Xydalba 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xydalba 500 mg
Zdravilo Xydalba je indicirano za zdravljenje akutnih bakterijskih okužb kože in kožnih struktur (ABSSSI – acute bacterial skin and skin structure infections) pri odraslih in pediatričnih bolnikih od rojstva dalje (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Upoštevati je treba uradne smernice o ustrezni uporabi antibiotikov.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek dalbavancina je 1500 mg z enkratnim infundiranjem 1500 mg ali infundiranjem 1000 mg, ki jim po enem tednu sledi še 500 mg (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pediatrični bolniki
Priporočeni odmerek dalbavancina je enkratni odmerek glede na starost in maso bolnika.
Odmerek dalbavancina pri pediatričnih bolnikih
| Starostni razpon | Odmerek (režim z enim odmerkom) |
| Od rojstva do starosti manj kot 6 let | 22,5 mg/kg (največ 1500 mg) |
| Od 6 do manj kot 18 let | 18 mg/kg (največ 1500 mg) |
Posebne populacije
Starejši
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagoditve odmerka niso potrebne (kreatininski očistek ≥ 30 do 79 ml/min). Pri odraslih bolnikih, ki redno prejemajo hemodializo (3-krat tedensko), prilagoditve odmerka niso potrebne, dalbavancin pa se lahko uporablja ne glede na čas hemodialize.
Pri odraslih bolnikih s kronično okvaro ledvic, katerih kreatininski očistek je < 30 ml/min in ki ne prejemajo redno hemodialize, je priporočeni odmerek dalbavancina zmanjšan na 1000 mg z enkratnim infundiranjem ali infundiranjem 750 mg, ki jim po enem tednu sledi še 375 mg (glejte poglavje 5.2).
Ni zadostnih podatkov, da bi se lahko priporočila prilagoditev dajanja odmerka pri bolnikih, starih od 3 mesece do 18 let, s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min/1,73 m2, in bolnikih, starih
< 3 mesece, z okvaro ledvic, ki je opredeljena kot vrednost kreatinina v serumu, ki je za 2-krat ali več višja od zgornje meje normale, ali vrednost izločenega urina < 0,5 ml/kg/h ali potreba po dializi.
Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) prilagoditev odmerka dalbavancina ni potrebna. Previdnost je potrebna pri predpisovanju dalbavancina bolnikom z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh B in C), ker ni ustreznih podatkov za določitev primernega odmerjanja
(glejte poglavje 5.2). Način uporabe
intravenska uporaba
Zdravilo Xydalba je treba pred dajanjem 30-minutne intravenske infuzije rekonstituirati in nato dodatno še razredčiti. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Preobčutljivostne reakcije
Dalbavancin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, za katere je znano, da so preobčutljivi na druge glikopeptide, saj se lahko pojavi navzkrižna preobčutljivost. Če se pojavi alergijska reakcija na dalbavancin, je treba njegovo uporabo prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje za alergijsko reakcijo.
Driska zaradi bakterije Clostridioides (prej Clostridium) difficile
Kolitis in psevdomembranski kolitis, povezana z antibiotiki, sta bila zabeležena pri uporabi skoraj vseh antibiotikov in sta lahko blaga do življenje ogrožajoča. Zato je pri bolnikih z drisko med ali po zdravljenju z dalbavancinom pomembno upoštevati tudi to diagnozo (glejte poglavje 4.8). V takšnih okoliščinah je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z dalbavancinom in uvedbi podpornih ukrepov skupaj z uvedbo specifičnega zdravljenja proti bakteriji Clostridioides (prej Clostridium) difficile.
Takih bolnikov nikoli ne smemo zdraviti z zdravili, ki zavirajo peristaltiko.
Reakcije, povezane z infuzijo
Zdravilo Xydalba je treba dajati z intravensko infuzijo, ki traja skupaj 30 minut, da se zmanjša tveganje za z infuzijo povezane reakcije. Hitre intravenske infuzije glikopeptidnih antibiotikov lahko povzročijo reakcije, vključno z rdečino na zgornjem delu telesa, urtikarijo, pruritusom in/ali izpuščajem. S prekinitvijo ali upočasnitvijo infundiranja lahko te reakcije izzvenijo.
