VIRAMUNE 200 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VIRAMUNE 200 mg
Zdravilo Viramune je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje s HIV-1 okuženih odraslih, mladostnikov in otrok vseh starosti. (glejte poglavje 4.2).
Večina izkušenj z zdravilom Viramune izvira iz kombiniranega dajanja z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI). Izbira zdravila, ki ga bomo uporabili po zdravilu Viramune, mora temeljiti na kliničnih izkušnjah in preskusu odpornosti. (glejte poglavje 5.1.).
Zdravilo Viramune lahko dajejo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV. Odmerjanje
Bolniki, 16-letni in starejši
Priporočeni odmerek zdravila Viramune je ena tableta po 200 mg na dan prvih 14 dni (tako uvajalno obdobje je treba upoštevati, ker so ugotovili, da zmanjša pogostnost izpuščaja), nato sledi jemanje ene tablete po 200 mg 2-krat na dan, v kombinaciji z najmanj dvema dodatnima protivirusnima zdraviloma.
Če se bolnik na pozabljeni odmerek spomni v 8 urah po tem, ko bi ga moral vzeti, naj ga vzame čim prej. Če bolnik pozabi vzeti odmerek in je preteklo že več kot 8 ur, naj vzame naslednji odmerek ob običajnem času.
Navodila o načinu dajanja zdravila
Bolnikom, pri katerih se med 14-dnevnim uvajalnim obdobjem z odmerki po 200 mg na dan pojavi izpuščaj, odmerka zdravila Viramune ne smemo povečati, dokler le-ta ne mine. Predele z izpuščajem je treba natančno opazovati (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z odmerki po 200 mg enkrat na dan sme
trajati največ 28 dni, nato je potrebno poiskati alternativni način zdravljenja zaradi izpostavljenosti premajhnemu odmerku zdravila in s tem možnemu tveganju za razvoj odpornosti.
Bolniki, ki prekinejo jemanje nevirapina za več kot 7 dni, ga morajo nadaljevati po priporočeni shemi odmerjanja in upoštevati dvotedensko uvajalno obdobje.
Pojavijo se lahko toksični učinki, zaradi katerih je potrebno prekiniti zdravljenje z zdravilom Viramune (glejte poglavje 4.4).
Starejši
Nevirapina niso posebej preskušali pri bolnikih nad 65 let.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično disfunkcijo, ki se zdravijo z dializo, priporočamo dodaten odmerek nevirapina po 200 mg po vsaki dializi. Bolnikom s CLcr ≥ 20 ml/min odmerka ni treba prilagajati; glejte poglavje 5.2.
Jetrna okvara
Nevirapina ne smemo dajati bolnikom s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C., glejte poglavje 4.3). Bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Viramune 200 mg tablete je po zgoraj opisani shemi odmerjanja primerne za večje otroke, zlasti mladostnike, ki so mlajši od 16 let in težki več kot 50 kg ali katerih telesna površina presega 1,25 m2 po Mostellerjevi formuli. Za otroke iz te starostne skupine, ki tehtajo manj kot 50 kg ali katerih telesna površina ne dosega 1,25 m2, je na voljo peroralna suspenzija, katere odmerek lahko prilagajamo telesni masi ali površini (poglejte v Povzetek glavnih značilnosti Viramune peroralna suspenzija).
Otroci, mlajši od treh let
Za bolnike, ki so mlajši od 3 let, in vse druge starostne skupine je na voljo peroralna suspenzija s takojšnjim sproščanjem (prosimo, poglejte v ustrezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila).
Način uporabe
Tablete je treba jemati s tekočino, ne sme se jih drobiti ali žvečiti. Zdravilo Viramune lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ponovno dajanje bolnikom, pri katerih je bilo treba zdravljenje z njim dokončno ukiniti zaradi hudega izpuščaja, izpuščaja s sočasnimi splošnimi simptomi, preobčutljivostnih reakcij ali klinične oblike hepatitisa zaradi nevirapina.
Bolniki s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) in tisti, ki so pred zdravljenjem imeli raven aspartat-aminotransferaze (ASAT) ali alanin-aminotransferaze (ALAT) > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti, dokler se njuna začetna vrednost ne stabilizira na < 5-kratni zgornji meji normalne vrednosti.
Ponovno dajanje bolnikom, ki so imeli raven ASAT ali ALAT med prejšnjim zdravljenjem z nevirapinom > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti in pri katerih so se motnje jetrne funkcije ob ponovnem dajanju nevirapina ponovile (glejte poglavje 4.4).
Sočasno jemanje zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker lahko zmanjšajo koncentracijo nevirapina v plazmi in njegove klinične učinke (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Viramune smemo uporabljati samo hkrati z najmanj dvema drugima protivirusnima zdraviloma (glejte poglavje 5.1).
Zdravila Viramune ne smemo uporabljati kot edino aktivno protiretrovirusno zdravilo, ker se je pokazalo, da se pri monoterapiji s katerimkoli protiretrovirusnim zdravilom razvije virusna odpornost.
Prvih 18 tednov zdravljenja z nevirapinom je kritično obdobje, v katerem moramo bolnike skrbno spremljati, da bi lahko odkrili morebitne hude in življenjsko nevarne kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN)) in resen hepatitis oz. jetrno odpoved. Nevarnost jetrnih in kožnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Toda ogroženost zaradi jetrnih dogodkov traja še po tem obdobju, zato je še potrebno nadaljnje pogosto spremljanje. Pri ženskah in bolnikih z večjim številom celic CD4+ (> 250/mm3 pri odraslih ženskah in > 400/mm3 pri odraslih moških) na začetku zdravljenja z nevirapinom povečano tveganje neželenih učinkov na jetra, če imajo v plazmi izmerljivo raven HIV-1 RNA – tj. če je ob uvajanju nevirapina koncentracija ≥ 50 kopij/ml. Ker so v nadzorovanih in nenadzorovanih raziskavah poročali o resni in življenjsko nevarni hepatotoksičnosti pretežno pri bolnikih z virusnim bremenom s HIV-1 50 kopiij/ml ali večjim, ne smemo uvesti nevirapina pri odraslih ženskah s številom celic CD4+ nad 250 celic/mm3 in odraslih moških s številom celic CD4+ nad 400 celic mm3, in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi razen, če je korist zdravljenja večja od njegovega tveganja.
V nekaterih primerih se je jetrna okvara povečala kljub ukinitvi zdravljenja. Bolniki, pri katerih se razvijejo znaki ali simptomi hepatitisa, huda kožna reakcija ali preobčutljivostne reakcije, morajo prenehati jemati nevirapin, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Po hudih jetrnih, kožnih ali preobčutljivostnih reakcijah nevirapina ne smemo ponovno uvesti (glejte poglavje 4.3).
Natančno je treba upoštevati navodila o odmerjanju, zlasti 14-dnevno uvajalno obdobje (glejte poglavje 4.2).
Kožne reakcije
Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se (pretežno prvih 6 tednov zdravljenja) pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi s smrtnim izidom. Gre za primere Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in preobčutljivostnih reakcij, za katere so bili značilni izpuščaj, splošni simptomi in prizadetost visceralnih organov. Zato je treba bolnike prvih 18 tednov zdravljenja skrbno spremljati in natančno opazovati, če se pojavi izoliran izpuščaj.
Nevirapin moramo dokončno ukiniti vsem bolnikom, pri katerih so se pojavili hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih (npr. vročini, mehurčkih, lezijah v ustni votlini, konjunktivitisu, obraznem edemu, mišičnih ali sklepnih bolečinah ali splošnem slabem počutju), vključujoč Stevens-Johnsonov sindrom ali toksično epidermalno nekrolizo. Nevirapin je treba trajno ukiniti tudi vsem bolnikom, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija (z izpuščajem in splošnimi simptomi ob hkratni prizadetosti visceralnih organov, npr. hepatitisu, eozinofiliji, granulocitopeniji in motnjah ledvične funkcije); glejte poglavje 4.4.
Dajanje večjih od priporočenih odmerkov nevirapina lahko poveča pogostnost in resnost kožnih reakcij, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z nevirapinom pojavile kožne ali jetrne reakcije, so opažali rabdomiolizo.
Pokazalo se je, da sočasna uporaba prednizona (40 mg na dan prvih 14 dni zdravljenja z zdravilom Viramune) ne zmanjša pogostnosti izpuščaja, ki ga povzroča nevirapin, možno pa je, da je povezana s povečano pogostnostjo in resnostjo izpuščaja prvih 6 tednov zdravljenja z nevirapinom.
Znanih je nekaj dejavnikov tveganja za razvoj resnih kožnih reakcij, med njimi neupoštevanje začetnega odmerjanja po 200 mg na dan v uvajalnem obdobju zdravljenja in daljši odlog od pojava prvih simptomov do obiska zdravnika. Kaže, da je tveganje pojava izpuščaja pri ženskah večje kot pri moških ne glede na to, ali prejemajo zdravljenje, ki vključuje nevirapin, ali takšno, ki ga ne vsebuje.
