Isturisa 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Isturisa 10 mg
Zdravilo Isturisa je indicirano za zdravljenje endogenega Cushingovega sindroma pri odraslih.
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje na področju endokrinologije ali interne medicine in ima dostop do ustrezne opreme za spremljanje biokemičnih odzivov, saj je treba odmerek prilagajati bolnikovim terapevtskim potrebam na osnovi normalizacije vrednosti kortizola.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek je 2 mg osilodrostata dvakrat na dan. Za bolnike azijskega porekla je priporočen manjši začetni odmerek, tj. 1 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Odmerek je treba titrirati postopno (sprva s povečevanjem odmerka v korakih po 1 ali 2 mg) na osnovi posameznikovega odziva in prenašanja zdravila, z namenom doseganja normalne ravni kortizola.
Ravni kortizola (na primer raven prostega kortizola v 24-urnem urinu, vrednost kortizola v serumu oziroma plazmi) je priporočeno spremljati enkrat na 1-2 tedna, dokler ni dosežen in ohranjen zadosten klinični odziv. Po tem je mogoče razmisliti o manj pogostem spremljanju v skladu s kliničnimi indikacijami, razen če obstajajo razlogi za dodatno spremljanje (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Povečevanje odmerka ne sme biti pogostejše kot enkrat na 1-2 tedna in mora potekati na osnovi rezultatov preiskav kortizola in kliničnega odziva pri posameznem bolniku.
Odmerek osilodrostata je treba zmanjšati ali zdravljenje začasno prekiniti, če so vrednosti kortizola pod spodnjo mejo normalnih vrednosti ali če se vrednosti kortizola hitro znižajo in so v spodnjem delu razpona normalnih vrednosti ali če ima bolnik znake ali simptome, ki kažejo, da gre morda za hipokortizolizem (glejte poglavje 4.4). Ko simptomi izzvenijo, je mogoče zdravilo Isturisa ponovno uvesti z manjšim odmerkom, pod pogojem, da so ravni kortizola nad spodnjo mejo normalnih vrednosti brez nadomestnega glukokortikoidnega zdravljenja. Začasno zmanjšanje odmerka oziroma začasna prekinitev zdravljenja sta lahko potrebna tudi za obvladovanje drugih domnevnih neželenih učinkov kadarkoli v poteku zdravljenja.
Običajni vzdrževalni odmerek v kliničnih študijah je bil od 2 do 7 mg dvakrat na dan. Največji priporočeni odmerek zdravila Isturisa je 30 mg dvakrat na dan.
Če bolnik izpusti odmerek, naj naslednji predpisani odmerek vzame po razporedu in naj naslednjič ne vzame dvojnega odmerka.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Na voljo ni nobenih podatkov, ki bi kazali, da je treba pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, prilagajati odmerjanje, vendar je podatkov o uporabi osilodrostata v tej populaciji malo, zato je pri uporabi zdravila Isturisa pri tej starostni skupini potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerjanja ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic je zaradi zmanjšanega izločanja prostega kortizola v urinu (UFC, urinary free cortisol) potrebna previdnost pri interpretaciji izvidov ravni UFC. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi drugih metod spremljanja ravni kortizola.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) je priporočen začetni odmerek 1 mg dvakrat na dan. Za bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočen začetni odmerek 1 mg enkrat na dan zvečer, ki se ga nato najprej poveča na 1 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z okvaro jeter je malo. Pri bolnikih z okvaro jeter je lahko v času titriranja odmerka potrebno pogostejše spremljanje adrenalne funkcije.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Isturisa pri bolnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Isturisa je mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Hipokortizolizem
Zaviranje sinteze kortizola z osilodrostatom je povzročilo pojav dogodkov, ki so povezani s hipokortizolizmom, kot sta sindrom odtegnitve kortizola (simptomatsko znižanje ravni kortizola, ki je še vedno nad spodnjo mejo normalnih vrednosti) in adrenalna insuficienca (ravni kortizola pod spodnjo mejo normalnih vrednosti).
Raven kortizola je treba spremljati v rednih intervalih (glejte poglavje 4.2), saj lahko do dogodkov, ki so povezani s hipokortizolizmom, pride kadarkoli med potekom zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja. Dodatno spremljanje je priporočeno zlasti v pogojih povečane potrebe po kortizolu, kot je telesni ali psihični stres, ali pri spremembah odmerjanja sočasno uporabljanih zdravil, ki lahko vplivajo na izpostavljenost osilodrostatu (glejte poglavje 4.5). Pri tem je priporočena uporaba laboratorijskih metod, pri katerih ne prihaja do pomembne navzkrižne reaktivnosti s predstopnjami kortizola, kot je 11-deoksikortizol, katerega vrednost se lahko zviša v času zdravljenja z osilodrostatom.
Bolnike je treba opozoriti na znake in simptome, ki so povezani s hipokortizolizmom (kot so navzea, bruhanje, utrujenost, bolečine v trebuhu, izguba apetita in omotičnost).
Simptomatske bolnike je treba spremljati glede pojavljanja hipotenzije, hiponatriemije, hiperkaliemije in/ali hipoglikemije. Pri sumu na hipokortizolizem je treba izmeriti raven kortizola in razmisliti o začasnem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z osilodrostatom. Po prekinitvi zdravljenja z osilodrostatom supresija kortizola lahko traja več mesecev, ne glede na dani odmerek osilodrostata, in lahko zahteva dodatno spremljanje. Če je potrebno, je treba uvesti nadomestno kortikosteroidno zdravljenje. Ko simptomi izzvenijo, je mogoče zdravilo Isturisa ponovno uvesti z manjšim odmerkom, pod pogojem, da so ravni kortizola nad spodnjo mejo normalnih vrednosti brez nadomestnega glukokortikoidnega zdravljenja.