Okvara ledvic
Podatki o učinkovitosti in varnosti dalbavancina pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 30 ml/min so omejeni. Na podlagi simulacij je prilagoditev odmerka potrebna pri odraslih bolnikih s kronično okvaro ledvic, katerih kreatininski očistek je < 30 ml/min in ki ne prejemajo redne hemodialize (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Ni zadostnih podatkov, da bi se lahko priporočila prilagoditev dajanja odmerka pri bolnikih, starih od 3 mesece do 18 let, s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min/1,73 m2, in bolnikih, starih < 3 mesece, z okvaro ledvic, ki je opredeljena kot vrednost kreatinina v serumu, ki je za 2-krat ali več višja od zgornje meje normale, ali vrednost izločenega urina < 0,5 ml/kg/h ali potreba po dializi.
Mešane okužbe
Pri mešanih okužbah, kjer obstaja sum na gramnegativne bakterije, je treba bolnike zdraviti tudi z ustreznim antibiotikom oz. antibiotiki proti gramnegativnim bakterijam (glejte poglavje 5.1).
Neobčutljivi organizmi
Uporaba antibiotikov lahko pospeši prekomerno razraščanje neobčutljivih mikroorganizmov. Če pride med zdravljenjem do superinfekcije, je treba ustrezno ukrepati.
Omejitev kliničnih podatkov
Podatki o varnosti in učinkovitosti dalbavancina pri uporabi več kot dveh odmerkov (v razmiku enega tedna) so omejeni. V večjih preskušanjih pri ABSSSI so bile vrste zdravljenih okužb omejene samo na celulitis/šen, abscese in okužbe ran. Izkušenj z dalbavancinom pri zdravljenju bolnikov s hudo oslabljenim imunskim sistemom ni.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Rezultati in vitro presejalne študije receptorjev ne kažejo verjetnega medsebojnega delovanja
z drugimi terapevtskimi tarčami ali potenciala za klinično pomembne farmakodinamične interakcije (glejte poglavje 5.1).
Klinične študije medsebojnega delovanja z dalbavancinom niso bile izvedene. Potencialni vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko dalbavancina
Dalbavancin se in vitro ne presnavlja z encimi CYP, zato je malo verjetno, da bi sočasno uporabljeni induktorji ali zaviralci CYP vplivali na farmakokinetiko dalbavancina.
Ni znano, ali je dalbavancin substrat za jetrne privzemne in izločevalne prenašalce. Sočasna uporaba z zaviralci teh prenašalcev lahko poveča izpostavljenost dalbavancinu. Primeri takšnih zaviralcev prenašalcev so okrepljeni zaviralci proteaze, verapamil, kinidin, itrakonazol, klaritromicin in ciklosporin.
Potencialni vpliv dalbavancina na farmakokinetiko drugih zdravil
Pričakovana je majhna verjetnost medsebojnega delovanja dalbavancina z zdravili, ki se presnavljajo z encimi CYP, saj ni niti zaviralec niti induktor encimov CYP in vitro. Podatki o dalbavancinu kot zaviralcu CYP2C8 niso na voljo.
Ni znano, ali je dalbavancin zaviralec prenašalcev. Povečane izpostavljenosti substratom prenašalcev, ki so občutljivi na zaviranje aktivnosti prenašalcev, kot so statini in digoksin, ni mogoče izključiti, če se uporabljajo v kombinaciji z dalbavancinom.
Nosečnost
Podatkov o uporabi dalbavancina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Xydalba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo, razen če potencialna pričakovana korist jasno ne upravičuje potencialnega tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se dalbavancin izloča v mleko pri človeku. Se pa dalbavancin izloča v mleko doječih podgan in bi se lahko izločal v materino mleko pri človeku. Dalbavancin se po peroralni uporabi ne absorbira dobro, vendar pa vpliva na gastrointestinalno ali ustno floro pri dojenem otroku ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med nadaljevanjem/prenehanjem dojenja in nadaljevanjem/prenehanjem zdravljenja z zdravilom Xydalba, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Študije na živalih so pokazale zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravilo Xydalba ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, pri majhnem številu bolnikov so namreč zabeležili omotico (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah faze 2/3 je 2473 odraslih bolnikov prejelo dalbavancin z enkratnim infundiranjem 1500 mg ali infundiranjem 1000 mg, ki mu je po enem tednu sledilo še 500 mg. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1 % bolnikov, ki so se zdravili z dalbavancinom, so bili navzea (2,4 %), driska (1,9 %) in glavobol (1,3 %) in so bili v glavnem blagi ali zmerni.