Bolnikom je treba povedati, da je glavni toksični pojav pri nevirapinu izpuščaj. Svetovati jim je treba, naj zdravnika obvestijo o vsakem izpuščaju in ob pojavu začetnih simptomov ne odlagajo obiska pri zdravniku. Izpuščaj, ki je povezan z nevirapinom, se večinoma pojavi v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja. Da bi ga odkrili, moramo v tem obdobju bolnike skrbno opazovati. Povedati jim moramo, da odmerka ne smemo povečati, če se med dvotedenskim uvajalnim obdobjem pojavi kakršenkoli izpuščaj, vse dokler le-ta ne mine. Zdravljenje z 200 mg odmerkom enkrat na dan sme trajati največ 28 dni, nato je treba poiskati alternativni način zdravljenja, zaradi uporabe majhnega odmerka zdravila in s tem možnega tveganja za razvoj odpornosti.
Bolniki, pri katerih se pojavi hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih, kot so vročina, pojav mehurčkov, lezije v ustni votlini, konjunktivitis, obrazni edem, mišične ali sklepne bolečine ali splošno slabo počutje, morajo prekiniti z jemanjem zdravila, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Pri teh bolnikih zdravljenja z nevirapinom ne smemo ponoviti.
Bolnikom, pri katerih sumimo, da imajo z nevirapinom povezan izpuščaj, moramo opraviti preiskave jetrne funkcije. Vsem z zmerno ali močno povečanimi vrednostmi (ASAT ali ALAT > 5-kratna zgornja mejna normalna vrednost) pa moramo nevirapin trajno ukiniti.
Če se pojavi preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in hkratnimi splošnimi simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija, in motnje ledvične funkcije, moramo nevirapin trajno ukiniti (glejte poglavje 4.3).
Jetrne reakcije
Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se pojavili hudi in življenjsko nevarni toksični učinki na jetra, tudi fulminantni hepatitis s smrtnim izidom. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika natančno spremljati. Nevarnost jetrnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Tveganje je možno tudi po tem obdobju, zato moramo zdravljenje ves čas spremljati s pogostimi pregledi.
Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z nevirapinom pojavile kožne ali jetrne reakcije, so opažali rabdomiolizo.
Povečana raven ASAT ali ALAT na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejo normalne laboratorijske vrednosti ali sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C ali oboje na začetku protivirusnega zdravljenja sta na splošno povezani z večjim tveganjem neželenih učinkov na jetra med protivirusnim zdravljenjem, tudi s takšnim, v sklopu katerega je nevirapin.
Pri ženskah in bolnikih z večjim številom celic CD4+ na začetku zdravljenja z nevirapinom je pri prvič zdravljenih bolnikih povečano tveganje neželenih jetrnih dogodkov. Pri ženskah je tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov z nevirapinom, ki jih pogosto spremlja izpuščaj, trikrat večje kot pri moških (5,8 % proti 2,2 %), pri prvič zdravljenih bolnikih obeh spolov, ki imajo v plazmi izmerljivo raven HIV-1RNA in pri bolnikih z večjim številom celic CD4+ je na začetku zdravljenja z nevirapinom povečano tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov. V retrospektivnem pregledu, ki je večinoma zajel bolnike z virusnim bremenom s HIV-1 v plazmi 50 kopij/ml ali več, je bilo pri ženskah s številom celic CD4+ > 250 celic/mm3 tveganje simptomatskih neželenih jetrnih dogodkov 12-krat večje kot pri ženskah s številom celic CD4+ < 250 celic/mm3 (11,0 % v primerjavi z 0,9 %). Povečano tveganje so zasledili tudi pri moških z izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi in s številom celic CD4+ > 400 celic/mm3 (6,3 % proti 1,2 % pri moških s številom celic CD4+ < 400 celic/mm3). Pri
bolnikih z nedoločljivim virusnim bremenom v plazmi (tj. < 50 kopij/ml) ni bilo povečano tveganje toksičnosti, ki je povezano z mejnim številom celic CD4+.
Bolnikom je treba povedati, da so jetrne reakcije pomemben toksični pojav ob nevirapinu, zaradi katerega je prvih 18 tednov treba skrbno spremljati zdravljenje. Poučiti jih je treba, da morajo ob pojavu simptomov, ki kažejo na hepatitis, nevirapin prenehati jemati, in da je potrebna takojšnja zdravniška ocena njihovega zdravstvenega stanja, ki mora vključevati tudi preiskave jetrnega delovanja.
Spremljanje jetrne funkcije
Klinične kemijske preiskave, ki vključujejo jetrne preiskave, je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z nevirapinom in v ustreznih razmikih med zdravljenjem.
Za nevirapin poročajo o nenormalnih izvidih preiskav jetrne funkcije, o nekaterih v prvih tednih zdravljenja.
Pogosto opisujejo nesimptomatično povečanje jetrnih encimov, ki pa ni vedno kontraindikacija za nevirapin. Nesimptomatično povečanje gama-glutamiltransferaze (GGT) ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja.
Preiskave jetrne funkcije je treba narediti vsaka dva tedna prva dva meseca zdravljenja, po tretjem mesecu in nato redno. Če se pri bolniku pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatitis ali preobčutljivost ali oboje, moramo pregledati delovanje jeter.
Če je raven ASAT ali ALAT pred zdravljenjem ali med njim povečana na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejno vrednost, je treba jetrne preiskave ob rednih kontrolnih pregledih opravljati pogosteje. Nevirapin ne smemo dajati bolnikom, ki imajo pred zdravljenjem raven ASAT ali ALAT > 5-kratne zgornje laboratorijske mejne vrednosti, dokler se začetna raven ASAT/ALAT ne stabilizira na < 5-kratno zgornjo mejno vrednost (glejte poglavje 4.3).
Zdravniki in bolniki morajo biti pozorni na prodromske znake ali izvide, ki kažejo na hepatitis, kot so anoreksija, slabost, zlatenica, bilirubinurija, aholično blato, hepatomegalija ali občutljivost jeter.
Bolnikom moramo naročiti, da morajo ob njihovem pojavu nemudoma poiskati zdravniško pomoč.
Če se raven ASAT ali ALAT med zdravljenjem poveča na > 5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti, moramo zdravljenje z nevirapinom nemudoma ukiniti. Če se raven ASAT ali ALAT zmanjša na začetne vrednosti in bolnik ni imel kliničnih znakov ali simptomov hepatitisa, izpuščaja, splošnih simptomov ali drugih izvidov, ki kažejo na motnje delovanja organov, lahko nevirapin ponovno uvedemo, o čemer presodimo za vsakega posamezno, in ga dajemo po shemi za začetno odmerjanje po 200 mg/dan 14 dni, nato 400 mg na dan. V tem primeru je treba jetrno funkcijo spremljati pogosteje. Če se motnje jetrne funkcije ponovijo, moramo nevirapin trajno ukiniti.
Če se pojavi klinična oblika hepatitisa z anoreksijo, slabostjo, bruhanjem in zlatenico IN nenormalnimi laboratorijskimi izvidi (zmernimi ali hudimi spremembami v jetrni funkciji (razen GGT)), moramo nevirapin trajno ukiniti. Zdravila Viramune ne smemo ponovno dajati bolnikom, katerim smo ga morali dokončno ukiniti zaradi klinične oblike hepatitisa, ki jo je povzročil nevirapin.
Jetrna bolezen
Varnost in učinkovitost zdravila Viramune pri bolnikih s hujšimi jetrnimi motnjami nista bili dokazani. Zdravilo Viramune je kontraindicirano za bolnike s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.3). Farmakokinetični podatki kažejo, da moramo biti previdni, kadar dajemo nevirapin bolnikom z zmerno jetrno disfunkcijo (Child-Pugh C). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki prejemajo kombinirano protivirusno zdravljenje, spremlja povečano tveganje hudih neželenih
učinkov na jetra, ki so lahko tudi smrtno nevarni. Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju zaradi hepatitisa B ali C poglejte tudi ustrezno informacijo o zdravilih, ki jih zanj uporabljamo.
Bolniki z obstoječo motnjo jetrne funkcije, tudi kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo med kombiniranim protivirusnim zdravljenjem pogosteje moteno jetrno delovanje, zato jih je treba spremljati v skladu s standardno prakso. Če pri njih zasledimo znake poslabšanja jetrne bolezni, moramo presoditi o prekinitvi ali ukinitvi tega zdravljenja.
Druga opozorila
Profilaksa po izpostavljenosti okužbi: pri posameznih osebah, ki sicer niso bile okužene s HIV, a so prejele več odmerkov zdravila Viramune v sklopu profilakse po izpostavljenosti okužbi, kar sicer ni odobrena uporaba, so poročali o resnih toksičnih učinkih na jetra, tudi o jetrni odpovedi, zaradi katere je bila potrebna transplantacija. V tem primeru za zdravilo Viramune niso opravili specifične raziskave o profilaktični uporabi po izpostavljenosti okužbi, zlasti ne glede na trajanje takšnega zdravljenja, ter je zato taka uporaba močno odsvetovana.
