Tibsovo 250 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Tibsovo v kombinaciji z azacitidinom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z novoodkrito akutno mieloično levkemijo (AML) s prisotno mutacijo izocitrat dehidrogenaze-1 (IDH1) R132, ki niso primerni za standardno indukcijsko kemoterapijo (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Tibsovo je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim holangiokarcinomom s prisotno mutacijo IDH1 R132, ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno predhodno linijo sistemske terapije (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje

raka.

Bolniki morajo imeti pred začetkom jemanja zdravila Tibsovo z ustreznim diagnostičnim testom

potrjeno mutacijo IDH1 R132. Odmerjanje

Akutna mieloična levkemija

Priporočeni odmerek je 500 mg ivosideniba (2 x 250-mg tableta) peroralno enkrat dnevno na 1. do 28.

dan vsakega cikla.

Ivosidenib je treba začeti na 1. dan 1. cikla zdravljenja v kombinaciji z azacitidinom v odmerku

75 mg/m² telesne površine, intravensko ali subkutano, enkrat dnevno na 1. do 7. dan vsakega

28-dnevnega cikla. V prvem ciklu zdravljenja z azacitidinom je treba dati 100 % odmerka.

Priporočljivo je, da bolniki prejmejo vsaj 6 ciklov zdravljenja.

Za odmerjanje in način uporabe azacitidina glejte celotne informacije o zdravilu za azacitidin. Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni oziroma dokler bolnik prenaša zdravljenje.

Holangiokarcinom

Priporočeni odmerek je 500 mg ivosideniba (2 x 250-mg tableta) peroralno enkrat na dan. Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni oziroma dokler bolnik prenaša zdravljenje. Izpuščeni ali zakasnjeni odmerki

Če je odmerek izpuščen ali ga bolnik ne vzame ob običajnem času, mora tablete vzeti, takoj ko je mogoče, v roku 12 ur po izpuščenem odmerku. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov znotraj intervala 12 ur. Tableti mora vzeti kot običajno naslednji dan.

Če bolnik odmerek izbruha, ne sme vzeti nadomestnih tablet. Tableti mora vzeti kot običajno naslednji

dan.

Previdnostni ukrepi pred uvedbo zdravila in spremljanje

Pred začetkom zdravljenja je treba posneti elektrokardiogram (EKG). Interval QT, popravljen glede na srčni utrip (QTc), mora biti pred uvedbo zdravljenja manj kot 450 ms, v primeru nepravilnosti intervala QT pa morajo zdravniki natančno oceniti korist in tveganje uvedbe ivosideniba. V primeru podaljšanja intervala QTc med 480 ms in 500 ms mora biti zdravljenje z ivosidenibom uvedeno le v izjemnih primerih, ob njem pa je potrebno skrbno spremljanje.

Elektrokardiogram je treba posneti pred začetkom zdravljenja, vsaj tedensko med prvimi tremi tedni zdravljenja in nato mesečno, če interval QTc ostaja ≤ 480 ms. Nepravilnosti intervala QTc je treba obravnavati takoj (glejte Preglednico 1 in poglavje 4.4). V primeru značilne simptomatike je treba posneti EKG, ko je to klinično indicirano.

Sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, ali zmernih oz. močnih zaviralcev CYP3A4 lahko poveča tveganje za podaljšanje intervala QTc in se ji je treba med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo izogniti, kadar je to mogoče. Če drugo ustrezno zdravljenje ni možno, je treba bolnike zdraviti s previdnostjo ter pozorno spremljati glede podaljšanja intervala QTc. EKG je treba posneti pred sočasno uporabo, tedensko spremljati vsaj 3 tedne in nato kot je klinično indicirano (glejte spodaj ter poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tibsovo je treba oceniti celotno krvno sliko in biokemijske izvide krvi, nato pa vsaj enkrat tedensko prvi mesec zdravljenja, enkrat na dva tedna drugi mesec zdravljenja in ob vsakem zdravniškem pregledu v času zdravljenja, kot je klinično indicirano.

