Qtern 5 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
saksagliptin 5 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Qtern 5 mg/10 mg
Zdravilo Qtern (fiksna kombinacija saksagliptina in dapagliflozina) je indicirano pri odraslih, starih 18 let ali več, s sladkorno boleznijo tipa 2:
-
za izboljšanje urejenosti glikemije, če metformin in/ali sulfonilsečnina (SS) ter ena od posameznih učinkovin v zdravilu Qtern ne zagotovijo ustrezne urejenosti glikemije,
-
v primeru, da se bolnik že zdravi s prosto kombinacijo dapagliflozina in saksagliptina. (Glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo o raziskanih kombinacijah.)
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je ena tableta s 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina enkrat na dan (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik odmerek izpusti in je do naslednjega odmerka ≥ 12 ur, naj odmerek vzame. Če odmerek izpusti in je do naslednjega odmerka < 12 ur, mora izpuščeni odmerek preskočiti; nato naj vzame naslednji odmerek ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka glede na delovanje ledvic ni potrebna.
Zdravila Qtern se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki imajo hitrost glomerularne filtracije
[GFR - glomerular filtration rate] trajno pod 45 ml/min ali pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
To zdravilo se lahko uporablja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba oceniti pred uvedbo zdravila in jih ocenjevati tudi med zdravljenjem.
Tega zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).
Starejši (≥ 65 let)
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tega zdravila pri otrocih in mladostnikih v starosti od 0 do < 18 let še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Qtern se jemlje peroralno, enkrat na dan, kadar koli tekom dneva, s hrano ali brez nje. Tablete je treba zaužiti cele.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza resne preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom ali angioedemom, na kateri koli zaviralec dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4) ali kateri koli zaviralec
natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2 – sodium-glucose co-transporter 2) (glejte poglavja 4.4, 4.8
in 6.1).
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP-4 je bila povezana s tveganjem za akutni pankreatitis. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa: dolgotrajno, hudo bolečino v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba prenehati uporabljati to zdravilo; če je akutni pankreatitis potrjen, se ga ne sme ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo v anamnezi pankreatitis.
Med obdobjem trženja saksagliptina so spontano poročali o neželenem učinku akutnem pankreatitisu (glejte poglavje 4.8).
Okvara ledvic
Učinkovitost zniževanja glukoze dapagliflozina je odvisna od delovanja ledvic in je zmanjšana pri bolnikih z GFR < 45 ml/min, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa je zdravilo verjetno neučinkovito (glejte poglavja 4.2, 5.1 in 5.2).
V študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmerno okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min) je v primerjavi s placebom večji delež bolnikov, zdravljenih z dapagliflozinom, imel neželene učinke zvišanja količine kreatinina, fosforja, paratiroidnega hormona (PTH) in hipotenzijo.
Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih z GFR trajno pod 45 ml/min. Fiksna kombinacija saksagliptina/dapagliflozina ni bila raziskana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) ali bolnikih s končno odpovedjo ledvic.
Pred uvedbo tega zdravila se priporoča ocena delovanja ledvic, v skladu z rutinsko oskrbo pa je treba ledvično oceno izvajati periodično (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Če se delovanje ledvic trajno zmanjša pod GFR < 45 ml/min, se mora zdravljenje s tem zdravilom prekiniti.
Uporaba pri bolnikih s tveganjem za zmanjšanje volumna in/ali hipotenzijo
Zaradi mehanizma delovanja dapagliflozina, to zdravilo poveča diurezo, kar lahko vodi do zmernega znižanja krvnega tlaka, kot je bilo opaženo v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.1). To je lahko izrazitejše pri bolnikih z zelo visoko koncentracijo glukoze v krvi.
Previdnost je potrebna pri bolnikih, za katere bi z dapagliflozinom povzročen padec krvnega tlaka lahko pomenil tveganje, npr. pri bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi in imajo hipotenzijo v anamnezi ali pri starejših bolnikih.
V primeru pojava bolezni, ki lahko povzročijo zmanjšanje volumna (npr. bolezni prebavil), je bolnikom priporočljivo skrbno kontrolirati volumsko stanje (npr. s kliničnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom in elektroliti). Če se pri bolniku pojavi zmanjšanje volumna, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja s tem zdravilom, dokler zmanjšanje ni odpravljeno (glejte poglavje 4.8).
Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter je izkušenj iz kliničnih preskušanj malo. Izpostavljenost dapagliflozinu in saksagliptinu je pri bolnikih s hudo okvaro jeter večja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Fiksna kombinacija saksagliptina/dapagliflozina se lahko uporablja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba oceniti pred uvedbo zdravila in jih ocenjevati tudi med zdravljenjem.
Uporaba tega zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2). Diabetična ketoacidoza
Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2 (vključno z dapagliflozinom), so poročali o redkih primerih diabetične ketoacidoze (DKA), med njimi tudi o smrtno nevarnih in smrtnih primerih. V številnih primerih je bila klinična slika te motnje neznačilna in koncentracija glukoze v krvi je bila le zmerno zvišana, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ali je verjetnost za DKA med uporabo večjih odmerkov dapagliflozina večja, ni znano.
Če se pojavijo nespecifični simptomi, npr. navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težko dihanje, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati možnost, da gre za diabetično ketoacidozo. Če se pojavijo ti simptomi, je treba takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, in sicer ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.
V primeru suma na DKA ali potrjene DKA je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti.
Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali akutne resne bolezni. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje ketonov. Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z dapagliflozinom je mogoče znova uvesti, ko so vrednosti ketonov normalne in se bolnikovo stanje stabilizira.
Pred uvedbo zdravljenja s tem zdravilom je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.
Pri dapagliflozinu so opazili podaljšano ketoacidozo in podaljšano glukozurijo. Po prenehanju jemanja dapagliflozina ketoacidoza lahko traja dlje, kot se pričakuje glede na razpolovni čas v plazmi (glejte poglavje 5.2). Pri daljših obdobjih ketoacidoze so lahko udeleženi dejavniki, ki niso odvisni od dapagliflozina, kot je na primer pomanjkanje inzulina.
Med bolniki s potencialno večjim tveganjem za DKA so bolniki z majhno funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizko vrednostjo C-peptida ali latentno avtoimunsko sladkorno boleznijo odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki z anamnezo pankreatitisa), bolniki z boleznimi, ki zmanjšajo uživanje hrane ali povzročijo hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanju odmerka insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutne
bolezni, kirurškega posega ali zlorabe alkohola. Pri takšnih bolnikih je treba zaviralce SGLT2 uporabljati previdno.
Bolnikom, ki se jim je kdaj med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA, zaviralca SGLT2 ni priporočljivo znova uvesti, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.
Varnost in učinkovitost fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista ugotovljeni in se ne sme uporabljati za zdravljenje takšnih bolnikov. V študijah z dapagliflozinom pri sladkorni bolezni tipa 1 so pogosto poročali o DKA.
Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)
Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierjeva gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2 (glejte poglavje 4.8). To je redek, vendar resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z antibiotiki.
Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, občutljivost, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo ali slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierjevo gangreno, je treba zdravilo Qtern ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško odstranitvijo prizadetega tkiva).
Preobčutljivostne reakcije
Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so imeli resno preobčutljivostno reakcijo na kakšen zaviralec DPP-4 ali zaviralec SGLT2 (glejte poglavje 4.3).
Iz izkušenj iz obdobja trženja saksagliptina, vključno s spontanimi poročili in kliničnimi preskušanji, so glede uporabe saksagliptina poročali o naslednjih neželenih učinkih: resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom. V primeru suma na resno preobčutljivostno reakcijo je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Dogodek je treba oceniti in uvesti drugačno zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.8).
Okužbe sečil
Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano s povečanjem tveganja za okužbe sečil, zato je med zdravljenjem pielonefritisa ali urosepse treba razmisliti o začasnem prenehanju uporabe tega zdravila.
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih obstaja večje tveganje za zmanjšanje volumna in večja verjetnost, da se zdravijo z diuretiki.
Pri starejših bolnikih obstaja večja verjetnost za okvarjeno delovanje ledvic in/ali da prejemajo antihipertenzivna zdravila, ki lahko spremenijo delovanje ledvic, kot so zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE-I) in antagonisti receptorjev angiotenzina II tipa 1 (ARB - angiotensin II type 1 receptor blockers). Glede nadzora delovanja ledvic veljajo za starejše bolnike enaka priporočila kot za vse bolnike (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.8 in 5.1).
Terapevtskih izkušenj s tem zdravilom pri bolnikih, starih 65 let ali več, je malo, pri bolnikih, starih 75 let ali več, pa zelo malo.
Bolezni kože
V predkliničnih toksikoloških študijah saksagliptina so poročali o ulcerativnih in nekrotičnih kožnih
spremembah na udih opic (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih saksagliptina niso opazili večje pojavnosti kožnih sprememb. V skupini zaviralcev DPP-4 je bil v obdobju trženja zdravila opisan izpuščaj. Izpuščaj je zabeležen tudi kot neželen učinek tega zdravila (glejte poglavje 4.8). Zato je v skladu z rutinsko oskrbo sladkornega bolnika priporočljivo spremljanje kožnih sprememb, kot so mehurji, razjede ali izpuščaj.
