TOVIAZ 8 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Zdravilo TOVIAZ je indicirano pri odraslih za zdravljenje simptomov (povečana pogostnost uriniranja in/ali urgentna mikcija in/ali urgentna inkontinenca), ki se lahko pojavijo pri sindromu čezmerno aktivnega sečnega mehurja.

Odmerjanje

Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)

Priporočeni začetni odmerek je 4 mg enkrat na dan. Glede na odziv posameznika se odmerek lahko poveča na 8 mg enkrat na dan. Največji dnevni odmerek je 8 mg.

Poln učinek zdravljenja so opazili med 2 in 8 tedni. Po 8 tednih zdravljenja je torej priporočljivo ponovno oceniti učinkovitost za posameznega bolnika.

Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in jeter, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A4, je največji dnevni odmerek zdravila TOVIAZ 4 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic in jeter

Spodnja preglednica navaja priporočeno dnevno odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter, ob sočasnem prejemanju zmernih in močnih zaviralcev CYP3A4 ali brez njega (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.2).

1. Blaga okvara: GFR = 50-80 ml/min; Zmerna: GFR = 30-50 ml/min; Huda: GFR = < 30 ml/min

2. Previdno povečanje odmerka. Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2.

3. Zmerni zaviralci CYP3A4. Glejte poglavje 4.5.

4. Močni zaviralci CYP3A4. Glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5.

Zdravilo TOVIAZ je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila TOVIAZ pri otrocih, starih manj kot 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Varnost in učinkovitost zdravila TOVIAZ pri otrocih, starih od 6 let do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Tablete je treba jemati enkrat na dan s tekočino in jih pogoltniti cele. Zdravilo TOVIAZ se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

• preobčutljivost na učinkovino, arašide ali sojo ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• retencija urina;

• želodčna retencija;

• nenadzorovan glavkom z zaprtim zakotjem;

• miastenija gravis;

• huda okvara jeter (stopnje C po Child-Pughu);

• sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter ali ledvic;

• hud ulcerozni kolitis;

• toksični megakolon.

Zdravilo TOVIAZ je treba uporabljati previdno pri bolnikih:

• s klinično pomembno obstrukcijo iztoka iz sečnega mehurja s tveganjem za retencijo urina (npr. klinično pomembno povečanje prostate zaradi benigne hiperplazije prostate, glejte poglavje 4.3);

• z obstruktivnimi boleznimi prebavil (npr. pilorična stenoza);

• z gastroezofagealnim refluksom in/ali bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila (npr. peroralne bifosfonate), ki lahko povzročijo ali poslabšajo ezofagitis;

• z zmanjšano gibljivostjo gastrointestinalnega trakta;

• z avtonomno nevropatijo;

• z nadzorovanim glavkomom z zaprtim zakotjem.

  Previdnost je potrebna pri predpisovanju ali povečevanju odmerka fesoterodina pri bolnikih, pri katerih je pričakovati povečano izpostavljenost aktivnemu presnovku (glejte poglavje 5.1):

• okvara jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2);

• okvara ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2);

• sočasna uporaba močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 (glejte poglavji 4.2 in 4.5);

• sočasna uporaba močnega zaviralca CYP2D6 (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Povečanje odmerka

Pri bolnikih s kombinacijo teh faktorjev lahko pričakujemo dodatno povečano izpostavljenost zdravilu. Lahko se pojavijo od odmerka odvisni antimuskarinski neželeni učinki. Pri populacijah, pri katerih lahko odmerek povečamo na 8 mg enkrat na dan, je treba pred povečanjem odmerka oceniti posameznikov odziv in prenašanje.

Pred kakršnimkoli zdravljenjem z antimuskariniki je treba izključiti organske vzroke. Varnost in učinkovitost pri bolnikih z nevrogenim vzrokom za čezmerno aktivnost detruzorja še nista bili dokazani.

Pred začetkom zdravljenja s fesoterodinom je treba oceniti druge vzroke za pogosto uriniranje (zdravljenje srčnega popuščanja ali ledvične bolezni). Če je prisotna okužba sečil, je treba ustrezno ukrepati oziroma uvesti zdravljenje z antibiotiki.

Angioedem

Pri uporabi fesoterodina so poročali o angioedemu, ki se je v nekaterih primerih pojavil po prvi uporabi zdravila. Nekateri primeri so lahko povezani z otekanjem zgornjih dihalnih poti, kar je lahko življenjsko nevarno. Če se pojavi angioedem, je treba prenehati z uporabo fesoterodina in nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje.