Prilagoditve odmerka pri sočasni uporabi z zmernimi in močnimi zaviralci CYP3A4

Če se uporabi zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba priporočeni odmerek ivosideniba zmanjšati na 250 mg (1 x 250-mg tableta) enkrat na dan. Če se zmerni ali močni zaviralec CYP3A4 ukine, je treba odmerek ivosideniba povečati na 500 mg po vsaj 5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4 (glejte zgoraj in poglavji 4.4 ter 4.5).

Prilagoditve odmerka in priporočila za obvladovanje neželenih učinkov

• Ob sumu na sindrom diferenciacije dajte sistemske kortikosteroide za najmanj 3 dni ter njihov odmerek postopoma zmanjšujte šele potem, ko simptomi izginejo. Po prehitri ukinitvi se lahko simptomi znova pojavijo.

• Uvedite hemodinamsko spremljanje do prenehanja simptomov, najmanj pa za 3 dni.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo, če hudi znaki/simptomi vztrajajo več kot 48 ur po uvedbi sistemskih kortikosteroidov.

• Ko so znaki/simptomi zmerni ali blagi in po izboljšanju kliničnega stanja, nadaljujte zdravljenje s 500 mg ivosideniba enkrat na dan.

• 25 x 10⁹/l ali absolutno povečanje celokupnega števila belih krvnih celic

• 15 x 10⁹/l od izhodišča, glejte poglavji

• V skladu s standardi oskrbe ustanove uvedite zdravljenje s hidroksikarbamidom ter levkoferezo, kot je to klinično indicirano.

• Šele potem, ko se levkocitoza izboljša ali izzveni, odmerek hidroksikarbamida postopoma zmanjšujte. Po prehitri ukinitvi se levkocitoza lahko ponovno pojavi.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo, če se levkocitoza po uvedbi hidroksikarbamida ni izboljšala.

• Potem ko levkocitoza izzveni, nadaljujte zdravljenje s 500 mg ivosideniba enkrat na dan.

• Spremljajte in nadomeščajte elektrolite, kot je to klinično indicirano.

• Preglejte in prilagodite sočasna zdravila z znanim učinkom podaljšanja intervala QTc (glejte poglavje 4.5).

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo, dokler ni interval QTc znova ≤ 480 ms.

• Potem ko je interval QTc znova ≤ 480 ms, nadaljujte zdravljenje s 500 mg ivosideniba enkrat na dan.

• Spremljajte EKG vsaj enkrat tedensko 3 tedne ali kot je to klinično indicirano, potem ko je interval QTc znova ≤ 480 ms.

• Spremljajte in nadomeščajte elektrolite, kot je to klinično indicirano.

• Preglejte in prilagodite sočasna zdravila z znanim učinkom podaljšanja intervala QTc (glejte poglavje 4.5).

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo in spremljajte EKG vsakih 24 ur, dokler ni interval QTc znotraj 30 ms od izhodišča ali ≤ 480 ms.

• V primeru podaljšanja intervala QTc > 550 ms, poleg že predvidene prekinitve zdravljenja z ivosidenibom, razmislite o neprekinjenem spremljanju EKG, dokler se interval QTc ne vrne na vrednosti < 500 ms.

• Potem ko je interval QTc znova znotraj 30 ms od izhodišča ali ≤ 480 ms, nadaljujte zdravljenje z 250 mg ivosideniba enkrat na dan.

• Spremljajte EKG vsaj enkrat tedensko 3 tedne ali kot je to klinično indicirano, potem ko je interval QTc znova največ 30 ms od izhodišča ali ≤ 480 ms.

• Odmerek lahko povečate na 500 mg ivosideniba enkrat na dan, če je ugotovljen drug vzrok za podaljšanje intervala QTc.

• Dokončno ukinite zdravljenje.

• Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo, dokler se toksični učinki ne izboljšajo na 1. ali nižjo stopnjo ali na izhodišče, nato nadaljujte z odmerkom 500 mg na dan (toksični učinki

  1. stopnje) ali 250 mg na dan (toksični učinki

  2. stopnje).

• Če se toksični učinki 3. stopnje znova pojavijo (drugič), zmanjšajte odmerek zdravila Tibsovo na 250 mg na dan, dokler ne izginejo, nato nadaljujte z odmerkom 500 mg na dan.

• Če se toksični učinki 3. stopnje znova pojavijo (tretjič) ali se pojavijo toksični učinki 4. stopnje, ukinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo.

1. stopnja je blaga, 2. stopnja je zmerna, 3. stopnja je huda, 4. stopnja je življenje ogrožajoča.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (≥ 65 let, glejte poglavji 4.8 in 5.2). Podatkov o bolnikih, starih 85 let ali več, ni na voljo.

Ledvična okvara

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) ali zmerno

(eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) ledvično okvaro ni potrebna. Priporočeni odmerek za bolnike s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ni bil določen. Zdravilo Tibsovo je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in to skupino bolnikov skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni potrebna (Child-Pugh razred A). Priporočeni odmerek za bolnike z zmerno in s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razreda B in C) ni bil določen. Zdravilo Tibsovo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno ter s hudo jetrno okvaro in to skupino bolnikov skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tibsovo pri otrocih in mladostnikih < 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Tibsovo je za peroralno uporabo.

Tablete se jemljejo enkrat na dan vsak dan ob približno istem času. Bolniki 2 uri pred in še 1 uro po jemanju tablet ne smejo uživati hrane (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele z vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj se med zdravljenjem izogibajo uživanju grenivk in pitju grenivkinega soka (glejte poglavje 4.5). Bolnike je treba tudi opozoriti, da ne bi pomotoma pogoltnili sušilnega sredstva iz silikagela, ki se nahaja v plastenki s tabletami (glejte poglavje 6.5).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4 ali dagibatranom (glejte poglavje 4.5). Prirojeni sindrom podaljšanega intervala QT.

Nenadna smrt ali polimorfna ventrikularna aritmija v družinski anamnezi.

Interval QT/QTc > 500 ms ne glede na metodo popravka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sindrom diferenciacije pri bolnikih z akutno mieloično lekvemijo

Po zdravljenju z ivosidenibom so poročali o sindromu diferenciacije (glejte poglavje 4.8). Brez zdravljenja je sindrom diferenciacije lahko življenje ogrožajoč ali smrten (glejte spodaj in

poglavje 4.2). Sindrom diferenciacije je povezan s hitro proliferacijo in diferenciacijo mieloidnih celic. Simptomi vključujejo: nevnetno levkocitozo, periferni edem, zvišano telesno temperaturo, dispnejo, plevralni izliv, hipotenzijo, hipoksijo, pljučni edem, pnevmonitis, perikardni izliv, izpuščaj, preobremenitev s tekočino, sindrom tumorske lize in zvišanje kreatinina.

Bolniki morajo biti obveščeni o znakih in simptomih sindroma diferenciacije. Treba jim je svetovati, naj se ob pojavu le-teh takoj posvetujejo z zdravnikom ter naj imajo opozorilno kartico za bolnika vedno pri sebi.

Ob sumu na sindrom diferenciacije dajte sistemske kortikosteroide in uvedite hemodinamsko

spremljanje do prenehanja simptomov, najmanj pa za 3 dni.

Ob pojavu levkocitoze uvedite zdravljenje s hidroksikarbamidom v skladu s standardi oskrbe ustanove ter levkoferezo, kot je to klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).

