REKAMBYS 600 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - REKAMBYS 600 mg
Zdravilo REKAMBYS je v kombinaciji z injekcijami kabotegravirja indicirano za zdravljenje okužbe s humanim virusom imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1, human immunodeficiency virus type 1) pri odraslih in mladostnikih (starih najmanj 12 let in s telesno maso najmanj 35 kg), ki so virološko suprimirani (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) na stabilnem protiretrovirusnem režimu brez prisotnih ali predhodnih znakov virusne rezistence na zdravila iz skupin nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) in zaviralcev integraze (INI, integrase inhibitors) ter brez predhodnega virološkega neuspeha pri zdravljenju z navedenimi zdravili (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Zdravljenje sme predpisati samo zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Injekcije zdravila mora bolniku vedno aplicirati zdravstveno osebje.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom REKAMBYS mora zdravstveno osebje skrbno izbrati bolnike, ki so se pripravljeni držati predpisanega razporeda injiciranja zdravila, in jih opozoriti, kako pomembno je, da redno prihajajo na obiske za odmerjanje zdravila po razporedu, s čimer omogočajo vzdrževanje virusne supresije in zmanjšujejo tveganje za virusni povratni odziv ter možnost razvoja rezistence zaradi izpuščenih odmerkov.
Po prekinitvi odmerjanja zdravila REKAMBYS v kombinaciji z injekcijami kabotegravirja je bistveno, da bolnik začne z drugim polno supresivnim protiretrovirusnim režimom najkasneje en
mesec po prejemu zadnje injekcije z odmerjanjem enkrat na mesec oziroma najkasneje dva meseca po prejemu zadnje injekcije z odmerjanjem enkrat na 2 meseca (glejte poglavje 4.4).
Za informacije glede predpisovanja injekcije kabotegravirja glejte povzetek glavnih značilnosti tega zdravila (SmPC).
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom REKAMBYS (injekcija rilpivirina) se lahko uvede s peroralnim zdravljenjem ali brez njega (s takojšnjim odmerjanjem z injekcijami).
Bolnik se v dogovoru z zdravstvenim osebjem lahko odloči ali bo najprej jemal rilpivirin v obliki tablet kot uvodno peroralno zdravljenje za oceno prenašanja rilpivirina (glejte preglednico 1) ali bo zdravljenje začel neposredno z injekcijami rilpivirina (glejte preglednico 2 za odmerjanje vsak mesec oz preglednico 3 za odmerjanje na 2 meseca).
Odrasli in mladostniki (stari najmanj 12 let in s telesno maso najmanj 35 kg)
Uvodno peroralno zdravljenje
Če se bolnik odloči za uvodno peroralno zdravljenje, mora pred začetkom zdravljenja z zdravilom REKAMBYS približno 1 mesec (najmanj 28 dni) jemati rilpivirin v obliki peroralnih tablet skupaj s kabotegravirjem v obliki peroralnih tablet za oceno prenašanja rilpivirina in kabotegravirja (glejte poglavje 4.4). Bolnik naj enkrat na dan vzame eno 25-miligramsko tableto rilpivirina pri obroku skupaj z eno 30-miligramsko tableto kabotegravirja (glejte preglednico 1).
Preglednica 1 Razpored odmerjanja za uvodno peroralno zdravljenje| Uvodno peroralno zdravljenje | |
| Zdravilo | en mesec (najmanj 28 dni), nato sledi začetna injekcijaa |
| rilpivirin | 25 mg enkrat na dan pri obroku |
| kabotegravir | 30 mg enkrat na dan |
a za razpored odmerjanja z injekcijami enkrat na mesec glejte preglednico 2 in preglednico 3 za razpored odmerjanja z injekcijami enkrat na 2 meseca
Odmerjanje enkrat na mesec
Začetna injekcija (900 mg, kar ustreza 3 ml)
Na zadnji dan trenutnega protiretrovirusnega zdravljenja ali uvodnega peroralnega zdravljenja je priporočeni začetni odmerek injekcije rilpivirina ena 900 mg intramuskularna injekcija.
Nadaljevalne injekcije (600 mg, kar ustreza 2 ml)
Po začetni injekciji je priporočeni odmerek za nadaljevalne injekcije rilpivirina ena 600 mg intramuskularna injekcija enkrat na mesec. Bolniki lahko prejmejo posamezno injekcijo največ 7 dni pred načrtovanim datumom za enkrat mesečno injekcijo oziroma največ 7 dni po njem.
Preglednica 2 Priporočen razpored odmerjanja z intramuskularnimi injekcijami enkrat na mesec| Zdravilo | Začetna injekcija | Nadaljevalne injekcije |
| začetna injekcija na zadnji dan trenutnega protiretrovirusnega zdravljenja ali uvodnega peroralnega zdravljenja (če seuporablja) | en mesec po začetni injekciji in nato enkrat na mesec | |
| rilpivirin | 900 mg | 600 mg |
| kabotegravir | 600 mg | 400 mg |
Odmerjanje enkrat na 2 meseca
Začetni injekciji – s časovnim razmikom 1 meseca (900 mg, kar ustreza 3 ml)
Na zadnji dan trenutnega protiretrovirusnega zdravljenja ali uvodnega peroralnega zdravljenja je priporočeni začetni odmerek injekcije rilpivirina ena 900 mg intramuskularna injekcija.
