Tolterodin Accord 2 mg filmsko obložene tablete

Tolterodin
2

Zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti uriniranja in inkontinence Zdravila za bolezni sečil

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Tolterodin Accord 2 mg filmsko obložene tablete

Sestava

tolterodin 1,37 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Accord Healthcare

Datum veljavnosti

02.11.2015

Zadnja posodobitev SmPC

8. 4. 2009

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Tolterodin 2 mg

Indikacije

Simptomatsko zdravljenje urgentne inkontinence in/ali povečane pogostnosti uriniranja ter urgence, ki se lahko pojavijo pri bolnikih s sindromom prekomerno aktivnega sečnega mehurja.

Odmerjanje

Odrasli (vključno s starejšimi):

Priporočeni odmerek je 2 mg dvakrat na dan, razen pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (GFR (hitrost glomerulne filtracije) < 30 ml/min), za katere je priporočeni odmerek 1 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). V primeru motečih neželenih učinkov je odmerek mogoče zmanjšati z 2 mg na 1 mg dvakrat na dan.

Po 2 – 3 mesecih je treba ponovno oceniti učinek zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Otroci:

Pri otrocih učinkovitost tolterodina ni bila dokazana (glejte poglavje 5.1). Uporaba zdravila Tolterodin Accord pri otrocih zato ni priporočljiva.

Kontraindikacije

Tolterodin je kontraindiciran pri bolnikih:

z zastajanjem urina,
z nenadzorovanim glavkomom z ozkim zakotjem,
z miastenijo gravis,

z znano preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov,
s hudim ulceroznim kolitisom,
s toksičnim megakolonom.

Posebna opozorila

Tolterodin je treba previdno uporabljati pri bolnikih:

s pomembno obstrukcijo iztočnega dela mehurja, ki jih ogroža zastoj urina,
z obstruktivnimi boleznimi prebavil, npr. pilorostenozo,
z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2),
z jetrnim obolenjem (glejte poglavji 4.2 in 5.2),
z avtonomno nevropatijo,
s hiatusno hernijo,
s tveganjem za zmanjšano motiliteto prebavil.

Ugotovljeno je, da večkratni peroralni celotni dnevni 4 mg (terapevtski) in 8 mg (supraterapevtski) odmerki tolterodina s takojšnjim sproščanjem podaljšajo interval QTc (glejte poglavje 5.1).

Klinični pomen teh izsledkov ni jasen in je odvisen od dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku in od njegove dovzetnosti v času zdravljenja. Tolterodin je treba pri bolnikih z naslednjimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT uporabljati predvidno:
kongenitalano ali dokumentirano pridobljeno podaljšanje intervala QT
motnje elektrolitov, kot npr. hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija
bradikardija
pomembne obstoječe bolezni srca (kardiomiopatija, miokardna ishemija, aritmija, kongestivno srčno popuščanje)
sočasna uporaba zdravil, ki podaljšujejo QT interval, vključno z antiartimiki iz skupine Ia (npr. kinidina, prokainamida) ali skupine III (npr. amiodarona, sotalola).

To velja predvsem pri jemanju močnih zaviralcev CYP3A4 (glejte poglavje 5.1). Sočasnemu zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4 se je treba izogniti (glejte poglavje 4.5, Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij).

Tako kot pri vsakem zdravljenju simptomov urgence in urgentne inkontinence je treba pred zdravljenjem razmisliti o organskih vzrokih za urgenco in povečano pogostnost uriniranja.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Sočasna sistemska uporaba zdravil, ki močno zavirajo CYP3A4, npr. makrolidnih antibiotikov (npr. eritromicina in klaritromicina), antimikotikov (npr. ketokonazola in itrakonazola) in antiproteaz ni priporočljiva. Pri slabih metabolizatorjih (pomanjkanje CYP2D6) se namreč koncentracija tolterodina v serumu poveča, posledica pa je večje tveganje za preveliko odmerjanje (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba tega zdravila z drugimi zdravili z antimuskarinskimi lastnostmi, kot so amantadin, nekateri antihistaminiki, fenotiazinski antipsihotiki in triciklični antidepresivi, lahko povzroči izrazitejši terapevtski učinek in neželene učinke tolterodina. Nasprotno pa se lahko terapevtski učinek tolterodina zmanjša med sočasno uporabo agonistov muskarinskih holinergičnih receptorjev. Zmanjšanje želodčne motilitete, ki jo povzročijo antimuskariniki, lahko vpliva na absorpcijo drugih zdravil.

