Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▲
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Qarziba 4,5 mg/ml
Zdravilo Qarziba je indicirano za zdravljenje nevroblastoma z visokim tveganjem pri bolnikih, starih 12 mesecev in več, ki so že prejeli indukcijsko kemoterapijo in dosegli vsaj delni odziv, po katerem so prejeli še mieloablacijsko terapijo in presaditev matičnih celic, in pri bolnikih z recidivnim ali neodzivnim nevroblastomom v anamnezi, z rezidualno boleznijo ali brez nje. Pred zdravljenjem recidivnega nevroblastoma je treba morebitno aktivno napredujočo bolezen stabilizirati z drugimi ustreznimi ukrepi.
Pri bolnikih z recidivno/neodzivno boleznijo in tistih, ki po zdravljenju prve linije niso dosegli
popolnega odziva, je treba zdravilo Qarziba kombinirati z interlevkinom-2 (IL-2).
Zdravilo Qarziba je namenjeno samo uporabi v bolnišnici in ga je treba dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z onkološkimi terapijami. Zdravilo mora dati zdravstveni delavec, ki je pripravljen za ukrepanje v primeru hudih alergijskih reakcij, vključno z anafilaksijo, v okolju, v katerem je takoj na voljo vse potrebno za reanimacijo.
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom Qarziba je sestavljeno iz petih zaporednih ciklov, vsak cikel pa traja 35 dni.
Posamezni odmerek se določi na podlagi telesne površine in mora skupaj znašati 100 mg/m2 na cikel.
Možna sta dva načina dajanja zdravila:
-
neprekinjena infuzija v prvih desetih dneh vsakega cikla (skupno 240 ur) v dnevnem odmerku 10 mg/m2
-
ali pet dnevnih infuzij po 20 mg/m2, danih v osmih urah, prvih pet dni vsakega cikla.
Kadar se IL-2 daje v kombinaciji z zdravilom Qarziba, ga je treba dati v obliki subkutanih injekcij 6 × 106 i. e./m2/dan, v dveh obdobjih po 5 zaporednih dni, tako da bolnik prejme skupni odmerek 60 × 106 i. e./m2 na cikel zdravljenja. Prvi petdnevni cikel se mora začeti sedem dni pred prvo infuzijo dinutuksimaba beta, drugi petdnevni cikel pa se mora začeti sočasno z infuzijo dinutuksimaba beta (1. do 5. dan vsakega cikla z dinutuksimabom beta).
Pred začetkom vsakega cikla zdravljenja je treba oceniti naslednje klinične parametre in zdravljenje odložiti, dokler niso dosežene naslednje vrednosti:
-
pulzna oksimetrija > 94 % na sobnem zraku,
-
ustrezna funkcija kostnega mozga: absolutno število nevtrofilcev ≥ 500/µl, število trombocitov
≥ 20.000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl,
-
ustrezna jetrna funkcija: alanin-aminotransferaza (ALT)/aspartat-aminotransferaza (AST) < 5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti (upper limit of normal - ULN),
-
ustrezna ledvična funkcija: očistek kreatinina ali hitrost glomerulne filtracije (glomerular
filtration rate - GFR) > 60 ml/min/1,73 m2.
Prilagajanje odmerka dinutuksimaba beta
Glede na zdravnikovo oceno izraženosti neželenih reakcij na dinutuksimab beta bo pri bolnikih odmerek zdravila morda zmanjšan za 50 % ali pa bo infuzija začasno prekinjena. Posledično bo obdobje infundiranja podaljšano ali pa bo, če bo bolnik to ustrezno prenašal, hitrost infundiranja povečana na
3 ml/h (neprekinjena infuzija), da bo bolnik prejel celoten odmerek.
Priporočene prilagoditve odmerka dinutuksimaba beta
Neželeni učinek Resnost Prilagoditev zdravljenja Kateri koli Stopnja 1 ali 2 Znižajte hitrost infuzije na polovico. Po odpravi neželenega učinka ponovno vzpostavite prvotno hitrostinfuzije. Preobčutljivostnareakcija npr. hipotenzija Prekinite infundiranje in nudite podporne ukrepe.Po odpravi neželenega učinkaponovno vzpostavite prvotno hitrostinfuzije. Razširjene zenice s počasnim refleksom na svetlobo +/-fotofobija Prekinite infundiranje.Po odpravi neželenega učinkaponovno vzpostavite infuzijo s polovično hitrostjo. Kateri koli Stopnja ≥ 3 Prekinite infundiranje in nudite podporne ukrepe.Ponovno vzpostavite infuzijo s polovično hitrostjo, če je neželena reakcija odpravljena ali če se izboljša do stopnje 1 ali 2.Po odpravi neželenega učinka povečajte hitrost infundiranja naprvotno hitrost. ponoven pojav Prekinite infundiranje.Če je neželeni učinek odpravljen,nadaljujte naslednji dan. Preobčutljivostnareakcija npr. bronhospazem, angioedem Takoj prekinite infundiranje in ustrezno zdravite (glejte poglavje 4.4).Nadaljujte zdravljenje v naslednjih ciklih. Sindrom kapilarnegaprepuščanja Prekinite infundiranje in nudite podporne ukrepe.Ponovno vzpostavite infuzijo s polovično hitrostjo, če je neželeni učinek odpravljen ali če se izboljšado stopnje 1 ali 2. Centralnanevrotoksičnost Takoj prekinite infundiranje, izključite druge faktorje, ki vplivajo na stanje, in ustrezno zdravite.Razpoložljivi podatki o ponovnem začetku zdravljenja so omejeni inpriporočil ni mogoče dati. Zdravljenje z dinutuksimabom beta je treba trajno prekiniti, če se pojavijo naslednje toksičnosti:
-
anafilaksija stopnje 3 ali 4,
-
daljša periferna motorična nevropatija stopnje 2,
-
periferna nevropatija stopnje 3,
-
toksičnost za vid oz. oko stopnje 3,
-
hiponatriemija stopnje 4 (< 120 mmol/l) kljub primernemu nadziranju tekočin,
-
sindrom povečane prepustnosti kapilar, ki se ponavlja oziroma doseže stopnjo 4 (zahteva dihalno
podporo z respiratorjem),
-
huda centralna nevrotoksičnost, ki vključuje stopnjo 3 ali 4 z znatnim dolgotrajnim nevrološkim deficitom brez kakšnega ugotovljivega razloga, recidivantna nevrotoksičnost stopnje 1-3 in trajen nevrološki deficit,
-
vse stopnje sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije in transverznega mielitisa.