Močni induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba fesoterodina in močnih induktorjev CYP3A4 (tj. karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala, fenitoina, šentjanževke) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Podaljšanje intervala QT

Zdravilo TOVIAZ je treba pri bolnikih s tveganjem za podaljšanje intervala QT (npr. hipokaliemija, bradikardija in sočasna uporaba zdravil, ki podaljšajo interval QT) in že obstoječimi srčnimi boleznimi (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivno srčno popuščanje) uporabljati previdno (glejte poglavje 4.8). To je še posebej pomembno pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.1).

Laktoza

Zdravilo TOVIAZ tablete s podaljšanim sproščanjem vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Farmakološke interakcije

Pri sočasni uporabi fesoterodina in drugih antimuskarinikov ter zdravil z antiholinergičnimi lastnostmi (npr. amantadin, triciklični antidepresivi, nekateri nevroleptiki) je potrebna previdnost, ker lahko pride do izrazitejših terapevtskih učinkov in neželenih učinkov (npr. zaprtje, suha usta, dremavost, retencija urina).

Fesoterodin lahko zmanjša učinek zdravil, ki spodbujajo gibljivost gastrointestinalnega trakta, kot je npr. metoklopramid.

Farmakokinetične interakcije

Podatki in vitro kažejo, da aktivni presnovek fesoterodina pri klinično pomembnih koncentracijah v plazmi ne zavira encimov CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4 ali inducira encimov CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ali 3A4. Zato ni verjetno, da bi fesoterodin spremenil očistek zdravil, ki jih ti encimi presnavljajo.

Zaviralci CYP3A4

Močni zaviralci CYP3A4

Po zaviranju encima CYP3A4 s sočasnim jemanjem ketokonazola 200 mg dvakrat na dan se je pri dobrih presnavljalcih CYP2D6 vrednost Cmax aktivnega presnovka fesoterodina povečala za 2,0-krat, vrednost AUC pa za 2,3-krat. Pri slabih presnavljalcih CYP2D6 se je vrednost Cmax povečala za

2,1-krat, vrednost AUC pa za 2,5-krat. Torej mora biti pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (in vsi z ritonavirjem okrepljeni režimi z zaviralci proteaz), sakvinavir in telitromicin (glejte poglavji 4.2 in 4.4)) največji odmerek fesoterodina omejen na 4 mg.

Zmerni zaviralci CYP3A4

Po blokadi CYP3A4 s sočasnim jemanjem zmernega zaviralca CYP3A4 flukonazolom v odmerku 200 mg dvakrat na dan, dva dni, sta se Cmax in AUC aktivnega presnovka fesoterodina zvečala za približno 19 % in 27 %. Prilagajanje odmerka ob prisotnosti zmernih zaviralcev CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil in grenivkin sok) ni potrebno.

Šibki zaviralci CYP3A4

Učinka šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. cimetidin) niso preučevali; ni pričakovati, da bi učinek presegel učinke zmernih zaviralcev.

Induktorji CYP3A4

Po indukciji CYP3A4 s sočasnim jemanjem rifampicina 600 mg enkrat na dan se je po peroralni uporabi 8 mg fesoterodina vrednost Cmax aktivnega presnovka fesoterodina zmanjšala za približno 70 %, vrednost AUC pa za približno 75 %.

Indukcija CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo v plazmi pod terapevtsko raven. Sočasna uporaba z induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, šentjanževka) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP2D6

Interakcije z zaviralci encima CYP2D6 niso klinično preskušali. Povprečna vrednost Cmax aktivnega presnovka se je pri slabih presnavljalcih CYP2D6 v primerjavi z dobrimi presnavljalci povečala za 1,7-krat, vrednost AUC pa za 2-krat. Sočasna uporaba močnega zaviralca CYP2D6 lahko vodi do povečane izpostavljenosti in neželenih učinkov. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka na 4 mg (glejte poglavje 4.4).

Peroralni kontraceptivi

Fesoterodin ne vpliva na supresijo ovulacije, ki jo povzročijo peroralni hormonski kontraceptivi. V prisotnosti fesoterodina se plazemske koncentracije kombiniranih peroralnih kontraceptivov, ki vsebujejo etinilestradiol in levonorgestrel, ne spremenijo.

Varfarin

Klinična študija pri zdravih prostovoljcih je pokazala, da odmerek 8 mg fesotreodina enkrat na dan nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali antikoagulacijsko aktivnost enkratnega odmerka varfarina.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi fesoterodina pri nosečnicah. Študije vpliva fesoterodina na sposobnost razmnoževanja na živalih so pokazale manjšo embriotoksičnost. V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja na živalih je peroralno dajanje fesoterodina brejim mišjim in kunčjim samicam v obdobju organogeneze povzročilo fetotoksičnost pri izpostavljenostih samic-mater, ki so bile 6-krat oziroma 3-krat večje od izpostavljenosti pri največjem priporočenem odmerku pri človeku (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) na podlagi vrednosti AUC (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Uporaba zdravila TOVIAZ med nosečnostjo ni priporočljiva.