En mesec kasneje je treba aplicirati drugi odmerek 900 mg z intramuskularno injekcijo. Bolniki lahko prejmejo drugo injekcijo 900 mg največ 7 dni pred načrtovanim datumom oziroma največ 7 dni po njem.
Nadaljevalne injekcije – s časovnim razmikom 2 mesecev (900 mg, kar ustreza 3 ml)
Po začetnih dveh injekcijah je priporočeni odmerek za nadaljevalne injekcije rilpivirina 900 mg z eno intramuskularno injekcijo enkrat na 2 meseca. Bolniki lahko prejmejo posamezno injekcijo največ
7 dni pred načrtovanim datumom za injekcijo z odmerjanjem enkrat na 2 meseca oziroma največ 7 dni po njem.
Preglednica 3 Priporočen razpored odmerjanja z intramuskularnimi injekcijami enkrat na 2 meseca| Zdravilo | Začetni injekciji | Nadaljevalne injekcije |
| Začetna injekcija na zadnji dan trenutnega protiretrovirusnega zdravljenja ali uvodnega peroralnega zdravljenja (če se uporablja). En mesec kasneje je treba aplicirati drugozačetno injekcijo. | dva meseca po zadnji začetni injekciji in nato enkrat na 2 meseca | |
| rilpivirin | 900 mg | 900 mg |
| kabotegravir | 600 mg | 600 mg |
Priporočila za odmerjanje pri prehodu z odmerjanja injekcij enkrat na mesec na odmerjanje enkrat na 2 meseca
Bolniki, ki prehajajo z razporeda odmerjanja nadaljevalnih injekcij enkrat na mesec na razpored odmerjanja nadaljevalnih injekcij enkrat na 2 meseca, naj prejmejo enkratno intramuskularno injekcijo 900 mg zdravila REKAMBYS en mesec po zadnjem odmerku 600 mg zdravila REKAMBYS z nadaljevalno injekcijo, nato pa prejemajo odmerke 900 mg enkrat na 2 meseca.
Priporočila za odmerjanje pri prehodu z odmerjanja injekcij enkrat na 2 meseca na odmerjanje enkrat na mesec
Bolniki, ki prehajajo z razporeda odmerjanja nadaljevalnih injekcij enkrat na 2 meseca na razpored odmerjanja nadaljevalnih injekcij enkrat na mesec, naj prejmejo enkratno intramuskularno injekcijo 600 mg zdravila REKAMBYS dva meseca po zadnjem odmerku 900 mg zdravila REKAMBYS z nadaljevalno injekcijo, nato pa prejemajo odmerke 600 mg enkrat na mesec.
Izpuščeni odmerki
Bolnike, ki ne pridejo na obisk za prejem odmerka, je treba ponovno klinično oceniti in se prepričati, ali je nadaljevanje zdravljenja za njih primerno. Za priporočila glede odmerjanja po izpuščeni injekciji glejte preglednici 4 in 5.
V primeru izpuščene injekcije pri odmerjanju enkrat na mesec (peroralno odmerjanje namesto največ 2 zaporednih injekcij z odmerjanjem enkrat na mesec)
Če bolnik namerava zamuditi injekcijo po razporedu za več kot 7 dni, lahko namesto tega vsakodnevno jemlje zdravila peroralno (eno tableto rilpivirina [25 mg] in eno tableto kabotegravirja [30 mg]), in sicer lahko na ta način nadomesti odmerjanje pri največ 2 zaporednih mesečnih obiskih za prejem injekcije. Podatki o peroralnem premostitvenem zdravljenju z drugim popolnoma supresivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (predvsem na osnovi zaviralcev integraze (INI, integrase inhibitors)) so omejeni, glejte poglavje 5.1.
Prvi odmerek peroralnih zdravil mora vzeti 1 mesec (± 7 dni) po zadnjem injiciranju odmerkov zdravila REKAMBYS in kabotegravirja. Odmerjanje z injekcijami je treba ponovno začeti na dan, ko se zaključi peroralno odmerjanje, kot je priporočeno v preglednici 4.
Če je treba nadomestiti več kot dva meseca odmerjanja, če na primer bolnik izpusti več kot dve mesečni injekciji, je treba režim peroralnega odmerjanja kot alternativno možnost zdravljenja začeti en mesec (± 7 dni) po zadnji injekciji zdravila REKAMBYS.