Podaljšanje intervala QTc
V podrobni študiji intervala QT je osilodrostat povzročal od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT (povprečje največjega ocenjenega podaljšanja intervala QTcF je bilo +5,3 ms pri največjem priporočenem odmerku 30 mg), kar lahko povzroči motnje srčnega ritma (glejte poglavje 5.1). V kliničnih študijah so poročali o neželenih učinkih s podaljšanjem intervala QT in klinično pomembnimi spremembami na EKG.
Bolniku je treba posneti elektrokardiogram (EKG) pred začetkom zdravljenje z zdravilom Isturisa, nato v prvem tednu po začetku zdravljenja, kasneje pa v skladu s kliničnimi indikacijami. Če pred začetkom ali med potekom zdravljenja interval QTc presega 480 ms, se je priporočeno posvetovati s kardiologom. V nekaterih primerih je lahko potrebno začasno zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja.
Kakršno koli hipokaliemijo, hipokalciemijo ali hipomagneziemijo je treba pred dajanjem zdravila Isturisa odpraviti in vrednosti elektrolitov redno spremljati med potekom zdravljenja.
Previdnost pri uporabi zdravila Isturisa in skrbna presoja razmerja med koristmi in tveganji zdravljenja sta potrebni pri bolnikih z dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, kot so:
-
sindrom prirojenega podaljšanja intervala QT,
-
pomembna kardiovaskularna bolezen (kar vključuje kongestivno srčno popuščanje, nedavni miokardni infarkt, nestabilno angino pektoris, dolgotrajno ventrikularno tahikardijo, srčni blok napredovale stopnje in klinično pomembne bradiaritmije), in
-
sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (glejte poglavje 4.5). Pri uporabi zdravila Isturisa pri bolnikih z navedenimi dejavniki tveganja je priporočeno pogostejše spremljanje z EKG.
Rast kortikotropnega tumorja
Pri bolnikih, pri katerih pride do invazivne rasti kortikotropnega tumorja, ki je razvidna na magnetnoresonančnem (MR) posnetku, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z osilodrostatom.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci in induktorji encimov
V času zdravljenja z osilodrostatom sta pri uvedbi ali prekinitvi zdravljenja s sočasno uporabljanimi zdravili, ki so močni zaviralci ali induktorji več encimov, priporočena previdnost in skrbno spremljanje (glejte poglavje 4.5), saj taka zdravila lahko vplivajo na izpostavljenost osilodrostatu in povečajo tveganje za neželene dogodke (zaradi možnega povečanja izpostavljenosti zdravilu) ali za zmanjšano učinkovitost (zaradi možnega zmanjšanja izpostavljenosti zdravilu).
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Isturisa lahko škoduje plodu. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Isturisa je pri ženskah v rodni dobi treba preveriti status nosečnosti ter te bolnice opozoriti na možno tveganje za plod in poudariti, da morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še najmanj en teden po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Možne farmakodinamične interakcije
Pri bolnikih z ugotovljenimi motnjami srčnega ritma lahko odmerjanje osilodrostata sočasno z drugimi zdravili, za katera je znano, da vplivajo na interval QT, povzroči podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Pri prehajanju z uporabe drugih zdravil, za katera je znano, da vplivajo na interval QT, kot sta pasireotid in ketokonazol, je treba upoštevati obdobje izpiranja zdravila.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko osilodrostata
Pri sočasnem odmerjanju zdravil, ki zavirajo prenašalce ali posamezne encime CYP ali UGT, je možnost za klinične interakcije z njimi majhna (glejte poglavje 5.2).
Močni zaviralci encimov
V času zdravljenja z osilodrostatom je potrebna previdnost pri uvedbi ali prekinitvi zdravljenja s
sočasno uporabljanimi zdravili, ki so močni zaviralci več encimov (glejte poglavje 4.4).
Močni induktorji encimov
V času zdravljenja z osilodrostatom je potrebna previdnost pri uvedbi ali prekinitvi zdravljenja s
sočasno uporabljanimi zdravili, ki so močni induktorji več encimov (glejte poglavje 4.4).
Vpliv osilodrostata na farmakokinetiko drugih zdravil
Osilodrostat in njegov poglavitni presnovek M34.5 lahko zavirata in/ali inducirata več encimov in prenašalcev, zato je načeloma priporočena previdnost pri sočasnem odmerjanju osilodrostata z občutljivimi substrati encimov ali prenašalcev, ki imajo nizek terapevtski indeks. Razpoložljivi podatki o interakcijah so navedeni v spodnjem povzetku (glejte tudi poglavje 5.2).
Klinične študije
V študiji z zdravimi prostovoljci (n = 20), pri katerih so uporabili enkratni odmerek 50 mg osilodrostata in testno mešanico zdravil, so ugotovili, da je osilodrostat blag zaviralec CYP2D6 in CYP3A4/5, blag do zmeren zaviralec CYP2C19 in zmeren zaviralec CYP1A2.
-
CYP2D6 – razmerje geometričnih povprečij površine pod krivuljo (AUC - area under the curve)
1,5 za dekstrometorfan (substrat CYP2D6) pri odmerjanju skupaj z osilodrostatom v primerjavi s samostojnim odmerjanjem.