Kombinirano zdravljenje z nevirapinom ni kurativna oblika zdravljenja s HIV-1 okuženih bolnikov; še nadalje lahko zbolevajo za boleznimi, povezanimi z napredovano okužbo s HIV-1, tudi oportunističnimi okužbami.
Ženske, ki jemljejo zdravilo Viramune, ne smejo uporabljati hormonskih metod za preprečevanje zanositve, razen depo-medroksiprogesteron acetata (DMPA), kot edino metodo kontracepcije, ker lahko nevirapin zmanjša njihovo koncentracijo v plazmi. Iz tega razloga in zato, da bi zmanjšali nevarnost prenosa HIV, priporočamo uporabo mehanske kontracepcije (npr. kondoma). Pri uporabi hormonskega nadomestnega zdravljenja v pomenopavzi, je treba med jemanjem nevirapina spremljati njihov terapevtski učinek.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Take spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni trdnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
V kliničnih študijah so zdravilo Viramune povezovali s povečanjem HDL holesterola in splošnim izboljšanjem razmerja med skupnim holesterolom in HDL holesterolom. Ker pa niso opravili specifičnih študij, klinični pomen teh izsledkov ni znan. Poleg tega se ni pokazalo, da bi zdravilo Viramune povzročalo motnje glukoze.
Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – Combination Antiretroviral Therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Sindrom imunske reaktivacije: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART – Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in
avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Farmakokinetični podatki kažejo, da sočasna uporaba rifampicina in nevirapina ni priporočljiva. Odsvetovano je tudi kombiniranje zdravila Viramune z naslednjimi zdravilnimi učinkovinami: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (v kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (v kombinaciji z ritonavirjem), fosamprenavir (če ga ne dajemo hkrati z majhnimi odmerki ritonavirja)(glejte poglavje 4.5).
Z zidovudinom pogosto povezujejo granulocitopenijo. Če bolniki sočasno prejemajo nevirapin in zidovudin, predvsem pediatrični bolniki in bolniki, ki se zdravijo z večjimi odmerki zidovudina ali imajo zmanjšano rezervo kostnega mozga, obstaja pri njih povečano tveganje pojava granulocitopenije, zlasti če imajo napredovalo bolezen zaradi okužbe s HIV. Pri teh bolnikih je treba natančno spremljati hematološke parametre.
Laktoza: največji priporočeni dnevni odmerek zdravila Viramune tablete vsebuje 636 mg laktoze. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Nevirapin je induktor CYP3A in lahko tudi CYP2B6. Indukcija je največja 2 do 4 tedne po začetku zdravljenja z več odmerki.
Pri sočasnem dajanju z nevirapinom se lahko v plazmi zmanjša koncentracija spojin z isto potjo presnavljanja. Priporočamo skrbno spremljanje terapevtskega učinka zdravil, ki se presnavljajo prek P450, kadar jih bolnik jemlje v kombinaciji z nevirapinom.
Hrana, antacidi ali zdravila, ki so izdelana z alkalnim puferskim sredstvom, ne vplivajo na absorpcijo nevirapina.
Podatki o interakcijah so povsod, kjer so bili dosegljivi, navedeni kot geometrične srednje vrednosti z 90-odstotnim intervalom zaupanja (90-odstotni IZ). ND = ni določeno, ↑ = povečanje, ↓ = zmanjšanje,
↔ = ni učinka
| Zdravila poterapevtskih področjih | Interakcija | Priporočila za sočasno dajanje |
| UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) | ||
| Didanozin100-150 mg 2-krat na dan | AUC didanozina ↔ 1,08 (0,92-1,27)Cmin didanozina NDCmax didanozina ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Didanozin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Emtricitabin | Emtricitabin ni zaviralec humanih encimov CYP450. | Zdravilo Viramune in emtricitabinlahko dajemo sočasno brez prilagoditve odmerkov. |
| Abakavir | Abakavir ni zaviral izoform citokroma P450 v humanih jetrnihmikrosomih. | Zdravilo Viramune in abakavir lahko dajemo sočasno brezprilagoditve odmerkov. |
| Lamivudin150 mg 2-krat na dan | Ni sprememb navideznega očistka lamivudina in volumna porazdelitve, kar kaže, da nevirapin nima indukcijskega učinka naočistek lamivudina. | Lamivudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Stavudin:30/40 mg 2-krat na dan | AUC stavudina ↔ 0,96 (0,89-1,03) Cmin stavudina NDCmax stavudina ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapin: v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmiso bile ravni nespremenjene. | Stavudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Tenofovir300 mg na dan | Ravni tenofovirja v plazmi ostanejo med sočasnim dajanjem z nevirapinom nespremenjene.Raven nevirapina v plazmi se prisočasnem dajanju tenofovirjem ni spremenila. | Tenofovir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Zidovudin100-200 mg 3-krat na dan | AUC zidovudina ↓ 0,72 (0,60-0,96) Cmin zidovudina NDCmax zidovudina ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapin: zidovudin ni vplival na njegovo farmakokinetiko. | Zidovudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov.Z zidovudinom pogosto povezujejo granulocitopenijo. Če bolniki sočasno prejemajo nevirapin in zidovudin, predvsem pediatrični bolniki in bolniki, ki se zdravijo z večjimi odmerki zidovudina ali imajo zmanjšano rezervo kostnega mozga, obstaja pri njih povečano tveganje pojava granulocitopenije, zlasti če imajo napredovalo bolezen zaradi okužbe s HIV. Pri teh bolnikih je treba natančno spremljati hematološkeparametre. |
| NNRTI (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) | ||
| Efavirenz600 mg na dan | AUC efavirenza ↓ 0,72 (0,66-0,86)Cmin efavirenza ↓ 0,68 (0,65-0,81)Cmax efavirenza ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Sočasnega dajanja efavirenza in zdravila Viramune ne priporočamo (glejte poglavje 4.4), ker se toksični učinki seštevajo in v primerjavi z dajanjem enega ali drugega NNRTI samega nidodatne koristi (za rezultate študije 2NN glejte poglavje 5.1). |
| Etravirin | Pri sočasni uporabi etravirina in nevirapina se lahko pomembno zmanjša koncentracija etravirina v plazmi in izgubi njegov terapevtskiučinek. | Sočasnega dajanja zdravila Viramune in NNRTI ne priporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| Rilpivirin | Interakcij niso raziskali. | Sočasnega dajanja zdravila Viramune in NNRTI nepriporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| PI (zaviralci proteaze) | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg na dan 400/100 mg na dan | atazanavir/r 300/100 mg: AUC atazanavirja/r ↓ 0,58 (0,48-0,71)Cmin atazanavirja/r ↓ 0,28 (0,20-0,40)Cmax atazanavirja/r ↓ 0,72 (0,60-0,86)atazanavir/r 400/100 mg AUC atazanavirja/r ↓ 0,81 (0,65-1,02)Cmin atazanavirja/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)Cmax atazanavirja/r ↔ 1,02 (0,85-1,24)(v primerjavi s 300/100 mg brez nevirapina)AUC nevirapina ↑ 1,25 (1,17-1,34)Cmin nevirapina ↑ 1,32 (1,22-1,43)Cmax nevirapina ↑ 1.17 (1,09-1,25) | Sočasnega dajanja atazanavirja z ritonavirjem in zdravila Viramune ne priporočajo (glejtepoglavje 4.4). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2-krat na dan | AUC darunavirja ↑ 1,24 (0,97-1,57)Cmin darunavirja ↔ 1,02 (0,79-1,32)Cmax darunavirja ↑ 1,40 (1,14-1,73)AUC nevirapina ↑ 1,27 (1,12-1,44)Cmin nevirapina ↑ 1,47 (1,20-1,82)Cmax nevirapina↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Fosamprenavir1400 mg 2-krat na dan | AUC amprenavirja↓ 0,67(0,55-0,80)Cmin amprenavirja ↓ 0,65 (0,49-0,85)Cmax amprenavirja ↓ 0,75 (0,63-0,89)AUC nevirapina ↑ 1,29 (1,19-1,40) | Če fosamprenavirja ne dajemo hkrati z ritonavirjem, sočasne uporabe fosamprenavirja in zdravila Viramune ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). |
| Cmin nevirapina ↑ 1,34 (1,21-1,49)Cmax nevirapina ↑ 1,.25 (1,14-1,37) | ||
| Fosamprenavir/ritona-vir 700/100 mg 2-krat na dan | AUC amprenavirja ↔ 0,89 (0,77-1,03)Cmin amprenavirja ↓ 0,81 (0,69-0,96)Cmax amprenavirja ↔ 0,97 (0,85-1,10)AUC nevirapina ↑ 1,14 (1,05-1,24)Cmin nevirapina ↑ 1,22 (1,10-1,35)Cmax nevirapina ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir z ritonavirjem in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsule)400/100 mg 2-krat na dan | Odrasli bolniki:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Pri kombiniranju z zdravilom Viramune priporočajo povečanje odmerka lopinavirja z ritonavirjem do 533/133 mg (4 kapsule) ali 500/125 mg (5 tablet po100/25 mg) 2-krat na dan ob jedi. Odmerka zdravila Viramune nitreba prilagoditi, če ga dajemo hkrati z lopinavirjem. |