Tolterodin lahko zmanjša učinek prokinetičnih zdravil, kot so metoklopramid, domperidon in cisaprid.

Sočasno zdravljenje s fluoksetinom (ki je močan zaviralec CYP2D6) ne povzroči klinično pomembne interakcije, ker sta tolterodin in njegov od CYP2D6 odvisni presnovek, 5-hidroksimetiltolterodin, enako učinkovita.

Študije medsebojnega delovanja zdravil niso pokazale interakcij z varfarinom ali kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi (etinilestradiol/levonorgestrel).

Klinična študija je pokazala, da tolterodin ni presnovni zaviralec CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ali 1A2. Zato ni pričakovati, da bi se med uporabo v kombinaciji s tolerodinom v plazmi povečala koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi izoencimi.

Nosečnost

Nosečnost:

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolterodina pri nosečnicah.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Posledično uporaba zdravila Tolterodin Accord med nosečnostjo ni priporočljiva.

Dojenje:

Podatkov o izločanju tolterodina v materino mleko pri človeku ni. V obdobju dojenja se je treba uporabi tolterodina izogibati.

Sposobnost vožnje

To zdravilo lahko povzroči motnje akomodacije in vpliva na reakcijski čas, zato lahko negativno vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Neželeni učinki

Zaradi farmakološkega učinka tolterodina se lahko pojavijo blagi do zmerni antimuskarinski učinki, npr. suha usta, dispepsija in suhe oči.

Spodnja preglednica prikazuje podatke, pridobljene pri uporabi tolterodina v kliničnih preskušanjih in iz izkušenj po začetku trženja. Najpogosteje opisani neželeni učinek so suha usta; pojavil se je pri 35 % bolnikov, ki so se zdravili s tolterodinom, in pri 10 % tistih, ki so prejemali placebo. Zelo pogosto so poročali tudi o glavobolih, ki so se pojavili pri 10,1 % bolnikov, zdravljenih s tolterodinom in pri 7,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

	Pogosti (≥ 1/100 do< 1/10)	Občasni (≥ 1/1.000 do< 1/100)	Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov)
Infekcijske inparazitske bolezni	bronhitis
Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost, kini drugače opredeljena	anafilaktoidne reakcije
Psihiatrične motnje		živčnost	zmedenost, halucinacije, dezorientiranost
Bolezni živčevja	omotica, zaspanost,parestezije	motnje spomina
Očesne bolezni	suhe oči,nenormalen vid

	(vključno z motnjamiakomodacije)
Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta	vrtoglavica
Srčne bolezni	palpitacije	tahikardija, srčno popuščanje, aritmija
Žilne bolezni			zardevanje
Bolezni prebavil	dispepsija, zaprtje, bolečine v trebuhu, flatulenca, bruhanje, diareja	gastroezofagealni refluks
Bolezni kože in podkožja	suha koža		angioedem
Bolezni sečil	disurija, zastoj urina
Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije	utrujenost, bolečine v prsih,periferni edem
Preiskave	povečanjetelesne mase

Poročali so o poslabšanju simptomov demence (npr. zmedenosti, dezorientacije, deluzije) po uvedbi zdravljenja s tolterodinom pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce holinesteraze za zdravljenje demence.