Bulozni pemfigoid
V obdobju trženja so med uporabo zaviralcev DPP4, tudi saksagliptina, poročali o primerih buloznega pemfigoida, ki so zahtevali sprejem v bolnišnico. V zabeleženih primerih so se bolniki praviloma odzvali na lokalno ali sistemsko imunosupresivno zdravljenje in prenehanje uporabe zaviralca DPP4. Če se bolniku med prejemanjem saksagliptina pojavijo mehurji ali erozije in obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti; v poštev pride napotitev k dermatologu za postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Srčno popuščanje
Izkušenj z dapagliflozinom v razredu IV po Newyorškem združenju za srce (NYHA - New York Heart Association) je malo. Izkušenj s saksagliptinom v razredih III. in IV. po NYHA je malo.
V preskušanju SAVOR so med bolniki, zdravljenimi s saksagliptinom, opažali majhen porast deleža sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, toda vzročne povezave niso ugotovili (glejte poglavje 5.1). Dodatna analiza ni pokazala različnega vpliva med razredi po NYHA.
Fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, npr. pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja ali z zmerno do hudo okvaro ledvic. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi srčnega popuščanja in jim naročiti, naj o takšnih simptomih takoj poročajo.
Artralgija
V obdobju trženja so med uporabo zaviralcev DPP-4 poročali o bolečinah v sklepih, ki so lahko hude glejte poglavje 4.8). Bolnikom so simptomi po prenehanju jemanja zdravila izginili, nekaterim pa so se znova pojavili po ponovni uvedbi istega ali drugega zaviralca DPP-4. Simptomi se lahko pojavijo kmalu po uvedbi zdravila ali po daljšem obdobju zdravljenja. Če se pojavijo hude bolečine v sklepih, je treba pri vsakem bolniku posebej pretehtati, ali naj še naprej jemlje zdravilo.
Imunsko oslabeli bolniki
Saksagliptin v kliničnem programu ni bil raziskan pri imunsko oslabelih bolnikih, npr. bolnikih po presaditvi organa ali bolnikih s sindromom človeške imunske pomanjkljivosti. Profil učinkovitosti in varnosti fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina pri teh bolnikih ni ugotovljen.
Zvišane vrednosti hematokrita
Pri zdravljenju z dapagliflozinom so opazili zvišane vrednosti hematokrita (glejte poglavje 4.8). Bolnike z izrazito zvišanimi vrednostmi hematokrita je treba spremljati in jih preiskati glede osnovne hematološke bolezni.
Amputacije na spodnjih okončinah
V dolgoročnih kliničnih študijah z drugim zaviralcem SGLT2, ki še potekajo, so opazili povečano število primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov na nogah). Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Kot pri vseh bolnikih s sladkorno boleznijo je pomembno, da jih podučimo o rutinski preventivni negi stopal.
Uporaba z zdravili, ki povzročajo hipoglikemijo
Tako saksagliptin kot dapagliflozin lahko vsak zase povečata tveganje za hipoglikemijo, če sta uporabljena v kombinaciji s kakšnim insulinskim sekretagogom. Če je to zdravilo uporabljeno v kombinaciji z insulinskim sekretagogom (sulfonilsečnino), je lahko potrebno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8).
Laboratorijske preiskave urina
Zaradi mehanizma delovanja dapagliflozina imajo bolniki, ki jemljejo to zdravilo, pozitiven izvid testa za glukozo v urinu.
Uporaba z močnimi induktorji CYP3A4
Uporaba induktorjev CYP3A4, npr. karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina ali rifampicina, lahko zmanjša vpliv tega zdravila na znižanje glukoze v krvi. Če je zdravilo uporabljeno sočasno z močnim induktorjem CYP3A4/5, je treba oceniti urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakodinamično medsebojno delovanje
Diuretiki
Dapagliflozin lahko poveča učinek tiazidnih diuretikov in diuretikov zanke in lahko poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba z zdravili, ki povzročajo hipoglikemijo
Če je to zdravilo uporabljeno v kombinaciji z insulinskim sekretagogom (sulfonilsečnino), je lahko potrebno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetično medsebojno delovanje
Saksagliptin: Presnova saksagliptina poteka predvsem s citokromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Dapagliflozin: Presnova dapagliflozina poteka predvsem z glukuronidno konjugacijo z UDP-glukuronoziltransferazo 1A9 (UGT1A9).
Medsebojno delovanje z drugimi peroralnimi antidiabetiki ali zdravili za srce in ožilje Saksagliptin: Saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ali simvastatina. Ta zdravila niso spremenila farmakokinetike saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka.
Dapagliflozin: Dapagliflozin ni pomembno spremenil farmakokinetike saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, vogliboze, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana ali simvastatina. Ta zdravila niso spremenila farmakokinetike dapagliflozina.
Vpliv drugih zdravil na saksagliptin ali dapagliflozin
Saksagliptin: Sočasna uporaba saksagliptina z zmernim zaviralcem CYP3A4/5 diltiazemom je zvišala Cmax saksagliptina za 63 % in njegovo AUC za 2,1-krat ter znižala Cmax aktivnega presnovka za 44 % in njegovo AUC za 34 %. Ti farmakokinetični učinki niso klinično pomembni in ne zahtevajo prilagoditve odmerka.
Sočasna uporaba saksagliptina z močnim zaviralcem CYP3A4/5 ketokonazolom je zvišala Cmax saksagliptina za 62 % in njegovo AUC za 2,5-krat ter je znižala Cmax aktivnega presnovka za 95 % in njegovo AUC za 88 %. Ti farmakokinetični učinki niso klinično pomembni in ne zahtevajo prilagoditve odmerka.
Sočasna uporaba saksagliptina z močnim induktorjem CYP3A4/5 rifampicinom je znižala Cmax saksagliptina za 53 % in njegovo AUC za 76 %. Rifampicin v odmernem intervalu ni vplival na izpostavljenost aktivnemu presnovku ali na zavrtje aktivnosti DPP-4 v plazmi (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba saksagliptina z drugimi induktorji CYP3A4/5 razen rifampicina (npr. s karbamazepinom, deksametazonom, fenobarbitalom in fenitoinom) ni raziskana; povzroči lahko znižanje koncentracije saksagliptina v plazmi in zvišanje koncentracije njegovega glavnega presnovka. Če je saksagliptin uporabljen skupaj s kakšnim močnim induktorjem CYP3A4/5, je treba urejenost glikemije skrbno ocenjevati.
Metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacidi in famotidin v študijah pri zdravih osebah niso bistveno spremenili farmakokinetike saksagliptina in njegovega glavnega presnovka.
Dapagliflozin: Po sočasnem dajanju dapagliflozina in rifampicina (induktorja različnih aktivnih prenašalcev in encimov za presnovo zdravil) so zabeležili 22-odstotno zmanjšanje sistemske izpostavljenosti (AUC) dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega vpliva na 24-urno izločanje glukoze v urinu. Odmerka ni potrebno prilagajati. Klinično pomembnega učinka med uporabo z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati.
Po sočasni uporabi dapagliflozina in mefenaminske kisline (zaviralca UGT1A9), so zabeležili
55-odstotno povečanje sistemske izpostavljenosti dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega učinka na 24-urno izločanje glukoze v urinu.
Vpliv saksagliptina ali dapagliflozina na druga zdravila
Saksagliptin: Saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, glibenklamida (substrat CYP2C9), pioglitazona [substrat CYP2C8 (pomembno) in CYP3A4 (manj pomembno)], digoksina (substrat P-gp), simvastatina (substrat CYP3A4), učinkovin v kombiniranih peroralnih kontraceptivih (etinilestradiola in norgestimata), diltiazema ali ketokonazola.
Dapagliflozin: Dapagliflozin lahko poveča izločanje litija skozi ledvice in koncentracija litija v krvi se lahko zmanjša. Po uvedbi dapagliflozina je treba koncentracijo litija v serumu spremljati pogosteje.
Bolnika napotite k zdravniku, ki je predpisal litij, da spremlja koncentracijo litija v serumu.
V študijah medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, večinoma z enkratnim odmerkom, dapagliflozin ni spremenil farmakokinetike metformina, pioglitazona [substrat CYP2C8 (pomembno) in CYP3A4 (manj pomembno)], sitagliptina, glimepirida (substrat CYP2C9), hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (substrat P-gp) ali varfarina (S-varfarin, substrat CYP2C9) ali antikoagulantnih učinkov varfarina, merjenih z INR. Kombinacija enkratnega odmerka 20 mg dapagliflozina in simvastatina (substrat CYP3A4) je povzročila 19-odstotno zvišanje AUC simvastatina in 31 % zvišanje AUC simvastatinske kisline. Povečanje izpostavljenosti simvastatinu in simvastatinski kislini ne velja za klinično pomembno.
Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)
Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo z določanjem ravni 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) v plazmi ni priporočeno, saj pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce SGLT2, z merjenjem vrednosti 1,5-AG ni
mogoče zanesljivo spremljati urejenosti glikemije. Pri teh bolnikih je priporočena uporaba drugih metod za spremljanje urejenosti glikemije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi saksagliptina in dapagliflozina pri nosečnicah ni. Študije saksagliptina na živalih so pri velikih odmerkih pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Študije z dapagliflozinom pri podganah so pokazale toksičnost za razvijajoče se ledvice v obdobju, ki ustreza drugemu in tretjemu trimesečju nosečnosti pri človeku (glejte poglavje 5.3). Zato se zdravila Qtern med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če bolnica zanosi, je treba prenehati zdravljenje z zdravilom Qtern.
Dojenje
Ni znano, ali se saksagliptin, dapagliflozin in/ali njuni presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje saksagliptina in/ali njegovega presnovka v mleko. Farmakodinamični in toksikološki podatki za živali, ki so na voljo, kažejo na izločanje dapagliflozina oz. njegovih presnovkov v mleko ter farmakološke učinke pri dojenih mladičih (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Zdravila Qtern se med obdobjem dojenja ne sme uporabljati.
Plodnost
Vpliv saksagliptina in dapagliflozina na plodnost pri človeku ni raziskan. Pri podganjih samcih in samicah dapagliflozin v nobenem testiranem odmerku ni vplival na plodnost. Pri podganjih samcih in samicah so učinke na plodnost opazili pri velikih odmerkih saksagliptina, ki so povzročili očitne znake toksičnosti (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Qtern nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V primeru vožnje ali upravljanja strojev je treba upoštevati, da je bila v študijah kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina opisana omotica. Poleg tega je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če je zdravilo uporabljeno v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. sulfonilsečnine).
Povzetek varnostnih značilnosti kombinacije saksagliptina in dapagliflozina
Kombinacijo 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina so pri 1169 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 (SBT2) in glikemijo, neustrezno urejeno z metforminom, ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih, z učinkovino/placebom nadzorovanih multicentričnih kliničnih preskušanjih 3. faze z vzporednimi skupinami, ki so trajala do 52 tednov (glejte poglavje 5.1). Kumulativna analiza varnosti je obsegala 3 terapevtske skupine: saksagliptin z dapagliflozinom in metforminom
(492 preiskovancev), saksagliptin z metforminom (336 preiskovancev) in dapagliflozin z metforminom (341 preiskovancev).Varnostne značilnosti kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina ter metformina so bile podobne neželenim učinkom, ugotovljenim za vsako posamezno od teh učinkovin.
Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki povezani z zdravilom Qtern so okužbe zgornjih dihal (zelo pogosto), hipoglikemija pri uporabi s SS (zelo pogosto) in okužbe sečil (pogosto). Redko se lahko pojavi diabetična ketoacidoza (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so prikazani v preglednici 1. Varnostni profil temelji na povzetku podatkov iz kumulativnih varnostnih podatkov kliničnih preskušanj kombinacije saksagliptina/dapagliflozina in tudi kliničnih preskušanj, študij varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet in izkušenj v obdobju trženja posameznih učinkovin. Neželeni učinki so našteti po organskem sistemu in pogostnosti.
Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
Preglednica 1. Strnjen prikaz poročanih neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti | PogostiA | ObčasniB | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal1 | okužba sečil2 vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil3, gastroenteritisD | glivična okužba | nekrotizirajoč i fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)C,F,7 | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost ne reakcijeC | anafilaktične reakcije, vključno zanafilaktičnim šokomC | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija D (med uporabo s SS) | dislipidemija4 | zmanjšanje volumnaF, žeja | diabetična ketoacidozaF,G,7 | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica | |||||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhuC, driska, dispepsijaD, gastritisD, navzeaC,bruhanjeD | zaprtost, suha usta, pankreatitisC | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj5 | dermatitisC, pruritusC,urtikarijaC | angioedemC | bulozni pemfigoidC,7 |
| Organski sistem | Zelo pogosti | PogostiA | ObčasniB | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | artralgija, bolečina v hrbtu, mialgijaD | |||||
| Bolezni sečil | disurija, poliurijaD,6 | nikturija | tubulo-intersticijskinefritis | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilna disfunkcija, genitalni pruritus,vulvovaginalni pruritus | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | utrujenostD, periferni edemiD | |||||
| Preiskave | zmanjšan ledvični očistek kreatinina med uvodnim zdravljenjemF, zvišanje hematokritaE | zvišanje kreatinina v krvi med uvodnim zdravljenjemF, zvišanje sečnine v krvi, zmanjšanjetelesne mase |
A Neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina v kumulativni analizi varnosti, ali so o njih poročali pri < 2 % v kumulativni analizi varnosti in so temeljili na podatkih o posameznih učinkovinah.
B Pogostnosti vseh občasnih neželenih učinkov so temeljile na podatkih o posameznih učinkovinah.
C Neželeni učinki izvirajo iz podatkov o spremljanju med obdobjem trženja saksagliptina oz. dapagliflozina.
D Neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % preiskovancev s katero koli od teh učinkovin in pri ≥ 1 % več kot s placebom, ne pa v kumulativni analizi.
E O vrednostih hematokrita > 55 % so poročali pri 1,3 % preiskovancev, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, in pri 0,4 % preiskovancev, ki so prejemali placebo.
F Pogostnost temelji na dogodkih v kliničnem programu dapagliflozina.
G O tem so poročali v študiji srčno-žilnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (DECLARE).
Pogostnost na podlagi letnega deleža.
1 Okužba zgornjih dihal vključuje naslednje prednostne izraze: nazofaringitis, gripa, okužba zgornjih dihal, faringitis, rinitis, sinuzitis, bakterijski faringitis, tonzilitis, akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis in virusna okužba zgornjih dihal.
2 Okužba sečil obsega naslednje prednostne izraze: okužba sečil, okužba sečil z Escherichio, pielonefritis in prostatitis.
3 Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil obsegajo naslednje prednostne izraze: vulvovaginalna glivična okužba, balanopostitis, glivična okužba spolovil, okužba nožnice in vulvovaginitis.
4 Dislipidemija obsega naslednje prednostne izraze: dislipidemija, hiperlipidemija, hiperholesterolemija in hipertrigliceridemija.
5 O izpuščaju so poročali med uporabo saksagliptina in dapagliflozina v obdobju trženja. Prednostni izrazi, poročani v kliničnih preskušanjih dapagliflozina, vključeni v zaporedju po pogostnosti: izpuščaj, generaliziran izpuščaj, srbeč izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papularen izpuščaj, pustularen izpuščaj, vezikularen izpuščaj in eritematozen izpuščaj.
6 Poliurija vključuje naslednje prednostne izraze: poliurija in polakisurija.
7 Glejte poglavje 4.4 SS=sulfonilsečnina
Opis izbranih neželenih učinkov
Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Poročani neželeni učinki vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil v kumulativni analizi varnosti odražajo varnostne značilnosti dapagliflozina. O neželenem učinku okužbe spolovil so poročali pri 3,0 % prejemnikov kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, pri 0,9 % prejemnikov kombinacije saksagliptina in metformina ter pri 5,9 % prejemnikov kombinacije dapagliflozina in metformina. O večini okužb spolovil so poročali pri ženskah (84 % preiskovancev z okužbo spolovil). Okužbe so bile blage ali zmerne, pojavile so se le enkrat in večina bolnikov je nadaljevala zdravljenje.
Sočasno z okužbami spolovil so pri uporabi dapaglifozina poročali o primerih fimoze/pridobljene fimoze, v nekaterih primerih je bila potrebna cirkumcizija.
Hipoglikemija
V združenih podatkih o varnosti je bila celokupna pojavnost hipoglikemij (vsi zabeleženi dogodki, vključno s tistimi z glukozo v plazmi na tešče ≤ 3,9 mmol/l, izmerjeno v centralnem laboratoriju) 2,0 % pri preiskovancih, zdravljenih s kombinacijo 5 mg saksagliptina, 10 mg dapagliflozina in
metformina (kombinirano zdravljenje), 0,6 % v skupini s kombinacijo saksagliptina in metformina ter 2,3 % v skupini s kombinacijo dapagliflozina in metformina.
V 24-tedenski študiji, ki je primerjala kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina (s SS ali brez nje) z insulinom skupaj z metforminom (s SS ali brez nje), je bila celokupna pojavnost hipoglikemije pri bolnikih brez osnovnega zdravljenja s SS 12,7 % s kombinacijo in 33,1 % z insulinom. Celotna pojavnost hipoglikemije v dveh 52-tedenskih študijah, ki sta primerjali kombinirano zdravljenje z glimepiridom (SS), je bila: v 1. študiji 4,2 % za kombinirano zdravljenje, 27,9 % za glimepirid skupaj z metforminom ter 2,9 % za dapagliflozin skupaj z metforminom, v 2. študiji pa 18,5 % za kombinirano zdravljenje in 43,1 % za glimepirid skupaj z metforminom.