| Lopinavir/ritonavir (peroralna raztopina) 300/75 mg/m2 2-krat na dan | Otroci:AUC lopinavirja ↓ 0,78 (0,56-1,09)Cmin lopinavirja ↓ 0,45 (0,25-0,82)Cmax lopinavirja ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Pri otrocih je potrebno presoditi o povečanju odmerjanja kombinacije lopinavirja in ritonavirja na 2-krat 300 mg/m2 in 75 mg/m2 ob jedi, kadar jo uporabljamo v kombinaciji z zdravilom Viramune, zlasti pri bolnikih, pri katerih sumimo na zmanjšano občutljivost za kombinacijolopinavirja in ritonavirja. |
| Ritonavir600 mg 2-krat na dan | AUC ritonavirja ↔ 0,92 (0,79-1,07)Cmin ritonavirja ↔ 0,93 (0,76-1,14)Cmax ritonavirja ↔ 0,93 (0,78-1,07) Navirapin: Sočasno dajanje ritonavirja ne povzroči nikakršne klinično pomembne sprememberavni nevirapina v plazmi. | Ritonavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajna odmerkov. |
| Sakvinavir/ritonavir | Manjše število podatkov, ki so na voljo o uporabi mehkih želatinskih kapsul sakvinavirja ob sočasnem jemanju ritonavirja, ne kaže na klinično pomembno interakcijomed sakvinavirjem ob sočasnem jemanju ritonavirja in nevirapina. | Sakvinavir z ritonavirjem in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2-krat na dan | Specifičnih študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli.Omejeni podatki iz raziskave faze IIa pri bolnikih okuženih s HIV kažejo na klinično nepomembno 20-odstotnozmanjšanje Cmin TPV. | Tipranavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Fuzijski zaviralci (zaviralci zlitja) | ||
| Enfuvirtid | Glede na presnovno pot med enfuvirtidom in nevirapinom ni pričakovati klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij medenfuvirtidom in nevirapinom. | Enfuvirtid in zdravilo Viramune lahko dajemo sočadno brez prilagajanja odmerkov. |
| Maravirok 300 mg na dan | AUC maraviroka ↔ 1,01 (0,6-1,55) Cmin maraviroka NDCmax maraviroka ↔ 1,54 (0,94-2,52)v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmiNevirapinovih koncentracij niso merili. Ni pričakovanega vpliva. | Maravirok in zdravilo Viramune lahko dajemo sočadno brez prilagajanja odmerkov. |
| Zaviralci integraze | ||
| Elvitegravir/kobicistat | Interakcija ni raziskana. Kobicistat je zaviralec citokroma P450 (CYP) 3A, ki znatno zavira jetrne encime in tudi druge presnovne poti. Pri sočasnem dajanju bi se verjetnospremenile ravni kobicistata in zdravila Viramune v plazmi. | Sočasno dajanje zdravila Viramune in elvitegravirja v kombinaciji s kobicistatom je odsvetovano (glejte poglavje 4.4). |
| Raltegravir400 mg 2-krat na dan | Ni kliničnih podatkov. Zaradi raltegravirjeve presnovne poti predvidoma ne prihaja dointerakcije. | Raltegravir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Antibiotiki | ||
| Klaritromicin500 mg 2-krat na dan | AUC klaritromicina ↓ 0,69 (0,62-0,76)Cmin klaritromicina ↓ 0,44 (0,30-0,64)Cmax klaritromicina ↓ 0,77 (0,69-0,86)AUC klaritromicinovega presnovka 14-OH ↑ 1,42 (1,16-1,73)Cmin klaritromicinovega presnovka 14-OH ↔ 0 (0,68-1,49)Cmax klaritromicinovega presnovka 14-OH ↑ 1,47 (1,21-1,80)AUC nevirapina ↑ 1,26 Cmin nevirapina ↑ 1,28 Cmax nevirapina ↑ 1,24v primerjavi s prejšnjimi,kontrolnimi vrednostmi | Izpostavljenost klaritromicina se je pomembno zmanjšala, izpostavljenost presnovku 14-OH pa povečala.Ker je klaritromicinov aktivni presnovek zmanjšal delovanje proti kompleksu Mycobacterium avium intracellulare, se skupno delovanje proti povzročitelju lahko spremeni. Presoditi je treba o uporabo alternativnih zdravil namesto klaritromicina, na primer azitromicina. Priporočeno je natančno spremljanje zaradi odkrivanja jetrnih sprememb. |
| Rifabutin150 ali 300 mg na dan | AUC rifabutina ↑ 1,17 (0,98-1,40)Cmin rifabutina ↔ 1,07 (0,84-1,37)Cmax rifabutina ↑ 1,28 (1,09-1,51)AUC presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,24(0,84-1,84) | Ni pomembnega učinka na srednje vrednosti farmakokinetičnih parametrov rifabutina in zdravila Viramune. Rifabutin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. Toda zaradi razlike med bolniki se lahkopri nekaterih močno poveča izpostavljenost rifabutinu, kar |
| Cmin presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,22(0,86-1,74)Cmax presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,29(0,98-1,68)Poročali so o klinično nepomembnem povečanju navideznega očistka nevirapina (za9 %) v primerjavi s prejšnjimi kontrolnimi podatki. | poveča nevarnost njegovih toksičnih učinkov. Zato je pri sočasnem dajanju potrebna previdnost. | |
| Rifampicin 600 mg na dan | AUC rifampicina ↔ 1,11 (0,96-1,28)Cmin rifampicina ND Cmax rifampicina ↔ 1,06 (0,91-1,22)AUC nevirapina ↓ 0,42 Cmin nevirapina ↓ 0,32 Cmax nevirapina ↓ 0,50v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmi | Rifampicina in zdravila Viramune ni priporočljivo dajati sočasno. (glejte poglavje 4.4).Zdravniki, ki zdravijo bolnike s sočasno tuberkulozo in v sklopu zdravljenja uporabljajo zdravilo Viramune, lahko presodijo o sočasnem dajanju z rifabutinom. |
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol 20 mg na dan | AUC flukonazola ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin flukonazola ↔ 0,93 (0,86-1,01)Cmax flukonazola ↔ 0,92 (0,85-0,99)Nevirapinu: izpostavljenost: ↑100 % v primerjavi s prejšnjimi podatki, ki so veljali za samostojnouporabo nevirapina. | Zaradi nevarnosti povečane izpostavljenosti zdravilu Viramune moramo biti pri sočasnem dajanju teh zdravil previdni in bolnike skrbno spremljati. |
| Itrakonazol 200 mg na dan | AUC itrakonazola ↓ 0,39 Cmin itrakonazola ↓ 0,13 Cmax itrakonazola ↓ 0,62Nevirapin: farmakokinetični parametri nevirapina se nisopomembno spremenili. | Pri sočasnem dajanju teh zdravil je treba presoditi o povečanju intrakonazolovega odmerka. |
| Ketokonazol 400 mg na dan | AUC ketokonazola ↓ 0,28 (0,20-0,40)Cmin ketokonazola ND Cmax ketokonazola ↓ 0,56 (0,42-0,73)Nevirapin: raven v plazmi: ↑1,15-1,28 v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmi. | Sočasnega dajanja ketokonazola in zdravila Viramune ne priporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA ZA KRONIČNI HEPATITIS B IN C | ||
| Adefovir | Izsledki raziskav in vitro so pokazali, da ima adefovir šibak antagonistični učinek na nevirapin (glejte poglavje 5.1). Tega s kliničnimi preskušanji niso potrdili in zmanjšane učinkovitosti ni pričakovati. Adefovir ni vplival na nobeno od pomembnih izooblik CYP, za katere je znano, da pri človeku sodelujejo v presnovi zdravil, izloča pa se skozi ledvice.Klinično pomembne interakcije med zdraviloma ni pričakovati. | Adefovir in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Entekavir | Entekavir ni substrat, induktor ali zaviralec encimov citokroma P450 (CYP450). Glede na presnovno pot entekavirja ni pričakovati klinično pomembnih interakcij medzdraviloma. | Entekavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Interferoni (pegilirana interferona alfa 2a in alfa 2b) | Interferoni nimajo znanega učinka na CYP 3A4 ali 2B6. Kliničnopomembnih interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | Interferone in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Ribavirin | Izsledki raziskav in vitro so pokazali šibak antagonistični učinek ribavirina na nevirapin (glejte poglavje 5.1). Tega s kliničnimi preskušanji niso potrdili, zmanjšane učinkovitosti ni pričakovati. Ribavirin ne zavira encimov citokroma P450; iz raziskav o toksičnosti pa ni dokazov, ki bi kazali, da ribavirin inducira jetrne encime. Kliničnopomembnih interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | Ribavirin in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Telbivudin | Telbivudin ni substrat, induktor ali zaviralec encimskega sistema citokroma P450 (CYP450). Glede na presnovno pot telbivudina ni pričakovati klinično pomembnihinterakcij med zdraviloma. | Telbivudin in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| ANTACIDI | ||