Pediatrični bolniki:

V dveh randomiziranih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih študijah 3. faze pri pediatričnih bolnikih, ki sta trajali 12 tednov in v kateri je bilo vključenih skupaj 710 pediatričnih bolnikov, je bil delež bolnikov z okužbami sečil, diarejo in nenormalnim vedenjem višji pri bolnikih, ki so prejemali tolterodin, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (okužbe sečil: tolterodin 6,8 %, placebo 3,6 %; diareja: tolterodin 3,3 %, placebo 0,9 %; nenormalno vedenje: tolterodin 1,6 %, placebo 0,4 %). (Glejte poglavje 5.1)

Preveliko odmerjanje

Največji odmerek tolterodinijevega L-tartrata, uporabljen pri prostovoljcih, je bil 12,8 mg v enkratnem odmerku. Najhujši opaženi neželeni dogodki so bile motnje akomodacije in težave z uriniranjem.

Preveliko odmerjanje tolterodina zdravimo z izpiranjem želodca in uporabo aktivnega oglja. Simptome zdravimo po naslednjih smernicah:

hudi centralni antiholinergični učinki (npr. halucinacije, huda vznemirjenost): zdravimo s fizostigminom.
konvulzije ali izrazita vznemirjenost: zdravimo z benzodiazepini.
dihalna insuficienca: zdravimo z umetnim predihavanjem.
tahikardija: zdravimo z zaviralci beta.
zastoj urina: zdravimo s kateterizacijo.
midriaza: zdravimo s pilokarpinom v kapljicah za oči in/ali bolnika namestimo v temno sobo.

Podaljšanje intervala QT so opazili pri celotnem dnevnem odmerku 8 mg tolterodina s takojšnjim sproščanjem (za dvakratni priporočeni dnevni odmerek formulacije s takojšnjim sproščanjem in za odmerek, ki ustreza trikratni izpostavljenosti formulacije kapsule s podaljšanim sproščanjem na najvišji točki), apliciranem v obdobju štirih dni. V primeru prevelikega odmerjanja tolterodina je treba uporabiti standardne podporne ukrepe za obvladanje podaljšanja intervala QT.

Farmakološke lastnosti - Tolterodin 2 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: urospazmolitiki Oznaka ATC: G04B D07

Tolterodin je kompetitiven, specifičen antagonist muskarinskih receptorjev, ki ima in vivo večjo selektivnost za sečni mehur kot za žleze slinavke. Farmakološki profil enega od presnovkov tolterodina (5-hidroksimetilnega derivata) je podoben farmakološkemu profilu matične spojine. Pri izrazitih metabolizatorjih ta presnovek pomembno pripomore k terapevtskemu učinku (glejte 5.2).

Učinek zdravljenja je mogoče pričakovati v 4 tednih.

Učinek zdravljenja s tolterodinom 2 mg dvakrat na dan po 4 in po 12 tednih v primerjavi s placebom (združeni podatki). Absolutna sprememba in odstotek spremembe glede na izhodišče.

Spremenljivka	4-tedenske študije			12-tedenske študije
	Tolterodin 2 mg dvakrat nadan	Placebo	Statistična značilnost v primerjavi splacebom	Tolterodin 2 mg dvakrat nadan	Placebo	Statistična značilnost v primerjavi splacebom
Število uriniranj na 24 ur	-1,6(-14 %)n = 392	-0,9(-8 %)n = 189	*	-2,3(-20 %)n = 354	-1,4(- 12%)n = 176	**
Število inkontinenčnihepizod na 24 ur	-1,3(-38 %)n = 288	-1(-26 %)n = 151	n. z.	-1,6(-47 %)n = 299	-1,1(-32 %)n = 145	*
Povprečnakoličina urina na uriniranje (ml)	25(+17%) n=385	12(+8%) n=185	***	35(+22%) n=354	10(+6%) n=176	***
Število bolnikov brez ali z minimalnimi težavami s sečnim mehurjem pozdravljenju (%)	16 %n = 394	7 %n = 190	**	19 %n = 356	15 %n = 177	n. z.

n.z. = ni značilno; *=p < 0,05; **= p < 0,01; ***= p < 0,001

Učinek tolterodina so ocenili pri bolnikih, ki so jim ob izhodišču naredili urodinamsko preiskavo; glede na rezultat so jih uvrstili v urodinamsko pozitivno skupino (motorična nuja) ali urodinamsko negativno skupino (senzorična nuja). Bolnika v vsaki od obeh skupin so randomizirali v skupino s tolterodinom ali

placebom. Študija ni prinesla prepričljivih dokazov, da bi učinek tolterodina pri bolnikih s senzorično nujo presegal učinek placeba.