Preglednica 4 Priporočila za odmerjanje zdravila REKAMBYS po izpuščenih injekcijah ali peroralnem odmerjanju za bolnike na režimu odmerjanja enkrat na mesec| Čas od zadnje injekcije | Priporočila |
| ≤ 2 meseca: | Čimprej nadaljujte z injekcijami 600 mg z režimom odmerjanja enkrat na mesec. |
| > 2 meseca: | Ponovno začnite z odmerkom 900 mg in nato nadaljujte z injekcijami600 mg z režimom odmerjanja enkrat na mesec. |
V primeru izpuščene injekcije pri odmerjanju enkrat na 2 meseca (peroralno odmerjanje namesto ene injekcije pri odmerjanju enkrat na 2 meseca)
Če bolnik namerava zamuditi obisk za prejem injekcije po razporedu za več kot 7 dni, lahko namesto tega vsakodnevno jemlje zdravila peroralno (eno tableto rilpivirina [25 mg] in eno tableto kabotegravirja [30 mg]) in s tem nadomesti prejem ene injekcije za odmerjanje enkrat na 2 meseca. Podatki o peroralnem premostitvenem zdravljenju z drugim popolnoma supresivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (predvsem na osnovi zaviralcev integraze (INI, integrase inhibitors)) so omejeni, glejte poglavje 5.1.
Prvi odmerek peroralnih zdravil mora vzeti približno dva meseca (± 7 dni) po zadnjem injiciranju odmerkov zdravila REKAMBYS in kabotegravirja. Odmerjanje z injekcijami je treba ponovno začeti na dan, ko se zaključi peroralno odmerjanje, kot je priporočeno v preglednici 5.
Če je treba nadomestiti več kot dva meseca odmerjanja, če na primer bolnik izpusti več kot eno injekcijo za odmerjanje na 2 meseca, je treba režim peroralnega odmerjanja kot alternativno možnost zdravljenja začeti dva meseca (± 7 dni) po zadnji injekciji zdravila REKAMBYS.
Preglednica 5 Priporočila za odmerjanje zdravila REKAMBYS po izpuščenih injekcijah ali peroralnem odmerjanju za bolnike na režimu odmerjanja enkrat na dva meseca| Obisk, ko bimoral bolnik prejeti izpuščeniodmerek | Čas od zadnjeinjekcije | Priporočila (vse injekcije so 3-mililitrske) |
| 2. injekcija | ≤ 2 meseca | Čimprej nadaljujte zdravljenje z injekcijo 900 mg in nato zrežimom injiciranja enkrat na 2 meseca. |
| > 2 meseca | Ponovno začnite z odmerkom 900 mg, en mesec kasneje panaj bolnik prejeme drugo injekcijo 900 mg. Nato se držite režima injiciranja enkrat na 2 meseca. | |
| 3. ali katera od nadaljnjih injekcij | ≤ 3 meseci | Čimprej nadaljujte zdravljenje z injekcijo 900 mg in nato z režimom injiciranja enkrat na 2 meseca. |
| > 3 meseci | Ponovno začnite z odmerkom 900 mg, en mesec kasneje pa naj bolnik prejme drugo injekcijo 900 mg. Nato se držite režima injiciranja enkrat na 2 meseca. |
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
O uporabi zdravila REKAMBYS pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, je na voljo malo podatkov. Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka zdravila REKAMBYS ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo se sme zdravilo REKAMBYS v kombinaciji z močnim zaviralcem CYP3A uporabiti samo v primeru, da koristi zdravljenja presegajo tveganja. Osebe z ocenjenim očistkom kreatinina < 50 ml/min/1,73 m2 niso bile vključene v študije faze 3. O uporabi zdravila pri bolnikih na dializnem zdravljenju ni na voljo nobenih podatkov, vendar pri tej skupini bolnikov ni pričakovati razlik v farmakokinetiki (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A ali B) prilagajanje odmerka ni potrebno, vendar je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter priporočena previdnost. O uporabi pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) ni na voljo nobenih podatkov, zato uporaba zdravila REKAMBYS pri tej skupini bolnikov ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila REKAMBYS pri otrocih, starih manj kot 12 let, in mladostnikih s telesno maso manj kot 35 kg nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za intramuskularno uporabo.
Paziti je treba, da ne pride do nenamernega injiciranja zdravila REKAMBYS v krvno žilo. Suspenzijo je treba injicirati počasi (glejte poglavje 4.4).
Vialo zdravila REKAMBYS je treba pred uporabo segreti na sobno temperaturo.
Za navodila za apliciranje zdravila glejte “Navodila za uporabo” v priloženem navodilu za uporabo. Pri pripravi suspenzije za injiciranje je treba natančno upoštevati ta navodila, da ne bi prišlo do iztekanja zdravila.
Zdravilo REKAMBYS je treba vedno odmerjati sočasno z injekcijo kabotegravirja. Injekciji zdravila REKAMBYS in kabotegravirja je treba aplicirati pri istem obisku kot dve ločeni glutealni injekciji. Vrstni red injekcij ni pomemben.
Zdravstveno osebje naj pri odmerjanju zdravila REKAMBYS upošteva indeks telesne mase (ITM) bolnika in temu ustrezno izbere injekcijsko iglo, ki je dovolj dolga, da doseže glutealno mišico (gluteus). Pakiranje zdravila vsebuje 1 injekcijsko iglo (glejte poglavje 6.5).
Trdno držite vialo in jo močno stresajte celih 10 sekund. Vialo obrnite in preverite, ali je prišlo do resuspenzije. Suspenzija mora biti na izgled enotna. Če suspenzija ni enotna, ponovno prestresite vialo. Če opazite majhne zračne mehurčke, je to povsem normalno.