-
CYP3A4 – razmerje geometričnih povprečij AUC 1,5 za midazolam (substrat CYP3A4) pri odmerjanju skupaj z osilodrostatom v primerjavi s samostojnim odmerjanjem.
-
CYP2C19 – razmerje geometričnih povprečij AUC 1,9 za omeprazol (substrat CYP2C19) pri odmerjanju skupaj z osilodrostatom v primerjavi s samostojnim odmerjanjem. In vitro so opažali znake časovno odvisnega zaviralnega delovanja, tako da posledice večkratnega odmerjanja niso jasne. Pri sočasni uporabi osilodrostata z občutljivimi substrati CYP2C19 z nizkim terapevtskim indeksom je potrebna previdnost.
-
CYP1A2 – razmerje geometričnih povprečij AUC 2,5 za kofein (substrat CYP1A2) pri odmerjanju skupaj z osilodrostatom v primerjavi s samostojnim odmerjanjem. In vitro so opažali znake induciranja CYP1A2, tako da posledice večkratnega odmerjanja niso jasne. Pri sočasni uporabi osilodrostata z občutljivimi substrati CYP1A2 z nizkim terapevtskim indeksom, kot sta teofilin in tizanidin, je potrebna previdnost.
V študiji z zdravimi prostovoljci (n = 24) osilodrostat (30 mg dvakrat na dan najprej 7 dni pred sočasnim odmerjanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval 0,03 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela, in nato še 5 dni) ni imel klinično pomembnega vpliva na AUC in največjo serumsko koncentracijo (Cmax) etinilestradiola (razmerje geometričnih povprečij: 1,03 oziroma 0,88) in na AUC levonorgestrela (razmerje geometričnih povprečij: 1,02). Cmax levonorgestrela je bila nekoliko izven okvira sprejemljivih vrednosti za bioekvivalenco (razmerje geometričnih povprečij: 0,86; 90-odstotni interval zaupanja: 0,737-1,00). Učinka daljšega obdobja induciranja in interakcij z drugimi hormonskimi kontraceptivi niso proučevali (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.6).
Podatki raziskav in vitro
In vitro podatki za osilodrostat in njegov poglavitni presnovek M34.5 kažejo, da imata potencial tako za zaviranje kot induciranje CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4/5, potencial za časovno odvisno zaviranje CYP2C19 in potencial za zaviranje CYP2E1 in UGT1A1. Ni mogoče izključiti možnosti, da osilodrostat lahko vpliva na izpostavljenost občutljivim substratom navedenih encimov.
In vitro podatki za osilodrostat in njegov poglavitni presnovek M34.5 kažejo, da imata potencial za zaviranje prenašalcev OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 in MATE1. Ni mogoče izključiti možnosti, da osilodrostat lahko vpliva na izpostavljenost občutljivim substratom navedenih prenašalcev.
Ženske v rodni dobi
Po predkliničnih podatkih lahko osilodrostat škoduje plodu, če ga ženska prejema v času nosečnosti. Priporočeno je, da ženske v rodni dobi pred začetkom zdravljenja opravijo test nosečnosti. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj en teden po prenehanju zdravljenja. Če ženska uporablja hormonske kontraceptive, ki niso peroralna kombinacija etinilestradiola in levonorgestrela, je priporočena uporaba dodatne pregradne metode kontracepcije
(glejte poglavje 4.5). Zdravila Isturisa se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi osilodrostata pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Isturisa se ne sme uporabljati pri nosečnicah.
Dojenje
Ni znano, ali se osilodrostat/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Isturisa in še najmanj v prvem tednu po prenehanju zdravljenja je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
O vplivu osilodrostata na plodnost pri človeku ni na voljo nobenih podatkov. Rezultati študij na živalih so pokazali vpliv na menstrualni ciklus in zmanjšano plodnost podganjih samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Isturisa ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na možnost, da pride do omotičnosti in utrujenosti (glejte poglavje 4.8) in jim svetovati, naj ne vozijo oziroma upravljajo strojev, če se pojavijo navedeni simptomi.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
V ključnih študijah faze III z osilodrostatom je bilo zdravljenih 210 bolnikov s Cushingovo boleznijo. Najpogostejši (incidenca ≥ 10 %) neželeni učinki, o katerih so poročali v ključnih študijah faze III
(C2301 in C2302) z zdravilom Isturisa, so bili adrenalna insuficienca (glejte poglavje 4.4 Opozorila in previdnostni ukrepi), utrujenost, edemi, bruhanje, navzea, zmanjšan apetit, glavobol, omotica, hipotenzija, artralgija, mialgija, tahikardija in zvišana raven testosterona v krvi.