Okvara ledvic in jeter
Ni podatkov o bolnikih z okvaro ledvic in jeter (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Qarziba pri otrocih, mlajših od 12 mesecev, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Qarziba je namenjeno za intravensko infundiranje. Raztopino je treba dati prek periferne ali centralne intravenske linije. Druga zdravila, ki se sočasno dajejo intravensko, je treba dovajati prek ločene infuzijske linije (glejte poglavje 6.6).
Za neprekinjene infuzije se raztopina daje s hitrostjo 2 ml na uro (48 ml na dan) z infuzijsko črpalko. Za osemurne dnevne infuzije se raztopina daje s hitrostjo približno 13 ml na uro.
Pred začetkom posamezne infuzije je treba vedno upoštevati premedikacijo (glejte poglavje 4.4). Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Akutna stopnja 3 ali 4 ali obsežna kronična reakcija presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease
– GvHD).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Bolečine
Nevropatska bolečina se običajno pojavi na začetku zdravljenja. Pred vsako infuzijo dinutuksimaba beta je treba uporabiti premedikacijo z analgetiki, vključno z intravenskimi opioidi. Za lajšanje bolečin je priporočljiva trojna terapija, ki vključuje neopioidne analgetike (skladno s smernicami Svetovne zdravstvene organizacije), gabapentin in opioide. Posamezni odmerki se lahko zelo razlikujejo.
Neopioidni analgetiki
Neopioidne analgetike je treba med zdravljenjem uporabljati neprekinjeno, npr. paracetamol ali ibuprofen.
Gabapentin
Bolnike je treba pripraviti z odmerkom 10 mg/kg/dan, ki ga začnemo dajati tri dni pred infuzijo dinutuksimaba beta. Dnevni odmerek gabapentina se naslednji dan poveča na 2 × 10 mg/kg/dan peroralno, dan pred prvo infuzijo dinutuksimaba beta in naslednje dni pa na 3 × 10 mg/kg/dan peroralno. Največji enkratni odmerek gabapentina je 300 mg. Ta razpored odmerkov je treba ohranjati toliko časa, kot to potrebuje bolnik.
Peroralni odmerek gabapentina je treba po prekinitvi intravenske infuzije morfina postopoma ukiniti, najkasneje po zaključku zdravljenja z infuzijo dinutuksimaba beta.
Opioidi
Zdravljenje z opioidi je standardni ukrep pri zdravljenju z dinutuksimabom beta. Običajno je na prvi dan infuzije in v prvem ciklu potreben večji odmerek kot v nadaljnjih dneh in ciklih.
-
Pred uvedbo neprekinjene intravenske infuzije morfina je treba začeti z bolusno infuzijo morfina
0,02 do 0,05 mg/kg/h dve uri pred infundiranjem dinutuksimaba beta.
-
Nato je priporočljiva hitrost odmerjanja 0,03 mg/kg/h, sočasno z infuzijo dinutuksimaba beta.
-
Ob dnevnih infuzijah dinutuksimaba beta je treba infundiranje morfina nadaljevati z zmanjšano
hitrostjo (npr. 0,01 mg/kg/h) še štiri ure po zaključku infuzije dinutuksimaba beta.
-
Pri neprekinjeni infuziji je glede na bolnikovo dojemanje bolečine dajanje morfina mogoče prekiniti v petih dneh, tako da postopno zmanjšate hitrost odmerjanja morfina (npr. na 0,02 mg/kg/h, 0,01 mg/kg/h, 0,005 mg/kg/h).
-
Če je neprekinjena infuzija morfina potrebna več kot pet dni, je treba zdravljenje postopoma zmanjševati za 20 % na dan, po zadnjem dnevu infundiranja dinutuksimaba beta.
Po prekinitvi intravenskega dajanja morfina je v primerih hude nevropatske bolečine mogoče po potrebi peroralno dati morfinijev sulfat (od 0,2 to 0,4 mg/kg vsakih 4 do 6 ur). Pri zmerni nevropatski bolečini je mogoče peroralno dati tramadol.