Injekcije je treba aplicirati na ventroglutealno (kar je priporočljivo) ali dorzoglutealno področje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba z naslednjimi zdravili (glejte poglavje 4.5):
-
z antikonvulzivi: karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
-
z zdravili proti mikobakterijam: rifabutin, rifampicin, rifapentin
-
s sistemskim glukokortikoidom deksametazonom, razen če gre za zdravljenje z enkratnim odmerkom
-
s šentjanževko (Hypericum perforatum).
Tveganje za razvoj rezistence po prekinitvi zdravljenja
Za zmanjševanje tveganja za razvoj virusne rezistence je potrebno uvesti še drug popolnoma supresiven režim protivirusnega zdravljenja najkasneje en mesec po zadnji injekciji rilpivirina z odmerjanjem enkrat na mesec oziroma najkasneje dva meseca po zadnji injekciji rilpivirina z odmerjanjem enkrat na 2 meseca.
V primeru suma na virološki neuspeh je treba drug režim zdravljenja uvesti takoj, ko je to mogoče. Dolgotrajne lastnosti injekcije rilpivirina
Pri bolnikih lahko ostane preostala koncentracija rilpivirina v sistemskem krvnem obtoku zelo dolgo (pri nekaterih bolnikih do 4 leta), kar je treba upoštevati po prekinitvi odmerjanja rilpivirina (glejte poglavja 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).
Dejavniki ob izhodišču, povezani z virološkim neuspehom
Pred začetkom odmerjanja je treba upoštevati, da multivariatne analize kažejo, da je lahko kombinacija najmanj 2 od naslednjih izhodiščnih dejavnikov povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh: mutacije, povezane z rezistenco na rilpivirin, podtip virusa HIV-1 A6/A1 ali ITM
≥ 30 kg/m2. Razpoložljivi podatki kažejo, da se virološki neuspeh pojavi pogosteje, če so ti bolniki zdravljeni po režimu odmerjanja enkrat na 2 meseca v primerjavi z režimom odmerjanja enkrat na mesec. Pri bolnikih z nepopolno ali negotovo anamnezo zdravljenja brez analiz odpornosti pred zdravljenjem, je potrebna previdnost, če je ITM ≥ 30 kg/m2 ali podtip virusa HIV-1 A6/A1 (glejte poglavje 5.1).
Reakcije po injiciranju
Nenamerno intravensko dajanje lahko privede do pojava neželenih učinkov zaradi začasno visokih plazemskih koncentracij.V kliničnih študijah so poročali o resnih reakcijah po injiciranju, ki so se pojavile v nekaj minutah po injiciranju rilpivirina. Te reakcije so vključevale simptome, kot so dispneja, bronhospazem, agitacija, trebušni krči, izpuščaj/urtikarija, omotica, oblivi, znojenje, odrevenelost v ustni votlini, spremembe krvnega tlaka in bolečina (na primer v hrbtu in prsih). Te reakcije so se pojavljale zelo redko, izzvenevati pa so začele v nekaj minutah po prejemu injekcije. Nekateri bolniki so po presoji lečečega zdravnika prejeli simtomatsko zdravljenje.
Pri pripravi in odmerjanju rilpivirina natančno upoštevajte “Navodila za dajanje zdravila” (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba takoj po injiciranju nekaj časa (približno 10 minut) opazovati. Če se pri bolniku pojavi reakcija po injiciranju, ga je treba spremljati in zdraviti v skladu s kliničnimi indikacijami.
Kardiovaskularni učinki
Pri sočasni uporabi rilpivirina in zdravil z znanim tveganjem za povzročanje torsades de pointes je potrebna previdnost. Pri odmerkih, ki presegajo terapevtske (75 mg in 300 mg enkrat na dan), je peroralni rilpivirin povzročal podaljšanje intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 5.2). Peroralni rilpivirin s priporočenim odmerjanjem 25 mg enkrat na dan ni povezan s klinično pomembnim vplivom na interval QTc. Po injekciji rilpivirina so koncentracije rilpivirina v plazmi primerljive s koncentracijami v plazmi pri peroralnem zdravljenju z rilpivirinom.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B/virusom hepatitisa C
Bolnikov s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B niso vključevali v študije z rilpivirinom. Bolnikom s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B rilpivirina ni priporočljivo uvajati. Pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirin in so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B, je bila pogostnost zvišanja
koncentracije jetrnih encimov večja kot pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirin in niso imeli sočasne okužbe z virusom hepatitisa B. Zdravniki naj upoštevajo veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B.
Podatki pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa C so omejeni. Pri bolnikih, ki imajo sočasno okužbo z virusom hepatitisa C in prejemajo peroralni rilpivirin, je bilo zvišanje vrednosti jetrnih encimov pogostejše kot pri bolnikih, ki so prejemali peroralni rilpivirin, a niso imeli sočasne okužbe z virusom hepatitisa C. Farmakokinetična izpostavljenost peroralnemu in injekcijskemu rilpivirinu je bila pri bolnikih s sočasno okužbo podobna kot pri bolnikih brez sočasne okužbe z virusom hepatitisa C. Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa C je priporočljivo spremljanje jetrne funkcije.
