ZYPADHERA 210 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov s shizofrenijo, ki so med akutnim zdravljenjem

zadostno stabilizirani s peroralno obliko olanzapina.

Zdravila ZYPADHERA 210 mg, 300 mg ali 405 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem ne smete zamenjati z olanzapin 10 mg praškom za raztopino za injiciranje.

Odmerjanje

Pred dajanjem zdravila ZYPADHERA morajo biti bolniki najprej zdravljeni s peroralnim olanzapinom, da se ugotovi prenašanje in odziv.

Za določitev prvega odmerka zdravila ZYPADHERA za vse bolnike, je potrebno upoštevati

shemo v Tabeli 1.

Tabela 1 Priporočena shema odmerjanja med peroralnim olanzapinom in zdravilom ZYPADHERA

Prilagoditev odmerka

Bolnike je v prvem enem do dveh mesecih zdravljenja potrebno skrbno spremljati za znake relapsa. V času antipsihotičnega zdravljenja lahko traja nekaj dni do nekaj tednov, da pride do izboljšanja kliničnega stanja bolnika. V tem času je potrebno bolnike skrbno spremljati. Med zdravljenjem se lahko odmerek na podlagi individualnega kliničnega stanja kasneje prilagodi. Po ponovni klinični oceni lahko prilagodimo odmerek v razponu 150 mg do 300 mg vsake 2 tedna ali 300 do 405 mg vsake 4 tedne. (Tabela 1)

Dopolnjevanje

V dvojno slepih kliničnih študijah ni bilo dovoljeno dopolnjevanje s peroralnim olanzapinom. Če je peroralni olanzapin klinično indiciran, kombiniran celokupni odmerek olanzapina iz obeh oblik ne sme preseči ustreznega najvišjega odmerka peroralnega olanzapina 20 mg/dan.

Prehod na druga antipsihotična zdravila

Sistemsko zbranih podatkov glede prehoda bolnikov z zdravilom ZYPADHERA na druga antipsihotična zdravila ni. Zaradi počasnega raztapljanja soli olanzapinijevaga pamoata, ki omogoča počasno, nenehno sproščanje olanzapina in se zaključi šest do osem mesecev po zadnjem injiciranju, je potreben nadzor zdravnika, zlasti prva 2 meseca po prekinitvi zdravila ZYPADHERA, pri prehodu na drugo antipsihotično zdravilo in kadar je to medicinsko ustrezno.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Zdravila ZYPADHERA niso sistemsko preučevali pri starejših bolnikih (> 65 let). Zdravila ZYPADHERA ne priporočamo za zdravljenje starejše populacije, razen če se dobro prenaša in je ugotovljen učinkovit režim odmerjanja z uporabo peroralnega olanzapina. Nižji začetni odmerek (150 mg/4 tedne) ni rutinsko priporočen, vendar ga je treba upoštevati pri bolnikih, starih 65 let in več, kadar to upravičujejo klinični dejavniki. Uvajanje zdravila ZYPADHERA pri bolnikih > 75 let ni priporočeno (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje ledvic in/ali jeter

Pri teh bolnikih ne smemo uporabljati zdravila ZYPADHERA, razen če se dobro prenaša in je ugotovljen učinkovit režim odmerjanja z uporabo peroralnega olanzapina. Pri teh bolnikih je treba upoštevati nižji začetni odmerek (150 mg vsake 4 tedne). V primerih zmerno

okvarjenega delovanja jeter (ciroza, Child-Pugh razreda A ali B) mora biti začetni odmerek

150 mg vsake 4 tedne in se lahko zvišuje le previdno.

Kadilci

Začetnega odmerka in razpona odmerkov za nekadilce ni treba rutinsko spreminjati glede na kadilce. Kajenje lahko inducira presnavljanje olanzapina. Priporoča se klinično spremljanje in če je potrebno, se lahko presodi o povišanju odmerka olanzapina (glejte poglavje 4.5).

