primerjavi z 38,1 %, razlika zaradi zdravljenja: 41,7 [95-% IZ: 22,7; 60,8]; p = 0,0004),
sprememba rezultata FACIT-utrujenost (7,97 v primerjavi z 1,85, razlika zaradi zdravljenja: 6,12 [95-
% IZ: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) in sprememba absolutnega števila retikulocitov (-83,8 v primerjavi s 3,5, razlika zaradi zdravljenja: -87,2 [95-% IZ: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).
Dodatni rezultati v 12. tednu na podlagi vseh randomiziranih bolnikov (N = 86) se skladajo s tistimi iz primarne analize učinkovitosti (N = 63). Danikopan kot dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu je bil boljši od placeba kot dodatka ravulizumabu ali ekulizumabu za primarni opazovani dogodek in je povzročil statistično značilno zvečanje Hgb od izhodišča do 12. tedna (glejte preglednico 2 in sliko 1). Danikopan je dosegel tudi statistično značilno izboljšanje v primerjavi s placebom za vse 4 sekundarne opazovane dogodke (glejte preglednico 2).
Med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja 1 so 14 bolnikom od 57 (24,6 %) bolnikov v skupini z dodatkom danikopana zvečali odmerek s 150 mg na 200 mg trikrat na dan. Štirje bolniki
(2 randomizirana na danikopan in 2 randomizirana na placebo) so prekinili zdravljenje med obdobjem zdravljenja 1. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi hemolize.
Preglednica 2: Analiza primarnega in sekundarnih opazovanih dogodkov v 12. tednu (vsi randomizirani bolniki)
| Danikopan (dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu)N = 57 | Placebo (dodatek ravulizumabu ali ekulizumabu)N = 29 | ||
| Sprememba ravni hemoglobina (primarni opazovani dogodek) | |||
| Povprečna sprememba od izhodišča do 12. tedna(g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] | |
| Razlika zaradi zdravljenja* (95-% IZ) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) | ||
| Delež bolnikov z zvišanjem hemoglobina ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v odsotnosti transfuzije | |||
| V 12. tednu (%) | 54,4 | 0 | |
| Razlika zaradi zdravljenja** (95-% IZ) | 47,5 (32,6; 62,4) | ||
| Delež bolnikov z izogibanjem transfuziji | |||
| Do konca 12-tedenskega obdobja zdravljenja (%) | 78,9 | 27,6 | |
| Razlika zaradi zdravljenja** (95-% IZ) | 48,4 (31,8; 64,9) | ||
| Sprememba rezultata FACIT-utrujenost | |||
| Povprečna sprememba od izhodišča do 12. tedna | 8,10 | 2,38 | |
| Razlika zaradi zdravljenja* (95-% IZ) | 5,72 (2,62; 8,83) | ||
| Sprememba absolutnega števila retikulocitov | |||
| Povprečna sprememba od izhodišča do 12. tedna(109/l) | -92,5 | -0,8 | |
| Razlika zaradi zdravljenja* (95-% IZ) | -91,7 (-120,1; -63,4) | ||
* Na podlagi modela mešanih učinkov za ponavljajoče se meritve.
** Razlike v pogostnostih in z njimi povezani 95-% IZ so izračunani z metodo Miettinena in Nurminena s prilagoditvami za stratifikacijske faktorje.
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; FACIT = ocena zmogljivosti pri zdravljenju kronične bolezni.
Slika 1: Povprečna sprememba ravni hemoglobina od izhodišča do 12. tedna (vsi randomizirani bolniki)
Rezultati v 24. tednu so se skladali s tistimi v 12. tednu in so podpirali vzdrževanje učinka. Med
55 bolniki s PNH, ki so prejemali danikopan 24 tednov, je bila sprememba povprečja (SE) Hgb po
metodi najmanjših kvadratov od izhodišča do 24. tedna 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95-% IZ: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % jih je vzdrževalo izogibanje transfuziji do konca 24. tedna in 41,8 % jih je imelo zvišanje Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v odsotnosti transfuzije v 24. tednu. Ti bolniki so imeli tudi stalno izboljšanje rezultatov FACIT-utrujenost, ki se je ohranilo do konca 24. tedna, povprečna sprememba od izhodišča je bila 6,19 (95-% IZ: 4,10; 8,29).