Varnostni profil zdravila Isturisa je bil na splošno skladen pri vseh vrstah Cushingovega sindroma, preučevanih v kliničnih preskušanjih.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki (preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V okviru posameznega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 1 Neželeni učinki
| Organski sistem | Kategorija pogostnosti | Prednostni izraz* |
| Bolezni endokrinega sistema | zelo pogosti | adrenalna insuficienca |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hipokaliemija, zmanjšan apetit |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | omotičnost, glavobol* |
| Organski sistem | Kategorija pogostnosti | Prednostni izraz* |
| pogosti | sinkopa | |
| Srčne bolezni | zelo pogosti | tahikardija |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | hipotenzija |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | bruhanje, navzea, diareja, bolečine v trebuhu |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj, hirsutizem**, akne** |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mialgija, artralgija |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost, edemi |
| pogosti | splošno slabo počutje | |
| Preiskave | zelo pogosti | zvišana raven testosterona v krvi**, zvišana raven kortikotropina v krvi |
| pogosti | podaljšanje intervala QT velektrokardiogramu, zvišane vrednosti aminotransferaz | |
| * Pri nekaterih izrazih gre za skupni izraz za dva ali več prednostnih izrazov po klasifikaciji MedDRA, ki so jih upoštevali kot klinično podobne. Izraz “adrenalna insuficienca” vključuje naslednje izraze: “pomanjkanje glukokortikoidov”, “akutna adrenokortikalna insuficienca”, “sindrom odtegnitve steroidov”, “znižana raven prostega kortizola v urinu”, “znižana raven kortizola”.** Opaženo pri bolnicah ženskega spola. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaviranje CYP11B1, ki ga povzroča osilodrostat, je povezano s kopičenjem predstopenj steroidnih hormonov nadledvične žleze in z zvišanjem ravni testosterona. V klinični študiji z osilodrostatom se je povprečna raven testosterona pri bolnicah ženskega spola z izhodiščnih vrednosti, ki so bile med višjimi v okviru normalnih vrednosti, zvišala na vrednost nad zgornjo mejo okvira normalnih vrednosti. Po prekinitvi zdravljenja so se prej zvišane ravni spet znižale. Pri podskupini bolnikov je bilo zvišanje ravni testosterona povezano z blago do zmerno izraženimi primeri hirsutizma in aken.
Pri nekaterih bolnikih s Cushingovo boleznijo, ki so jih v kliničnih študijah zdravili z osilodrostatom, so opažali ravni kortikotropina (ACTH - adrenocorticotropic hormone), ki so presegale 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (glejte poglavje 5.1) in jih je mogoče povezati z ravnmi kortizola pod spodnjo mejo normalnih vrednosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri prevelikem odmerjanju lahko pride do hudega hipokortizolizma. Znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hipokortizolizem, lahko vključujejo navzeo, bruhanje, utrujenost, nizek krvni tlak, bolečine v trebuhu, izgubo apetita, omotičnost in sinkopo.
V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba odmerjanje zdravila Isturisa prekiniti, preveriti ravni kortizola in po potrebi uvesti nadomestno kortikosteroidno zdravljenje. V nekaterih primerih je lahko potrebno skrbno nadzorovanje bolnika, ki vključuje spremljanje intervala QT, krvnega tlaka, vrednosti glukoze ter ravnovesja elektrolitov in telesnih tekočin, dokler se bolnikovo stanje ne stabilizira.
Farmakološke lastnosti - Isturisa 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antikortikosteroidi, oznaka ATC: H02CA02
Mehanizem delovanja
Osilodrostat je zaviralec sinteze kortizola. Močno zavira 11β-hidroksilazo (CYP11B1), encim, ki je odgovoren za zaključno stopnjo biosinteze kortizola v nadledvični žlezi.
Zaviranje encima CYP11B1 je povezano s kopičenjem predstopenj, kot je 11-deoksikortizol, in s pospešeno biosintezo v nadledvični žlezi, vključno s sintezo androgenov. Poleg tega pri Cushingovi bolezni znižanje koncentracije kortizola v plazmi zaradi mehanizma povratne zanke stimulira sproščanje kortikotropina (ACTH), kar pospeši biosintezo steroidov (glejte poglavje 4.8).
Farmakodinamični učinki
V podrobni študiji intervala QT (n = 86 zdravih prostovoljcev moškega in ženskega spola) so pri uporabi osilodrostata največje razlike v trajanju intervala QTcF v primerjavi z uporabo placeba znašale 1,73 ms (90-odstotni IZ: 0,15; 3,31) pri uporabi odmerka 10 mg in 25,38 ms (90-odstotni IZ: 23,53; 27,22) pri uporabi supraterapevtskega odmerka 150 mg. Na osnovi interpolacije navedenih rezultatov je ocenjeno povprečje največjega podaljšanja pri najvišjem priporočenem odmerku 30 mg
+5,3 ms.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost osilodrostata pri bolnikih z endogenim Cushingovim sindromom pri odraslih so ocenjevali v dveh multicentričnih študijah faze III (študiji C2301 in C2302).
Študija C2301 je imela zasnovo randomizirane odtegnitve, študija C2302 pa je bila dvojno slepa, randomizirana študija osilodrostata v primerjavi s placebom.
Študija C2301
Študija C2301 je obsegala 26-tedensko obdobje odprtega zdravljenja z osilodrostatom in eno samo študijsko skupino, nato 8-tedensko dvojno slepo obdobje randomizirane odtegnitve, v katerem so bolnike v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje bodisi osilodrostata ali placeba, nato pa je sledilo 14-tedensko obdobje odprtega zdravljenja z osilodrostatom.
Bolniki, pri katerih je osilodrostat ohranil klinično korist, so lahko nadaljevali z dolgoročnim podaljšanjem, dokler zadnji bolnik ni dosegel 72. tedna, z namenom zbiranja nadaljnjih podatkov o učinkovitosti in varnosti.
Med kriteriji primernosti za vključitev v študijo sta bila Cushingova bolezen (s potrjenim hipofiznim izvorom prekomerne količine kortikotropina) in povprečna vrednost prostega kortizola v urinu (mean urinary free cortisol, mUFC, pridobljenega iz treh vzorcev 24-urnega urina), ki je morala ob presejanju presegati 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN).