Ob navzočnosti več kot enega dejavnika, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), je treba pretehtati znižanje odmerka. Višanje odmerka, kadar je to indicirano, naj bo pri takih bolnikih previdno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ZYPADHERA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

SAMO ZA INTRAMUSKULARNO UPORABO. NE DAJAJTE INTRAVENSKO ALI

SUBKUTANO. (glejte poglavje 4.4)

Zdravilo ZYPADHERA lahko z uporabo globoke intramuskularne glutealne injekcije daje samo medicinsko osebje, usposobljeno za ustrezno tehniko injiciranja. Uporablja se ga lahko le tam, kjer je možno opazovanje bolnika po injiciranju in kjer je možno zagotoviti ustrezne medicinske ukrepe v primeru prevelikega odmerjanja.

Po vsakem injiciranju mora ustrezno usposobljeno osebje v zdravstvenih ustanovah najmanj 3 ure opazovati bolnike za znake in simptome, značilne za preveliko odmerjanje olanzapina. Tik pred odhodom iz zdravstvene ustanove mora biti potrjeno, da je bolnik buden, orientiran in da nima znakov in simptomov prevelikega odmerjanja. Če obstaja sum na preveliko odmerjanje, je potreben nadaljnji nadzor in spremljanje, dokler preiskava ne potrdi, da so znaki in simptomi izzveneli (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki kažejo kakršenkoli znak ali simptom, značilen za preveliko odmerjanje olanzapina, je potrebno 3-urno obdobje opazovanja klinično ustrezno podaljšati.

Za navodila za uporabo, glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z ugotovljenim tveganjem za glavkom z zaprtim zakotjem.

Potrebna je posebna previdnost glede uporabe ustrezne tehnike injiciranja v izogib nenamernega intravaskularnega ali subkutanega injiciranja (glejte poglavje 6.6).

Uporaba pri bolnikih, ki so v akutno agitiranem ali hudem psihotičnem stanju

Za zagotovitev takojšnjega nadzora simptomov, zdravila ZYPADHERA ne smemo uporabljati za zdravljenje bolnikov s shizofrenijo, ki so v akutno agitiranem ali hudem psihotičnem stanju.

Sindrom po injiciranju

Med pre-marketinškimi kliničnimi študijami so se pri < 0,1 % injiciranj in približno 2 % bolnikov pojavili učinki, ki so vključevali znake in simptome, značilne za preveliko

odmerjanje olanzapina. Pri večini teh bolnikov so se razvili simptomi sedacije (v razponu od blage do kome) in/ali delirija (vključno z zmedenostjo, neorientacijo, agitacijo, anksioznostjo in drugimi kognitivnimi poslabšanji). Drugi opaženi simptomi so vključevali ekstrapiramidne simptome, disartrijo, ataksijo, agresijo, omotico, šibkost, hipertenzijo in konvulzije. V večini primerov so se začetni znaki in simptomi, povezani s tem učinkom, pojavili v 1 uri po injiciranju in v vseh primerih so poročali o popolnem okrevanju v 24 - 72 urah po injiciranju. Učinki so se redko pojavili (< 1 od 1.000 injiciranj) med 1 in 3 urami in zelo redko (< 1 od 10.000 injiciranj) po 3 urah. Bolnike je potrebno opozoriti glede tega možnega tveganja in jih je potrebno po vsakem dajanju zdravila ZYPADHERA 3 ure opazovati v zdravstvenih ustanovah. Po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom ZYPADHERA so poročila v obdobju trženja o sindromu po injiciranju v splošnem skladna z izkušnjami iz kliničnih študij.

Po vsakem injiciranju mora ustrezno usposobljeno osebje v zdravstvenih ustanovah najmanj 3 ure opazovati bolnike za znake in simptome, značilne za preveliko odmerjanje olanzapina.

Tik pred odhodom iz zdravstvene ustanove mora biti potrjeno, da je bolnik buden, orientiran in da nima znakov in simptomov prevelikega odmerjanja. Če obstaja sum na preveliko odmerjanje, je potreben nadaljnji nadzor in spremljanje, dokler preiskava ne potrdi, da so znaki in simptomi izzveneli. Pri bolnikih, ki kažejo kakršenkoli znak ali simptom, značilen za preveliko odmerjanje olanzapina, je potrebno 3-urno obdobje opazovanja klinično ustrezno podaljšati.