Interakcije z drugimi zdravili
Rilpivirina se za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 ne sme odmerjati skupaj z drugimi protiretrovirusnimi zdravili razen z injekcijami kabotegravirja (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi rilpivirina pri nosečnicah je malo. Uporaba rilpivirina med nosečnostjo ni priporočljiva, razen v primeru, da pričakovana korist zdravljenja upravičuje morebitno tveganje. Pri jemanju 25 mg rilpivirina enkrat na dan v času nosečnosti so opazili manjšo izpostavljenost peroralnemu rilpivirinu. V študijah faze 3 s peroralnim rilpivirinom je bila zmanjšana izpostavljenost rilpivirinu (podobna tisti, ki so jo opazili v času nosečnosti) povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh, zato je treba skrbno spremljati virusno breme. Drugo možnost predstavlja razmislek o prehodu na drug režim protiretrovirusnega zdravljenja (glejte poglavja 4.6, 5.1 in 5.2).
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV in s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART, combination antiretroviral therapy) pride do vnetne reakcije na asimptomatske ali prikrite oportunistične patogene, kar povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Takšne reakcije so običajno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi zdravljenja CART. Primeri takih reakcij so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali lokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča gliva Pneumocystis jirovecii. Vse vnetne simptome je treba ovrednotiti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje. Poročali so tudi o pojavljanju avtoimunskih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis) v času imunske obnove, vendar je bil naveden čas do nastopa teh bolezni različen, saj se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da rilpivirin ali katero koli protiretrovirusno zdravljenje ne ozdravi okužbe z virusom HIV in da lahko še vedno razvijejo oportunistične okužbe ali druge zaplete okužbe z virusom HIV. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov z izkušnjami z zdravljenjem teh bolezni, povezanih z virusom HIV.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na injekcijo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Rilpivirin je v kombinaciji z injekcijami kabotegravirja namenjeno za uporabo kot celoten režim zdravljenja okužbe z virusom HIV-1 in se ga ne sme odmerjati skupaj z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1. Iz tega razloga informacije o medsebojnem delovanju z drugimi protiretrovirusnimi zdravili niso navedene. Z vidika medsebojnega delovanja z drugimi
zdravili pa ni nobenega zadržka za uporabo drugih protiretrovirusnih zdravil po prekinitvi zdravljenja z rilpivirinom.
Glede informacij o interakcijah v povezavi z uvodnim peroralnim zdravljenjem z rilpivirinom in nadomeščanjem izpuščenih odmerkov s peroralnim odmerjanjem rilpivirina glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za peroralni rilpivirin v obliki tablet.
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost rilpivirinu
Rilpivirin se presnavlja predvsem s citokromom P450 (CYP)3A. Zdravila, ki inducirajo ali zavirajo encime CYP3A, lahko vplivajo na izločanje rilpivirina iz telesa (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi rilpivirina z zdravili, ki inducirajo encime CYP3A, so opazili znižanje koncentracij rilpivirina v plazmi, kar lahko zmanjša terapevtski učinek rilpivirina.
Pri sočasni uporabi rilpivirina z zdravili, ki zavirajo encime CYP3A, so opazili zvišanje koncentracij rilpivirina v plazmi.
V času peroralne uporabe rilpivirina je kontraindicirana uporaba zaviralcev protonske črpalke (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za rilpivirin v obliki tablet, poglavje 4.3).
Zdravila, na katera vpliva sočasna uporaba rilpivirina
Ni verjetno, da bi rilpivirin klinično pomembno vplival na izpostavljenost učinkovinam, ki jih presnavljajo encimi CYP.
In vitro rilpivirin zavira P-glikoprotein (IC50 je 9,2 μmol/l). V klinični študiji peroralni rilpivirin (25 mg enkrat na dan) ni pomembno vplival na farmakokinetiko digoksina.
In vitro rilpivirin zavira prenašalca MATE-2K s polovično inhibitorno koncentracijo IC50 < 2,7 nmol/l. Klinični pomen te ugotovitve zaenkrat ni znan.
Preglednica interakcij
V preglednici 6 so navedene izbrane dokazane in teoretične interakcije med rilpivirinom in sočasno odmerjanimi zdravili, ki temeljijo na podatkih iz študij s peroralnim rilpivirinom ali pa gre za potencialne interakcije, do katerih bi lahko prišlo (oznaka “↑” pomeni zvišanje oziroma povečanje, oznaka “↓” pomeni znižanje oziroma zmanjšanje, oznaka “↔” pomeni nespremenjene vrednosti, oznaka “NS” pomeni, da navedba vrednosti ni smiselna, kratica “IZ” pa označuje interval zaupanja).