Preobčutljivostne reakcije
Kljub uporabi premedikacije se lahko pojavijo hude reakcije, povezane z infundiranjem, vključno s sindromom sproščanja citokinov (cytokine release syndrome - CRS), anafilaktičnimi in preobčutljivostnimi reakcijami. Če se pojavijo hude reakcije, povezane z infundiranjem (vključno s CRS), je treba takoj prekiniti zdravljenje z dinutuksimabom beta in po potrebi uvesti nujne ukrepe.
Sindrom sproščanja citokinov se običajno pojavi v nekaj minutah ali urah po uvedbi prve infuzije, zanj pa so značilni sistemski simptomi, kot so povišana telesna temperatura, hipotenzija in urtikarija.
Anafilaktične reakcije se lahko pojavijo že v nekaj minutah po začetku prve infuzije dinutuksimaba beta in so pogosto povezane z bronhospazmom in urtikarijo.
Premedikacija
Premedikacijo z antihistaminiki (npr. difenhidraminom) je treba dati v obliki intravenske injekcije približno 20 minut pred začetkom vsake infuzije dinutuksimaba beta. Priporoča se, da se dajanje antihistaminika med infuzijo dinutuksimaba ponovi vsakih 4–6 ur, kot je potrebno.
Bolnike je treba natančno spremljati glede pojava anafilaksije in alergijskih reakcij, še zlasti v prvem
in drugem ciklu zdravljenja.
Zdravljenje preobčutljivostnih reakcij
Med dajanjem dinutuksimaba beta morajo biti intravenski antihistaminiki, adrenalin in prednizolon za intravensko dajanje takoj na razpolago ob bolniški postelji za obvladovanje življenjsko nevarnih alergijskih reakcij. Priporoča se, da zdravljenje tovrstnih reakcij vključuje prednizolon, dan v obliki intravenskega bolusa, in adrenalin, dan v obliki intravenskega bolusa, vsakih 3–5 minut, skladno s kliničnim odzivom. V primeru bronhialne in/ali pljučne preobčutljivostne reakcije je priporočljiva inhalacija z adrenalinom, ki jo je treba ponoviti vsaki dve uri, skladno s kliničnim odzivom.
Sindrom povečane prepustnosti kapilar (capillary leak syndrome - CLS)
Za CLS je značilna izguba žilnega tonusa in ekstravazacija plazemskih beljakovin in tekočine v zunajžilni prostor. Običajno se razvije v nekaj urah po začetku zdravljenja, o kliničnih simptomih (tj. hipotenzija, tahikardija) pa so poročali po 2 do 12 urah. Potrebno je skrbno spremljanje cirkulatorne in dihalne funkcije.
Nevrološke očesne bolezni
Očesne bolezni se lahko pojavijo, ker se dinutuksimab beta veže na celice očesnega živca. V primeru motenj akomodacije vida, ki jih je mogoče korigirati z očali, prilagajanje odmerka ni potrebno, če se presodi, da bolnik te motnje dobro prenaša.
Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije toksičnost za vid stopnje 3 (tj. nepopolna izguba vida glede na lestvico toksičnosti). V primeru težav z očmi je treba bolnike takoj napotiti na oftalmološki pregled.
Periferna nevropatija
Pri zdravljenju z zdravilom Qarziba so poročali o občasnem pojavljanju periferne nevropatije. Primere motorične ali senzorične nevropatije, ki trajajo več kot štiri dni, je treba oceniti in izključiti nevnetne vzroke zanjo, kot so napredovanje bolezni, okužbe, metabolični sindromi in sočasna zdravila.
Zdravljenje je treba trajno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije kakršna koli dolgotrajna objektivna šibkost, ki jo je mogoče pripisati dajanju dinutuksimaba beta. Pri bolnikih z zmerno (stopnja 2) nevropatijo (motorična s senzorično nevropatijo ali brez nje) je treba zdravljenje prekiniti in uvesti znova, ko nevrološki simptomi izzvenijo.
Centralna nevrotoksičnost
Po zdravljenju z zdravilom Qarziba so poročali o centralni nevrotoksičnosti. Če se pojavi centralna nevrotoksičnost, je treba infundiranje takoj prekiniti, bolnika simptomatsko zdraviti in izključiti druge dejavnike, ki vplivajo na stanje, na primer aktivno okužbo, metastatično širjenje nevroblastoma v centralno živčevje in sočasna nevrotoksična zdravila.
Zdravljenje z dinutuksimabom beta je treba trajno ukiniti po pojavu hude nevrotoksičnosti, ki vključuje centralno nevrotoksičnost stopnje 3 ali 4 z znatnim dolgotrajnim nevrološkim deficitom brez kakšnega ugotovljivega razloga, recidivantno nevrotoksičnost stopnje 1-3 in/ali trajen nevrološki deficit in vse stopnje sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije in transverznega mielitisa.
Sistemske okužbe
Bolniki imajo zaradi predhodnih zdravljenj zelo verjetno oslabljen imunski sistem. Ker imajo običajno vstavljen centralni venski kateter (in situ), je tveganje za razvoj sistemske okužbe večje. Bolniki ne smejo kazati simptomov sistemskih okužb, kakršna koli ugotovljena okužba pa mora biti pred začetkom terapije pod nadzorom.