Seznam neželenih učinkov v preglednici (preglednica 1)
Naslednji neželeni učinki so bili zabeleženi v kliničnih preskušanjih z dalbavancinom faze 2/3. Neželeni učinki so razvrščeni glede na organske sisteme in pogostnost. Kategorije pogostnosti so navedene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000).
Preglednica 1.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | vulvovaginalna glivična okužba, okužba sečil, glivična okužba, kolitis, povezan s Clostridioides (prej Clostridium) difficile, oralnakandidiaza | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, trombocitoza,eozinofilija, levkopenija, nevtropenija | ||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktoidna reakcija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | ||
| Psihiatrične motnje | insomnija | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | dizgevzija, omotica | |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi, flebitis | ||
| Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora | kašelj | bronhospazem | |
| Bolezni prebavil | navzea, driska | zaprtje, bolečine v trebuhu, dispepsija, neprijeten občutekv trebuhu, bruhanje | |
| Bolezni kože in podkožja | pruritus, urtikarija, izpuščaj | ||
| Motnje reprodukcije indojk | vulvovaginalni pruritus | ||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | z infuzijo povezane reakcije | ||
| Preiskave | zvišana vrednost laktat dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat aminotransferaze, zvišana raven sečne kisline v krvi, nenormalni izvidi preiskav delovanja jeter, zvišane vrednosti transaminaz, zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi, povečano število krvnih ploščic, zvišana telesna temperatura, zvišana raven jetrnihencimov, zvišane vrednosti gama-glutamiltransferaze |
Opis izbranih neželenih učinkov
Neželeni učinki, vezani na skupino zdravil
Ototoksičnost je povezana z uporabo glikopeptidov (vankomicin in teikoplanin); pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z ototoksičnim zdravilom, kot je aminoglikozid, je tveganje lahko povečano.
Pediatrična populacija
Varnost dalbavancina je bila ocenjena v enem kliničnem preskušanju 3. faze, v katero je bilo vključenih 169 pediatričnih bolnikov od rojstva do starosti manj kot 18 let z ABSSSI (ali sumom na sepso ali potrjeno sepso, če so bili mlajši od 3 mesecev), ki so se zdravili z dalbavancinom
(91 bolnikov se je zdravilo z enkratnim odmerkom dalbavancina, 78 bolnikov (vsi so bili stari 3 mesece ali več) pa se je zdravilo z dvema odmerkoma dalbavancina). Od teh 169 pediatričnih
bolnikov jih je bilo 58 mladostnikov (starih 12 let in več), 49 jih je bilo otrok, starih od 6 let do manj kot 12 let, 35 jih je bilo starih od 2 leti do manj kot 6 let, 17 jih je bilo starih od 3 mesece do manj kot 2 leti, 10 pa jih je bilo mlajših od 3 mesecev. Poleg tega se je v odprtem preskušanju farmakokinetike
1. faze pri 8 bolnikih, mlajših od 3 mesecev, ocenjevalo dajanje enkratnega odmerka dalbavancina. V teh dveh kliničnih študijah je bilo 18 otrok mlajših od 3 mesecev, vključno s 3 nedonošenčki in
5 novorojenčki. Na splošno so bile ugotovitve glede varnosti dalbavancina pri teh pediatričnih bolnikih podobne kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Posebnih podatkov o zdravljenju prevelikega odmerjanja dalbavancina ni, ker v kliničnih študijah niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. V študijah 1. faze so zdravi prostovoljci prejeli enkratne odmerke do 1500 mg in kumulativne odmerke do 4500 mg v obdobju do 8 tednov, brez znakov toksičnosti ali klinično pomembnih laboratorijskih izvidov.
V študijah 3. faze so bolniki prejeli enkratne odmerke do 1500 mg.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja z dalbavancinom mora vključevati opazovanje in splošne podporne ukrepe. Čeprav podatkov, posebej v zvezi z uporabo hemodialize pri prevelikem odmerjanju, ni na voljo, je treba opozoriti, da je bilo v študijah 1. faze pri bolnikih z okvaro ledvic po 3 urah hemodialize izločenega manj kot 6 % priporočenega odmerka dalbavancina.
Farmakološke lastnosti - Xydalba 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, glikopeptidni antibiotiki, oznaka ATC: J01XA04.
Mehanizem delovanja
Dalbavancin je baktericiden lipoglikopeptid.