| Cimetidin | Cimetidin: ni pomembnejšega vpliva na cimetidinove farmakokinetične parametre.Cmin nevirapina ↑ 1,07 | Cimetidin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| ANTITROMBOTIKI | ||
| Varfarin | Medsebojno delovanje nevirapina in antitrombotika varfarina je kompleksno. Pri sočasni uporabi jemožno podaljšanje in skrajšanje časa strjevanja. | Natančno je treba spremljati antikoagulacijo. |
| KONTRACEPTIVI | ||
| Depo medroksiprogesteron acetat (DMPA),150 mg vsake 3 mesece | AUC DMPA ↔Cmin DMPA ↔Cmax DMPA ↔AUC nevirapina ↑ 1,20 Cmax nevirapina ↑ 1,20 | Pri sočasnem dajanju zdravila Viramune se zaviralni učinki DMPA na ovulacijo niso spremenili. DMPA in zdraviloViramune lahko dajemo sočasno brez prilaganja odmerkov. |
| Etinilestradiol (EE), 0,035 mg | AUC EE ↓ 0,80 (0,67-0,97)Cmin EE NDCmax EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Ženske, ki jemljejo zdravilo Viramune, hormonskih metod kontracepcije ne smejo uporabljati kot edino metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.4). Varnost in učinkovitost ustreznih odmerkov hormonskih kontraceptivov (za peroralno jemanje ali druge načine uporabe) v kombinaciji z zdravilom Viramune, razenDMPA, nista raziskani. |
| Noretindron (NET) 1,0 mg na dan | AUC NET ↓ 0,81 (0,70-0,93)Cmin NET NDCmax NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETIKI/ OPIOIDI | ||
| Metadon, individualni odmerki | AUC metadona ↓ 0,40 (0,31-0,51) Cmin metadona NDCmax metadona ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Bolnike na metadonu, pri katerih uvedemo zdravljenje z zdravilom Viramune, je treba spremljati, da bi odkrili znake odtegnitve, inodmerek metadona ustrezno prilagoditi. |
| ZELIŠČNI PRIPRAVKI | ||
| Šentjanževka | Serumsko raven nevirapina lahko zmanjša sočasna uporaba zeliščnega pripravka iz šentjanževke (Hypericum perforatum).To je posledica indukcije encimov, ki presnavljajo zdravilo, ali transportnih beljakovin ali obojih, ki jo povzroča šentjanževka. | Zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, in zdravila Viramune ne smemo dajati sočasno (glejte poglavje 4.3). Če bolnik že jemlje šentjanževko, je treba preveriti raven nevirapina in po možnosti virusa, bolnik pa naj jo preneha jemati. Raven nevirapina se lahko po ukinitvi šentjanževke poveča. Odmerek zdravila Viramune je včasih treba prilagoditi. Indukcija lahko traja najmanj dva tedna po prekinitvijemanja šentjanževke. |
Drugi podatki:
Nevirapinovi presnovki: raziskave, v katerih so uporabili človeške jetrne mikrosome, so pokazale, da na nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov ne vplivajo dapson, rifabutin, rifampicin in kombinacija trimetoprima in sulfametoksazola. Ketokonazol in eritromicin sta nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov pomembno zavirala.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi peroralnih kontraceptivov ne smejo uporabljati kot edine metode za nadzor rojstev, ker lahko nevirapin zmanjša njihovo koncentracijo v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Nosečnost
Razpoložljivi podatki pri nosečnicah ne kažejo na anomalije ali okvare pri zarodku oziroma novorojenčku zaradi toksičnosti. Do sedaj ni na voljo drugih relevantnih epidemioloških podatkov. V
raziskavah o vplivu na razmnoževanje, ki so jih izvajali pri brejih podganah in kuncih, niso odkrili zaznavne teratogenosti (glejte poglavje 5.3). Na voljo ni ustreznih in dobro nadzorovanih raziskav pri nosečnicah. Nosečnicam moramo nevirapin predpisovati previdno (glejte poglavje 4.4). Ker je hepatotoksičnost pogostejša pri ženskah s številom celic CD4+ nad 250 celic/mm3 in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi (50 ali več kopij/ml), je treba ta stanja pri odločitvi o zdravljenju upoštevati (glejte poglavje 4.4). Na voljo ni dovolj dokazov za trditev, da odsotnost povečanega tveganja za toksičnost pri že zdravljenih ženskah, ki imajo ob uvedbi nevirapina neizmerljivo virusno breme (manj kot 50 kopij/ml HIV-1 v plazmi) in število celic CD4+ nad 250 celic/mm3 velja tudi za nosečnice. V vseh raziskavah z naključno izbiro preizkušank, v katerih so proučevali prav ta pojav, so nosečnice izključili, poleg tega je bilo število nosečnic premajhno tudi v kohortnih raziskavah in pri metaanalizah.
Dojenje
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
V raziskavah o vplivu na sposobnost razmnoževanja so pri podganah zasledili manjšo plodnost.
Specifičnih raziskav o sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev ni na voljo.
Bolnikom je treba povedati, da se lahko med zdravljenjem z zdravilom Viramune pojavijo neželeni učinki, na primer utrujenost. Priporočati je treba previdnost pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev. Če bodo bolniki utrujeni, se morajo izogibati dejavnostim, ki so lahko nevarne, na primer vožnji ali upravljanju strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Viramune, so bili v vseh kliničnih študijah izpuščaj, alergijske reakcije, hepatitis, nenormalni jetrni izvidi, slabost, bruhanje, driska, trebušna bolečina, utrujenost, vročina, glavobol in mialgija.
Izkušnje po pridobitvi dovoljenja za promet kažejo, da so najresnejši neželeni učinki
Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, hude oblike hepatitisa/jetrna odpoved in reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, za katere sta značilna izpuščaj s splošnimi simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, in prizadetost visceralnih organov, ki se kaže kot hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije. Prvih 18 tednov je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Poročila navajajo naslednje neželene učinke, ki so lahko vzročno povezani z dajanjem zdravila Viramune. Ocena pogostnosti temelji na zbirnih podatkih iz kliničnih študij o neželenih učinkih, za katere so menili, da so povezani z zdravljenjem zdravilom Viramune.
Razdelitev po pogostnosti: zelo pogosti (> 1/10); pogosti (> 1/100, < 1/10); občasni (> 1/1000,
< 1/100); redki (> 1/10 000, < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000).
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
pogosti granulocitopenija
občasni anemija
Bolezni imunskega sistema
pogosti preobčutljivost (tudi anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija) neznana anafilaktična reakcija
redki reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi
Bolezni živčevja
pogosti glavobol
Bolezni prebavil
pogosti navzea, bruhanje, trebušna bolečina, driska
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
pogosti hepatitis (tudi huda in življenjsko nevarna hepatotoksičnost (1,9 %) občasni zlatenica
redki fulminantni hepatitis (ki je lahko usoden)
Bolezni kože in podkožja
zelo pogosti izpuščaj (12,5 %)
občasni Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (ki sta lahko usodna) (0,2 %), angioedem, urtikarija
Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva
občasni artralgija, mialgija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
pogosti pireksija, utrujenost
Preiskave
pogosti nenormalen izvid jetrnih preiskav (povečana raven alanin-aminotransferaze; povečana raven transaminaz; povečana raven aspartat-aminotransferaze; povečana raven gama-glutamil-transferaze; povečana raven jetrnih encimov; hipertransaminazemija)
občasni zmanjšana raven fosforja v krvi; zvišan krvni tlak
Opis izbranih neželenih učinkov
V študiji 1100.1090, iz katere izvira večina podatkov o povezanih neželenih dogodkih (n = 28), je bila pojavnost granulocitopenije večja pri bolnikih, ki so prejemali placebo (3,3 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali nevirapin (2,5 %).
Anafilaktično reakcijo so odkrili med nadzorom zdravila po začetku trženja, ne pa tudi v nadzorovanih kliničnih študijah z naključno izbranimi bolniki. Kategorijo pogostnosti so ocenili s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, ki so bili izpostavljeni nevirapinu v nadzorovanih kliničnih študijah z naključno izbranimi bolniki (n = 2718).