Skupno so vključili 137 odraslih bolnikov. Povprečna starost bolnikov je bila 41,2 leta in večina jih je bila ženskega spola (77 %). Sedem bolnikov je bilo starih 65 let ali več. Predhodno zdravljenje je vključevalo operacijo hipofize pri 88 % bolnikov in predhodno medikamentno zdravljenje pri 75 % bolnikov. Povprečna oziroma mediana izhodiščna vrednost mUFC sta bili 1006,0 nmol/24 h (7-kratnik ZMN) oziroma 476,4 nmol/24 h (ZMN: 138 nmol/24 h) (3-kratnik ZMN). Med sočasnimi boleznimi in stanji, ki so jih imeli bolniki v času presejanja, so bili hipertenzija (pri 67,9 % bolnikov), debelost (29,9 %), sladkorna bolezen (21,9 %) in osteoporoza (27,7 %).
Bolniki so prejeli začetni odmerek 2 mg osilodrostata dvakrat na dan, v začetnem 12-tedenskem obdobju pa so jim ga lahko zviševali na osnovi posameznikovega odziva in prenašanja zdravila. Bolnike, pri katerih v nadaljnjih 12 tednih ni bilo treba nadalje zviševati odmerka in ki so imeli v
24. tednu vrednost mUFC ≤ ZMN, so v 26. tednu randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi osilodrostata ali ustreznega placeba za 8 tednov (dvojno slepo obdobje z randomizirano odtegnitvijo), temu pa je sledilo odprto zdravljenje z osilodrostatom v preostalem delu študije. V 26. tednu so
71 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali na nadaljnje prejemanje osilodrostata (n = 36) oziroma na prehod na placebo (n = 35). Bolniki, ki v 24. tednu niso bili primerni za randomizacijo, (n = 47) so nadaljevali z odprtim zdravljenjem z osilodrostatom. Devetnajst bolnikov je prekinilo zdravljenje pred
26. tednom. 113 bolnikov je zaključilo 48. teden, 106 bolnikov pa je vstopilo v podaljšano fazo. Dodatnih 8 bolnikov je prekinilo zdravljenje med 48. in 72. tednom.
Primarni cilj študije je bil primerjati delež bolnikov s popolnim odzivom v 34. tednu (ob koncu
8-tedenskega obdobja randomizirane odtegnitve) med bolniki, ki so bili randomizirani na nadaljnje aktivno zdravljenje, in tistimi, ki so prejemali placebo. Za primarni cilj opazovanja je bil popolni odziv opredeljen kot vrednost mUFC ≤ ZMN v 34. tednu. Bolniki, pri katerih so v obdobju randomizirane odtegnitve zvišali odmerek ali so prekinili randomizirano zdravljenje, so bili opredeljeni kot neodzivni bolniki. Ključni sekundarni cilj opazovanja je bila ocena stopnje popolnega odziva v 24. tednu.
Bolniki, pri katerih so med 12. in 24. tednom zvišali odmerek in bolniki, ki niso imeli veljavne meritve
mUFC v 24. tednu, so bili opredeljeni kot neodzivni bolniki za ključni sekundarni cilj opazovanja.
Rezultati
V študiji C2301 so dosegli primarni in ključne sekundarne cilje opazovanja (preglednica 2).
Mediana vrednost mUFC se je do 12. tedna znižala na 62,5 nmol/24 h (sprememba od izhodišča je
bila -84,1 %, n = 125), do 24. tedna na 75,5 nmol/24 h (-82,3 %, n = 125), do 48. tedna na
63,3 nmol/24 h (-87,9 %, n = 108) in do 72. tedna na 64 nmol/24 h (–86,6 %, n = 96).
Mediana časa do prvega normalnega mUFC s povečanjem odmerka, uporabljenim v študiji, je bila 41 dni.
Preglednica 2 Ključni rezultati: Študija faze III pri bolnikih s Cushingovo boleznijo
(študija C2301)
| osilodrostatn = 36 | placebo n = 34 | ||
| Primarni cilj opazovanja: delež bolnikov z odzivom ob koncu obdobja randomizirane odtegnitve(34. teden) n (%) (95-odstotni IZ) | 31 (86,1)(70,5; 95,3) | 10 (29,4)(15,1; 47,5) | |
| Razlika v stopnji odziva (razmerjeobetov, odds ratio): osilodrostat v primerjavi s placebom | 13,7 (3,7; 53,4)vrednost p pri dvostranskem testu<0,001 | ||
| Sekundarni cilji opazovanja | vsi bolnikiN = 137 | ||
| Ključni sekundarni cilj opazovanja: delež bolnikov z vrednostjo mUFC ≤ZMN v 24. tednu in brez zviševanja odmerka po 12. tednu (95-odstotni IZ) | 72 (52,6%)(43,9; 61,1) | ||
| Stopnja popolnega odziva glede na vrednost mUFC (mUFC ≤ ZMN) v48. tednu (95-% IZ) | 91 (66,4%)(57,9; 74,3) | ||
| Stopnja popolnega odziva glede na vrednost mUFC (mUFC ≤ ZMN) v72. tednu (95-% IZ) | 86 (62,8 %)(54,1; 70,9) | ||
| mUFC: povprečna vrednost prostega kortizola v urinu (mean urinary free cortisol); ZMN: zgornja meja normalnih vrednosti; IZ: interval zaupanja; odziv: vrednost mUFC ≤ ZMN | |||
Izboljšanje so opažali pri kardiovaskularnih in metaboličnih parametrih (preglednica 3) in pri 85,6 %
bolnikov z razpoložljivimi izvidi meritev je do 48. tedna prišlo do izboljšanja najmanj ene od telesnih
potez, značilnih za Cushingovo bolezen. Z daljšim spremljanjem so se izboljšanja srčno-žilnih in presnovnih parametrov ter telesnih značilnosti Cushingove bolezni ohranila.