Mehanizem delovanja pri občutljivih grampozitivnih bakterijah vključuje prekinitev sinteze celične stene z vezavo na D-alanil-D-alaninski konec izvornega peptida v nastajajočem peptidoglikanu celične stene, kar preprečuje prečno povezovanje (transpeptidacijo in transglikozilacijo) disaharidnih podenot, kar povzroči smrt bakterijskih celic.
Mehanizem odpornosti
Vse gramnegativne bakterije so naravno odporne proti dalbavancinu.
Odpornost proti dalbavancinu pri Staphylococcus spp. in Enterococcus spp. je posredovana z VanA, genotipom, ki povzroči spremembo ciljnega peptida v nastajajoči celični steni. Na podlagi in vitro študij na aktivnost dalbavancina ne vplivajo druge vrste genov odpornosti proti vankomicinu.
Minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) dalbavancina so višje za stafilokoke z zmanjšano občutljivostjo za vankomicin (VISA – vancomycin-intermediate staphylococci) kot za seve z normalno občutljivostjo za vankomicin. Če izolati z višjimi MIK dalbavancina predstavljajo stabilne fenotipe in so povezani z odpornostjo proti drugim glikopeptidom, potem bo verjetni mehanizem zvečanje števila glikopeptidnih tarč v nastajajočem peptidoglikanu.
Navzkrižna odpornost med dalbavancinom in drugimi skupinami antibiotikov med in vitro študijami ni bila opažena. Odpornost proti meticilinu nima vpliva na aktivnost dalbavancina.
Medsebojno delovanje z drugimi antibiotiki
Med in vitro študijami, kjer so testirali 12 vrst gramnegativnih patogenov, niso opazili antagonizma med dalbavancinom in drugimi običajno uporabljenimi antibiotiki (tj. cefepim, ceftazidim, ceftriakson, imipenem, meropenem, amikacin, aztreonam, ciprofloksacin, piperacilin/tazobaktam in trimetoprim/sulfametoksazol) (glejte poglavje 4.5).
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za dalbavancin je določil odbor EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Baktericidna aktivnost dalbavancina proti stafilokokom in vitro je časovno odvisna pri serumskih koncentracijah dalbavancina, podobnih tistim, ki jih dobimo pri priporočenem odmerku za človeka. In vivo farmakokinetično/farmakodinamično razmerje dalbavancina za S. aureus so raziskovali z uporabo nevtropeničnega modela živalske okužbe. Pokazalo se je, da naj bi bilo protibakterijsko delovanje dalbavancina najbolje povezano z razmerjem med površino pod krivuljo koncentracija-čas nevezanega dalbavancina v plazmi in minimalno inhibitorno koncentracijo (fAUC/MIK).
Klinična učinkovitost proti specifičnim patogenim organizmom
Učinkovitost je bila dokazana v kliničnih študijah proti patogenim organizmom, povezanim z ABSSSI, ki so bili občutljivi za dalbavancin in vitro:
-
Staphylococcus aureus,
-
Streptococcus pyogenes,
-
Streptococcus agalactiae,
-
Streptococcus dysgalactiae,
-
skupina Streptococcus anginosus (vključuje S. anginosus, S. intermedius in S. constellatus).
Protibakterijsko delovanje proti drugim pomembnim patogenim organizmom
Klinična učinkovitost ni bila dokazana proti naslednjim patogenim organizmom, čeprav in vitro študije kažejo na to, da bi lahko bili občutljivi za dalbavancin ob odsotnosti pridobljenih mehanizmov odpornosti:
-
streptokoki skupine G,
-
Clostridium perfringens,
-
Peptostreptococcus spp.
Pediatrična populacija
Zdravilo Xydalba je bilo ocenjeno pri pediatričnih bolnikih od rojstva do starosti manj kot 18 let z ABSSSI ali sumom na sepso ali potrjeno sepso, če so bili mlajši od 3 mesecev, v enem odprtem,
randomiziranem, s primerjalnim zdravilom nadzorovanem kliničnem preskušanju 3. faze. Študija je vključevala 169 bolnikov, ki so se zdravili z dalbavancinom (91 bolnikov se je zdravilo z enkratnim odmerkom dalbavancina, 78 bolnikov (vsi so bili stari 3 mesece ali več) pa se je zdravilo z dvema odmerkoma dalbavancina), in 30 bolnikov, ki so se zdravili s primerjalnim zdravilom. Od 10 bolnikov, starih manj kot 3 mesece, je bil pri sedmih vključenih bolnikih prisoten sum na sepso ali potrjena sepsa. Primarni cilj je bila ocena varnosti in prenašanja dalbavancina, sekundarni cilji pa so vključevali oceno učinkovitosti in farmakokinetike. Učinkovitost je bila opisna končna točka.