Hematološke toksičnosti
Pri zdravljenju z zdravilom Qarziba so poročali o pojavu hematoloških toksičnosti, kot so eritropenija, trombocitopenija ali nevtropenija. Hematološke toksičnosti stopnje 4, ki se do začetka naslednjega cikla zdravljenja izboljšajo najmanj do stopnje 2 ali do izhodiščnih vrednosti, ne potrebujejo prilagajanja odmerka.
Nenormalni rezultati laboratorijskih testov
Priporočljivo je redno spremljanje jetrne funkcije in elektrolitov.
Atipični hemolitično-uremični sindrom
Pri bolnikih, ki so prejemali dinutuksimab beta, so poročali o atipičnem hemolitično-uremičnem sindromu, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Treba je spremljati pojav znakov in simptomov atipičnega hemolitično-uremičnega sindroma. Če se diagnosticira atipični hemolitično-uremični sindrom, ga je treba takoj zdraviti, zdravljenje z dinutuksimabom beta pa je treba trajno prekiniti.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Tveganja za posredno zmanjšanje aktivnosti CYP zaradi višjih vrednosti TNF-α in IL-6 ter zato medsebojnega delovanja v primeru sočasne uporabe drugih zdravil ni mogoče izključiti.
Kortikosteroidi
Zaradi njihovega imunosupresivnega delovanja sočasno zdravljenje s kortikosteroidi v dveh tednih pred prvim ciklom zdravljenja do enega tedna po zadnjem ciklu zdravljenja z dinutuksimabom beta ni priporočljivo, razen v primeru življenjsko nevarnih stanj.
Cepljenja
V času dajanja dinutuksimaba beta in deset tednov po zadnjem ciklu zdravljenja se je priporočljivo izogibati cepljenjem, saj dinutuksimab beta stimulira imunski odziv in povzroči tveganje za redke nevrološke toksičnosti.
Intravenski imunoglobulin
Sočasna uporaba intravenskih imunoglobulinov ni priporočljiva, saj lahko vplivajo na od dinutuksimaba beta odvisno celično citotoksičnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi dinutuksimaba beta pri nosečnicah ni. Podatki o teratogenosti in embriotoksičnosti pri živalih niso na voljo. Cilj delovanja dinutuksimaba beta (GD2) se nahaja na površini nevronskih tkiv, zlasti v obdobju razvoja zarodka/plodu, in lahko prehaja prek posteljice, zato lahko zdravilo Qarziba ob dajanju nosečnicam škoduje plodu.
Zdravila Qarziba se ne sme uporabljati med nosečnostjo.
Dojenje
Podatkov o uporabi dinutuksimaba beta pri doječih ženskah ni. Ni znano, ali se dinutuksimab beta izloča v materino mleko. Ženske morajo med zdravljenjem z zdravilom Qarziba prekiniti dojenje in ne smejo dojiti še vsaj šest mesecev po zadnjem odmerku.
Plodnost
Učinki dinutuksimaba beta na plodnost pri ljudeh niso znani. Namenskih študij o plodnosti pri živalih niso izvedli, vendar pa v študijah toksičnosti pri morskih prašičkih in javanskih makakih niso bili opaženi neželeni učinki na reproduktivne organe.
Zdravilo Qarziba se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Priporočljivo je, da ženske v rodni dobi uporabljajo kontracepcijo šest mesecev po prekinitvi zdravljenja z dinutuksimabom beta.
Zdravilo Dinutuksimab beta ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki med zdravljenjem z dinutuksimabom beta ne smejo voziti in upravljati strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnost dinutuksimaba beta so ocenjevali pri 791 bolnikih z nevroblastomom z visokim tveganjem ter z recidivnim ali neodzivnim nevroblastomom, ki so zdravilo prejemali v obliki neprekinjene infuzije
(212) ali kot ponavljajoče se vsakodnevne infuzije (416). Pri večini bolnikov so zdravljenje
kombinirali s 13-cis-retinoidno kislino, pri 307 bolnikih pa z IL-2.