Zmanjšanje volumna
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: O učinkih, ki so nakazovali zmanjšanje volumna (hipotenzija, dehidracija in hipovolemija) so poročali pri 2 preiskovancih (0,4 %), ki sta prejemala kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina (resen neželeni učinek sinkopa in neželeni učinek zmanjšano izločanje urina), in pri 3 preiskovancih (0,9 %), ki so prejemali kombinacijo dapagliflozina in metformina (2 primera neželenega učinka sinkopa in 1 neželeni učinek hipotenzija).
Učinki, povezani z zmanjšanim delovanjem ledvic
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: V kumulativni analizi varnosti je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem delovanja ledvic, 2,0 % pri prejemnikih kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, 1,8 % pri prejemnikih kombinacije saksagliptina in metformina ter
0,6 % pri prejemnikih kombinacije dapagliflozina in metformina. Preiskovanci z neželenim učinkom okvare ledvic so imeli izhodiščno nižjo eGFR (61,8 ml/min/1,73 m2) kot celotna populacija
(93,6 ml/min/1,73 m2). Večina učinkov ni bila resnih; bili so blagi ali zmerni in so minili. Sprememba povprečnega eGFR od izhodišča do 24. tedna je bila -1,17 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, -0,46 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije saksagliptina in metformina ter 0,81 ml/min/1,73 m2 pri prejemnikih kombinacije dapagliflozina in metformina.
Dapagliflozin: O neželenih učinkih, povezanih z zvišanjem kreatinina, so poročali med uporabo dapagliflozina kot edine učinkovine. Zvišanja kreatinina so bila med stalnim zdravljenjem na splošno prehodna oziroma po prenehanju zdravljenja reverzibilna.
Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)
Med obdobjem trženja so poročali o primerih Fournierjeve gangrene pri bolnikih, ki so jemali zaviralce SGLT2, vključno z dapagliflozinom (glejte poglavje 4.4).
V študiji srčno-žilnih izidov z dapagliflozinom (DECLARE), v katero je bilo vključenih 17 160 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in v kateri je bil mediani čas izpostavljenosti 48 mesecev, so skupno poročali o 6 primerih Fournierjeve gangrene: o 1 v skupini, zdravljeni z dapagliflozinom, in o 5 v skupini, ki je prejemala placebo.
Diabetična ketoacidoza
V študiji srčno-žilnih izidov z dapagliflozinom (DECLARE) so v mediano 48 mesecih izpostavljenosti poročali o DKA pri 27 bolnikih v skupini z 10 mg dapagliflozina in pri 12 bolnikih v skupini s placebom. Primeri so bili enakomerno porazdeljeni skozi obdobje študije. Od 27 bolnikov, ki se jim je DKA pojavila v skupini z dapagliflozinom, jih je v času dogodka 22 sočasno prejemalo insulin.
Sprožilni dejavniki za DKA so bili takšni, kot so pričakovani v populaciji s sladkorno boleznijo tipa 2 (glejte poglavje 4.4).
Okužbe sečil
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: V kumulativni analizi varnosti so bile okužbe sečil uravnotežene med 3 terapevtskimi skupinami: o njih so poročali pri 5,7 % bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina, 7,4 % v skupini s kombinacijo saksagliptina in metformina in 5,6 % v skupini s kombinacijo dapagliflozina in metformina. Pri enem prejemniku kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina se je kot resen neželeni učinek pojavil pielonefritis in bolnik je prekinil zdravljenje. O večini okužb sečil so poročali pri ženskah (81 % preiskovancev z okužbo sečil); okužbe so bile blage ali zmerne, pojavile so se le enkrat in večina bolnikov je nadaljevala zdravljenje.
Laboratorijske preiskave Znižanje števila limfocitov
Saksagliptin: Kumulativno so v 5 s placebom kontroliranih študijah opažali majhno znižanje absolutnega števila limfocitov, približno 100 celic/µl v primerjavi s placebom. Povprečno absolutno število limfocitov je ostalo med 102 tedna trajajočo vsakodnevno uporabo stabilno. To znižanje povprečnega absolutnega števila limfocitov ni bilo povezano s klinično pomembnimi neželenimi učinki.
Lipidi
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Podatki terapevtskih skupin s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina iz 3 preskušanj 3. faze so pokazali trend povprečnega odstotnega zvišanja od izhodišča (zaokroženo na najbližjo desetinko) pri celokupnem holesterolu (cel-h), (od 0,4 % do 3,8 %), h-LDL (od 2,1 % do 6,9 %) in h-HDL (od 2,3 % do 5,4 %), hkrati s povprečnim odstotnim znižanjem od izhodišča pri trigliceridih (od -3,0 % do -10,8 %).
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Od 1169 zdravljenih bolnikov v kumulativnih podatkih o varnosti iz 3 kliničnih preskušanj je bilo 1007 bolnikov (86,1 %) starih < 65 let, 162 (13,9 %) ≥ 65 let in 9 (0,8 %) ≥ 75 let. Na splošno so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, starih ≥ 65 let, podobni kot pri bolnikih, starih < 65 let. Terapevtskih izkušenj pri bolnikih, starih 65 let ali več, je malo, pri bolnikih, starih 75 let ali več pa zelo malo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri uporabi fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina ni informacij o prevelikem odmerjanju. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje glede na bolnikovo klinično stanje.
Saksagliptin
Saksagliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na interval QTc ali srčno frekvenco v peroralnih odmerkih do 400 mg na dan 2 tedna (kar je 80-kratni priporočeni odmerek). Saksagliptin in njegov glavni presnovek se odstranita s hemodializo (23 % odmerka v štirih urah)
Dapagliflozin
Enkratni peroralni odmerki dapagliflozina do 500 mg (tj. 50-kratnik največjega priporočenega odmerka za človeka) pri zdravih preiskovancih niso povzročili toksičnih učinkov. Ti preiskovanci so imeli v obdobju, ki je bilo odvisno od odmerka (vsaj 5 dni po odmerku 500 mg), zaznavno glukozo v urinu, brez poročil o dehidraciji, hipotenziji ali neravnovesju elektrolitov in brez klinično pomembnega vpliva na interval QTc. Pojavnost hipoglikemij je bila podobna kot pri placebu. V kliničnih študijah, v katerih so zdravim osebam in osebam s sladkorno boleznijo tipa 2 dajali odmerke do 100 mg enkrat na dan (tj. 10-kratnik največjega priporočenega odmerka za človeka), 2 tedna, je bila pojavnost hipoglikemij rahlo večja kot s placebom in ni bila povezana z odmerkom. Deleži neželenih dogodkov, vključno z dehidracijo ali hipotenzijo, so bili podobni kot pri placebu. Klinično pomembnih, z odmerkom povezanih sprememb laboratorijskih parametrov, vključno z elektroliti v serumu in biološkimi označevalci delovanja ledvic, niso ugotovili. Odstranjevanje dapagliflozina s hemodializo ni raziskano.
Farmakološke lastnosti - Qtern 5 mg/10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov. Oznaka ATC: A10BD21
Mehanizem delovanja
To zdravilo vsebuje saksagliptin in dapagliflozin, ki imata dopolnjujoča se mehanizma delovanja za izboljšanje urejenosti glikemije. Saksagliptin selektivno zavre dipeptidilpeptidazo-4 (DPP-4) in tako izboljša z glukozo posredovano izločanje insulina (inkretinski učinek). Dapagliflozin, selektiven zaviralec natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2), v ledvicah zavre reabsorpcijo glukoze neodvisno od insulina. Delovanje obeh zdravil uravnava koncentracija glukoze v plazmi.
Saksagliptin
Saksagliptin je zelo močan (Ki: 1,3 nM), selektiven, reverzibilen in kompetitiven zaviralec DPP-4, encima, odgovornega za razgradnjo inkretinskih hormonov. Posledica je od glukoze odvisno izločanje insulina in znižanje koncentracije glukoze v krvi na tešče in postprandialno.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je zelo močan (Ki: 0,55 nM), selektiven in reverzibilen zaviralec SGLT2.
Zavrtje SGLT2 z dapagliflozinom zmanjša reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata v proksimalnem ledvičnem tubulu; to ob sočasnem zmanjšanju reabsorpcije natrija povzroči izločanje glukoze v urinu in osmotsko diurezo. Dapagliflozin torej poveča dostavo natrija v distalni tubul, kar zveča tubuloglomerularno biološko povratno zvezo in zniža intraglomerularni tlak. V povezavi z osmotsko diurezo to povzroči zmanjšanje volumske preobremenitve, zniža krvni tlak ter zmanjša predobremenitev ("preload") in sistolično breme ("afterload"), kar lahko ugodno vpliva na remodeliranje srca in diastolično funkcijo in ohranja ledvično funkcijo. Ugodni vplivi dapagliflozina na srce in ledvice niso odvisni samo od njegovega učinka na znižanje glukoze v krvi. Med drugimi učinki sta povečanje hematokrita in zmanjšanje telesne mase.