Dojenje

Ni znano, ali se fesoterodin/presnovki izločajo v materino mleko; zato med zdravljenjem z zdravilom TOVIAZ dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Kliničnih preskušanj za oceno učinka fesoterodina na plodnost pri ljudeh niso izvedli. Ugotovitve pri miših pri izpostavljenostih, ki so bile približno 5- do 19-krat večje od izpostavljenosti pri MRHD, kažejo vpliv na plodnost pri samicah, vendar pa klinični pomen teh ugotovitev na živalih ni znan (glejte poglavje 5.3). Ženske v rodni dobi je treba seznaniti s pomanjkanjem podatkov o plodnosti pri ljudeh in zdravilo TOVIAZ uporabiti le po pretehtanju posameznih tveganj in koristi.

Zdravilo TOVIAZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Pri vožnji ali uporabi strojev je potrebna previdnost zaradi možnosti pojava neželenih učinkov, kot so zamegljen vid, omotica in zaspanost (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Varnost fesoterodina so ocenili v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri skupno

2.859 bolnikih s čezmerno aktivnim sečnim mehurjem, od katerih je 780 bolnikov prejelo placebo.

Zaradi farmakoloških lastnosti fesoterodina lahko zdravljenje povzroči blage do zmerne antimuskarinske učinke, kot so suha usta, suhe oči, dispepsija in zaprtje. Občasno lahko pride do retencije urina.

Pogostnost edinega zelo pogostega neželenega učinka, suhih ust, je bila 28,8 % v skupini, ki je prejemala fesoterodin, v primerjavi z 8,5 % v skupini, ki je prejemala placebo. Večina neželenih učinkov se je pojavila v prvem mesecu zdravljenja, razen primerov, klasificiranih kot retencija urina ali rezidualni urin po uriniranju, večji od 200 ml, ki se lahko pojavijo po dolgotrajnem zdravljenju in so pogostejši pri moških kot pri ženskah.

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici je navedena pogostnost neželenih učinkov, do katerih je prišlo zaradi zdravljenja, v kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, in iz izkušenj v obdobju trženja. Neželeni učinki v preglednici so navedeni po naslednjih pogostnostih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Opis izbranih neželenih učinkov

V kliničnih preskušanjih fesoterodina je bila pogostnost izrazito zvečanih vrednosti jetrnih encimov enaka kot pri skupini, ki je prejemala placebo. Povezava z zdravljenjem s fesoterodinom ni jasna.

Elektrokardiograme so naredili pri 782 bolnikih, ki so prejemali 4 mg fesoterodina, 785 bolnikih, ki so prejemali 8 mg fesoterodina, 222 bolnikih, ki so prejemali 12 mg fesoterodina in 780 bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali fesoterodin, je bil interval QT, popravljen na srčni utrip, enak kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pogostnost QTc ≥ 500 ms po začetku študije

oziroma podaljšanje QTc ≥ 60 ms je 1,9 % pri bolnikih, ki so prejemali 4 mg fesoterodina, 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali 8 mg fesoterodina, 1,4 % pri bolnikih, ki so prejemali 12 mg fesoterodina, in 1,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Klinični pomen teh izsledkov je odvisen od dejavnikov tveganja pri vsakem posameznem bolniku ter njegove občutljivosti (glejte poglavje 4.4).

V obdobju trženja so predvsem v prvem tednu zdravljenja s fesoteridinom poročali o primerih retencije urina, zaradi katere je bila potrebna kateterizacija. To se je večinoma dogajalo pri starejših moških bolnikih (≥ 65 let) z benigno hiperplazijo prostate v anamnezi (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje antimuskarinikov, vključno s fesoterodinom, lahko povzroči hude antiholinergične učinke. Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno. Pri prevelikem odmerjanju se priporoča spremljanje EKG-ja; uporabiti je treba standardne podporne ukrepe za obvladovanje podaljšanja intervala QT. Fesoterodin so v kliničnih študijah varno uporabljali pri odmerkih do

28 mg/dan.

V primeru prevelikega odmerjanja fesoterodina je treba bolnike zdraviti z izpiranjem želodca in aktivnim ogljem. Simptome je treba zdraviti na naslednji način:

• hude osrednje antiholinergične učinke (npr. halucinacije, hudo eksitacijo) s fizostigminom;

• konvulzije ali izrazito eksitacijo z benzodiazepini;

• respiratorno insuficienco z umetnim dihanjem;

• tahikardijo z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta;

• retencijo urina s kateterizacijo;

• midriazo s kapljicami pilokarpina za oči in/ali premestitvijo bolnika v temno sobo.