Najpogostejša neželena učinka sta bili pireksija (86 %) in bolečina (57 %), ki sta se pojavili kljub zdravljenju z analgetiki. Drugi pogosti neželeni učinki so bili preobčutljivost (74,1 %), bruhanje (55 %), driska (52 %), sindrom kapilarnega prepuščanja (36 %), anemija (49 %), nevtropenija (46 %), trombocitopenija (42 %) in hipotenzija (41 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja, so navedeni glede na organske sisteme in pogostnost in so povzeti v spodnji preglednici. Predstavljeni so v skladu z organskimi sistemi in pogostnostjo po sistemu MedDRA. Kategorije pogostnosti so opredeljene: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Razvrstitev po organskih sistemih | zelo pogosti | pogosti | občasni | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba (vključno s pljučnico, okužbo kože, okužbo z virusom herpesa, mielitisom, encefalomielitisom), okužba, povezana zmedicinskimi pripomočki | sepsa | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija | limfopenija | diseminirana intravaskularna koagulacija,eozinofilija | atipični hemolitično-uremični sindrom |
| Bolezniimunskegasistema | preobčutljivost, sindrom sproščanja citokinov | anafilaktična reakcija | serumskabolezen | |
| Presnovne in prehranske motnje | zastajanje tekočine | zmanjšan tek, hipoalbuminemija, hiponatriemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, hipomagneziemija,hipokalciemija, dehidracija | ||
| Psihiatričnemotnje | agitacija, anksioznost | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | periferna nevropatija, epileptični napad, parestezija, omotica, tremor | povišan intrakranialni tlak, sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatije | |
| Očesne bolezni | midriaza, pupilotonija, očesni edem (edem veke ali periorbitalni edem) | oftalmoplegija, edem papile vidnega živca, motnje akomodacije,zamegljen vid, fotofobija | ||
| Srčne bolezni | tahikardija | srčno popuščanje, disfunkcija levega prekata, perikardniizliv | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, sindrom povečane prepustnosti kapilar | hipertenzija | hipovolemični šok, venska okluzivnabolezen | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | hipoksija, kašelj | bronhospazem, dispneja, odpoved dihal, pljučni infiltrat, pljučni edem, plevralni izliv, tahipneja,laringospazem |
| Bolezni prebavil | bruhanje, driska, zaprtost,stomatitis | navzea, edem ustnic, ascites, abdominalna distenzija, ileus, suheustnice | enterokolitis | |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | okvara jetrnih celic | |||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus, izpuščaj, urtikarija | dermatitis (vključno z eksfoliativnim dermatitisom), eritem, suha koža, hiperhidroza, petehije, reakcije preobčutljivosti nasvetlobo | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | mišični krči | |||
| Bolezni ledvic insečil | oligurija, zastajanje urina, hiperfosfaturija, hematurija,proteinurija | odpoved ledvic | ||
| Splošne težave inspremembe namestu aplikacije | pireksija, mrzlica,bolečine*, periferniedem, otekanje obraza | reakcije na mestuinjiciranja | ||
| Preiskave | povečana telesna masa, povečana vrednost transaminaz, povečana vrednostgama-glutamiltransferaze, povečana vrednost bilirubina v krvi, povečana vrednost kreatinina v krvi | zmanjšana telesna masa, zmanjšana stopnja glomerulne filtracije, hipertrigliceridemija, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas, podaljšan protrombinski čas, podaljšan trombinskičas |
*vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v okončinah, bolečine v ustih in žrelu in bolečine v hrbtu, o katerih so poročali pri > 10 % bolnikov. Druge pogoste vrste bolečin, o katerih so poročali so bile bolečine v sklepih, bolečina na mestu injiciranja, mišično-skeletne bolečine, bolečine v kosteh, bolečine v prsnem košu in bolečine v vratu.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
Preobčutljivostne reakcije, ki so se pojavljale najpogosteje, so vključevale hipotenzijo (42,2 %), urtikarijo (7 %) in bronhospazem (1 %). Pri 32 % bolnikov so poročali tudi o sindromu sproščanja citokinov. Resne anafilaktične reakcije so se pojavile pri 3,5 % bolnikov.
Bolečine
Bolečine se tipično pojavijo med prvo infuzijo dinutuksimaba beta in se zmanjšajo v naslednjih ciklih zdravljenja. Bolniki so najpogosteje poročali o bolečini v trebuhu, bolečini v okončinah, bolečini v hrbtu, bolečini v prsnem košu in artralgiji.
Sindrom povečane prepustnosti kapilar (CLS)
Skupno je bilo 10 % primerov CLS hudih (stopnja 3–4), njihova pogostnost pa se je zmanjšala v
naslednjih ciklih zdravljenja.
Težave z očmi
Te so vključevale motnje akomodacije vida, ki jih je mogoče korigirati z očali, midriazo (2 %), periorbitalni edem in edem očesnih vek (3 %), zamegljen vid (3 %) ali fotofobijo (3 %); ti učinki pa so bili običajno reverzibilni po prekinitvi zdravljenja. Poročali so tudi o hudih očesnih boleznih, vključno z oftalmoplegijo (2 %) in optično atrofijo.
Periferna nevropatija
Poročali so o motorični in senzorični periferni nevropatiji, skupno pri 9 % bolnikov. Večina teh
dogodkov je bila stopnje 1–2 in je izzvenela.
Centralna nevrotoksičnost
Poročali so o centralni nevrotoksičnosti in hudi nevrotoksičnosti, vključno s sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (0,7 %) in napadi krčev (1,7 %).
Varnostni profil z IL-2 in brez njega
Kombinacija zdravila Qarziba z IL-2 poveča tveganje za pojav neželenih učinkov, v primerjavi z zdravilom Qarziba brez IL-2, še zlasti za pireksijo (94 % v primerjavi z 80 %), CLS (45 % v primerjavi s 20 %), bolečino, povezano z dinutuksimabom beta (70 % v primerjavi s 62 %), hipotenzijo (44 % v primerjavi s 27 %) in periferno nevropatijo (9 % v primerjavi s 5 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Qarziba 4,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01FX06
Mehanizem delovanja
Dinutuksimab beta je himerno monoklonsko protitelo IgG1, ki je specifično usmerjeno proti ogljikovodikovemu delu disialogangliozida 2 (GD2), ki je močno izražen na površini celic nevroblastoma.