Dapagliflozin izboljša koncentracijo glukoze v plazmi na tešče in postprandialno, ker zmanjša ledvično reabsorpcijo glukoze in tako povzroči izločanje glukoze v urinu. To izločanje glukoze (glukuretični učinek) je opazno že po prvem odmerku, je stalno v 24-urnem intervalu odmerjanja in se med obdobjem zdravljenja ohrani. Količina glukoze, ki se tako odstrani skozi ledvice, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in od GFR. Zato ima dapagliflozin pri osebah z normalno ravnjo glukoze v krvi majhno nagnjenost k povzročanju hipoglikemije. Dapagliflozin ne poslabša normalnega endogenega nastajanja glukoze v odziv na hipoglikemijo. Dapagliflozin deluje neodvisno od izločanja in delovanja insulina. V kliničnih študijah dapagliflozina so ugotovili izboljšanje homeostatske modelne ocene delovanja celic beta (HOMA celic beta).
SGLT2 je selektivno izražen v ledvicah. Dapagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenos glukoze v periferna tkiva in je > 1400-krat bolj selektiven za SGLT2 kot za SGLT1, tj. glavnega prenašalca, odgovornega za absorpcijo glukoze v črevesu.
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je uporaba saksagliptina zavrla aktivnost encima DPP-4 med celotnim 24-urnim obdobjem. Saksagliptin zavre plazemsko aktivnost DPP-4 za vsaj 24 ur po peroralni uporabi zaradi svoje velike moči, velike afinitete in obsežne vezave na aktivno mesto. Po peroralni obremenitvi z glukozo je to povzročilo 2- do 3-kratno zvišanje koncentracije glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1 - glucagon-like peptide-1) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP - glucose-dependent insulinotropic polypeptide) v obtoku, znižalo je koncentracijo glukagona in povečalo odzivnost celic beta, zaradi česar sta se zvišali koncentracija insulina in
C-peptida. Porast insulina iz pankreatičnih celic beta in upad glukagona iz pankreatičnih celic alfa sta bila povezani z nižjo koncentracijo glukoze na tešče in manjšim porastom glukoze po peroralni obremenitvi z glukozo ali po obroku.
Glukuretični učinek dapagliflozina je opazen po prvem odmerku, je stalen v 24-urnem intervalu odmerjanja in se med obdobjem zdravljenja ohrani. Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so po uporabi dapagliflozina opažali povečanje izločanja glukoze v urinu. Med 12-tedensko uporabo 10 mg dapagliflozina na dan se je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v urinu izločilo približno 70 g glukoze na dan (to ustreza 280 kcal/dan). Pri bolnikih s sladkorno
boleznijo tipa 2, ki so dobivali 10 mg dapagliflozina na dan do 2 leti, so ugotovili ohranjeno izločanje glukoze. Prehodno se je povečalo tudi izločanje sečne kisline v urinu (za 3 do 7 dni) in spremljalo ga je trajno znižanje koncentracije sečne kisline v serumu. Po 24 tednih je znižanje koncentracije sečne kisline v serumu segalo od -48,3 do -18,3 mikromolov/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina so proučili v treh randomiziranih, dvojno slepih, z aktivno učinkovino/placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih
3. faze pri 1169 odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2. Eno preskušanje, v katerem so saksagliptin in dapagliflozin sočasno dodali metforminu, je trajalo 24 tednov. Dve preskušanji dodatka zdravljenju – v njih so dodali ali dapagliflozin saksagliptinu in metforminu ali saksagliptin dapagliflozinu in metforminu – sta prav tako trajali 24 tednov, sledilo pa je 28-tedensko obdobje podaljšanega zdravljenja. Varnostne značilnosti kombinirane uporabe saksagliptina in dapagliflozina v teh preskušanjih do 52 tednov so bile podobne varnostnim značilnostim posameznih učinkovin.
Urejenost glikemije
Sočasno zdravljenje s saksagliptinom in dapagliflozinom pri bolnikih, neustrezno urejenih z metforminom
To 24-tedensko randomizirano, dvojno slepo, z aktivno učinkovino kontrolirano preskušanje je zajelo skupaj 534 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki glikemije niso imeli ustrezno urejene s samim metforminom (HbA1c ≥ 8 % in ≤ 12 %). Preskušanje je primerjalo kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina, dodano metforminu, s saksagliptinom (zaviralec DPP-4) ali dapagliflozinom (zaviralec SGLT2), dodanem metforminu. Bolnike so randomizirali v eno od treh dvojno slepih
terapevtskih skupin, tako da so prejemali 5 mg saksagliptina in 10 mg dapagliflozina, dodanih metforminu, ali 5 mg saksagliptina in placebo, dodana metforminu, ali 10 mg dapagliflozina in placebo, dodana metforminu.
Po 24 tednih je skupina, ki je prejemala saksagliptin in dapagliflozin, dosegla značilno večje znižanje HbA1c kot skupina zgolj s saksagliptinom ali skupina zgolj z dapagliflozinom (glejte preglednico 2).
Preglednica 2. HbA1c 24. teden v študiji, kontrolirani z učinkovino, ki je primerjala kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina, dodano metforminu, s saksagliptinom ali dapagliflozinom, dodanem metforminu
| Parameter učinkovitosti | 5 mg saksagliptina+ 10 mg dapagliflozina+ metforminN = 1792 | 5 mg saksagliptina+ metforminN = 1762 | 10 mg dapagliflozina+ metforminN = 1792 |
| HbA1c (%) 24. teden1 | |||
| Izhodišče (povprečje) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Sprememba od izhodišča (prilagojeno povprečje3)(95 % interval zaupanja [IZ]) | −1,47(−1,62, −1,31) | −0,88(−1,03, −0,72) | −1,20(−1,35, −1,04) |
| Razlika od saksagliptina + metformina (prilagojeno povprečje3)(95 % IZ) | −0,594(−0,81, −0,37) | - | - |
| Razlika od dapagliflozina + metformina (prilagojeno povprečje3)(95 % IZ) | −0,275(−0,48, −0,05) | - | - |
1. LPM=longitudinalne ponovljene meritve (z uporabo vrednosti pred reševalnim ukrepanjem)
2. Randomizirani in zdravljeni bolniki.
3. Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.
4. Vrednost p < 0,0001.
5. Vrednost p=0,0166.
Večina bolnikov v tej študiji je imela izhodiščni HbA1c > 8 % (glejte preglednico 3). Kombinacija saksagliptina in dapagliflozina, dodana metforminu, je HbA1c dosledno znižala bolj (ne glede na izhodiščni HbA1c) kot saksagliptin ali dapagliflozin, dodana metforminu vsak zase. V ločeni vnaprej opredeljeni analizi podskupin so bila povprečna znižanja HbA1c od izhodišča na splošno večja pri bolnikih z višjimi izhodiščnimi vrednostmi HbA1c.
Preglednica 3. Analiza HbA1c v podskupinah randomiziranih bolnikov po 24 tednih glede na izhodiščni HbA1c
| Zdravljenje | Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča glede na izhodiščni HbA1c | ||
| < 8,0 % | ≥ 8 % do < 9,0 % | ≥ 9,0 % | |
| Saksagliptin + dapagliflozin + metforminPrilagojena povprečna sprememba od izhodišča | –0,80(n = 37) | –1,17(n =5 6) | –2,03(n = 65) |
| (95 % IZ) | (–1,12, –0,47) | (–1,44, –0,90) | (–2,27, –1,80) |
| Saksagliptin + metformin Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča | –0,69(n = 29) | –0,51(n = 51) | –1,32(n = 63) |
| (95 % IZ) | (–1,06, –0,33) | (–0,78, –0,25) | (–1,56, –1,09) |
| Dapagliflozin + metformin Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča | –0,45(n = 37) | –0,84(n = 52) | –1,87(n = 62) |
| (95 % IZ) | (–0,77, –0,13) | (–1,11, –0,57) | (–2,11, –1,63) |
n=število bolnikov, ki niso imeli manjkajoče vrednosti izhodiščno in po 24 tednih.
Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %
Enainštirideset celih štiri odstotka (41,4 %) (95 % IZ: 34,5, 48,2) bolnikov v skupini s kombinacijo saksagliptina in dapagliflozina je doseglo HbA1c manj kot 7 %; v skupini s saksagliptinom je bilo takšnih 18,3 % (95 % IZ: 13,0, 23,5) bolnikov in v skupini z dapagliflozinom 22,2 % (95 % IZ: 16,1,
28,3).
Dodatno zdravljenje z dapagliflozinom pri bolnikih, neustrezno urejenih s kombinacijo saksagliptina in metformina
24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija je primerjala zaporedno dodajanje 10 mg dapagliflozina kombinaciji 5 mg saksagliptina in metformina ter dodajanje placeba k 5 mg saksagliptina (zaviralec DPP-4) in metformina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7 % in ≤ 10,5 %). Tristodvajset (320) bolnikov so v enakem številu randomizirali ali na dapagliflozin, dodan saksagliptinu in metforminu, ali na placebo, dodan saksagliptinu in metforminu. Bolniki, ki so dokončali začetno 24-tedensko obdobje študije, so lahko vstopili v kontrolirano 28-tedensko dolgoročno podaljšanje študije (52 tednov).
Skupina, ki je dobila dapagliflozin, zaporedno dodan saksagliptinu in metforminu, je po 24 tednih dosegla statistično značilno (vrednost p < 0,0001) večje znižanje HbA1c kot skupina, ki je dobila placebo, zaporedno dodan saksagliptinu in metforminu (glejte preglednico 5). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.