Preglednica 6 Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi z drugimi zdravili| Zdravila po terapevtskih področjih | InterakcijeSprememba geometričnega povprečja (%)Ω | Priporočila glede sočasne uporabe |
| PROTIVIRUSNE UČINKOVINE | ||
| kabotegravir | kabotegravir AUC ↔ kabotegravir Cmin↔ kabotegravir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↓ 8% rilpivirin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ribavirin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Ni pričakovati kliničnopomembnih interakcij. | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| karbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno znižanje koncentracije rilpivirina v plazmi.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z navedenimi antikonvulzivi, saj bi pri sočasni uporabi lahko prišlo do izgube terapevtskega učinka rilpivirina(glejte poglavje 4.3). |
| AZOLNI ANTIMIKOTIKI | ||
| ketokonazol*#400 mg enkrat na dan | ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔(indukcija encimov CYP3A zaradi velikega odmerka rilpivirina v študiji)rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin ↑ 76% rilpivirin Cmax ↑ 30%(zaviranje encimov CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pri sočasni uporabi zdravila REKAMBYS in azolnih antimikotikov lahko pride do zvišanja koncentracije rilpivirina v plazmi.(zaviranje encimov CYP3A) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ZDRAVILA PROTI MIKOBAKTERIJAM | ||
| rifabutin*#300 mg enkrat na dan†300 mg enkrat na dan (+ 25 mg rilpivirina enkrat na dan)300 mg enkrat na dan (+ 50 mg rilpivirina enkrat na dan) | rifabutin AUC ↔ rifabutin Cmin ↔ rifabutin Cmax ↔25-O-deacetil-rifabutin AUC ↔ 25-O-deacetil-rifabutin Cmin ↔ 25-O-deacetil-rifabutin Cmax ↔rilpivirin AUC ↓ 42% rilpivirin Cmin ↓ 48% rilpivirin Cmax ↓ 31%rilpivirin AUC ↑ 16%* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↑ 43%** v primerjavi s samo 25 mg rilpivirina enkrat na dan(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifabutinom, saj specifična priporočila za odmerjanje niso dognana. Pri sočasni uporabi lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejtepoglavje 4.3). |
| rifampicin*#600 mg enkrat na dan | rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NS rifampicin Cmax ↔25-deacetil-rifampicin AUC ↓ 9% 25-deacetil-rifampicin Cmin NS 25-deacetil-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80%rilpivirin Cmin ↓ 89% rilpivirin Cmax ↓ 69%(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifampicinom, saj pri sočasni uporabi lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| rifapentin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno znižanje koncentracije rilpivirina v plazmi.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifapentinom, saj pri sočasni uporabi lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| MAKROLIDNI ANTIBIOTIKI | ||
| klaritromicin eritromicin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovana je povečana izpostavljenost rilpivirinu.(zaviranje encimov CYP3A) | Če je le mogoče, je treba pretehtati možnost uporabe drugih zdravil, na primer azitromicina. |
| GLUKOKORTIKOIDI OZIROMA KORTIKOSTEROIDI | ||
| deksametazon (sistemska uporaba, izjema je uporaba enkratnega odmerka) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je od odmerka odvisno znižanje koncentracije rilpivirina v plazmi.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji s sistemskim deksametazonom (razen če gre za en sam odmerek), saj pri sočasni uporabi lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). Zlasti za dolgotrajno uporabo je treba razmisliti o uporabi drugihučinkovin. |
| NARKOTIČNI ANALGETIKI | ||
| metadon*60-100 mg enkrat na dan, individualizirani odmerki | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 22% R(-) metadon Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** na osnovi podatkov kontrolnih oseb iz preteklih študij | Pri uvajanju sočasne uporabe metadona z rilpivirinom prilagajanje odmerkov ni potrebno, priporočljivo pa je klinično spremljanje, saj je pri nekaterih bolnikih potrebno prilagajanje vzdrževalnega zdravljenja zmetadonom. |
| ANTIARITMIKI | ||
| digoksin* | digoksin AUC ↔digoksin Cmin NS digoksin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ANTIDIABETIKI | ||
| metformin* | metformin AUC ↔metformin Cmin NS metformin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ZELIŠČNI PRIPRAVKI | ||
| šentjanževka (Hypericum perforatum) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno znižanje koncentracije rilpivirina v plazmi.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji s pripravki, ki vsebujejo šentjanževko, saj pri sočasni uporabi lahko pride doizgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| ANALGETIKI | ||
| paracetamol*#500 mg enkraten odmerek | paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NS paracetamol Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 26% rilpivirin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| etinilestradiol*0,035 mg enkrat na dan noretindron*1 mg enkrat na dan | etinilestradiol AUC ↔ etinilestradiol Cmin ↔ etinilestradiol Cmax ↑ 17% noretindron AUC ↔ noretindron Cmin ↔ noretindron Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** na osnovi podatkov kontrolnih oseb izpreteklih študij | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ZAVIRALCI HMG CO-A REDUKTAZE | ||
| atorvastatin*#40 mg enkrat na dan | atorvastatin AUC ↔ atorvastatin Cmin ↓ 15% atorvastatin Cmax ↑ 35% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↓ 9% | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| sildenafil*#50 mg enkraten odmerek | sildenafil AUC ↔ sildenafil Cmin NA sildenafil Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| vardenafil tadalafil | Medsebojnega delovanja niso preučevali. | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
Ω % zvišanja/povečanja/znižanja/zmanjšanja na osnovi študij medsebojnega delovanja s peroralnim rilpivirinom
* Medsebojno delovanje med rilpivirinom in tem zdravilom je ovrednoteno v klinični študiji. Vse druge navedene interakcije med posameznimi zdravili so ocenjene s predvidevanjem.