Preglednica 3 Kardiovaskularni in metabolični parametri
| izhodišče | 24. teden | 48. teden | |
| sistolični krvni tlak (mmHg) | 132,2 | 124,9 (-4,1 %) | 121,7 (-6,8 %) |
| diastolični krvni tlak (mmHg) | 85,3 | 81,0 (-3,8 %) | 78,9 (-6,6 %) |
| telesna masa (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0 %) | 75,5 (-4,6 %) |
| obseg pasu (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6 %) | 97,4 (-4,2 %) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6 %) | 5,6 (-5,4 %) |
Zdravljenje z osilodrostatom je privedlo tudi do izboljšanja izidov po navedbah bolnikov. Izboljšanje glede na izhodiščno oceno z razliko, ki je večja od uveljavljene minimalne pomembne razlike (minimal important difference, MID), so opažali pri izidih vprašalnika o kakovosti življenja pri Cushingovi bolezni (Cushing’s QoL), in sicer pri skupni oceni, oceni na podlestvici telesnih težav (Physical Problems subscale) in na podlestvici psihosocialnih posledic (Psychosocial Issues subscale), pri oceni indeksa uporabnosti (Utility index) iz vprašalnika EQ-5D in pri Beckovem vprašalniku za oceno razpoloženja BDI-II (za oceno depresivnosti). Povprečna skupna ocena pri vprašalniku Cushing QoL se je do konca 48. tedna izboljšala z 42,2 ob izhodišču na 58,2 (+14,0; +52,3-odstotna sprememba glede na izhodiščno vrednost). Izboljšanja, opažena v osnovni fazi, so se ohranila tudi v podaljšani fazi.
Študija C2302
Študija C2302 je bila zasnovana kot dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 74 odraslih bolnikih (od tega 73 zdravljenih) s Cushingovo boleznijo. Študija je bila sestavljena iz osnovne faze 12-tedenskega dvojno slepega, s placebom nadzorovanega obdobja, ki mu je sledilo 36-tedensko obdobje odprtega zdravljenja z osilodrostatom. Kriteriji primernosti za vključitev so vključevali povprečno vrednost prostega kortizola v urinu ((mUFC), pridobljeno iz treh 24-urnih odvzemov urina), večjo od 1,3-kratnika zgornje meje normale (ZMN = 138 nmol/24 h) ob presejanju, in potrditev hipofiznega vira presežka ACTH.
Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 41,2 leta, 84 % jih je bilo ženskega spola. Na splošno je bilo 87,7 % bolnikov pred začetkom študije operiranih, 12,3 % bolnikov pa je pred začetkom študije prejelo radioterapijo. V anamnezi vključenih bolnikov so bile navedene naslednje pomembne sočasne bolezni: hipertenzija (61,6 %), debelost (13,7 %), sladkorna bolezen (16,4 %) in osteoporoza (26,0 %). Mediana izhodiščnih vrednosti mUFC je bila 340,3 nmol/24 h (2,5-kratnik ZMN), povprečje izhodiščnih vrednosti pa 431,7 nmol/24 h (3-kratnik ZMN).
Bolniki so bili ob izhodišču v razmerju 2 : 1 naključno razporejeni na prejemanje osilodrostata v odmerku 2 mg dvakrat na dan ali ustreznega placeba; odmerek so lahko postopoma povečevali v 3-tedenskih presledkih do 20 mg dvakrat na dan. Ob koncu 12-tedenskega dvojno slepega
randomiziranega obdobja so vsi bolniki prejemali odprti odmerek osilodrostata. Začetni odmerek je bil 2 mg dvakrat na dan. Bolniki, ki so med 12-tedensko dvojno slepo randomizirano, s placebom nadzorovano fazo prejemali dnevni odmerek < 2 mg dvakrat na dan, so ne glede na zdravljenje nadaljevali z zadnjim odmerkom iz obdobja 1.
Primarni cilj študije je bil primerjati delež bolnikov s popolnim odzivom (mUFC ≤ ZMN) ob koncu 12-tedenskega s placebom nadzorovanega obdobja med bolniki, ki so bili randomizirani na osilodrostat, in tistimi, ki so bili randomizirani na placebo. Bolniki, ki so prekinili randomizirano zdravljenje ali prekinili študijo v obdobju, nadzorovanem s placebom, so bili obravnavani kot neodzivni. Ključni sekundarni cilj je bil oceniti delež bolnikov s popolnim odzivom v obeh skupinah skupaj v 36. tednu (mUFC ≤ ZMN) pri bolnikih, ki so prejemali osilodrostat. Zmanjšanje odmerka in začasna prekinitev odmerjanja zaradi varnostnih razlogov ne izključujeta možnosti, da bolniki pri ključnem sekundarnem cilju veljajo za bolnike s popolnim odzivom.
Rezultati
V študiji C2302 je bil dosežen primarni cilj opazovanja učinkovitosti (delež bolnikov s popolnim odzivom ob koncu 12-tedenskega s placebom nadzorovanega obdobja).