Dodatno zdravljenje s saksagliptinom pri bolnikih, neustrezno urejenih s kombinacijo dapagliflozina in metformina
24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 7 % in ≤ 10,5 %) z metforminom in dapagliflozinom samima, je primerjala zaporedno dodajanje 5 mg saksagliptina kombinaciji 10 mg dapagliflozina in metformina ter dodajanje placeba k 10 mg dapagliflozina in metforminu;
153 bolnikov je bilo randomiziranih na saksagliptin, dodan dapagliflozinu in metforminu,
162 bolnikov pa na placebo, dodan dapagliflozinu in metforminu. Bolniki, ki so dokončali začetno 24-tedensko obdobje študije, so lahko vstopili v kontrolirano 28-tedensko dolgoročno podaljšanje študije (52 tednov). Varnostne značilnosti saksagliptina, dodanega dapagliflozinu in metforminu med
dolgoročnim obdobjem zdravljenja, so se skladale z značilnostmi, predhodno ugotovljenimi v študiji sočasnega zdravljenja ter opaženimi v 24-tedenskem obdobju te študije.
Skupina, ki je dobila saksagliptin, zaporedno dodan dapagliflozinu in metforminu, je po 24 tednih dosegla statistično značilno (vrednost p < 0,0001) večje znižanje HbA1c kot skupina, ki je dobila placebo, zaporedno dodan dapagliflozinu in metforminu (glejte preglednico 4). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.
Preglednica 4. Sprememba HbA1c od izhodišča po 24 tednih, izključujoč podatke po reševalnem ukrepanju, za randomizirane bolnike – študiji MB102129 in CV181168
| Parameter učinkovitosti | Klinična preskušanja z zaporednim dodajanjem | ||||
| Študija MB102129 | Študija CV181168 | ||||
| 10 mg dapagliflozina, dodanega kombinaciji 5 mg saksagliptina in metformina(N = 160) † | Placebo + 5 mgsaksagliptina + metformin(N = 160) † | 5 mg saksagliptina, dodanega kombinaciji 10 mgdapagliflozina in metformina(N = 153) † | Placebo + 10 mgdapagliflozina + metformin(N = 162) † | ||
| HbA1c (%) 24. teden* | |||||
| Izhodišče (povprečje) | 8,24 | 8,16 | 7,95 | 7,85 | |
| Sprememba od izhodišča (prilagojeno povprečje‡) | −0,82 | −0,10 | −0,51 | −0,16 | |
| (95 % IZ) | (−0,96, 0,69) | (−0,24, 0,04) | (−0,63, −0,39) | (−0,28, −0,04) | |
| Razlika v | |||||
| učinku HbA1c | |||||
| Prilagojeno | |||||
| povprečje | −0,72 | −0,35 | |||
| (95 % IZ) | (−0,91, −0,53) | (−0,52, −0,18) | |||
| Vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
* LPM=longitudinalne ponovljene meritve (z uporabo vrednosti pred reševalnim ukrepanjem)
† N je število randomiziranih in zdravljenih bolnikov.
‡ Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, prilagojeno za izhodiščno vrednost.
Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7 %
Delež bolnikov, ki so 24. teden dosegli HbA1c < 7,0 % v preskušanju, v katerem je bil dapagliflozin dodan saksagliptinu in metforminu, je bil večji v skupini s kombinacijo dapagliflozina, saksagliptina in metformina (38,0 %; 95 % IZ: 30,9-45,1) kot v skupini s kombinacijo placeba, saksagliptina in metformina (12,4 %; 95 % IZ: 7,0-17,9). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do
52. tedna. Delež bolnikov, ki so dosegli HbA1c < 7,0 % do 24. tedna preskušanja dodatnega zdravljenja s saksagliptinom, dodanega kombinaciji dapagliflozina in metformina, je bil večji v skupini s kombinacijo saksagliptina, dapagliflozina in metformina (35,3 %; 95 % IZ: 28,2, 42,2) kot v skupini s kombinacijo placeba, dapagliflozina in metformina (23,1 %; 95 % IZ: 16,9, 29,3). Učinek na HbA1c, opažen 24. teden, se je ohranil do 52. tedna.
Telesna masa
V sočasni študiji je bila prilagojena povprečna sprememba telesne mase 24. teden v primerjavi z izhodiščem (izključujoč podatke po reševalnem ukrepanju) -2,05 kg (95 % IZ -2,52, -1,58) v skupini s kombinacijo 5 mg saksagliptina, 10 mg dapagliflozina in metformina in -2,39 kg (95 %
IZ -2,87, -1,91) v skupini z 10 mg dapagliflozina in metforminom; v skupini, ki je prejemala 5 mg saksagliptina in metformin, spremembe ni bilo (0,00 kg, 95 % IZ -0,48, 0,49).
Krvni tlak
Zdravljenje s fiksno kombinacijo saksagliptina/dapagliflozina je spremenilo sistolični krvni tlak (KT) v primerjavi z izhodiščem v razponu od -1,3 do -2,2 mmHg in diastolični krvni tlak v razponu od -0,5 do -1,2 mmHg; to je posledica blagega diuretičnega učinka. Zmeren učinek na znižanje krvnega tlaka se je ohranil skozi čas in po 24 tednih je imelo v terapevtskih skupinah sistolični KT < 130 mmHg ali diastolični KT < 80 mmHg podobno število bolnikov.
Srčno-žilna varnost
V sklopu treh študij, o tistih srčno-žilnih neželenih dogodkih, ki so bili ovrednoteni in potrjeni kot srčno-žilni dogodkih, so poročali pri skupaj 1,0 % prejemnikov kombinacije saksagliptina, dapagliflozina in metformina, pri 0,6 % prejemnikov kombinacije saksagliptina in metformina ter pri 0,9 % prejemnikov kombinacije dapagliflozina in metformina.
Študije srčno-žilnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
Za oceno kombinacije saksagliptina/dapagliflozina niso izvedli nobenih študij o srčno-žilnih izidih.
Študija SAVOR: ocena žilnih izidov, zabeleženih pri bolnikih s sladkorno boleznijo ob saksagliptinu - tromboliza pri miokardnem infarktu
Študija SAVOR je bila preskušanje srčno-žilnih izidov pri 16 492 bolnikih s HbA1c ≥ 6,5 % in < 12 % (12 959 z ugotovljeno srčno-žilno boleznijo in 3533 takšnih, ki so imeli le več dejavnikov tveganja), randomiziranih na saksagliptin (n = 8280) ali placebo (n = 8212), dodan regionalnemu standardnemu zdravljenju glede HbA1c in srčno-žilnih dejavnikov tveganja. Populacija v študiji je zajela bolnike, stare ≥ 65 let (n = 8561) in ≥ 75 let (n = 2330), z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic (n = 13 916) kot tudi z zmerno (n = 2240) ali hudo (n = 336) okvaro ledvic.
Primarni opazovani dogodek varnosti (neinferiornosti) in učinkovitosti (superiornosti) je bil sestavljen opazovani dogodek, ki je obsegal čas do prvega pojava katerega od naslednjih hudih neželenih
srčno-žilnih učinkov (MACE - major adverse cardiac events): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida.
Po povprečno 2-letnem spremljanju je preskušanje doseglo svoj primarni opazovani dogodek varnosti in je dokazalo, da saksagliptin, dodan trenutnemu osnovnemu zdravljenju, v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne poveča srčno-žilnega tveganja.
Opažali niso nobene koristi glede MACE ali umrljivosti zaradi vseh vzrokov.
Delež enega elementa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka, sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja, je bil v skupini s saksagliptinom večji (3,5 %) kot v skupini s placebom (2,8 %); nominalna statistična značilnost je bila v korist placeba [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ: 1,07, 1,51), p = 0,007]. Klinično pomembnih napovednih dejavnikov večjega relativnega tveganja ob zdravljenju s saksagliptinom ni bilo mogoče dokončno ugotoviti. Bolnike z večjim tveganjem za sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja je bilo mogoče (ne glede na prejeto zdravljenje) prepoznati po znanih dejavnikih tveganja za srčno popuščanje, npr. po izhodiščni anamnezi srčnega popuščanja ali okvarjenem delovanju ledvic. Vendar pa bolniki z izhodiščno anamnezo srčnega popuščanja ali okvaro delovanja ledvic, ki so prejemali saksagliptin, v primerjavi s placebom niso imeli večjega relativnega tveganja za primarni ali sekundarni sestavljeni opazovani dogodek ali za umrljivost zaradi vseh vzrokov.
Drug sekundarni opazovani dogodek, umrljivost zaradi vseh vzrokov, se je v skupini s saksagliptinom pojavil v 5,1 % in v skupini s placebom v 4,6 % (glejte preglednico 5). Srčno-žilne smrti so bile med
terapevtskima skupinama uravnotežene. Obstajalo je številsko neravnovesje smrti zaradi drugih vzrokov, kot so srčno-žilni, in sicer z več dogodki v skupini s saksagliptinom (1,8 %) kot v skupini s placebom (1,4 %) [razmerje ogroženosti 1,27, (95 % IZ: 1,00, 1,62), p = 0,051].