Za preostanek dneva po injiciranju je potrebno bolnike opozoriti, naj bodo pozorni na znake in simptome prevelikega odmerjanja, ki nastopijo sekundarno po neželenih reakcijah po injiciranju, da bodo lahko po potrebi poiskali pomoč, ter naj ne vozijo ali upravljajo s stroji (glejte poglavje 4.7).

Če so parenteralni benzodiazepini nujni za uravnavanje neželenih reakcij po injiciranju, je priporočeno skrbno ovrednotiti klinično stanje pretirane sedacije in kardiorespiratorne depresije (glejte poglavje 4.5).

Neželeni učinki na mestu injiciranja

Najpogosteje poročani neželeni učinek na mestu injiciranja je bila bolečina. Večino teh učinkov so poročali kot “blagih” do “zmernih” glede resnosti. V primeru pojava neželenega učinka na mestu injiciranja, je za uravnavo teh učinkov potrebno izvesti ustrezne ukrepe (glejte poglavje 4.8).

Psihoza povezana z demenco in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s psihozo, povezano z demenco, in/ali vedenjskimi motnjami zaradi povečane umrljivosti in tveganja za cerebrovaskularne dogodke. V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom (ki so trajali 6-12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-kratno povečanje incidence smrti pri bolnikih, zdravljenih s peroralnim olanzapinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %).

Večja incidenca smrtnosti ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki lahko povzročijo večjo dovzetnost te skupine bolnikov za povečano umrljivost, vključujejo starost > 65 let, težave s požiranjem, sedacijo, nezadostno prehrano ali dehidracijo, obolenja pljuč (npr. pljučnica, z aspiracijo ali brez nje), ali sočasno uporabo benzodiazepinov. Vendar je bila incidenca smrti, neodvisno od omenjenih dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih zdravljenih s peroralnim olanzapinom, kot pri bolnikih zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (cerebrovascular adverse events - CVAE, npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi. Pri bolnikih, zdravljenih s peroralnim olanzapinom, je bila 3-krat

večja pojavnost CVAE v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so prejemali peroralni olanzapin ali placebo in so doživeli cerebrovaskularni dogodek, so imeli prej obstoječe dejavnike tveganja. Starost > 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za CVAE v povezavi z zdravljenjem z olanzapinom. V teh preskušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Uporaba olanzapina pri zdravljenju psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ni priporočena. V kliničnih preskušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (glejte poglavje 4.8), peroralni olanzapin pa ni bil bolj učinkovit kot placebo pri zdravljenju psihotičnih simptomov. V teh preskušanjih je bilo potrebno, da se je zdravstveno stanje bolnikov najprej ustalilo ob prejemanju najnižjega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov) ter da so ves čas študije prejemali ista antiparkinsonska zdravila v enakih odmerkih. Začetni odmerek peroralnega olanzapina je bil 2,5 mg na dan in nato postopoma zviševan do najvišjega odmerka 15 mg na dan na podlagi presoje preiskovalca.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencialno življenje ogrožajoče stanje, povezano z antipsihotiki. Poročali so tudi o redkih primerih NMS v povezavi s peroralnim olanzapinom. Klinične manifestacije NMS so zvišana telesna temperatura, okorelost mišic, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak, tahikardija, prekomerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišano kreatin-kinazo, mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezanih s ketoacidozo ali komo, vključujoč nekaj primerov s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih primerih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil predisponirajoči dejavnik. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. merjenje glukoze v krvi na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na leto. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom ZYPADHERA, moramo opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso, npr. na začetku, 4, 8 in 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na tri mesece.

Spremembe lipidov

V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom, so pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom opažali neželene spremembe lipidov (glejte poglavje 4.8). Na spremembe lipidov se je potrebno odzvati kot je klinično primerno, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj lipidov. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom ZYPADHERA, moramo redno spremljati glede lipidov, v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato vsakih 5 let.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin pokazal antiholinergično delovanje v pogojih in vitro, so izkušnje

kliničnih preskušanj razkrile majhno incidenco s tem povezanih dogodkov. Ker so klinične

izkušnje z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi drugimi boleznimi omejene, se priporoča previdnost pri predpisovanju bolnikom s hipertrofijo prostate ali paralitičnim ileusom in povezanimi stanji.