Farmakodinamični učinki
S preskušanji in vitro so dokazali, da se dinutuksimab beta veže na celične linije nevroblastoma, za katere je znano, da izražajo GD2, in da povzroča od komplementa odvisno citotoksičnost (complement dependent cytoxicity – CDC) in od protiteles odvisno celično posredovano citotoksičnost (antibody dependent cell-mediated cytoxicity – ADCC). Dokazali so, da dinutuksimab beta ob prisotnosti humanih efektorskih celic, vključno z jedrnimi celicami periferne krvi in granulociti zdravih človeških darovalcev, povzroča lizo celičnih linij humanega nevroblastoma in melanoma, sorazmerno z odmerkom. Poleg tega so študije in vivo pokazale, da lahko dinutuksimab beta zavira jetrne metastaze v singenskem mišjem modelu jetrnih metastaz.
Nevrotoksičnost, povezana z dinutuksimabom beta, verjetno nastane zaradi sprožitve mehanske alodinije, ki je lahko posledica reagiranja dinutuksimaba beta z antigenom GD2 na površini perifernih živčnih vlaken in mielina.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost dinutuksimaba beta so ocenjevali v randomiziranem nadzorovanem preskušanju, v katerem so primerjali dajanje dinutuksimaba beta z IL-2 in brez IL-2 v zdravljenju prve linije pri bolnikih z nevroblastomom z visokim tveganjem in v dveh študijah s po eno skupino bolnikov z recidivno/neodzivno boleznijo.
Bolniki z recidivno in neodzivno boleznijo
V programu sočutne uporabe (študija 1) je 54 bolnikov prejemalo odmerek 10 mg/m2/dan dinutuksimaba beta v obliki neprekinjene 10-dnevne intravenske infuzije v pettedenskem ciklu zdravljenja, sočasno s subkutanim IL-2 (6 x 106 i. e./m²/dan, ki so ga prejemali od 1. do 5. dneva in od 8. do 12. dneva vsakega cikla), infuziji pa je sledilo zdravljenje s peroralno 13-cis-RA (160 mg/m2/dan 14 dni v vsakem ciklu). Enak režim zdravljenja so uporabili v študiji II. faze (študija 2), ki je vključevala 44 bolnikov.
Skupno je imelo teh 98 bolnikov primarni neodzivni nevroblastom (40) ali recidivni nevroblastom (49), dodatnih devet bolnikov pa je bilo vključenih po zdravljenju prve linije. Ti bolniki so bili: 61 fantov in 37 deklet, starih od 1 do 26 let (mediana starost: pet let). Večina jih je imela začetno diagnozo bolezni stopnje 4 po INSS (International Neuroblastoma Staging System – mednarodni sistem stopenj nevroblastoma) brez amplifikacije MYCN (16 % udeležencev je imelo z genom MYCN amplificirane tumorje, pri 14 % pa tega podatka ni bilo). Večina bolnikov z recidivno boleznijo je bila vključena po prvem relapsu, mediani čas od diagnoze do prvega relapsa pa je bil približno 14 mesecev. Zdravljenje bolezni pred imunoterapijo je vključevalo režim intenzivne kemoterapije, ki mu je sledila avtologna presaditev matičnih celic (autologous stem cell transplantation – ASCT), radioterapija in operacija. V izhodišču je imelo 72 bolnikov merljivo bolezen, pri 26 pa bolezni ni bilo mogoče zaznati.
Stopnje preživetja (preživetje brez bolezenskih dogodkov, skupno preživetje) so predstavljene po vrsti bolezni v preglednici 1. Skupna stopnja odziva (popolni odziv plus delni odziv) pri bolnikih z dokazi o bolezni v izhodišču je znašala 36 % (95 % interval zaupanja [25; 48]) in je bila ugodnejša pri bolnikih z neodzivno boleznijo (41 % [23; 57]) v primerjavi z bolniki z recidivno boleznijo (29 % [15; 46]).
Preglednica 1: Preživetje brez dogodka (event-free survival – EFS) in skupno preživetje (overall survival – OS) pri bolnikih z recidivno in neodzivno boleznijo
| Študija 1N = 29 | Študija 2N = 19 | Študija 1N = 15 | Študija 2N = 25 | ||
| Bolniki z recidivno boleznijo | Bolniki z neodzivno boleznijo | ||||
| EFS | 1. leto | 45 % | 42 % | 58 % | 60 % |
| 2. leto | 31 % | 37 % | 29 % | 56 % | |
| OS | 1. leto | 90 % | 74 % | 93 % | 100 % |
| 2. leto | 69 % | 42 % | 70 % | 78 % | |
Bolniki prve linije, ki so prejeli avtologno presaditev matičnih celic
V študijo 3 so bili bolniki z nevroblastomom z visokim tveganjem vključeni po tem, ko so prejeli indukcijsko kemoterapijo in dosegli vsaj delni odziv, po čemer so prejeli še mieloablacijsko terapijo in presaditev matičnih celic. Bolniki s progresivno boleznijo so bili izključeni. Dinutuksimab beta so dajali v odmerku 20 mg/m2/dan pet zaporednih dni, z osemurno intravensko infuzijo v pettedenskem ciklu zdravljenja, in so ga kombinirali s 13-cis-RA in z dodatnim subkutanim IL-2 ali brez njega v enakih odmerjanjih kot v prejšnjih študijah.