Skupno 80 bolnikov je vstopilo v obdobje dolgoročnega podaljšanja (LTE – long term extension), med katerim so vsi bolniki prejemali danikopan. Rezultati učinkovitosti do 72. tedna se ujemajo s tistimi v
12. tednu in 24. tednu. Pri bolnikih, ki so prejemali danikopan 72 tednov (N = 38), je bila povprečna sprememba Hgb od izhodišča do 72. tedna 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Voydeya za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju PNH (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Danikopan se po peroralnem dajanju hitro absorbira, povprečni čas do najvišje ugotovljene koncentracije je okrog 3 ure po odmerku. V razponu odmerkov od 200 mg do 800 mg se je Cmax zvišala na manj kot odmerku sorazmeren način, kar je bila verjetno posledica s topnostjo omejene absorpcije. Ko so danikopan dajali skupaj z mastnim obrokom, sta bili AUC oziroma Cmax približno 25 % oziroma 93 % večji kot na tešče. Mediana vrednost Tmax je bila primerljiva, ko so danikopan dajali po obroku oziroma na tešče, in sicer približno 3,0 ure oziroma 2,5 ure (glejte poglavje 4.2).
Danikopan je zelo permeabilen in je substrat P-gp in vitro, a z majhnim izlivnim razmerjem. Zdi se, da izliv P-gp v prebavilih ne vpliva na peroralno izpostavljenost danikopanu. Danikopan ni substrat BCRP, OATP1B1 ali OATP1B3.
Porazdelitev
Danikopan se v veliki meri veže na proteine v človeški plazmi (91,5 % do 94,3 %) in se pretežno porazdeli v plazmi z razmerjem povprečne AUC0-∞ cele krvi v primerjavi s plazmo 0,545. Zdelo se je, da se koncentracije danikopana v plazmi po Tmax bifazno znižujejo. Ocenjeni peroralni navidezni volumen porazdelitve za 75-kilogramsko osebo z uporabo modela populacijske FK je bil 168 l za Vc/F in 234 l za Vp/F (skupaj 402 l), kar kaže na zmerno porazdelitev danikopana v periferno tkivo.
Biotransformacija
Danikopan se obsežno presnavlja (96 %) po peroralnem dajanju po poteh oksidacije, redukcije in hidrolize, kot glavna pot izločanja je bila prepoznana amidna hidroliza. Presnova z mehanizmi, ki jih posredujejo CYP, je minimalna.
Izločanje
Po peroralnem dajanju je glavna pot izločanja z blatom (približno 69 % danega odmerka, v primerjavi s približno 25 % danega odmerka v urinu). V populacijsko farmakokinetični (FK) analizi pri bolnikih s PNH, ki imajo klinično pomembno EVH, ima t½ ocenjeno povprečno vrednost 7,91 ure.
Posebne skupine bolnikov
Na podlagi spola, starosti ali rase niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki danikopana na podlagi ocene populacijske farmakokinetike.
Okvara ledvic
Po peroralnem dajanju danikopana 200 mg preiskovancem s hudo okvaro ledvic
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) se je obseg izpostavljenosti danikopanu (AUC) zvečal za približno 50 % v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Izločanje skozi ledvice ni poglavitna pot odstranjevanja danikopana iz telesa niti pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) ne ugotavljajo pomembne razlike v izpostavljenosti danikopanu v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) študij niso opravili.
Farmacevtski podatki - Voydeya 100 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna natrijev karmelozat, premreženi natrijev lavrilsulfat
magnezijev stearat
silicijev dioksid, hidrofobni, koloidni
hipromeloza acetat sukcinat Filmska obloga
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 4000 smukec
48 mesecev v plastenki iz polietilena visoke gostote (HDPE) Po prvem odprtju plastenke: 48 dni
2 leti v pretisnih omotih iz polivinilklorida (PVC)/poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/PVC
Plastenka
Plastenke iz HDPE, ki vsebujejo po 90 filmsko obloženih tablet s sušilnim sredstvom in tesnilom, varnim za otroke. Eno pakiranje vsebuje 180 filmsko obloženih tablet.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranja:
-
Pakiranja, ki vsebujejo po 1 plastenko z 90 × 50 mg filmsko obloženimi tabletami in po
1 plastenko z 90 × 100 mg filmsko obloženimi tabletami.
-
Pakiranja, ki vsebujejo po 2 plastenki z 90 × 100 mg filmsko obloženimi tabletami.
Pretisni omot
Pretisni omot iz PVC/PCTFE/PVC. Eno pakiranje vsebuje 168 filmsko obloženih tablet. Na voljo so naslednje velikosti pakiranja:
-
Pakiranje, ki vsebuje 4 pretisne zgibanke (varne za otroke), vsaka vsebuje 21 × 50 mg filmsko
obloženih tablet in 21 × 100 mg filmsko obloženih tablet.
-
Pakiranje, ki vsebuje 4 pretisne zgibanke (varne za otroke), vsaka vsebuje 42 × 100 mg filmsko
obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.