Delovanje jeter

Pogosto so opažali prehodna, asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz, ALT, AST, posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih s zvišano ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s prej obstoječimi stanji, povezanimi z omejeno jetrno funkcionalno rezervo, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. V primerih, kjer je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano okvaro jeter), je treba zdravljenje z olanzapinom prekiniti.

Nevtropenija

Potrebna je previdnost pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko število levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo. To velja tudi za bolnike, pri katerih se je v preteklosti pojavilo z zdravili povzročeno zavrto delovanje kostnega mozga ali so prejemali zdravila, toksična za kostni mozeg, pri bolnikih z zavrtim delovanjem kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije ter pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasni uporabi olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Redko (≥ 0,01 % in < 0,1 %) so pri nenadni prekinitvi zdravljenja s peroralnim olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, slabost ali bruhanje.

QT interval

V kliničnih preskušanjih s peroralnim olanzapinom so bila klinično pomembna podaljšanja QTc (QT korekcija Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [msek] kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo QTcF < 500 msek) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %), brez pomembnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. V kliničnih preskušanjih z olanzapin praškom za raztopino za injiciranje ali z zdravilom ZYPADHERA, olanzapin ni bil povezan z nenehnim podaljševanjem absolutnega QT ali QTc intervalov. Vendar pa je potrebna previdnost, kadar predpisujemo olanzapin skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo QTc interval, posebno pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega QT intervala, kongestivnim popuščanjem srca, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagnezemijo.

Trombembolija

Občasno ( ≥ 0.1% in < 1%) so poročali o občasnih povezavah med zdravljenjem z olanzapinom in vensko tromboembolijo. Vzročne povezave med pojavnostjo venske tromboembolije in zdravljenjem z olanzapinom niso ugotovili. Vendar, ker imajo bolniki s shizofrenijo pogosto prisotne pridobljene dejavnike tveganja za vensko tromboembolijo, je treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE, kot npr. imobilizacija bolnikov ter izvesti preventivne ukrepe.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Glede na primarne učinke olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi osrednje delujočimi zdravili in alkoholom. Ker v pogojih

in vitro kaže dopaminski antagonizem, olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in

indirektnih dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so o epileptičnih napadih poročali občasno. Pri večini teh primerov so o teh napadih poročali že v preteklosti ali so bili navzoči dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih študijah, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo incidenco diskinezij, ki se pojavijo ob zdravljenju. Vendar pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja in je zato ob pojavu znakov ali simptomov tardivnih diskinezij pri bolniku, ki prejema olanzapin, treba razmisliti o znižanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Ti simptomi se lahko s časom poslabšajo ali se pojavijo celo po ukinitvi zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preskušanjih olanzapina so pri starejših redko poročali o posturalni hipotenziji.

Priporočeno je redno merjenje krvnega tlaka pri bolnikih, starejših od 65 let.

Nenadna srčna smrt

V postmarketinških poročilih so pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, poročali o primerih nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji so ugotovili, da je bilo tveganje za domnevno nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, približno dvakrat večje kot pri bolnikih, ki niso jemali antipsihotikov. Študija je pokazala, da je bilo tveganje pri olanzapinu primerljivo s tveganjem pri atipičnih antipsihotikih, vključenih v skupno analizo.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za uporabo pri zdravljenju otrok in mladostnikov. Študije pri bolnikih, starih 13-17 let kažejo na različne neželene učinke, vključno s povečanjem telesne mase, spremembami v kazalcih presnove in zvišanjih ravni prolaktina (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporaba pri starejših (> 75 let)

Na voljo ni podatkov o uporabi zdravila ZYPADHERA pri bolnikih starejših > 75 let. Glede na biokemijske in fiziološke spremembe ter zmanjšanje mišične mase, te oblike ne priporočamo pri tej podskupini bolnikov.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Polisorbat

To zdravilo vsebuje 1 mg polisorbata 80 v enem ml vehikla. Po rekonstituciji zdravilo ZYPADHERA 210 mg vsebuje 1,3 mg, zdravilo ZYPADHERA 300 mg vsebuje 1,8 mg in zdravilo ZYPADHERA 405 mg vsebuje 2,3 mg polisorbata 80. Polisorbati lahko povzročijo preobčutljivostne reakcije.