Preglednica 4 Rezultati primarnega cilja opazovanja – študija faze III (C2302)
| Osilodrostatn = 48 | Placebon = 25 | ||
| Primarni cilj opazovanja: Stopnja bolnikov s popolnim odzivom ob koncu 12-tedenskega s placebom nadzorovanega obdobja (95-% IZ*) | 37 (77,1)(62,7; 88,0) | 2 (8,0)(1,0; 26,0) | |
| Razlika v stopnji odziva (razmerjeobetov): osilodrostat v primerjavi s placebom | 43,4 (7,1; 343,2)2-stranska vrednost p < 0,0001 | ||
| Sekundarni cilji opazovanja | Vsi bolnikiN = 73 | ||
| Ključni sekundarni cilji opazovanja: delež bolnikov s popolnim odzivom po 36-tedenskem zdravljenju z osilodrostatom v obeh skupinah skupaj(95-% IZ) | 59/73 (80,8 %)(69,9; 89,1) | ||
| mUFC: povprečni prosti kortizol v urinu; ZMN: zgornja meja normale; IZ: interval zaupanja; odziv: mUFC ≤ ZMN. | |||
Na splošno se je vrednost mUFC med zdravljenjem z osilodrostatom dosledno zmanjševala. Mediana vrednost mUFC se je pri bolnikih, zdravljenih z osilodrostatom, zmanjšala s 342,2 nmol/24 h
(2,5-kratnik ZMN) ob izhodišču na 49,2 nmol/24 h (0,4 x ZMN; sprememba glede na izhodišče - 83,6 %) v 12. tednu, medtem ko se je mediana vrednost mUFC pri bolnikih s placebom povečala z 297,6 nmol/24 h (2,2-kratnik ZMN) v izhodišču na 305,5 nmol/24 h (2,2-kratnik ZMN; sprememba glede na izhodišče +4,5 %).
Mediana časa do prve normalne vrednosti mUFC je bila ob povečevanju odmerka, uporabljenega v študiji, pri bolnikih, zdravljenih z osilodrostatom, 35 dni.
Pri zdravljenju z osilodrostatom se je pokazalo izboljšanje kliničnih in presnovnih parametrov, povezanih s srčno-žilnim sistemom (npr. glukoza na tešče, sistolični krvni tlak, diastolični krvni tlak, telesna masa in obseg pasu), povezanih s Cushingovo boleznijo. Izboljšanje teh parametrov je bilo opaženo že ob koncu obdobja, nadzorovanega s placebom (12. teden), in se je ohranilo v obdobju odprtega zdravljenja (od 12. do 48. tedna).
V obdobju, nadzorovanem s placebom, se je v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, izboljšalo telesno stanje Cushingove bolezni pri več bolnikih v skupini z osilodrostatom. Izjeme so bile na področjih obrazne rdečine, strij in atrofije proksimalnih mišic.
Drugi vzroki Cushingovega sindroma
Učinkovitost osilodrostata so ocenili tudi pri 9 odraslih japonskih bolnikih z drugimi vzroki Cushingovega sindroma (adenom nadledvične žleze, sindrom ektopičnega kortikotropina in od ACTH neodvisna makronodularna hiperplazija nadledvične žleze; študija C1201). V 12. tednu (primarni cilj opazovanja) je bil popoln odziv (mUFC ≤ ZMN) opažen pri 6 bolnikih (66,7 %), delni odziv (zmanjšanje mUFC za vsaj 50 %) pa pri še enem bolniku (11,1 %). Mediana povprečnega odmerka, ki so ga uporabljali v študiji, je bila 2,6 mg/dan (razpon od 1,3 do 7,5 mg/dan). Povprečno trajanje zdravljenja v tej študiji je bilo 24 tednov, dolgotrajna izpostavljenost pa je bila omejena.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z osilodrostatom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z adrenokortikalno hiperfunkcijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Osilodrostat je snov z zelo dobro topnostjo in zelo dobro permeabilnostjo (sodi v razred 1 po Biofarmacevtskem klasifikacijskem sistemu, BCS). Absorbira se hitro (tmax ~1 h) in predpostavlja se, da je peroralna absorpcija zdravila pri človeku skoraj popolna. Stanje dinamičnega ravnovesja doseže v času do 2. dne.
Odmerjanje zdravila sočasno z uživanjem hrane ni vplivalo na absorpcijo v klinično pomembnem obsegu. V študiji z zdravimi prostovoljci (n = 20) je odmerjanje enkratnega odmerka 30 mg osilodrostata skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob povzročilo zmerno zmanjšanje AUC za 11 % in znižanje Cmax za 21 %, mediana vrednost tmax pa je bila povečana z 1 ure na 2,5 ure.
V kliničnih študijah niso opažali klinično pomembnega kopičenja. V razponu odmerkov od 2 do 30 mg je bilo ocenjeno razmerje kopičenja 1,3.
Porazdelitev
Mediana vrednost navideznega volumna porazdelitve (Vz/F) osilodrostata je približno 100 litrov.
Vezava osilodrostata in njegovega poglavitnega presnovka M34.5 na proteine je majhna (manj kot
40 %) in neodvisna od koncentracije. Razmerje med koncentracijama osilodrostata v krvi in plazmi je
0,85.