Odmerke kortikosteroidov in hidroksikarbamida postopno zmanjšujte šele potem, ko simptomi izginejo. Simptomi diferenciacije se lahko po prehitri ukinitvi zdravljenja s kortikosteroidi in/ali

hidroksikarbamidom znova pojavijo. Prekinite zdravljenje z zdravilom Tibsovo, če hudi znaki/simptomi vztrajajo več kot 48 ur po uvedbi sistemskih kortikosteroidov. Zdravljenje nadaljujte s 500 mg ivosideniba enkrat na dan, ko so znaki/simptomi zmerni ali blagi in po izboljšanju kliničnega stanja bolnika.

Podaljšanje intervala QTc

Po zdravljenju z ivosidenibom so poročali o podaljšanju intervala QTc (glejte poglavje 4.8).

EKG je treba posneti pred začetkom zdravljenja, vsaj tedensko med prvimi tremi tedni zdravljenja in nato mesečno, če interval QTc ostaja ≤ 480 ms (glejte poglavje 4.2). Nepravilnosti je treba obravnavati takoj (glejte poglavje 4.2). V primeru značilne simptomatike je treba posneti EKG, kot je to klinično indicirano. V primeru hudega bruhanja in/ali driske je treba oceniti nepravilnosti serumskih elektrolitov, še zlasti hipokaliemije in magnezija.

Bolnike je treba obvestiti o tveganju za podaljšanje intervala QT, njegovih znakih in simptomih (palpitacije, omotica, sinkopa ali celo srčni zastoj) in jim svetovati da takoj obvestijo zdravnika, če se ti pojavijo.

Sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, ali zmernih oz. močnih zaviralcev CYP3A4 lahko poveča tveganje za podaljšanje intervala QTc in se ji je treba med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo izogniti, kadar koli je to mogoče. Če uporaba drugega ustreznega zdravljenja ni mogoča, je pri zdravljenju bolnikov potrebna previdnost in pozorno spremljanje glede podaljšanja intervala QTc. EKG je treba posneti pred sočasnim dajanjem, tedensko spremljati vsaj

3 tedne in nato kot je klinično indicirano. Če se uporabi zmernih oz. močnih zaviralcev CYP3A4 ne da izogniti, je treba priporočeni odmerek ivosideniba zmanjšati na 250 mg enkrat na dan (glejte

poglavji 4.2 in 4.5).

Če je za obvladovanje znakov/simptomov sindroma diferenciacije klinično indicirano dajanje furosemida (substrata OAT3), je treba bolnike pozorno spremljati zaradi neravnovesja elektrolitov in podaljšanja intervala QTc.

Bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem oz. elektrolitskimi motnjami je treba med zdravljenjem z ivosidenibom pozorno spremljati z rednim spremljanjem EKG in elektrolitov.

Pri bolnikih, ki razvijejo podaljšanje intervala QTc z znaki ali simptomi življenje ogrožajoče aritmije, je treba zdravljenje z zdravilom Tibsovo dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Ivosidenib je treba pri bolnikih, ki imajo znižane vrednosti albumina oz. imajo majhno telesno maso,

uporabljati s previdnostjo.

Huda ledvična okvara

Varnost in učinkovitost ivosideniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nista bili dokazani. Zdravilo Tibsovo je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in to skupino bolnikov je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Huda jetrna okvara

Varnost in učinkovitost ivosideniba pri bolnikih z zmerno in s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razreda B in C) nista bili dokazani. Zdravilo Tibsovo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno in s hudo jetrno okvaro in to skupino bolnikov je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zdravilo Tibsovo je treba pri bolnikih z blago jetrno okvaro uporabljati previdno (Child-Pugh razred A) (glejte poglavje 4.8).