Natrij

Po rekonstituciji to zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki lahko vplivajo na hipotenzijo ali sedacijo, je potrebna previdnost.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Ker se olanzapin presnavlja s CYP1A2, utegnejo snovi, ki lahko specifično inducirajo ali inhibirajo ta izoencim, vplivati na farmakokinetiko olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižane koncentracije olanzapina. Opažali so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina.

Klinične posledice so verjetno omejene, vendar je priporočeno spremljanje kliničnega stanja in zvišanje odmerka olanzapina, če je potrebno (glejte poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Fluvoksamin, specifični zaviralec CYP1A2, je pokazal pomembno zaviranje presnove olanzapina. Srednje zvišanje Cmax olanzapina po dajanju fluvoksamina je bilo 54 % pri ženskah nekadilkah in 77 % pri moških kadilcih. Srednje povečanje AUC olanzapina je bilo 52 % oziroma 108 %. Pri bolnikih, ki prejemajo fluvoksamin ali kake druge zaviralce CYP1A2, kot je ciprofloksacin, je treba pretehtati nižji začetni odmerek olanzapina.

Upoštevati je treba znižanje odmerka olanzapina, če se uvede zdravljenje z zaviralcem

CYP1A2.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6), posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vplivanja olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Olanzapin ne zavira glavnih izoencimov CYP450 v pogojih in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zato ni pričakovati kakega posebnega medsebojnega delovanja, kar je bilo potrjeno s študijami in vivo, kjer niso opazili nobenega zaviranja presnove naslednjih učinkovin: tricikličnih antidepresivov (ki predstavljajo predvsem pot CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih koncentracij valproata ni pokazalo, da bi bila potrebna

prilagoditev odmerka valproata po uvedbi sočasnega zdravljenja z olanzapinom.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Pri bolnikih, ki uživajo alkohol ali prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo depresijo osrednjega živčevja, je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba olanzapina z antiparkinsonskimi zdravili pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočena (glejte poglavje 4.4).

QTc interval

Potrebna je previdnost če dajemo olanzapin sočasno z zdravili za katera je znano, da

podaljšujejo QTc interval (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zadostnih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah ni. Bolnicam je treba svetovati, da naj obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali nameravajo zanositi med zdravljenjem z olanzapinom. Ker pa so izkušnje pri človeku omejene, naj se olanzapin v nosečnosti uporablja samo, če možna korist upraviči možno tveganje za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z olanzapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

V študiji peroralnega olanzapina pri doječih zdravih ženskah se je olanzapin izločal v materino mleko. Srednjo izpostavitev dojenčka (mg/kg) v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili na 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Če jemljejo olanzapin, naj se bolnicam dojenje dojenčka odsvetuje.

Plodnost

Učinki na plodnost niso znani (glejte poglavje 5.3 za predklinične podatke).

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, je treba bolnike opozoriti na previdnost glede upravljanja s stroji, vključno z motornimi vozili.

Bolnike je potrebno opozoriti naj preostanek dneva po injiciranju ne vozijo ali upravljajo s stroji zaradi možnega sindroma po injiciranju, ki lahko vodi do simptomov, značilnih za preveliko odmerjanje olanzapina (glejte poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri olanzapinijevem pamoatu

Učinki sindroma po injiciranju so se pojavljali pri zdravilu ZYPADHERA in so vodili do simptomov, značilnih za preveliko odmerjanje olanzapina (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Klinični znaki in simptomi so vključevali simptome sedacije (v razponu od blage do kome) in/ali delirija (vključno z zmedenostjo, neorientacijo, agitacijo, anksioznostjo in drugimi kognitivnimi poslabšanji). Drugi opaženi simptomi so vključevali ekstrapiramidne simptome, disartrijo, ataksijo, agresijo, omotico, šibkost, hipertenzijo in konvulzije.