Pogostnost klinične ozdravitve pri testu ozdravitve (TOC – test of cure) (populacija z modificiranim namenom zdravljenja (mITT – modified intention to treat)) je znašala 95,2 % (79/83) v skupini z enkratnim odmerkom dalbavancina, 97,3 % (72/74) v skupini z dvema odmerkoma dalbavancina in 100 % (30/30) v skupini s primerjalnim zdravilom.
Farmakokinetika dalbavancina je bila opisana pri zdravih osebah, bolnikih in pri posebnih populacijah. Sistemska izpostavljenost dalbavancinu je sorazmerna z odmerkom po enkratnih odmerkih v razponu od 140 do 1120 mg, kar kaže na linearno farmakokinetiko dalbavancina. Kopičenja dalbavancina po večkratnem intravenskem infundiranju enkrat tedensko v obdobju do 8 tednov (1000 mg prvi dan, potem pa še do 7 tedenskih odmerkov po 500 mg) pri zdravih odraslih osebah niso opazili.
Povprečni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) je bil 372 (razpon od 333 do 405) ur. Farmakokinetika dalbavancina se najbolje opredeli s triprostorskim farmakokinetičnim modelom (fazi porazdelitve α in β, ki jima sledi končna faza izločanja). Razpolovni čas porazdelitve (t1/2β), ki predstavlja večji del klinično pomembnega profila koncentracije v odvisnosti od časa, je bil od 5 do 7 dni in je skladen z odmerjanjem enkrat tedensko.
Ocenjeni farmakokinetični parametri dalbavancina po uporabi režima z dvema odmerkoma oziroma režima z enkratnim odmerkom so prikazani v spodnji preglednici 2.
Preglednica 2.
Srednja vrednost (SD) farmakokinetičnih parametrov dalbavancina za odrasle z uporabo populacijske farmakokinetične analize1
| Parameter | Režim z dvema odmerkoma2 | Režim z enim odmerkom3 |
| Cmaks (mg/l) | 1. dan: 281 (52) | 1. dan: 411 (86) |
| 8. dan: 141 (26) | ||
| AUC0.-14. dan(mg•h/l) | 18100 (4600) | 20300 (5300) |
| CL (l/h) | 0,048 (0,0086) | 0,049 (0,0096) |
1 Vir: DAL-MS-01.
2 1000 mg 1. dan + 500 mg 8. dan; študija DUR001-303, osebe z ocenljivim farmakokinetičnim vzorcem.
3 1500 mg; študija DUR001-303, osebe z ocenljivim farmakokinetičnim vzorcem.
Odvisnost koncentracije dalbavancina v plazmi od časa po uporabi režima z enkratnim odmerkom oziroma dvema odmerkoma je prikazana na sliki 1.
400
1000 mg 1. dan + 500 mg 8. dan
300
200
100
0
1
8
Čas (dnevi)
15
1500 mg 1. dan
Režim
Koncentracija dalbavancina (mg/l)
Slika 1. Koncentracije dalbavancina v plazmi v odvisnosti od časa pri običajnem odraslem bolniku z ABSSSI (simulacija s populacijskim farmakokinetičnim modelom) za režim z enkratnim odmerkom in dvema odmerkoma.
Porazdelitev
Očistek in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja sta med zdravimi osebami in bolniki z okužbo primerljiva. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil podoben volumnu zunajcelične tekočine. Dalbavancin se reverzibilno veže na beljakovine v človeški plazmi, predvsem na albumin. Vezava dalbavancina na beljakovine v plazmi je 93 % in se ne spreminja niti s koncentracijo zdravila niti zaradi ledvične ali jetrne insuficience. Po enkratnem intravenskem odmerku 1000 mg pri zdravih prostovoljcih je AUC v tekočini v kožnih mehurčkih narasla (vezan in nevezan dalbavancin) na približno 60 % AUC v plazmi 7. dan po odmerku.