Skupno je bilo randomiziranih in je prejelo zdravljenje 370 bolnikov. Med njimi je bilo 64 % bolnikov moškega spola in 36 % ženskega spola, mediano starost je bila tri leta (od 0,6 do 20); 89 % jih je imelo tumor stopnje 4 po INSS, o amplifikaciji MYCN pa so poročali v 44 % primerov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo triletno preživetje brez dogodka, sekundarni opazovani dogodek pa je bilo skupno preživetje. Stopnje preživetja brez dogodka in skupnega preživetja so predstavljene v preglednicah 2 in 3, glede na dokaze o bolezni v izhodišču.
Pri bolnikih brez dokazov o bolezni v izhodišču dodajanje IL-2 ni izboljšalo preživetja brez dogodka in skupnega preživetja.
Preglednica 2: Stopnje preživetja brez dogodka (EFS) in skupnega preživetja (OS) [95-odstotni interval
zaupanja] pri bolnikih brez dokazov o bolezni v izhodišču (popoln odziv na začetno zdravljenje)
| Učinkovitost | brez IL-2 N = 104 | z IL-2 N = 107 | ||||
| 1. leto | 2. leto | 3. leto | 1. leto | 2. leto | 3. leto | |
| EFS | 77 %[67; 84] | 67 %[57; 75] | 62 %[51; 71] | 73 %[63; 80] | 70 %[60; 77] | 66 %[56; 75] |
| OS | 89 %[81; 94] | 78 %[68; 85] | 71 %[60; 80] | 89 %[81; 93] | 78 %[68; 85] | 72 %[61; 80] |
Preglednica 3: Stopnje preživetja brez dogodka (EFS) in skupnega preživetja (OS) [95-odstotni interval zaupanja] pri bolnikih z dokazi o bolezni v izhodišču (nepopoln odziv na začetno zdravljenje)
| Učinkovitost | brez IL-2 N = 73 | z IL-2 N = 76 | ||||
| 1. leto | 2. leto | 3. leto | 1. leto | 2. leto | 3. leto | |
| EFS | 67 %[55; 76] | 58 %[45; 69] | 46 %[33; 58] | 72 %[60; 81] | 62 %[49; 72] | 54 %[41; 65] |
| OS | 83 %[72; 90] | 73 %[61; 82] | 54 %[40; 66] | 86 %[75; 92] | 71 %[58; 80] | 63 %[50; 74] |
Imunogenost
V 3 kliničnih študijah so se ADA pojavila v 57,1 % (112/196) preiskovancev, ki so jih razvrstili kot pozitivne na ADA, ker so imeli vsaj en merljiv odziv ADA med zdravljenjem. Aktivnost nevtralizirajočih protiteles so ugotovili pri 63,5 % (54/85) preiskovancev, pozitivnih na ADA, v
2 študijah. Ugotovili so splošen trend nižjih koncentracij dinutuksimaba z naraščajočim titrom ADA (nizek, srednji in visok). Pri 16,8 % preiskovancev (33/196) z visokim titrom ADA je znižanje koncentracije dinutuksimaba beta vplivalo na farmakodinamične odzive. Na podlagi razpoložljivih podatkov ni možno določiti kvantitativne povezave med titrom ADA in vplivom na učinkovitost.
Jasnih povezav med odzivom ADA in relevantnimi izbranimi dogodki v povezavi z varnostjo niso
ugotovili.
S stališča učinkovitosti in varnosti ni logičnega razloga za prilagoditev ali prekinitev zdravljenja na
podlagi izmerjenih odzivov ADA.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Qarziba za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju nevroblastoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“.
To pomeni, da iz etičnih razlogov ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Dinutuksimab beta so raziskovali z uporabo kratkoročnih infuzij (short term infusions – STI; pet dni osemurnih infuzij po 20 mg/m2/dan) in dolgoročnih infuzij (long term infusions – LTI; deset dni neprekinjene infuzije po 100 mg/m2).
Absorpcija
Dinutuksimab beta se daje v obliki intravenske infuzije. Najvišja koncentracija (povprečje (+/- SD)) na
koncu dolgoročne infuzije je bila 11,2 (+/- 3,3) mg/l. Drugih poti uporabe niso raziskovali.
Porazdelitev
Ocena povprečja populacije (± SD) za centralni volumen porazdelitve je bila 2,04 (± 1,05) l, za
periferni volumen porazdelitve pa 2,65 (± 1,01) l.
Biotransformacija
Presnove dinutuksimaba beta niso raziskovali. Ker je dinutuksimab beta beljakovina, se pričakuje, da se bo presnavljal v majhne peptide in posamične aminske kisline s povsod prisotnimi proteolitičnimi encimi.
Izločanje
Očistek po LTI je bil 0,72 (± 0.24) l/d/m2. Razmerje kopičenja za Cmax je bilo 1,13 (± 0,54) po 5 ciklih
LTI (povprečje (± SD)). Navidezni končni t1/2 izločanja je bil 8,7 (± 2,6) dni (povprečje (± SD)). Očistek dinutuksimaba beta se je zvečal v prisotnosti visokih titrov protiteles proti zdravilu ne glede na nevtralizirajočo aktivnost (glejte Imunogenost v poglavju 5.1).