Drugi neželeni učinki, ki so jih opazovali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ZYPADHERA so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri peroralnem olanzapinu. V kliničnih preskušanjih z zdravilom ZYPADHERA so o samo enem neželenem učinku poročali s statistično značilno višjo stopnjo pri skupini z zdravilom ZYPADHERA kot v skupini s placebom, sedaciji (zdravilo ZYPADHERA 8,2 %, placebo 2,0 %). Med vsemi bolniki, zdravljenimi z zdravilom ZYPADHERA, so o sedaciji poročali pri 4,7 % bolnikov.

V kliničnih preskušanjih z zdravilom ZYPADHERA je bila incidenca neželenih učinkov, povezanih z mestom injiciranja, približno 8 %. Najpogostejši neželeni učinek povezan z mestom injiciranja je bila bolečina (5 %); nekatera druga poročila o neželenih učinkih na mestu injiciranja so (po padajoči pogostnosti): reakcije živčnih vozličkov, eritemske reakcije, nespecifične reakcije na mestu injiciranja, draženje, edemske reakcije, modrice, krvavitve in anestezija. Te reakcije so se pojavljale pri približno 0,1 do 1,1 % bolnikov.

Pri pregledu podatkov o varnosti iz kliničnih študij in spontanih poročil v obdobju trženja so o abcesu na mestu injiciranja poročali redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri olanzapinu

Neželene učinke naštete spodaj so opazovali po dajanju olanzapina.

Odrasli

Najpogosteje poročani (opaženi pri ≥ 1 % bolnikov) neželeni učinki, povezani z uporabo olanzapina v kliničnih preskušanjih, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane ravni prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (glejte poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija, parkinsonizem, levkopenija, nevtropenija (glejte poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz (glejte poglavje 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost, pireksija, artralgija, zvišana alkalna fosfataza, visoka raven gama-glutamiltransferaze, visoka raven sečne kisline, visoka raven kreatin-fosfokinaze in edem.

Tabela neželenih učinkov

V naslednji tabeli so našteti neželeni učinki in laboratorijske preiskave, ki so jih opazili iz spontanega poročanja in kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ocena ni možna iz danih podatkov).

1Klinično značilno zvečanje telesne mase so opažali preko celotne osnove kategorij Indeksa telesne mase (BMI, Body Mass Index). S kratkoročnim zdravljenjem (srednje trajanje 47 dni) povezano zvečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne telesne mase je bilo zelo pogosto

(22,2 %), za ≥ 15 % pogosto (4,2 %) in za ≥ 25 % občasno (0,8 %). Zvečanje osnovne telesne

mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in ≥ 25 % se je pri dolgoročni izpostavljenosti bolnikov

(vsaj 48 tednov) pojavljalo zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in 12,3 %).

2Povprečna povišanja vrednosti lipidov na tešče (celokupni holesterol, LDL holesterol in trigliceridi) so bila večja pri bolnikih brez očitne slabe regulacije lipidov na osnovi.

3Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,17 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,56 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh glukoze na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 1,69 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 2,26 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh trigliceridov na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l).

6V kliničnih preskušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, številčno večja, a se ni statistično značilno razlikovala od placeba. Z olanzapinom zdravljeni bolniki so imeli manjšo incidenco parkinsonizma, akatizije in distonije v primerjavi s titriranimi odmerki haloperidola. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah

gibanja trenutno ni možno zaključiti, da olanzapin povzroča manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, slabost in bruhanje.

⁸V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, so pri 30% bolnikov z normalno začetno vrednostjo prolaktina, ki so se zdravili z olanzapinom, ugotovili zvišanje plazemske koncentracije prolaktina nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Pri večini teh bolnikov je bilo povišanje navadno blago in ni preseglo dvakratne koncentracije zgornje meje normalne vrednosti.

9 Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

10 Kot je bilo ocenjeno na podlagi meritev v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za

olanzapin.