Substrati CYP3A4

Ivosidenib inducira CYP3A4 in lahko zato zmanjša sistemsko izpostavljenost substratom CYP3A4. Če se uporabi itrakonazola ali ketokonazola ne da izogniti, je treba bolnike spremljati zaradi izgube antimikotične učinkovitosti (glejte poglavje 4.5).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tibsovo opraviti test nosečnosti ter

se morajo med zdravljenjem izogibati zanositvi (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi in moški s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom

Tibsovo in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Ivosidenib lahko zmanjša sistemske koncentracije hormonskih kontraceptivov, zato je priporočljiva sočasna uporaba pregradne kontracepcije (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Laktozna intoleranca

Zdravilo Tibsovo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze se morajo izogibati temu zdravilu.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Učinek drugih zdravil na ivosidenib

Močni induktorji CYP3A4

Ivosidenib je substrat za CYP3A4. Pričakuje se, da sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum)) predvidoma zmanjša plazemske koncentracije ivosideniba in je med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Kliničnih študij za oceno farmakokinetike ivosideniba ob prisotnosti induktorja CYP3A4 niso izvedli.

Zmerni ali močni zaviralci CYP3A4

Pri zdravih posameznikih je dajanje enkratnega odmerka 250 mg ivosideniba in 200 mg itrakonazola enkrat dnevno 18 dni povečalo AUC ivosideniba za 169 % (90-% IZ: 145; 195) brez spremembe Cmax. Sočasna uporaba zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A4 poveča plazemske koncentracije ivosideniba. To lahko poveča tveganje za podaljšanje intervala QTc, zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo razmisliti o drugih ustreznih zdravilih, ki niso zmerni ali močni zaviralci CYP3A4, kadar koli je to mogoče. Če drugo ustrezno zdravljenje ni možno, je treba bolnike zdraviti s previdnostjo ter pozorno spremljati glede podaljšanja intervala QTc. Če se uporabi zmernih in močnih zaviralcev CYP3A4 ne da izogniti, je treba priporočeni odmerek ivosideniba zmanjšati na 250 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

• Zmerni zaviralci CYP3A4 vključujejo: aprepitant, ciklosporin, diltiazem, eritromicin,

  flukonazol, grenivka in grenivkin sok, izavukonazol, verapamil, atazanavir.

• Močni zaviralci CYP3A4 vključujejo: klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir, vorikonazol.

  Zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc

  Sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc (npr. antiaritmiki, fluorokinoloni, antagonisti receptorja 5-HT3, triazolski antimikotiki) lahko poveča tveganje za podaljšanje intervala QTc in se ji je treba med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo izogniti, kadar koli je to mogoče. Če uporaba drugega ustreznega zdravljenja ni mogoča, je pri zdravljenju bolnikov potrebna previdnost in pozorno spremljanje glede podaljšanja intervala QTc (glejte

  poglavji 4.2 in 4.4).

  Učinek ivosideniba na druga zdravila

  Medsebojno delovanje s prenašalci

  Ivosidenib zavira P-gp in lahko inducira P-gp, zato lahko spremeni sistemsko izpostavljenost učinkovinam, ki jih pretežno prenaša P-gp (npr. dabigatran). Sočasna uporaba dabigatrana je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

  Ivosidenib zavira OAT3, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic

  anion-transporting polypeptide 1B1) in organski anionski prenašalni polipeptid 1B3 (OATP1B3). Zato lahko poveča sistemsko izpostavljenost substratom OAT3 ali OATP1B1/1B3. Sočasni uporabi substratov OAT3 (npr. benzilpenicilin, furosemid) ali občutljivih substratov OATP1B1/1B3

  (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) se je treba med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo izogniti, kadar koli je to mogoče (glejte poglavje 5.2). Če uporaba drugega ustreznega zdravljenja ni mogoča, je pri zdravljenju bolnikov potrebna previdnost. Če je za obvladovanje znakov/simptomov sindroma diferenciacije klinično indicirano dajanje furosemida, je treba bolnike pozorno spremljati zaradi neravnovesja elektrolitov in podaljšanja intervala QTc.