# V tej interakcijski študiji so uporabljali večji odmerek rilpivirina od priporočenega, da bi lahko ocenili največji učinek
na sočasno uporabljano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje se nanaša na priporočeni odmerek 25 mg rilpivirina enkrat na dan.
Zdravila, ki podaljšujejo interval QT
Peroralni rilpivirin s priporočenim odmerkom 25 mg enkrat na dan ni povezan s klinično pomembnim vplivom na interval QTc. Koncentracije rilpivirina v plazmi po odmerjanju injekcij rilpivirina v priporočenem odmerku 600 mg enkrat na mesec ali 900 mg enkrat na 2 meseca so primerljive s koncentracijami pri odmerjanju peroralnega rilpivirina v odmerku 25 mg enkrat na dan. V študiji z zdravimi prostovoljci se je pokazalo, da supraterapevtski odmerki peroralnega rilpivirina (75 mg enkrat na dan in 300 mg enkrat na dan) podaljšujejo interval QTc na EKG posnetku (glejte
poglavje 5.1). Pri sočasni uporabi rilpivirina in zdravil z znanim tveganjem za torsades de pointes je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Vpliv rilpivirina na nosečnost pri človeku ni znan.
Manjše število podatkov o uporabi peroralnega rilpivirina pri nosečnicah (med 300 in
1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njegovo malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost.
V študiji z 19 nosečnicami, ki so v drugem in tretjem trimestru nosečnosti in po porodu prejemale peroralni rilpivirin v kombinaciji z osnovnim režimom zdravljenja, je v času nosečnosti prišlo do manjše izpostavljenosti peroralno apliciranemu rilpivirinu, zato je pri uporabi zdravila REKAMBYS v času nosečnosti treba skrbno spremljati virusno breme.
Študije na živalih ne kažejo na vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba rilpivirina med nosečnostjo ni priporočljiva, razen v primeru, da pričakovana korist upravičuje morebitno tveganje.
Razmisliti je treba o drugem peroralnem režimu v skladu z veljavnimi smernicami zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih lahko rilpivirin ostane v sistemskem krvnem obtoku tudi do 4 leta po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Na osnovi podatkov študij na živalih je pričakovati, da se rilpivirin izloča v materino mleko, vendar tega pri ljudeh niso potrdili. Rilpivirin je pri nekaterih bolnicah lahko prisoten v materinem mleku do 4 leta po prekinitvi zdravljenja.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
O vplivu rilpivirina na plodnost pri ljudeh ni na voljo nobenih podatkov. V študijah na živalih niso opazili nobenega klinično pomembnega vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Bolnike je treba opozoriti, da v času zdravljenja z zdravilom REKAMBYS lahko pride do utrujenosti, omotičnosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili reakcije na mestu injiciranja, glavobol in pireksija.
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih opazili pri uporabi rilpivirina in/ali kabotegravirja, so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti (glejte preglednico 7). Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100).
Preglednica 7 Tabelaričen pregled neželenih učinkov1| Organski sistem po klasifikaciji MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki režima rilpivirin + kabotegravir |
| Bolezni krvi in limfnega sistema | pogosti | zmanjšanje števila belih krvnih celic2,znižanje koncentracije hemoglobina2, zmanjšanje števila trombocitov2 |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | sindrom imunske reaktivacije4 |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zvišan skupni holesterol (na tešče)2, povečan LDL holesterol (na tešče)2 |
| pogosti | zmanjšan apetit2, povišana koncentracija trigliceridov (na tešče)2 | |
| Psihiatrične motnje | pogosti | depresija, tesnoba, nenormalne sanje, nespečnost, motnje spanja2, depresivnorazpoloženje2 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotičnost | |
| občasni | somnolenca, vazovagalne reakcije (kot odziv na injekcijo) | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | zvišana koncentracija pankreatične amilaze2 |
| pogosti | navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu3, flatulenca, diareja, neprijeten občutek vtrebuhu2, suha usta2, zvišana koncentracija lipaze2 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | hepatotoksičnost |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj4 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | mialgija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | reakcije na mestu injiciranja (bolečina inneprijeten občutek, vozlič, zatrdlina), pireksija5 |
| pogosti | reakcije na mestu injiciranja (oteklina, eritem, pruritus, podplutba, občutek toplote, hematom), utrujenost, astenija, splošno slabopočutje | |
| občasni | reakcije na mestu injiciranja (celulitis,absces, anestezija (izguba senzibilitete), krvavitev, sprememba barve) | |
| Preiskave | pogosti | povečanje telesne mase |
| občasni | zvišana koncentracija aminotransferaz, zvišana koncentracija bilirubina v krvi |
1 Navedena pogostnost ugotovljenih neželenih učinkov temelji na podatkih o vseh prijavljenih dogodkih in ni omejena le na dogodke, za katere so raziskovalci ocenili, da so vsaj možno povezani z uporabo zdravila.