Biotransformacija
Večjih količin presnovkov v človeški plazmi niso opazili. V urinu so zaznali presnovka hidroksi-dalbavancin in manozil aglikon (< 25 % uporabljenega odmerka). Presnovnih poti,
odgovornih za nastanek teh presnovkov, niso identificirali; vseeno pa zaradi razmeroma majhnega prispevka presnove k celotnemu izločanju dalbavancina medsebojnega delovanja prek zaviranja ali indukcije presnove dalbavancina ni pričakovati. Hidroksi-dalbavancin in manozil aglikon v primerjavi z dalbavancinom izkazujeta občutno manjše protibakterijsko delovanje.
Izločanje
Po dajanju enkratnega odmerka 1000 mg zdravim osebam se je v povprečju od 19 % do 33 % uporabljenega odmerka dalbavancina izločilo z urinom v obliki dalbavancina, od 8 % do 12 % pa v obliki presnovka hidroksi-dalbavancina. Približno 20 % uporabljenega odmerka se je izločilo z blatom.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Farmakokinetika dalbavancina je bila ocenjena pri 28 odraslih osebah z različno stopnjo okvare ledvic in pri 15 osebah v kontrolni skupini z normalnim delovanjem ledvic. V primerjavi z osebami
z normalnim delovanjem ledvic je bil po enkratnem odmerku 500 mg ali 1000 mg dalbavancina povprečni plazemski očistek (CLT) zmanjšan za 11 %, 35 % oz. 47 % pri osebah z blago (CLCR 50–79 ml/min), zmerno (CLCR 30–49 ml/min) oziroma hudo okvaro ledvic (CLCR < 30 ml/min).
Povprečna AUC pri osebah s kreatininskim očistkom < 30 ml/min je bila približno dvakrat večja. Kliničnega pomena zmanjšanja povprečnega plazemskega CLT in povezanega povečanja AUC0-∞, zabeleženega v teh farmakokinetičnih študijah dalbavancina pri osebah s hudo okvaro ledvic, niso ugotovili. Farmakokinetika dalbavancina pri osebah s končno ledvično odpovedjo, ki redno prejemajo hemodializo (3-krat/teden), je bila podobna kot pri osebah z blago do zmerno okvaro ledvic. Manj kot 6 % uporabljenega odmerka se izloči po 3 urah hemodialize. Za navodila o odmerjanju pri odraslih osebah z okvaro ledvic glejte poglavje 4.2.
Ni zadostnih informacij, da bi se lahko priporočila prilagoditev dajanja odmerka pri bolnikih, starih od 3 mesece do 18 let, s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min/1,73 m2. Bolniki, stari
< 3 mesece, z okvaro ledvic, ki je opredeljena kot vrednost kreatinina v serumu, ki je za 2-krat ali več višja od zgornje meje normale, ali vrednost izločenega urina < 0,5 ml/kg/h ali potreba po dializi, so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Pri 18 pediatričnih bolnikih, starih < 3 mesece, ki so bili vključeni v klinična preskušanja, je razpon vrednosti normaliziranega kreatininskega očistka (glede na klinično pomembno Schwartzevo enačbo) znašal 34–118 ml/min/1,73 m2. Podatki o opaženi farmakokinetiki pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro ledvic niso na voljo. Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela je bila predvidena povprečna vrednost AUC dalbavancina za pediatrične osebe s hudo okvaro ledvic (CLCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) približno 13–30 % višja v primerjavi s pediatričnimi bolniki z normalnim delovanjem ledvic, ki so se zdravili z enakim odmerkom.
Okvara jeter
Farmakokinetika dalbavancina je bila ocenjena pri 17 osebah z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter v primerjavi z 9 zdravimi osebami v kontrolni skupini z normalnim delovanjem jeter. Povprečna AUC je bila pri osebah z blago okvaro jeter nespremenjena v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter, pri osebah z zmerno oziroma hudo okvaro jeter pa se je povprečna AUC zmanjšala za 28 % oz. 31 %. Vzrok in klinični pomen zmanjšane izpostavljenosti pri osebah z zmerno in hudo okvaro jeter nista znana. Za navodila o odmerjanju pri osebah z okvaro jeter glejte poglavje 4.2.
Spol
Klinično pomembnih razlik, povezanih s spolom, pri farmakokinetiki dalbavancina niso opazili niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih z okužbami. Prilagoditve odmerka glede na spol niso potrebne.