  Indukcija encimov

  Encimi citokroma P450 (CYP)

  Ivosidenib inducira CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in lahko inducira CYP2C19. Zato lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost substratov teh encimov. Med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo je treba razmisliti o drugih ustreznih zdravilih, ki niso substrati CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 ali CYP2C9 z ozkim terapevtskim indeksom ali substrati CYP2C19. Če se uporabi teh zdravil ni mogoče izogniti, je treba bolnike spremljati zaradi izgube učinkovitosti substratov (glejte poglavje 5.2).

• Substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom vključujejo: alfentanil, ciklosporin,

  everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, atazanavir.

• Substrati CYP2B6 z ozkim terapevtskim indeksom vključujejo: ciklofosfamid, ifosfamid, metadon.

• Substrati CYP2C8 z ozkim terapevtskim indeksom vključujejo: paklitaksel, pioglitazon, repaglinid.

• Substrati CYP2C9 z ozkim terapevtskim indeksom vključujejo: fenitoin, varfarin.

• Substrati CYP2C19 vključujejo: omeprazol.

  Itrakonazola ali ketokonazola se ne sme uporabljati sočasno z zdravilom Tibsovo zaradi pričakovane izgube antimikotične učinkovitosti.

  Ivosidenib lahko zmanjša sistemske koncentracije hormonskih kontraceptivov, zato je še vsaj 1 mesec

  po zadnjem odmerku priporočljiva sočasna uporaba mehanskih metod kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

  Uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)

  Ivosidenib lahko inducira uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) in lahko zato zmanjša sistemsko izpostavljenost substratom teh encimov (npr. lamotrigin, raltegravir). Med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo je treba razmisliti o drugih ustreznih zdravilih, ki niso substrati UGT. Če se sočasni uporabi teh zdravil ne da izogniti, je treba bolnike spremljati zaradi izgube učinkovitosti substrata UGT (glejte poglavje 5.2).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tibsovo opraviti test nosečnosti ter se morajo med zdravljenjem izogibati zanositvi (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi in moški s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom

Tibsovo in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Ivosidenib lahko zmanjša sistemske koncentracije hormonskih kontraceptivov, zato je priporočljiva sočasna uporaba drugih načinov kontracepcije, na primer pregradne kontracepcije (glejte

poglavji 4.4 in 4.5). Nosečnost

Ustreznih podatkov o uporabi ivosideniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Tibsovo ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Bolnike je treba obvestiti o možnem tveganju za plod, če se zdravilo uporablja med nosečnostjo oz. če bolnica (ali partnerka zdravljenega bolnika) zanosi med zdravljenjem ali v obdobju enega meseca po zadnjem odmerku.

Dojenje

Ni znano, ali se ivosidenib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih za oceno izločanja ivosideniba in njegovih presnovkov v materino mleko niso bile izvedene. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.

Med zdravljenjem z zdravilom Tibsovo in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z

dojenjem.

Plodnost

Podatkov o učinku ivosideniba na plodnost pri ljudeh ni. Študije na živalih za oceno vpliva ivosideniba na plodnost niso bile izvedene. V 28-dnevni študiji toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih so opazili neželene učinke na reproduktivnih organih (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen teh učinkov ni znan.

Ivosidenib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali ivosidenib, so poročali o utrujenosti in omotici (glejte poglavje 4.8), kar je treba upoštevati pri oceni bolnikove sposobnosti vožnje in upravljanja strojev.

Novoodkrita akutna mieloična levkemija v kombinaciji z azacitidinom

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogosti neželeni učinki so bili bruhanje (40 %), nevtropenija (31 %), trombocitopenija (28 %),

podaljšanje QT na elektrokardiogramu (21 %), nespečnost (19 %).

Najbolj pogosta resna neželena učinka sta bila sindrom diferenciacije (8 %) in trombocitopenija (3 %).

Pri bolnikih, zdravljenih z ivosidenibom v kombinaciji z azacitidinom, je bila pogostnost ukinitve ivosideniba zaradi neželenih učinkov 6 %. Neželeni učinki, ki so vodili v ukinitev zdravljenja, so bili podaljšanje QT na elektrokardiogramu (1 %), nespečnost (1 %), nevtropenija (1 %) in trombocitopenija (1 %).