Klinične učinke tolterodina na interval QT so preučevali na EKG-jih, posnetih pri več kot 600 zdravljenih bolnikih, med katerimi so bili tudi starejši in bolniki z obstoječo srčnožilno boleznijo. Spremembe intervalov QT se niso značilno razlikovale med skupino, ki je prejemala placebo, in tisto, ki je prejemala zdravljenje.

Učinek tolterodina na podaljšanje intervala QT so dodatno raziskali pri 48 zdravih prostovoljcih in prostovoljkah, starih od 18 do 55 let. Preiskovanci so prejemali 2 mg tolterodina ali 4 mg tolterodina dvakrat na dan v obliki formulacije s takojšnjim sproščanjem. Rezultati (s korekcijo po Fridericii) pri najvišji koncentraciji tolterodina (1 ura) so pri 2 mg odmerku tolterodina dvakrat na dan pokazali povprečno podaljšanje intervala QTc za 5,0 milisekunde, pri 4 mg odmerku dvakrat na dan

11,8 milisekunde in pri 400 mg odmerku moksifloksacina (ki je bil uporabljen kot aktivna interna kontrola) 19,3 milisekunde. Farmakokinetski/farmakodinamski model je pokazal, da je podaljšanje intervala QT pri ljudeh, ki slabo presnavljajo (brez CYP2D6) in prejemajo terapijo z 2 mg dvakrat na dan, primerljivo s podaljšanjem pri ljudeh, ki obsežno presnavljajo in prejemajo terapijo 4 mg dvakrat na dan. Pri nobenem od odmerkov ni podaljšanje pri nobenem od prostovoljcev, ne glede na njihov profil presnavljanja, preseglo 500 milisekund pri absolutnem QTcF ali 60 milisekund pri spremembi od izhodišča, kar so meje, ki predstavljajo posebno skrb. Odmerek 4 mg dvakrat na dan ustreza največji izpostavljenosti (C^max), trikrat večji od tiste, ki je dosežena z največjim terapevtskim odmerkom zdravila tolterodina v obliki kapsul s podaljšanim sproščanjem.

Pediatrični bolniki

Pri pediatrični populaciji učinkovitost ni bila dokazana. Izvedeni sta bili dve randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi 12-tedenski študiji 3. faze pri pediatričnih bolnikih, v katerih so uporabljali tolterodin v obliki kapsul s podaljšanim sproščanjem. Preiskovali so skupaj 710 pediatričnih bolnikov (486 jih je prejemalo tolterodin in 224 placebo), starih od 5 do 10 let, s pogostejšim uriniranjem in urgentno inkontinenco. V nobeni od obeh študij niso glede na spremembo od izhodišča opazili značilne razlike v celotnem številu epizod inkontinence na teden med obema skupinama (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetika

Farmakokinetične značilnosti, specifične za to formulacijo:

Tolterodin se hitro absorbira. Zato se največji koncentraciji tolterodina in 5-hidroksimetilnega presnovka v serumu pojavita 1-3 ure po odmerku. Razpolovni čas tolterodina v tabletah je približno 2-3 uri pri izrazitih presnavljalcih in približno 10 ur pri slabih presnavljalcih (brez CYP2D6). Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 2 dneh po uporabi tablet. Hrana ne vpliva na izpostavljenost nevezanemu tolterodinu in aktivnemu 5-hidroksimetilnemu presnovku pri izrazitih presnavljalcih, čeprav se ravni tolterodina zvišajo pri jemanju s hrano. Tudi pri slabih presnavljalcih klinično značilnih sprememb ni pričakovati.