Zmanjšano raven fosforja v krvi in zvišan krvni tlak so odkrili v kliničnih študijah pri sočasnem dajanju tenofovirja/emtricitabina.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Med dajanjem nevirapina v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili so poročali o naslednjih neželenih učinkih: pankreatitisu, periferni nevropatiji in trombocitopeniji. Običajno so bili povezani z drugimi protiretrovirusnimi zdravili in se lahko pojavijo, če uporabljamo nevirapin v kombinaciji z drugimi zdravili. Verjetno pa takšni neželeni učinki niso posledica zdravljenja z nevirapinom. Redko so poročali o sindromu jetrno-ledvične odpovedi.
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je
Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Koža in podkožje
Najpogostnejši klinični toksični učinek nevirapina je izpuščaj. Pri zdravilu Viramune se je v nadzorovanih študijah s kombiniranim načinom zdravljenja pojavil pri 12,5 % bolnikov.
Izpuščaj je običajno blag do zmerno hud, v obliki makulopapularnih eritemskih kožnih erupcij, s srbežem ali brez njega, ki se pojavi na trupu, obrazu in okončinah. Poročajo o preobčutljivosti (anafilaktičnih reakcijah, angioedemu in urtikariji). Izpuščaj se pojavi sam ali v sklopu reakcije na zdravilo z eozinofijo in sistemskimi simptomi, kjer ga značilno spremljajo splošni simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nevirapinom, so se pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročajo o primerih
Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in reakcije na zdravilo z eozinofijo in sistemskimi simptomi s smrtnim izidom. Huda oblika izpuščaja se je večinoma pojavila v prvih
6 tednih zdravljenja in jo je bilo včasih treba zdraviti v bolnišnici, en bolnik pa je potreboval kirurški poseg (glejte poglavje 4.4).
Jetra, žolčnik in žolčevodi
Najpogostnejša sprememba laboratorijskih izvidov je povečanje ALAT, ASAT, GGT, skupnega bilirubina in alkalne fosfataze pri preiskavah jetrne funkcije. Najpogostnejše je nesimptomatično povečanje ravni GGT. Poročajo o primerih zlatenice. Pri bolnikih, ki so prejemali nevirapin, poročajo o primerih hepatitisa (hude in življenjsko nevarne toksičnosti za jetra, tudi fulminantnega hepatitisa s smrtnim izidom). Najboljši napovednik resnega jetrnega dogodka je bilo začetno povečanje parametrov jetrne funkcije. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno opazovati (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Na podlagi izkušenj iz kliničnih študij, v katera je bilo vključenih 361 otrok,, od katerih je večina prejemala kombinirano zdravljenje z ZDV ali/in ddI, so bili najpogostnejši z nevirapinom povezani neželeni dogodki podobni kot pri odraslih. Granulocitopenija, je bila pogostejša pri otrocih. V odprti klinični študiji (ACTG 180), se je granulocitopenija, ki je bila po oceni raziskovalcev povezana z zdravilom, pojavila pri 5/37 (13,5 %) bolnikov. V dvojno slepi s placebom nadzorovani raziskavi ACTG 245 so resno, z zdravilom povezano, granulocitopenijo zasledili pri 5 od 305 bolnikov (1,6 %). Pri tej populaciji so poročali o posamičnih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma/sindroma prehoda Stevens-Johnsonovega sindroma v toksično epidermalno nekrolizo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za prevelik odmerek nevirapina ni znanega antidota. Poročajo o dajanju prevelikih odmerkov zdravila Viramune v razponu od 800 do 6000 mg na dan do 15 dni. Pri bolnikih je povzročilo edeme, nodozne eriteme, utrujenost, vročino, glavobol, nespečnost, slabost, pljučne infiltrate, izpuščaj, vrtoglavico,
bruhanje, povečanje transaminaz in zmanjšanje telesne mase. Vsi našteti učinki so po ukinitvi nevirapina minili.
Pediatrična populacija
Poročali so o primeru masivnega prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. Zaužiti odmerek je bil 40-krat večji od priporočenega odmerka, ki je 2 mg/kg na dan. Pojavili sta se izolirana nevtopenija in hiperlaktatemija, ki sta v enem tednu spontano minili brez kliničnih zapletov. Leto pozneje je bil otrokov razvoj normalen.
Farmakološke lastnosti - VIRAMUNE 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko zdravljenje, (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze), oznaka ATC: J05AG01.
Mehanizem delovanja
Nevirapin je nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1. Nevirapin je nekompetitiven zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1, nima pa biološko pomembnega zaviralnega učinka na reverzno trankriptazo HIV-2 ali evkariotske DNA-polimeraze α, β, γ in ᵝ).
Protivirusno delovanje in vitro
Srednja vrednost EC50 nevirapina (ob 50 % zaviralni koncentraciji) je bila 63 nM proti naboru izolatov HIV-1 iz skupine M genotipskih skupin A, B, C, D, F, G in H ter rekombinantnim oblikam v obtoku (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG in CRF12_BF, ki se razmnožujejo v človeških embrionalnih ledvičnih celicah 293. Pri naboru 2923 kliničnih izolatov HIV-1, pretežno podtipa B, je bila srednja vrednost EC50 90 nM. Podobne vrednosti EC50 dobimo, če izmerimo nevirapinovo protivirusno aktivnost pri enojedrnih celicah periferne krvi, makrofagih iz monocitov ali limfoblastoidni celični liniji. Nevirapin v celični kulturi ni učinkoval protivirusno na izolate HIV-1 iz skupine O ali izolate HIV-2.
Nevirapin je deloval in vitro v kombinaciji z efavirenzom od močno antagonistično na HIV-1 (glejte poglavje 4.5) in aditivno do antagonistično z zaviralcem proteaze ritonavirjem ali s fuzijskim zaviralcem enfuvirtidom. V kombinaciji z zaviralci proteaze amprenavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, lopinavirjem, sakvinavirjem in tipranavirjem ter zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) abakavirjem, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirjem in zidovudinom je deloval na HIV-1 aditivno do sinergistično. Na učinek nevirapina proti HIV-1 sta in vitro delovala antagonistično adefovir, zdravilo proti virusu hepatitisa B (HBV), in ribavirin, zdravilo proti virusu hepatitisa C.
Odpornost
V celični kulturi se pojavljajo izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo (100- do 250-krat) za nevirapin. Genotipska analiza je pokazala mutacje genov Y181C in/ali V106A pri RT virusa HIV-1 , odvisno od virusnega seva in uporabljene celične linije. Čas do pojava odpornosti proti nevirapinu v celični kulturi se ni spremenil, če so nevirapin uporabili v kombinaciji z več drugimi nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze.
Genotipske analize izolatov, odvzetih bolnikom, ki prej še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, pri katerih je prišlo do virološkega neuspeha (n = 71), prejemali pa so nevirapin enkrat na dan (n = 25) ali dvakrat na dan (n = 46) v kombinaciji z lamivudinom in stavudinom 48 tednov, so pokazale, da so izolati 8/25 oziroma 23/46 bolnikov vsebovali eno ali več naslednjih substitucij, povezanih z odpornostjo proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L and M230L
Navzkrižna odpornost
In vitro so ugotovili hiter pojav sevov HIV, ki so navzkrižno odporni proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze. Pričakovana posledica virološkega neuspeha z nevirapinom je navzkrižna odpornost proti efavirenzu. Na podlagi preizkusa odpornosti lahko v nadaljevanju uporabimo režim zdravljenja, ki zajema etravirin.
Navzkrižna odpornost med nevirapinom ter zaviralci proteaze HIV, zaviralci integraze HIV ali zaviralci vstopa HIV ni verjetna, ker so ciljni encimi različni. Podobno je majhna možnost navzkrižne odpornosti med nevirapinom in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, ker imajo molekule različna vezavna mesta na reverzni transkriptazi.
Klinični izsledki
Zdravilo Viramune so ocenjevali pri že zdravljenih kot nezdravljenih bolnikih. Študija pri nezdravljenih bolnikih
Študija 2NN
Dvojna nenukleozidna študija 2NN je bila odprta, multicentrična prospektivna študija pri naključno izbranih bolnikih, v kateri so primerjali nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze zdravilo nevirapin, efavirenz in obe zdravili pri hkratni uporabi.
1216 bolnikov, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in so imeli izhodiščno plazemsko koncentracijo HIV-1 RNA > 5000 kopij/ml so razvrstili v skupine zdravljenje z zdravilom Viramune po 400 mg enkrat na dan ali po 200 mg dvakrat na dan, efavirenzem po 600 mg enkrat na dan ali zdravilom Viramune (400 mg) in efavirenzem (800 mg) enkrat na dan, skupaj s stavudinom in lamivudinom, ki je trajalo 48 tednov.
Primarni opazovani dogodek, to je neuspešnost zdravljenja, je bil opredeljen kot manjši upad plazemske koncentracije HIV-1 RNA od 1 log10 prvih 12 tednov ali dve zaporedni izmerjeni vrednosti več kot 50 kopij/ml po 24. tednu ali napredovanje bolezni.