Vpliv dapagliflozina na srčno-žilne dogodke (DECLARE)
Študija DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija za ugotavljanje vpliva dapagliflozina v primerjavi s placebom na srčno-žilne izide med uporabo kot dodatka trenutnemu osnovnemu zdravljenju. Vsi bolniki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 in bodisi vsaj dva dodatna dejavnika srčno-žilnega tveganja (starost ≥ 55 let za moške in ≥ 60 let za ženske ter – eno ali več – dislipidemijo, hipertenzijo ali trenutno uporabo tobaka) bodisi že razvito srčno-žilno bolezen.
Od 17 160 randomiziranih bolnikov jih je 6974 (40,6 %) imelo razvito srčno-žilno bolezen, 10 186 (59,4 %) pa jih razvite srčno-žilne bolezni ni imelo. 8582 bolnikov je bilo randomiziranih na 10 mg dapagliflozina in 8578 na placebo; bolnike so spremljali mediano 4,2 leta.
Povprečna starost študijske populacije je bila 63,9 leta in 37,4 % je bilo žensk. V celoti jih je 22,4 % imelo sladkorno bolezen ≤ 5 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 11,9 leta. Povprečni HbA1c je bil 8,3 % in povprečni ITM 32,1 kg/m2.
Izhodiščno je imelo 10,0 % bolnikov v anamnezi srčno popuščanje. Povprečna eGFR je bila
85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4 % bolnikov je imelo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 in 30,3 % bolnikov je imelo mikro- ali makroalbuminurijo (razmerje med albuminom in kreatininom v urinu [UACR] ≥ 30 do
≤ 300 mg/g [mikro-] oz. > 300 mg/g [makro-]).
Večina bolnikov (98 %) je izhodiščno uporabljala eno ali več zdravil za sladkorno bolezen, med njimi metformin (82 %), insulin (41 %) in sulfonilsečnino (43 %).
Primarna opazovana dogodka sta bila čas do prvega dogodka iz sestavljenega dogodka srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi (MACE) in čas do prvega dogodka iz sestavljenega dogodka sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali srčno-žilne smrti.
Sekundarna opazovana dogodka sta bila sestavljeni ledvični opazovani dogodek in umrljivost zaradi vseh vzrokov.
Pomembni neželeni srčno-žilni dogodki
Dapagliflozin v odmerku 10 mg je bil v primerjavi s placebom neinferioren, kar zadeva sestavljeni dogodek srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi (enostranska vrednost p < 0,001).
Srčno popuščanje ali srčno-žilna smrt
Dapagliflozin v odmerku 10 mg je bil v primerjavi s placebom superioren, kar zadeva preprečitev sestavljenega dogodka sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ali srčno-žilne smrti (slika 1). Glavni dejavnik za razliko v terapevtskem učinku so bili sprejemi v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja; razlik v srčno-žilni smrti ni bilo (slika 2).
Terapevtsko korist dapagliflozina v primerjavi s placebom so opažali tako pri bolnikih z izhodiščno prisotno razvito srčno-žilno boleznijo in tistih brez nje kot pri bolnikih z izhodiščno prisotnim srčnim popuščanjem in brez njega ter je bila prisotna v ključnih podskupinah, vključno s starostjo, spolom, delovanjem ledvic (eGFR) in regijo.
Slika 1: Čas do prvega sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja oz. do srčno-žilne smrti
Podatek o številu bolnikov, izpostavljenih tveganju, pomeni število bolnikov, izpostavljenih tveganju na začetku obdobja.
HR = razmerje ogroženosti (Hazard ratio) IZ = interval zaupanja.
Rezultati o primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkih so prikazani na sliki 2. Superiornost dapagliflozina v primerjavi s placebom za MACE ni bila dokazana (p = 0,172). Ledvični sestavljeni opazovani dogodek in umrljivost zaradi vseh vzrokov zato nista bila testirana kot del postopka potrditvenega testiranja.
Slika 2: Terapevtski učinki glede primarnih sestavljenih opazovanih dogodkov in njihovih elementov ter sekundarnih opazovanih dogodkov in njihovih elementov
Ledvični sestavljeni opazovani dogodek je bil opredeljen kot: trajno, potrjeno ≥ 40-odstotno zmanjšanje eGFR do eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 in/ali končna odpoved ledvic (dializa ≥ 90 dni ali presaditev ledvice, trajno, potrjeno zmanjšanje eGFR na < 15 ml/min/1,73 m2) in/ali ledvična ali srčno-žilna smrt.
Vrednosti p so dvostranske. Vrednosti p za sekundarna opazovana dogodka in za posamezne elemente so nominalne. Čas do prvega dogodka je bil analiziran s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti. Števila prvih dogodkov posameznih elementov so dejanska števila prvih dogodkov za vsak element in se ne seštejejo v število dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku.
IZ = interval zaupanja
Nefropatija
Dapagliflozin je zmanjšal pojavnost elementov sestavljenega dogodka potrjenega, trajnega zmanjšanja eGFR, končne odpovedi ledvic in ledvične ali srčno-žilne smrti. Glavni dejavnik za razliko v terapevtskem učinku je bilo zmanjšanje dogodkov ledvičnega elementa: trajnega zmanjšanja eGFR, končne odpovedi ledvic in ledvične smrti (slika 2).
Razmerje ogroženosti za čas do nefropatije (trajno zmanjšanje eGFR, končna odpoved ledvic in ledvična smrt) je bilo z dapagliflozinom v primerjavi s placebom 0,53 (95 % IZ 0,43; 0,66).
Poleg tega je dapagliflozin zmanjšal pojavljanje novonastale trajne albuminurije (razmerje ogroženosti 0,79 [95 % IZ 0,72; 0,87]) in je povzročil večje nazadovanje makroalbuminurije (razmerje ogroženosti 1,82 [95 % IZ 1,51; 2,20]) v primerjavi s placebom.
Okvara ledvic
Zmerna okvara ledvic KLB (kronična bolezen ledvic) stopnje 3A (eGFR od ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozin
Učinkovitost dapagliflozina so ocenili v namenski študiji pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do
< 60 ml/min/1,73 m2, ki med običajnim zdravljenjem, glikemije niso imeli ustrezno urejene. Zdravljenje z dapagliflozinom je v primerjavi s placebom doseglo znižanje HbA1c in telesne mase (preglednica 5).
Preglednica 5. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina pri sladkornih bolnikih z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 po 24 tednih
Dapagliflozina 10 mg
Placeboa
| Nb | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 8,35 | 8,03 |
| Sprememba od izhodiščab Razlika v primerjavi s placebomb | -0,37-0,34* | -0,03 |
| (95 % IZ) | (-0,53, -0,15) | |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 92,51 | 88,30 |
| Odstotek spremembe od izhodiščacRazlika v odstotku spremembe v primerjavi s placebomc | -3,42-1,43* | -2,02 |
| (95 % IZ) | (-2,15, -0,69) |
a Metformin ali metforminijev klorid je bil del običajnega zdravljenja pri 69,4 % bolnikov v skupini z dapagliflozinom in pri 64,0 % bolnikov v skupini s placebom.
b Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost.
c Dobljeno iz povprečja po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost.
* p < 0,001
Zdravljenje z dapagliflozinom je 24. teden doseglo znižanje glukoze v plazmi na tešče: sprememba je znašala -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v primerjavi z -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) s placebom (p ≤ 0,001); ter znižanje sistoličnega krvnega tlaka sede: sprememba je znašala -4,8 mmHg v primerjavi
z -1,7 mmHg s placebom (p < 0,05).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Qtern za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Farmakokinetika saksagliptina in dapagliflozina se ni klinično pomembno spremenila, če sta bila uporabljena v obliki fiksne kombinacije, v primerjavi s samostojnima odmerkoma saksagliptina in dapagliflozina.
V nadaljevanju so prikazane farmakokinetične lastnosti fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina, razen kjer je navedeno, da prikazani podatki izvirajo iz uporabe saksagliptina ali dapagliflozina.
Po uporabi enkratnega odmerka na tešče pri zdravih preiskovancih je bila potrjena bioekvivalentnost tablet Qtern 5 mg/10 mg in posamezno uporabljenih tablet 5 mg saksagliptina in tablet 10 mg dapagliflozina. Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina in njegovega glavnega presnovka je bila pri zdravih preiskovancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.
Uporaba fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina z zelo mastnim obrokom zniža Cmax dapagliflozina za do 35 % in podaljša tmax za približno 1,5 ure, ne spremeni pa AUC v primerjavi s stanjem na tešče. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne. Vpliva hrane na saksagliptin niso opazili. To zdravilo se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili:
Kombinacija saksagliptina/dapagliflozina: Študij medsebojnega delovanja fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina in drugih zdravil niso izvedli. Takšne študije so izvedli z njenima posameznima učinkovinama.
Saksagliptin: V študijah in vitro saksagliptin in njegov glavni presnovek nista ne zavrla CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4, ne inducirala CYP1A2, 2B6, 2C9 ali 3A4.
Dapagliflozin: V študijah in vitro dapagliflozin ni ne zavrl citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne induciral CYP1A2, CYP2B6 ali
CYP3A4. Zato ni pričakovati, da bi dapagliflozin spremenil presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo ti encimi.