Linearnost/nelinearnost
Spreminjanje odmerka prve infuzije v študiji 2 je pokazalo odmerku sorazmerno zvečanje
izpostavljenosti (AUC∞) do priporočenega odmerka 100 mg/m2 na cikel za 10 dni.
Posebne skupine bolnikov
Starost bolnikov je segala od 1 do 27 let (mediana 6 let). Telesna masa je segala od 9 do 75 kg (mediana 18,5 kg), telesna površina pa od 0,44 do 1,94 m2 (mediana 0,75 m2). Z uporabo podatkov z 224 bolnikov v štirih študijah (STI 30 bolnikov, LTI 194 bolnikov) so razvili dvorazdelčni model populacijske farmakokinetike z izločanjem prvega reda iz centralnega razdelka. Parametri volumna in očistka so se povečevali v razponu z naraščajočo velikostjo telesa. Telesna masa in titer ADA sta bila sospremenljivki za očistek, medtem ko so telesna masa, starost in sočasno dajanje IL-2 bile sospremenljivke za volumen porazdelitve.
Starost
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale primerljivo izpostavljenost dinutuksimabu beta pri bolnikih vseh starosti, proučevanih pri odmerku 100 mg/m2.
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza pri 89 bolnicah (40 %) in 135 bolnikih (60 %) ni pokazala
klinično pomembnega učinka spola na farmakokinetiko dinutuksimaba beta.
Rasa
Ker je bila populacija za farmakokinetično analizo pretežno bele rase (92,9 %), rase niso formalno
proučili kot možne farmakokinetične sospremenljivke.
Telesna masa
Odmerjanje na podlagi telesne površine zagotavlja usklajeno izpostavljenost v različnih populacijah.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic niso opravili formalnih študij. Ledvična funkcija ni bila pomembna sospremenljivka v populacijskih farmakokinetičnih analizah, v katere so bili vključeni bolniki z normalno funkcijo ledvic in blago okvaro ledvic.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili formalnih študij. Bolniki z ALT > 3 x ULN so imeli farmakokinetiko, ki je bila primerljiva tisti pri bolnikih z ALT≤ 3 x ULN.
Farmacevtski podatki - Qarziba 4,5 mg/ml
histidin saharoza polisorbat 20
voda za injekcije
klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
4 leti
Razredčena raztopina (raztopina za infundiranje)
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za obdobje do 48 ur pri temperaturi 25 °C (50-mililitrska brizga) in za obdobje do 7 dni pri temperaturi 37 ºC (250-mililitrska infuzijska vrečka), po skupno 72-urnem shranjevanju v hladilniku (2 °C–8 °C) (glejte poglavje 6.6).
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če pripravljene raztopine ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja pripravljene raztopine in za pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik; čas ne sme biti daljši od 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 ºC, razen če je bilo razredčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Prozorna viala (6 ml) iz stekla tipa I z zamaškom iz halobutilne gume in aluminijasto zaporko „flip-off“, ki vsebuje najmanjšo ekstraktibilno prostornino 4,5 ml koncentrata za raztopino za infundiranje.
Ena škatla vsebuje 1 vialo.
Raztopino za infundiranje je treba pripraviti v aseptičnih pogojih. Raztopine ne smete izpostaviti neposredni sončni svetlobi ali toploti.
Dnevni odmerek zdravila Qarziba za posameznega bolnika se izračuna na podlagi njegove telesne površine (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Qarziba je treba aseptično razredčiti do koncentracije/odmerka za posameznega bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, ki vsebuje 1 % humanega albumina (npr. 5 ml 20-odstotnega humanega albumina na 100 ml raztopine natrijevega klorida).
Za neprekinjene infuzije je mogoče svežo raztopino za infundiranje pripraviti vsakodnevno ali pa v količini, ki zadošča za največ pet dni neprekinjenega infundiranja. Dnevni odmerek je 10 mg/m2. Količina raztopine, ki bo infundirana na dan (v okviru cikla zdravljenja, ki obsega deset zaporednih dni), mora biti 48 ml, za petdnevni odmerek pa 240 ml. Priporočljiva je priprava 50 ml raztopine v
50-ml brizgi ali 250 ml v infuzijski vrečki, primerni za uporabo z infuzijsko črpalko, pri čemer je treba upoštevati presežek 2 ml (brizga) ali 10 ml (infuzijska vrečka), ki zapolni mrtvo prostornino infuzijskih sistemov.
Za ponavljajoče se vsakodnevne osemurne infuzije je dnevni odmerek 20 mg/m2, izračunani odmerek pa je treba razredčiti v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %), ki vsebuje 1 % humanega albumina.
Raztopino za infundiranje je treba dati prek periferne ali centralne intravenske linije. Druga zdravila, ki se sočasno dajejo intravensko, je treba dovajati prek ločene infuzijske linije. Vsebnik je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebuje trdnih delcev. Med infuzijo je priporočljiva uporaba
0,22-mikrometrskega filtra v infuzijski liniji.
Za neprekinjene infuzije je mogoče uporabiti kateri koli medicinski pripomoček, ki je primeren za infundiranje s hitrostjo 2 ml na uro, npr. infuzijske črpalke z brizgo/infuzorje, elektronske ambulantne infuzijske črpalke. Upoštevajte, da črpalke iz elastomerov niso primerne za uporabo v kombinaciji s filtri v infuzijski liniji.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.