Starejši
Farmakokinetika dalbavancina se ni pomembno spreminjala glede na starost, zato prilagoditve odmerka glede na starost niso potrebne (glejte poglavje 4.2). Izkušnje z dalbavancinom pri starejših so omejene: v klinične študije faze 2/3 je bilo vključenih 276 bolnikov, starih ≥ 75 let, od katerih jih je 173 prejelo dalbavancin. V klinične študije so bili vključeni bolniki do 93. leta starosti.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika dalbavancina je bila ocenjena pri 219 pediatričnih bolnikih (starosti od 4 dni do 17 let, vključno z nedonošenčki (gestacijske starosti od 32 do < 37 tednov; n = 3) in novorojenčki
(gestacijske starosti od 37 do 40 tednov; n = 5)). Z modelom predvidena srednja vrednost AUC0–120 h v plazmi je pri nedonošenčkih ob rojstvu (gestacijske starosti od 32 tednov do < 37 tednov) za
dalbavancin znašala približno 62 % vrednosti pri odraslih bolnikih, vrednost AUC0–120 h pri skupinah starejših pediatričnih bolnikov pa je znašala 84–96 % vrednosti pri odraslih bolnikih. Vendar je pri vseh pediatričnih starostnih skupinah odstotek bolnikov, ki so dosegli cilje glede farmakokinetike/farmakodinamike, povezane z in vivo aktivnostjo zdravila, znašal več kot 90 % pri vrednostnih MIK do 0,5 mg/l.
Preglednica 3.
| Nedono- Donošen Mlajši Parameter šenček novoro- dojenček | Dojenček | Malček | Otrok | Mladost nik | Odrasel |
| Starostni Nosečniška Rojstvo– 1–razpon starost 26– 1 mesec < 3 meseci | 3 meseci–< 2 leti | 2 leti–< 6 let | 6 let–< 12 let | 12 let–< 18 let | ≥ 18 let |
| Odmerek 22,5 mg/kg 22,5 mg/ 22,5 mg/kgkg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/ kg | 18 mg/kg | 18 mg/kg | 1500 mg |
| C (mg/l) 228 (88) 305 305 (130) | 306 (130) | 303 | 258 (110) | 250 (110) | 417 (110) |
| max (130) | (130) | ||||
| AUC0–120 h 6480 (2000) 8930 9040 | 9470 | 10 100 | 8850 (2900) | 9030 | 10 500 |
| (mg•h/l) (2900) (3000) | (3100) | (3300) | (3100) | (3100) |
< 37 tednov
1 Vir: DAL-MS-03
Farmacevtski podatki - Xydalba 500 mg
manitol (E421) laktoza monohidrat
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Raztopine natrijevega klorida lahko povzročijo nastajanje usedlin, zato se jih ne sme uporabiti za rekonstitucijo ali redčenje (glejte poglavje 6.6).
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali intravenskimi raztopinami, razen s tistimi, ki so omenjene v poglavju 6.6.
Suh prašek: 4 leta
Kemična in fizikalna stabilnost zdravila Xydalba med uporabo je dokazana za 48 ur tako za rekonstituirani koncentrat kot za razredčeno raztopino pri temperaturi 25 °C ali manj. Skupen čas med uporabo, od rekonstitucije do infundiranja, ne sme preseči 48 ur.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če sta bila rekonstitucija/redčenje opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih. Ne zamrzujte.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
48-ml viala iz stekla tipa I za enkratno uporabo z elastomernim zamaškom in zeleno snemljivo zaporko.
Eno pakiranje vsebuje 1 vialo.
Zdravilo Xydalba je treba rekonstituirati s sterilno vodo za injekcije in nato razredčiti s 50 mg/ml (5-%) raztopino glukoze za infundiranje.
Viale zdravila Xydalba so namenjene samo za enkratno uporabo. Navodila za rekonstitucijo in redčenje
Za rekonstitucijo in redčenje zdravila Xydalba je treba uporabiti aseptično tehniko.
-
Vsebino ene viale je treba rekonstituirati s počasnim dodajanjem 25 ml vode za injekcije.
-
Ne stresajte. Da preprečite penjenje, vialo izmenično nežno vrtite in obračajte, dokler se vsebina popolnoma na raztopi. Rekonstitucija lahko traja do 5 minut.
-
Rekonstituirani koncentrat v viali vsebuje 20 mg/ml dalbavancina.