Osilodrostat ni substrat prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3. Biotransformacija
V študiji glavnih farmakokinetičnih procesov (ADME) pri ljudeh, v kateri so preiskovali zdrave osebe po odmerjanju enkratnega odmerka 50 mg s 14C označenega osilodrostata, so ocenili, da je metabolizem najpomembnejši način izločanja osilodrostata, saj se je približno 80 % danega odmerka izločilo v obliki presnovkov. Trije poglavitni presnovki v plazmi (M34.5, M16.5 in M24.9) predstavljajo 51 %, 9 % oziroma 7 % danega odmerka. Tako M34.5 kot M24.9 imata daljši razpolovni čas kot osilodrostat in pri odmerjanju dvakrat na dan je mogoče pričakovati nekaj kopičenja. Delež radioaktivnosti (AUC), ki ga prispeva osilodrostat, se po odmerjanju sčasoma zmanjšuje in ugotovili so, da to tesno sovpada z ustreznim povečanjem deleža, ki ga prispeva M34.5.
V urinu so opredelili trinajst presnovkov, pri čemer so poglavitni trije M16.5, M22 (glukuronid M34.5) in M24.9, ki predstavljajo 17 %, 13 % oziroma 11 % danega odmerka. Nastanek glavnega presnovka v urinu M16.5 (direktni N-glukuronid) so katalizirali encimi UGT1A4, 2B7 in 2B10. Manj kot 1 % odmerka se je izločil kot M34.5 (dioksigeniran osilodrostat) v urinu, 13 % danega odmerka pa so opredelili kot M22 (glukuronid M34.5). Pri nastajanju M34.5 niso vpleteni encimi CYP.
V metabolizem osilodrostata je vpletenih več encimov CYP in UDP-glukuronoziltransferaz, posamezno pa nobeden od encimov k celotnemu očistku ne prispeva več kot 25 %. Med encimi, ki so vpleteni v metabolizem osilodrostata, so najbolj pomembni CYP3A4, 2B6 in 2D6. Pokazalo se je, da vsi encimi CYP skupaj prispevajo 26 %, vsi encimi UGT skupaj prispevajo 19 %, metabolizem z encimi, ki niso niti CYP niti UGT, pa k celotnemu očistku prispeva približno 50 %. Poleg tega se je pokazalo, da ima osilodrostat visoko intrinzično permeabilnost, nizko efluksno razmerje in da zaviralci zmerno vplivajo na njegovo efluksno razmerje in vitro. To pomeni, da je pri sočasnem odmerjanju zdravil, ki zavirajo prenašalce ali posamezne encime CYP ali UGT, možnost za klinične interakcije z
njimi majhna.
Po podatkih in vitro presnovki ne prispevajo k farmakološkemu delovanju osilodrostata.
Izločanje
Razpolovni čas izločanja osilodrostata je približno 4 ure.
V študiji ADME se je večji del (91 %) odmerka radioaktivno označenega osilodrostata izločil z urinom in le manjša količina odmerka se je izločila z blatom (1,6 % odmerka). Majhen odstotek odmerka, ki se je izločil z urinom kot nespremenjen osilodrostat (5,2 %), pomeni, da je pri človeku metabolizem najpomembnejši proces za izločanje osilodrostata.
Linearnost/nelinearnost
V razponu terapevtskih odmerkov je izpostavljenost (AUCinf in Cmax) naraščala bolj kot sorazmerno odmerku.
Interakcije med zdravili (glejte tudi poglavje 4.5)
Po podatkih in vitro niti osilodrostat niti njegov poglavitni presnovek M34.5 v klinično relevantnih koncentracijah ne zavirata naslednjih encimov in prenašalcev: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 in MATE2-K. Izpostavljenosti presnovku M34.5 po večkratnem odmerjanju še niso ugotavljali, zato klinični pomen rezultatov in vitro raziskav interakcij med zdravili za M34.5 ni znan.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
V študiji faze I s 33 osebami, ki so imele različne stopnje jetrne funkcije, je bila po uporabi enkratnega odmerka 30 mg osilodrostata v kohorti z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) AUCinf 1,4-krat večja, v kohorti s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) pa 2,7-krat večja. Cmax je bila v kohorti z zmerno okvaro jeter nižja za 15 %, v kohorti s hudo okvaro jeter pa za 20 %. Končni razpolovni čas se je podaljšal na 9,3 ure v kohorti z zmerno okvaro jeter in na 19,5 ure v kohorti s hudo okvaro jeter.
Blaga okvara jeter (Child-Pugh razreda A) ni bistveno vplivala na izpostavljenost učinkovini. Stopnja jetrne okvare ni vplivala na hitrost absorpcije.
Okvara ledvic
V študiji faze I s 15 osebami, ki so imele različne stopnje ledvične funkcije, so po uporabi enkratnega odmerka 30 mg osilodrostata pri osebah s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo opažali primerljivo sistemsko izpostavljenost kot pri osebah z normalno ledvično funkcijo.
Rasa oziroma etnična pripadnost in telesna masa
Pri bolnikih azijskega porekla je bila relativna biološka uporabnost približno za 20 % večja kot pri bolnikih drugih etničnih skupin. Kot so dokazali, telesna masa ni bila glavna determinanta navedene razlike.
Starost in spol
Pri odraslih starost in spol nista pomembno vplivala na izpostavljenost osilodrostatu. Število starejših bolnikov v kliničnih študijah je bilo majhno (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Isturisa 10 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza manitol
premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
koloidni brezvodni silicijev dioksid
Filmska obloga
hipromeloza
titanov dioksid (E171)
makrogol
smukec
1-miligramska tableta rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
5-miligramska tableta
rumeni železov oksid (E172)
10-miligramska tableta rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omot iz aluminija (Alu/Alu) z 10 tabletami.
Pakiranja vsebujejo po 60 tablet (6 pretisnih omotov z 10 tabletami).