11 Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo,

določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

12 Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, ocenjeno na zgornjo mejo 95 % intervala zaupanja, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

Dolgoročna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov, ki so imeli neželene, klinično značilne spremembe telesne mase, glukoze, celokupnega/LDL/HDL holesterola ali trigliceridov se je s časom povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so zaključili 9-12 mesecev terapije, se je razmerje zvišanja povprečne glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov

V kliničnih preskušanjih pri starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom povezano z višjo incidenco smrti in cerebrovaskularnih neželenih reakcij v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.4). Zelo pogosta neželena učinka povezana z uporabo olanzapina v tej skupini bolnikov sta bila neobičajna hoja in padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s psihozami povzročenimi z zdravili (dopaminski agonisti) povezanimi s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju simptomatologije Parkinsonove bolezni in halucinacijah.

V enem kliničnem preskušanju pri bolnikih z bipolarno manijo, je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročilo incidenco nevtropenije 4,1 %; možen vzročni dejavnik so lahko visoke plazemske ravni valproata. Olanzapin dan z litijem ali valproatom je povzročil zvišane ravni (≥ 10 %) tresenja, suhih ust, povečanega apetita in povečanja telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je pri 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem (do 6 tednov) pojavilo povečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne. Dolgoročno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % z osnove pri 39,9 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov mlajših od 18 let. Čeprav niso opravili kliničnih študij z namenom primerjave mladostnikov z odraslimi, so podatke iz preskušanj pri mladostnikih primerjali s tistimi iz preskušanj pri odraslih.

Naslednja tabela vključuje neželene učinke, ki so jih poročali z višjo pogostnostjo pri mladostnikih (starih 13-17 let) kot pri odraslih bolnikih ali neželene učinke, ki so jih ugotovili samo v kratkoročnih kliničnih preskušanjih pri mladostnikih. Videti je, da se klinično značilno zvečanje telesne mase (≥ 7 %) pojavlja pogosteje pri populaciji mladostnikov v primerjavi z odraslimi pri primerljivi izpostavljenosti. Obseg povečanja telesne mase ter razmerje mladostnikov, ki so imeli klinično značilno zvečanje telesne mase, sta bila višja pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) kot pri kratkoročni izpostavljenosti.

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

13 S kratkoročnim zdravljenjem (srednje trajanje 22 dni) povezano povečanje telesne mase za

≥ 7 % od osnovne telesne mase (kg) je bilo zelo pogosto (40,6 %), za ≥ 15 % pogosto (7,1 %) in za ≥ 25 % občasno (2,5 %). Pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) jih je

89,4 % pridobilo ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % in 29,1 % ≥ 25% od njihove osnovne telesne mase.

14 Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 1,016 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 1,467 mmol/l) in spremembe v ravneh trigliceridov na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na visoke (≥ 1,467 mmol/l).

15 Pogosto so opazovali spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z normalnih osnovnih vrednosti (< 4,39 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 5,17 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti

(≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) na visoke (≥ 5,17 mmol/l).

16 O zvišanih plazemskih koncentracijah prolaktina so poročali pri 47,4 % mladostnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Če so opaženi znaki in simptomi značilni za sindrom po injiciranju, je potrebno izvesti

ustrezne podporne ukrepe (glejte poglavje 4.4).

Medtem ko je preveliko odmerjanje manj verjetno pri parenteralnih kot peroralnih zdravilih,

so spodaj podani referenčni podatki za preveliko odmerjanje peroralnega olanzapina:

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo, vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge zdravstveno pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možen nevroleptični maligni sindrom, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so o smrtnih izidih pri akutnih peroralnih prevelikih odmerjanjih tako nizkih odmerkov, kot je 450 mg, vendar so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju z odmerkom približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje

Za olanzapin ni specifičnega antidota. Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in spremljanje delovanja vitalnih organov, vključno z zdravljenjem hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podporo dihanja. Ne uporabljajte adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta-agonističnim delovanjem, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnih aritmij je nujno spremljati delovanje kardiovaskularnega sistema. Skrbno zdravstveno nadzorovanje in opazovanje je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.