-
Rekonstituirani koncentrat mora biti bistra, brezbarvna do rumena raztopina brez vidnih delcev.
-
Rekonstituirani koncentrat je treba nato dodatno razredčiti s 50 mg/ml (5-%) raztopino glukoze za infundiranje.
-
Da razredčite rekonstituirani koncentrat, morate ustrezni volumen 20 mg/ml koncentrata prenesti iz viale v intravensko vrečko ali steklenico, ki vsebuje 50 mg/ml (5-%) raztopino glukoze za infundiranje. Na primer: 25 ml koncentrata vsebuje 500 mg dalbavancina.
-
Po redčenju mora raztopina za infundiranje vsebovati končno koncentracijo od 1 do 5 mg/ml dalbavancina.
-
Raztopina za infundiranje mora biti bistra, brezbarvna do rumena raztopina brez vidnih delcev.
-
Če opazite delce ali spremembo barve, raztopino zavrzite.
Zdravila Xydalba ne smete mešati z drugimi zdravili ali raztopinami za infundiranje. Raztopine z natrijevim kloridom lahko povzročijo usedline, zato se jih NE sme uporabiti za rekonstitucijo ali redčenje. Kompatibilnost rekonstituiranega koncentrata zdravila Xydalba je bila ugotovljena samo s 50 mg/ml (5-%) raztopino glukoze za infundiranje.
Če uporabljate isto linijo za intravensko dajanje zdravila Xydalba in drugih zdravil, linijo pred in po vsaki infuziji zdravila Xydalba sperite s 5-% raztopino glukoze za infundiranje.
Uporaba pri pediatrični populaciji
Pri pediatričnih bolnikih se odmerek zdravila Xydalba razlikuje glede na starost in maso otroka do največ 1500 mg. Odmerek rekonstituirane raztopine dalbavancina, potreben glede na maso otroka, v skladu z zgornjimi navodili prenesite iz viale v intravensko vrečko ali steklenico, ki vsebuje 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze za infundiranje. Končna koncentracija dalbavancina v razredčeni raztopini mora znašati od 1 do 5 mg/ml.
V preglednici 4 v nadaljevanju so informacije za pripravo raztopine za infundiranje s končno koncentracijo 2 mg/ml ali 5 mg/ml (kar je v večini primerov dovolj), ki se daje s črpalko za brizgo, da se zagotovi odmerek 22,5 mg/ml za pediatrične bolnike od rojstva do 12 mesecev in maso od 1 do 12 kg. Pripravijo se lahko alternativne koncentracije, vendar mora končni razpon koncentracije dalbavancina znašati od 1 do 5 mg/ml. Če želite preveriti izračune, glejte preglednico 4. Prikazane vrednosti so približne. Upoštevajte, da preglednica NE vključuje vseh možnih izračunanih odmerkov za vse starostne skupine, vendar se lahko uporabi za oceno približnega volumna za preverjanje izračuna.
Preglednica 4. Priprava zdravila Xydalba (končna koncentracija 2 mg/ml ali 5 mg/ml v infuziji za dajanje s črpalko za brizgo) za pediatrične bolnike od rojstva do 12 mesecev (odmerek
22,5 mg/kg)
| Masa bolnika (kg) | Odmerek (mg) zazagotovitev 22,5 mg/kg | Volumen rekonstituirane raztopine dalbavancina(20 mg/ml), ki se odvzame iz viale(ml) | Volumen topila 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze, ki se doda za mešanje (ml) | Končna koncentracija raztopine dalbavancina za infundiranje | Skupni volumen, ki se odmeri s črpalko za brizgo (ml) |
| 1 | 22,5 | 10 ml | 90 ml | 2 mg/ml | 11,3 |
| 2 | 45,0 | 22,5 | |||
| 3 | 67,5 | 33,8 | |||
| 4 | 90,0 | 45,0 | |||
| 5 | 112,5 | 56,3 | |||
| 6 | 135,0 | 67,5 | |||
| 7 | 157,5 | 78,8 | |||
| 8 | 180,0 | 90,0 | |||
| 9 | 202,5 | 20 ml | 60 ml | 5 mg/ml | 40,5 |
| 10 | 225,0 | 45,0 | |||
| 11 | 247,5 | 49,5 | |||
| 12 | 270,0 | 54,0 |
Odstranjevanje
Zavrzite morebitne ostanke rekonstituirane raztopine, ki ni bila uporabljena.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.