Srednja starost je bila 34 let, približno 64 % bolnikov je bilo moških, srednje število celic CD4+ je bilo 170 celic na mm3 v skupini, ki je dvakrat na dan prejemala zdravilo Viramune, in 190 celic na mm3 v skupini, ki je prejemala efavirenz. Skupini se nista pomembno razlikovali po demografskih podatkih in izhodiščnih značilnostih.
Vnaprej opredeljena primarna primerjava za oceno učinkovitosti je potekala med skupinama, kjer je prva prejemala zdravilo Viramune dvakrat na dan, druga pa efavirenz.
Režim z dvema odmerkoma nevirapina in režim z efavirenzem se po učinkovitosti, določeni na podlagi neuspeha zdravljenja, alikaterekoli sestavine neuspeha zdravljenja, vključno z virološkim neuspehom.
Pri sočasni uporabi nevirapina (400 mg) in efavirenza (800 mg) je bila pogostnost kliničnih neželenih učinkov največja, največji pa je bil tudi odstotek neuspešnega zdravljenja (53,1 %). Ker režim z nevirapinom in efavirenzem ni imel dodatnega učinka in je povzročal več neželenih dogodkov kot posamezni zdravili, ga ne priporočajo.
20 % bolnikov, razvrščenih v zdravljenje z dvema odmerkoma nevirapina na dan in 18 % bolnikov, razvrščenih v zdravljenje z efavirenzem, je imelo najmanj en klinični neželeni učinek stopnje 3 ali 4. Klinični hepatitis, o katerem so poročali kot o kliničnem neželenem učinku, je imelo 10 bolnikov (2,6 %) v skupini, ki je jemala nevirapin dvakrat na dan, in 2 bolnika (0,5 %) v skupini, ki je jemala efavirenz. Delež bolnikov z najmanj enim laboratorijskim toksičnim učinkom 3. ali 4. stopnje, povezanim z jetri, je bil 8,3 % pri jemanju dveh odmerkov nevirapina na dan, in 4,5 % pri jemanju efavirenza. Med bolniki, ki so imeli z jetri povezan laboratorijski toksični učinek 3. ali 4. stopnje, je bil delež bolnikov s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali hepatitisa C 6,7 % oziroma 20,0 % v
skupini, ki je jemala dvakrat na dan nevirapin, in 5,6 % oziroma 11,1 % v skupini, ki je jemala efavirenz.
Študija 2NN s 3-letnim sledenjem
To je retrospektivna multicentrična študija, v kateri primerjajo 3-letno protiretrovirusno učinkovitost zdravila Viramune in efavirenza v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom pri bolnikih iz študije 2NN, in sicer od 49. do 144. tedna. Za sodelovanje v njej so prosili bolnike, ki so sodelovali v študiji 2NN in so bili 48. teden, ko je bila študija zaključena, še vedno zajeti v aktivnem sledenju in so se še zdravili na kliniki, kjer so študijo izvajali. Primarni opazovani dogodki (odstotek bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno) in sekundarni opazovani dogodki ter osnovno zdravljenje so bili podobni kot v originalni študiji 2NN.
V študiji so poročali o trajnejšem odzivu na zdravilo Viramune, in sicer najmanj tri leta. Med zdravilom Viramune dvakrat na dan po 200 mg in efavirenzem so za neuspešnost zdravljenja dokazali enakovrednost v razponu 10 %. Niti primarni (p = 0,92) niti sekunddarni opazovani dogodki niso odkrili statistično značilnih razlik med efavirenzem in zdravilom Viramune po 200 mg dvakrat na dan.
Študije pri že zdravljenih bolnikih
Študija NEFA
Študija NEFA je nadzorovana, prospektivna študija z naključno izbiro bolnikov, v kateri so ocenjevali možne načine zdravljenja bolnikov z nedokazljivim bremenom, pri katerih zamenjajo zaviralec proteaze za zdravilo Viramune, efavirenz ali abakavir.
V študijo so naključno sprejeli 460 odraslih, ki so jemali dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze in najmanj enega zaviralca proteaze, in pri kateerih je bila plazemska koncentracija HIV-1 RNA manj kot 200 kopij/ml vsaj preteklih šest mesecev pred zamenjavo zaviralca proteaze za
zdravilo Viramune (155 bolnikov), efavirenz (156) ali abakavir (149). Primarni opazovani dogodki so bili smrt, napredovanje do sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti ali povečanje ravni HIV-1 RNA na 200 kopij ali več v mililitru.
Po 12 mesecih so bile Kaplan-Meierjeve ocene verjetnosti za doseganje opazovanega dogodka 10 % v skupini z zdravilom Viramune, 6 % v skupini z efavirenzem in 14 % v skupini z abakavirjem
(P = 0,10 po podatkih iz analize vseh vključenih bolnikov (ITT – Intention to treat).
Skupna pogostnost neželenih učinkov je bila značilno manjša pri skupini z abakavirjem (61 bolnikov ali 41 %) kot pri skupini z nevirapinom (83 bolnikov ali 54 %) ali efavirenzem (89 bolnikov ali 57 %). V skupini z abakavirjem jih je značilno manj bolnikov (9 bolnikov ali 6 %) prenehalo jemati zdravilo zaradi neželenih učinkov kot v skupini z nevirapinom (26 bolnikov ali 17 %) ali efavirenzem
(27 bolnikov ali 17 %). Perinatalni prenos
O uporabi zdravila Viramune v povezavi s perinatalnim prenosom so izvedli številne raziskave, med katerimi je zlasti pomembna HIVNET 012. V njej se je ta prenos pomembno zmanjšal po uporabi enkratnega odmerka nevirapina (13,1 % (n = 310) v skupini, ki je prejemala Viramune, v primerjavi s 25,1 % (n = 308) v skupini z ultrakratkim režimom zidovudina (p = 0,00063)). Monoterapijo z zdravilom Viramune povezujejo z razvojem odpornosti proti NNRTI. Enkratni odmerek nevirapina lahko pri materah ali dojenčkih zmanjša učinkovitost zdravljenja, če jim pozneje v 6 mesecih ali že prej uvedemo režim zdravljenja HIV, ki zajema nevirapin. Kombiniranje drugih protiretrovirusnih zdravil z enkratnim odmerkom nevirapina zmanjša pojav odpornosti proti njemu. Če so na voljo druga protiretrovirusna zdravila, je treba režim zdravljenja z enkratnim odmerkom zdravila Viramune kombinirati z dodatnimi učinkovitimi protiretrovirusnimi zdravili (kot priporočajo mednarodno sprejete smernice).
Klinični pomen teh izsledkov pri evropskih populacijah še ni raziskan. Poleg tega pri uporabi zdravila Viramune v enkratnem odmerku za preprečiitev vertikalnega prenosa okužbe s HIV-1 ne moremo izključiti tveganja hepatotoksičnih učinkov pri materi in otroku.
Pediatrična populacija
Izsledki analize podatkov iz 48-tedenskega obdobja v južnoafriški raziskavi BI 1100.1368 so potrdili, da je prenašanje odmerkov nevirapina po 4/7 mg/kg in 150 mg/m2 dobro in da so bili učinkoviti v zdravljenju prvič zdravljenih pediatričnih bolnikov. V obeh skupinah z različnima odmerkoma se je odstotek celic CD4+ do 48. tedna zaznavno izboljšal. Oba režima odmerjanja sta poleg tega učinkovito zmanjšala virusno breme. V tej 48-tedenski raziskavi v nobeni od skupin z različnim odmerjanjem niso poročali o nepričakovanih izsledkih, povezanih z varnostjo.
Zdravili Viramune tablete in peroralna suspenzija imata primerljivo biološko uporabnost in sta v odmerkih do 200 mg zamenljiva.
Absorpcija: nevirapin se po peroralnem dajanju pri zdravih prostovoljcih in odraslih s HIV-1 okuženih osebah hitro in z lahkoto absorbira (> 90 %). Absolutna biološka uporabnost je bila pri 12 zdravih odraslih po enkratnem odmerku 93 ± 9 % (srednja SD) za tableto po 50 mg in 91 ± 8 % za peroralno raztopino. Največje koncentracije nevirapina v plazmi (2 ± 0,4 µg/ml oz. 7,5 µM) so izmerili 4 ure po dajanju enkratnega odmerka po 200 mg. Kaže, da se po večkratnih odmerkih nevirapinove največje koncentracije v razponu 200 do 400 mg/dan večajo linearno. Podatki iz literature za 20 s HIV okuženih bolnikov kažejo, da je Cmax v ravnovesnem stanju 5,74 µg/ml (5,00 do 7,44), Cmin 3,73 µg/ml (3,20 do 5,08) in AUC 109,0 h*µg/ml (96,0 do 143,5) pri bolnikih, ki jemljejo po 200 mg nevirapina
2-krat na dan. Drugi objavljeni podatki se z njimi ujemajo. Dolgoročna učinkovitost je najverjetnejša pri bolnikih, pri katerih so najmanjše ravni nevirapina nad 3,5 µg/ml.