Absorpcija
Saksagliptin: Saksagliptin se je po peroralni uporabi na tešče hitro absorbiral; najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) je dosegel v 2 urah, njegov glavni presnovek pa v 4 urah (tmax). Vrednosti Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno s povečevanjem odmerka saksagliptina; to sorazmernost odmerku so opažali v odmerkih do 400 mg. Pri zdravih preiskovancih je bila po uporabi enega 5 mg odmerka saksagliptina povprečna AUC saksagliptina v plazmi 78 ng h/ml, njegovega glavnega presnovka pa 214 ng h/ml. Ustrezni vrednosti Cmax v plazmi sta bili 24 ng/ml in 47 ng/ml. Intraindividualna koeficienta variacije Cmax in AUC saksagliptina sta bila manj kot 12 %.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se po peroralni uporabi hitro in dobro absorbira. Najvišja koncentracija dapagliflozina v plazmi (Cmax) je bila po navadi dosežena v 2 urah po uporabi na tešče. Geometrična sredina Cmax in AUCτ dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerkih 10 mg enkrat na dan sta bili 158 ng/ml in 628 ng h/ml. Absolutna peroralna biološka uporabnost dapagliflozina po uporabi 10-mg odmerka je 78 %.
Porazdelitev
Saksagliptin: Vezava saksagliptina in njegovega glavnega presnovka na beljakovine v človeškem serumu je in vitro zanemarljiva. Zato ni pričakovati, da bi spremenjena koncentracija beljakovin v krvi pri različnih boleznih (npr. okvari ledvic ali jeter) spremenila odstranjevanje saksagliptina.
Volumen porazdelitve saksagliptina je bil 205 l.
Dapagliflozin: Dapagliflozin je približno 91 % vezan na beljakovine. Različne bolezni (npr. okvara ledvic ali jeter) niso spremenile vezave na beljakovine. Povprečni volumen porazdelitve dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja je bil 118 l.
Biotransformacija
Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina poteka predvsem preko citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Tudi glavni aktivni presnovek saksagliptina, 5-OH-saksagliptin, je selektiven, reverzibilen, kompetitiven zaviralec DPP-4, pol tako močan kot saksagliptin.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se obsežno presnovi, predvsem z nastankom
dapagliflozin-3-O-glukuronida, ki je neaktiven presnovek. Dapagliflozin-3-O-glukuronid in drugi presnovki ne znižujejo glukoze. Nastajanje dapagliflozin-3-O-glukuronida poteka z encimom UGT1A9, ki je prisoten v jetrih in ledvicah; presnova s sistemom CYP je pri človeku manj pomembna pot očistka.
Izločanje
Saksagliptin: Povprečni plazemski terminalni razpolovni čas (t1/2) saksagliptina je 2,5 ure in njegovega glavnega presnovka 3,1 ure, povprečni t1/2 plazemskega zavrtja DPP-4 pa je 26,9 ure. Saksagliptin se odstrani po ledvični in jetrni poti. Po enem 50 mg odmerku 14C-saksagliptina se je v urinu izločilo 24 % radioaktivnosti v obliki saksagliptina, 36 % v obliki njegovega aktivnega presnovka in 75 % celotne radioaktivnosti. Povprečni ledvični očistek saksagliptina (~230 ml/min) je bil večji od povprečne ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (~120 ml/min); to kaže na določeno mero aktivnega ledvičnega izločanja.
Dapagliflozin: Po enkratnem peroralnem odmerku 10 mg dapagliflozina pri zdravih osebah je bil povprečni plazemski terminalni razpolovni čas (t1/2) dapagliflozina 12,9 ure. Povprečni skupni sistemski očistek intravensko uporabljenega dapagliflozina je bil 207 ml/min. Dapagliflozin in sorodni presnovki se izločijo predvsem v urinu, pri čemer je manj kot 2 % nespremenjenega dapagliflozina.
Linearnost
Saksagliptin: Cmax in AUC saksagliptina in njegovega glavnega presnovka so naraščale sorazmerno z odmerkom saksagliptina. Med večkratnim odmerjanjem enkrat na dan ni pri nobenem odmerku prišlo do upoštevanja vrednega kopičenja saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka. Med
14-dnevno uporabo saksagliptina v odmerkih od 2,5 mg od 400 mg enkrat na dan niso ugotovili nobene odvisnosti očistka saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka od odmerka ali od časa.
Dapagliflozin: Izpostavljenost dapagliflozinu se je v razponu odmerkov od 0,1 do 500 mg povečevala sorazmerno povečanju odmerka in njegova farmakokinetika se s časom med ponavljajočo se vsakodnevno uporabo v obdobju do 24 tednov ni spremenila.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Saksagliptin: Po enkratnem odmerku saksagliptina pri bolnikih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro ledvic (ali končno odpovedjo ledvic), opredeljeno glede na očistek kreatinina, je bila AUC saksagliptina 1,2-krat do 2,1-krat, oziroma 4,5-krat višja kot AUC pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Višje so bile tudi vrednosti AUC 5-OH-saksagliptina. Stopnja okvare ledvic ni
vplivala na Cmax saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka.
Dapagliflozin: V stanju dinamičnega ravnovesja (uporaba dapagliflozina 20 mg enkrat na dan 7 dni) so imeli bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z blago okvaro ledvic za 32 %, tisti z zmerno okvaro za 60 % in tisti s hudo okvaro za 87 % (stopnja okvare je bila ugotovljena s plazemskim očistkom ioheksola) večjo povprečno sistemsko izpostavljenost dapagliflozinu kot bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in normalnim delovanjem ledvic. Štiriindvajseturno izločanje glukoze v urinu v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo močno odvisno od delovanja ledvic: pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic je bilo 85 g glukoze/dan, z blago okvaro ledvic 52 g/dan, z zmerno okvaro 18 g/dan in s hudo okvaro 11 g/dan. Vpliv hemodialize na izpostavljenost dapagliflozinu ni znan.
Okvara jeter
Saksagliptin: V primerjavi z zdravimi osebami je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A) izpostavljenost saksagliptinu 1,1-krat večja in izpostavljenost BMS-510849 (presnovek saksagliptina) 22 % manjša, z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B) 1,4-krat večja oziroma 7 % manjša ter s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) 1,8-krat večja oziroma 33 % manjša.
Dapagliflozin: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A in B) je bila povprečna Cmax dapagliflozina do 12 % višja, njegova AUC pa do 36 % višja kot pri usklajenih zdravih primerjalnih osebah. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) je bila povprečna Cmax dapagliflozina 40 % višja in njegova AUC do 67 % višja kot pri usklajenih zdravih primerjalnih osebah.
Starejši
Saksagliptin: Starejši bolniki (65-80 let) so imeli AUC saksagliptina približno 60 % višjo kot mladi bolniki (18-40 let). To ne velja za klinično pomembno, zato odmerka saksagliptina samo zaradi starosti ni treba prilagoditi.
Dapagliflozin: Bolniki v starosti do 70 let zgolj zaradi starosti nimajo klinično pomembno večje izpostavljenosti. Vendar je mogoče pričakovati večjo izpostavljenost zaradi starostnega zmanjšanja delovanja ledvic. Za sklepanje o izpostavljenosti bolnikov, starejših od 70 let, ni dovolj podatkov.
Spol
Saksagliptin: Sistemska izpostavljenost saksagliptinu je bila pri ženskah približno 25 % večja. Med moškimi in ženskami niso opažali klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki saksagliptina.
Dapagliflozin: Ocenjeno je, da je povprečna AUCss dapagliflozina pri ženskah približno 22 % višja kot pri moških.
Rasa
Saksagliptin: Rasa ni bila statistično značilna sospremenljivka, kar zadeva navidezni očistek saksagliptina in njegovega presnovka.
Dapagliflozin: Sistemska izpostavljenost se med belo, črno in azijsko raso ni klinično pomembno razlikovala.
Telesna masa
Saksagliptin: Vpliv telesne mase na izpostavljenost saksagliptinu je majhen in klinično ni pomemben. Ženske so imele približno 25 % večjo sistemsko izpostavljenost saksagliptinu; ta razlika ne velja za klinično pomembno.
Dapagliflozin: Izpostavljenost dapagliflozinu se s povečevanjem telesne mase zmanjšuje. Zato je lahko izpostavljenost pri bolnikih z majhno telesno maso nekoliko večja in pri bolnikih z veliko telesno maso nekoliko manjša. Vendar te razlike ne veljajo za klinično pomembne.
Farmacevtski podatki - Qtern 5 mg/10 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza (E460i) premreženi natrijev karmelozat (E468) laktoza
magnezijev stearat (E470b) silicijev dioksid, dentalni (E551)
Filmska obloga
polivinilalkohol (E1203) makrogol 3350 (E1521) titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Črnilo
šelak
indigotin (E132)
PA/Alu/PVC-Alu pretisni omot
Velikosti pakiranj s 14, 28 in 98 filmsko obloženimi tabletami v koledarskih pretisnih omotih. Velikost pakiranj s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.