Absorpcija:

Po peroralni uporabi je tolterodin podvržen presnovi prvega prehoda v jetrih, ki jo katalizira CYP2D6. Nastane 5-hidroksimetilni derivat, ki je glavni farmakološko enako učinkovit presnovek.

Absolutna biološka uporabnost tolterodina je pri izrazitih presnavljalcih, ki predstavljajo večino bolnikov, 17 %, pri slabih presnavljalcih (brez CYP2D6) pa 65 %.

Porazdelitev:

Tolterodin in 5-hidroksimetilni presnovek se vežeta predvsem na orozomukoid. Nevezani delež prvega je 3,7 % in drugega 36 %. Porazdelitveni volumen tolterodina znaša 113 l.

Izločanje:

Tolterodin se po peroralni uporabi izdatno presnovi v jetrih. Primarna presnovna pot poteka s polimorfnim encimom CYP2D6 in vodi do nastanka 5-hidroksimetilnega presnovka. Nadaljnja presnova povzroči nastanek 5-karboksilne kisline in N-dealkiliranih presnovkov 5-karboksilne kisline, na račun katerih gre 51 % (prva) in 29 % (drugi) presnovkov, izločenih z urinom. Podskupina (približno 7 %) populacije nima aktivnosti CYP2D6. Identificirana pot presnove pri teh posameznikih (slabih presnavljalcih) je dealkiliranje preko CYP3A4 v N-dealkilirani tolterodin, ki ne prispeva h kliničnemu učinku. Preostanek populacije imenujemo izraziti presnavljalci. Sistemski očistek tolterodina pri izrazitih presnavljalcih je približno 30 l/h. Pri slabih presnavljalcih je koncentracija tolterodina v serumu zaradi manjšega očistka bistveno (približno 7-krat) večja, koncentracija 5-hidroksimetilnega presnovka pa je zanemarljiva.

5-hidroksimetilni presnovek je farmakološko aktiven in enako učinkovit kot tolterodin. Zaradi razlik med vezavo tolterodina in 5-hidroksimetilnega presnovka na beljakovine je izpostavljenost (AUC) nevezanemu tolterodinu pri slabih presnavljalcih podobna kombinirani izpostavljenosti nevezanemu tolterodinu in 5-hidroksimetilnemu presnovku pri bolnikih, ki imajo aktiven CYP2D6 in uporabljajo enako odmerno shemo. Varnost, prenašanje in klinični odziv so podobni, ne glede na fenotip.

Po aplikaciji [¹⁴C]-tolterodina se približno 77 % radioaktivnosti pojavi v urinu in 17 % v blatu. Manj kot 1 % odmerka se pojavi kot nespremenjeno zdravilo in približno 4 % kot 5-hidroksimetilni presnovek.

51 % pojavljanja v urinu gre na račun karboksiliranega presnovka in 29 % na račun dealkiliranega presnovka.

Farmakokinetika v območju terapevtskih odmerkov je linearna.

Specifične skupine bolnikov:

Okvarjeno delovanje jeter: pri osebah s cirozo jeter je izpostavljenost nevezanemu tolterodinu in 5-hidroksimetilnemu presnovku približno 2-krat večja (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Okvarjeno delovanje ledvic: pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije z očistkom inulina ≤ 30 ml/min) se povprečna izpostavljenost nevezanemu tolterodinu in 5-hidroksimetilnemu presnovku podvoji.

Koncentracije drugih presnovkov v plazmi so bile pri teh bolnikih izrazito (do 12-krat) povišane. Klinični pomen večje izpostavljenosti tem presnovkom ni znan. Podatkov za blago do zmerno okvaro ledvic ni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pediatrični bolniki:

Pri odraslih in mladostnikih je izpostavljenost zdravilni učinkovini na miligram odmerka podobna. Pri otrocih starih od 5 do 10 let je v primerjavi z odraslimi povprečna izpostavljenost zdravilni učinkovini na miligram odmerka približno dvakrat večja (glejte poglavji 4.2 in 5.1).