Pogostnost prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 35 %. Najbolj pogosti neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili nevtropenija (24 %), podaljšanje QT na elektrokardiogramu (7 %), trombocitopenija (7 %), levkopenija (4 %) in sindrom diferenciacije (3 %).

Pogostnost zmanjšanja odmerka ivosideniba zaradi neželenih učinkov je bila 19 %. Neželeni učinki, ki so vodili v zmanjšanje odmerka, so bili podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu (10 %), nevtropenija (8 %) in trombocitopenija (1 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na študiji AG120-C-009, v katero je bilo vključenih

72 bolnikov z novoodkrito AML, randomiziranih na zdravljenje z ivosidenibom (500 mg na dan) v kombinaciji z azacitidinom. Mediana trajanja zdravljenja z zdravilom Tibsovo je bila 8 mesecev (razpon od 0,1 do 40,0 mesecev). Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov zaradi vseh vzrokov, pri katerih ima del neželenih učinkov lahko druge vzroke, ki niso ivosidenib, kot so bolezen, druga zdravila ali nepovezani vzroki.

Pogostnosti so določene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). V vsaki skupini pogostosti so neželeni učinki predstavljeni v vrstnem redu po padajoči resnosti.

Preglednica 2 – Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z novoodkrito AML, ki so bili zdravljeni z ivosidenibom v kombinaciji z azacitidinom v klinični študiji AG120-C-009 (n = 72)

1 Skupni izraz vključuje bruhanje in bljuvanje.

Predhodno zdravljeni, lokalno napredovali ali metastatski holangiokarcinom

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogosti neželeni učinki so bili utrujenost (43 %), navzea (42 %), bolečina v trebuhu (35 %), diareja (35 %), zmanjšan apetit (24 %), ascites (23 %), bruhanje (23 %), anemija (19 %) in izpuščaj (15 %).

Najbolj pogosti resni neželeni učinki so bili ascites (2 %), hiperbilirubinemija (2 %) in holestatična

zlatenica (2 %).

Pri bolnikih, zdravljenih z ivosidenibom, je bila pogostnost ukinitve zdravila zaradi neželenih učinkov 2 %. Neželena učinka, ki sta vodila v ukinitev zdravljenja, sta bila ascites (1 %) in hiperbilirubinemija (1 %).

Pogostnost prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 16 %. Najbolj pogosti neželeni učinki, ki so vodili v prekinitev zdravljenja, so bili hiperbilirubinemija (3 %), zvišanje alanin aminotransferaze (3 %), zvišanje aspartat aminotransferaze (3 %), ascites (2 %) in utrujenost (2 %).

Pogostnost zmanjšanja odmerka ivosideniba zaradi neželenih učinkov je bila 4 %. Neželena učinka, ki sta vodila v zmanjšanje odmerka, sta bila podaljšanje QT na elektrokardiogramu (3 %) in periferna nevropatija (1 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na študiji AG120-C-005, v katero je bilo vključenih

123 bolnikov s predhodno zdravljenim, lokalno napredovalim ali metastatskim holangiokarcinomom, randomiziranih za zdravljenje in zdravljenih s 500 mg ivosideniba enkrat na dan. Mediana trajanja zdravljenja z zdravilom Tibsovo je bila 2,8 meseca (razpon od 0,1 do 45,1 meseca; povprečje (standardna deviacija [SD]) 6,7 (8,2) meseca).

Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov zaradi vseh vzrokov, pri katerih ima delež pojavov neželenih učinkov lahko druge vzroke, ki niso ivosidenib, kot so bolezen, druga zdravila ali nepovezani vzroki.

Pogostnosti so določene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). V vsaki skupini pogostosti so neželeni učinki predstavljeni v vrstnem redu po padajoči resnosti.