Porazdelitev: nevirapin je lipofilen in pri fiziološki vrednosti pH pretežno neioniziran. Po intravenskem vnosu zdravim odraslim je bil volumen porazdelitve (Vdss) nevirapina 1,21 ± 0,09 l/kg, kar kaže, da se pri človeku obsežno porazdeli. Nevirapin hitro in z lahkoto prehaja skozi posteljico in se izloča v materino mleko. Približno 60 % nevirapina se pri razponu plazemskih koncentracij 1 do 10 µg/ml veže na beljakovine v plazmi. V cerebrospinalni tekočini pri človeku (n = 6) so bile nevirapinove koncentracije 45 % (± 5 %) glede na plazemske; to razmerje je približno enako frakciji, ki se ne veže na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija in izločanje: raziskave in vivo pri človeku ter raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da se nevirapin obsežno presnavlja prek citokroma P450 (oksidacijsko) v več hidroksiliranih presnovkov. Raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da poteka oksidacijska presnova nevirapina pretežno prek izoencimov citokroma P450 iz skupine CYP3A, čeprav imajo lahko sekundarni pomen pri presnovi tudi drugi encimi. V raziskavi o masni bilanci in izločanju pri osmih zdravih prostovoljcih, ki so do stanja dinamičnega ravnovesja prejemali odmerke nevirapina po 200 mg 2-krat na dan, nato enkratni odmerek po 50 mg
14C-nevirapina, se je izločilo približno 91,4 ± 10,5 % radioaktivno označenega odmerka, pri čemer je bila glavna pot izločanja s sečem (81,3 ± 11,1 %) v primerjavi z blatom (10,1 ± 1,5 %). Več kot 80 % radioaktivne snovi v seču so sestavljali glukuronidni konjugati hidroksiliranih presnovkov. Primarna pot presnavljanja in izločanja nevirapina pri človeku je torej presnova prek citokroma P450, nastanek glukuronidnih konjugatov in izločanje s sečem v obliki glukuroniziranih presnovkov. Samo majhna frakcija (< 5 %) radioaktivnosti v seču (< 3 % skupnega odmerka) je bila iz matične spojine. Torej ima izločanje skozi ledvice le manjši pomen pri izločanju matične spojine.
Pokazalo se je, da je nevirapin induktor presnovnih encimov citokroma P450 v jetrih. Za farmakokinetiko samoindukcije je značilno približno 1,5- do 2-kratno povečanje navideznega očistka peroralnega nevirapina, ko zdravljenje z začetnim enkratnim odmerkom nadaljujemo dva do štiri tedne z odmerki po 200 do 400 mg na dan. Posledica samoindukcije je tudi ustrezno skrajšanje razpolovnega časa nevirapina v plazmi v končni fazi od približno 45 ur (enkratni odmerek) do približno 25 do 30 ur po večkratnem dajanju odmerkov po 200 do 400 mg na dan.
Ledvična okvara: Farmakokinetiko nevirapina so po enkratnem odmerku primerjali pri 23 bolnikih z blago (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), zmerno (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ali hudo motnjo ledvične funkcije (CLcr < 30 ml/min), ledvično okvaro ali ledvično boleznijo v končni fazi, ki je zahtevala dializo, ter pri 8 osebah z normalno ledvično funkcijo (CLcr > 80 ml/min). Ledvična okvara (blaga, zmerna in huda) ni pomembno spremenila farmakokinetike nevirapina. Pri bolnikih s končno fazo ledvične bolezni, ki so se morali zdraviti z dializo, pa se je AUC nevirapina v enem tednu jemanja zmanjšala za 43,5 %. Prišlo je tudi do kopičenja nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov v plazmi. Rezultati kažejo, da lahko z dodatnim odmerkom po 200 mg zdravila Viramune po vsaki dializi uravnamo njen učinek na očistek nevirapina. Bolnikom s CLcr ≥ 20 ml/min odmerka nevirapina sicer ni treba prilagajati.
Jetrna okvara: Opravili so študijo stanja dinamičnega ravnovesja, v kateri je sodelovalo 46 bolnikov, ki so imeli:
blago (n = 17: ocena 1 do 2 po Ishaku), zmerno (n = 20; ocena 3 do 4 po Ishaku)
ali hudo (n = 9; ocena 5 do 6 po Ishaku, Child-Pugh A pri 8 bolnikih, pri 1 bolniku ocene po Child-Pughu niso uporabili) jetrno fibrozo, ki je veljala kot merilo za jetrno okvaro.
Bolniki so v sklopu protiretrovirusnega zdravljenja prejemali zdravilo Viramune v odmerkih po
200 mg, dvakrat na dan, najmanj 6 tednov pred jemanjem vzorcev za farmakokinetičnim vzorčenjem. Srednje trajanje zdravljenja je bilo 3,4 leta. V tej študiji se farmakokinetična dispozicija nevirapina in petih oksidativnih presnovkov ni spremenila.
Toda pri približno 15 % bolnikov z jetrno fibrozo je bila koncentracija nevirapina pred naslednjim odmerkom večja od 9000 ng/ml (2-kratna običajna srednja koncentracija pred naslednjim odmerkom). Bolnike z jetrno okvaro je treba skrbno spremljati, da bi odkrili znake toksičnosti zdravila.
Farmakokinetično študijo z enkratnim 200 mg odmerkom nevirapina so izvedli pri bolnikih z negativnim izvidom za HIV in z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4). Ugotovili so, da se je pri enem bolniku po Child-Pugh B in z ascitesom pomembno povečal AUC, kar kaže na nevarnost kopičenja nevirapina v sistemskem obtoku pri bolnikih s poslabšanim jetrnim delovanjem in ascitesom. Nevirapin ob večkratnem odmerjanju inducira svoje lastno presnavljanje, zato ta študija, v kateri so uporabili enkratno odmerjanje, ni pokazala vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko, kot se sicer dogaja ob večkratnem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).
Spol in starejši
V sklopu večdržavne študije 2NN so izvedli populacijsko farmakokinetično podštudijo, ki je zajela 1077 bolnikov, od tega 391 žensk. Pri ženskah je bil nevirapinov očistek za 13,8 % nižji kot pri moških. Razlika ne velja za klinično pomembno. Ker na nevirapinov očistek nista vplivala niti telesna masa niti indeks telesne mase (ITM), tudi vpliva spola ni bilo možno pojasniti s telesno velikostjo.
Kaže, da se farmakokinetika nevirapina pri s HIV-1 okuženih odraslih s starostjo (v razponu od 19 do 68 let) ne spreminja in je enaka pri različnih rasah (črncih, prebivalcih latinskega izvora, belcih). Z nevrapinom niso izvajali specifičnih raziskav pri starejših bolnikih od 65 let.
Pediatrična populacija
Podatki o farmakokinetiki nevirapina so pridobljeni iz dveh glavnih virov: 48-tedenska študija pri otrocih iz Južne Afrike (BI 1100.1368), v kateri je sodelovalo 123 HIV-1-pozitivnih bolnikov, starih od 3 mesece do 16 let, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnim zdravilom, in zbirne analize petih protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), ki so zajeli 495 bolnikov, starih od
14 dni do 19 let.
Farmakokinetični podatki o 33 bolnikih (starostni razpon 0,77-13,7 leta) v intenzivni vzorčni skupini so pokazali, da se očistek nevirapina veča s starostjo, skladno s povečevanjem telesne površine. Po odmerjanju nevirapina dvakrat dnevno po 150 mg/m2 (po dvotedenskem uvajanju z odmerki po
150 mg/m2 vsak dan) je bila geometrična sredina koncentracije nevirapina ali njegova najmanjša srednja koncentracija 4-6 µg/ml (ciljna glede na podatke za odrasle). Poleg tega so bile najmanjše koncentracije nevirapina pri obeh metodah primerljive.
Zbirna analiza protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) 245, 356, 366, 377 in 403 je omogočila ovrednotenje pri otrocih, mlajših od 3 mesecev (n = 17), ki so bili vključeni v študije PACTG. Koncentracije nevirapina v plazmi so bile v območju, ki so ga zasledili pri odraslih in pri ostali populaciji otrok, vendar je bilo njihovo nihanje med posameznimi bolniki večje, zlasti v drugem mesecu starosti.
Farmacevtski podatki - VIRAMUNE 200 mg
mikrokristalna celuloza laktoza (v obliki monohidrata) povidon K25
natrijev karboksimetilškrob koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Pakiranje za začetno zdravljenje:
Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) in aluminijaste folije (7 tablet v pretisnem omotu). Škatle vsebujejo 2 pretisna trakova (14 tablet).
Pakiranja za vzdrževalno zdravljenje:
Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) in aluminijaste folije (10 tablet v pretisnem omotu). Škatle vsebujejo 6 ali 12 pretisnih omotov (60 ali 120 tablet).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.