Preglednica 3 - Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim holangiokarcinomom, ki so bili zdravljeni z ivosidenibom v klinični študiji AG120-C-005 (n = 123)

1 Skupni izraz vključuje izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, eritem, makularni izpuščaj, generaliziran eksfoliativni dermatitis, eksantem zaradi zdravil in preobčutljivost na zdravilo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom diferenciacije pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4)

V študiji AG120-C-009 z 72 bolniki z novoodkrito AML, zdravljenimi z zdravilom Tibsovo v kombinaciji z azacitidinom, je pri 14 % bolnikov prišlo do sindroma diferenciacije. Noben bolnik ni prenehal zdravljenja z ivosidenibom zaradi sindroma diferenciacije in pri manjšini bolnikov so bile za obvladovanje znakov/simptomov potrebne prekinitve odmerjanja (3 %). Vseh 10 bolnikov, pri katerih se je pojavil sindrom diferenciacije, je okrevalo po zdravljenju ali po prekinitvi odmerjanja zdravila Tibsovo. Mediana časa do pojava sindroma diferenciacije je bila 20 dni. Sindrom diferenciacije se je v študiji AG120-C-009 pojavil že 3 dni in še do 46 dni po uvedbi zdravljenja s kombinacijo zdravil.

Podaljšanje intervala QTc (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5)

V študiji AG120-C-009 z 72 bolniki z novoodkrito AML, zdravljenimi z ivosidenibom v kombinaciji z azacitidinom, so pri 21 % bolnikov poročali o podaljšanju intervala QT na elektrokardiogramu; 11 % bolnikov je imelo reakcije 3. ali višje stopnje. Na podlagi analize EKG-jev je bilo ugotovljeno, da je imelo 15 % bolnikov, zdravljenih z ivosidenibom v kombinaciji z azacitidinom in vsaj eno oceno EKG po izhodišču, interval QTc > 500 ms, 24 % pa jih je imelo podaljšanje od izhodišča > 60 ms.

Zaradi podaljšanja intervala QT na elektrokardiogramu je en odstotek (1 %) bolnikov prenehal z zdravljenjem z ivosidenibom, prekinitev zdravljenja je bila potrebna pri 7 % bolnikov, zmanjšanje odmerka pa pri 10 % bolnikov. Mediana časa do nastopa podaljšanja intervala QT pri bolnikih, zdravljenih z ivosidenibom, je bila 29 dni. Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu se je pojavilo že 1 dan in še do 18 mesecev po uvedbi zdravljenja.

V študiji AG120-C-005 z 123 bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim holangiokarcinomom, zdravljenimi z ivosidenibom v monoterapiji, so pri 10 % bolnikov poročali o podaljšanju intervala QT; 2 % bolnikov je imelo reakcijo 3. ali višje stopnje. Na podlagi analize EKG-jev je bilo ugotovljeno, da sta imela 2 % bolnikov interval QTc > 500 ms, 5 % pa jih je imelo podaljšanje od izhodišča > 60 ms. Zmanjšanje odmerka za obvladovanje znakov/simptomov je bilo potrebno pri 3 % bolnikov. Mediana časa do nastopa podaljšanja intervala QT pri bolnikih, zdravljenih z ivosidenibom v monoterapiji, je bila 28 dni. Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu se je pojavilo že 1 dan in še 23 mesecev po uvedbi zdravljenja.

Posebne skupine bolnikov

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost ivosideniba pri bolnikih z zmerno in s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh

razreda B in C) nista bili dokazani. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh razred A) so opazili trend povečanja pojavnosti neželenih učinkov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja se toksično delovanje verjetno izrazi kot poslabšanje neželenih učinkov, povezanih z ivosidenibom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba skrbno spremljati in jim zagotoviti ustrezno podporno nego (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za preveliko odmerjanje ivosideniba ni na voljo specifičnega antidota.