2 Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri uporabi peroralnega rilpivirina v drugih študijah
3 Izraz bolečine v trebuhu vključuje naslednja prednostna izraza iz skupine neželenih učinkov po MedDRA: bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha.
4 Izraz izpuščaj vključuje naslednje prednostne izraze iz skupine neželenih učinkov po MedDRA: izpuščaj, eritematozen
izpuščaj, generaliziran izpuščaj, makulozen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, morbiliformen izpuščaj, papularen izpuščaj, srbeč izpuščaj.
5 Izraz zvišana telesna temperatura vključuje naslednje prednostne izraze iz skupine neželenih učinkov po MedDRA: pireksija, občutek toplote, zvišana telesna temperatura. O večini primerov zvišane telesne temperature so poročali v enem tednu po injiciranju zdravila.
Celotni varnostni profil v 96. in v 124. tednu študije FLAIR je bil skladen s profilom opaženim v 48. tednu, brez novih ugotovitev glede varnosti. V podaljšani fazi študije FLAIR uvedba režima injiciranja rilpivirina plus kabotegravirja brez uvodnega peroralnega zdravljenja (takojšnje odmerjanje z injekcijami) ni bila povezana z novimi pomisleki glede varnosti zaradi opustitve faze uvodnega peroralnega zdravljenja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Lokalne reakcije na mestu injiciranja
1% bolnikov je zaradi reakcije na mestu injiciranja prekinilo zdravljenje z injekcijami rilpivirina in kabotegravirja.
Reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage (stopnje 1 pri 70%-75% preiskovancev) ali zmerno izražene (stopnje 2 pri 27%-36% preiskovancev). Pri 3-4% preiskovancev je prišlo do hude (stopnje 3) reakcije na mestu injiciranja. Mediana trajanja reakcij na mestu injiciranja je bila 3 dni. Odstotek preiskovancev, ki so poročali o reakcijah na mestu injiciranja, je sčasoma upadal.
Povečanje telesne mase
V študijah faze 3 FLAIR in ATLAS so do meritve v 48. tednu tisti preiskovanci, ki so prejemali rilpivirin plus kabotegravir, pridobili mediano 1,5 kg telesne mase, medtem ko so preiskovanci, ki so nadaljevali z dotedanjim protiretrovirusnim režimom, pridobili 1,0 kg telesne mase (analiza združenih podatkov).
V vsaki od študij FLAIR in ATLAS posamezno je bilo mediano povečanje telesne mase v skupinah z rilpivirinom plus kabotegravirjem 1,3 kg oziroma 1,8 kg v primerjavi z 1,5 kg oziroma 0,3 kg povečanja telesne mase v skupinah z nadaljevanjem dotedanjega protiretrovirusnega režima.
V študiji ATLAS-2M je do meritve v 48. tednu tako v skupini preiskovancev z odmerjanjem rilpivirina in kabotegravirja enkrat na mesec kot v skupini z odmerjanjem obeh zdravil enkrat na 2 meseca prišlo povečanja telesne mase mediano za 1,0 kg.
Spremembe v izvidih biokemijskih preiskav
V kliničnih študijah so pri preiskovancih, ki so prejemali rilpivirin plus kabotegravir, opazili zvišanje koncentracij aminotransferaz (alanin aminotransferaze, ALT/aspartat aminotransferaze, AST). Vzrok za ta zvišanja naj bi bil predvsem akutni virusni hepatitis. Pri nekaj preiskovancih, ki so prejemali peroralni rilpivirin plus peroralni kabotegravir, so zvišanje vrednosti aminotransferaz pripisali domnevni hepatotoksičnosti zaradi zdravil: te spremembe so po prekinitvi zdravljenja izzvenele.
Pri zdravljenju z rilpivirinom plus kabotegravirjem so opazili manjše neprogresivno zvišanje koncentracije celokupnega bilirubina (brez kliničnega ikterusa). Navedene spremembe niso ocenjene kot klinično pomembne, saj verjetno odražajo kompeticijo med kabotegravirjem in nekonjugiranim bilirubinom pri enakem procesu izločanja iz telesa (z encimi UGT1A).
V kliničnih študijah rilpivirina plus kabotegravirja so opazili zvišanje koncentracij lipaz. Zvišanje koncentracij lipaz 3. in 4. stopnje se je pojavilo pogosteje pri kombinaciji rilpivirin plus kabotegravir kot pri nadaljevanju dotedanjega protiretrovirusnega režima. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska in niso vodila v prekinitev zdravljenja z rilpivirinom plus kabotegravirjem. V študiji ATLAS-2M so poročali o enem primeru smrti zaradi pankreatitisa z zvišanjem koncentracij lipaz 4. stopnje in z zavajajočimi dejavniki (vključno s pankreatitisom v anamnezi), pri katerem ni bilo mogoče izključiti vzročne povezanosti z režimom z injekcijami.
Pediatrična populacija
V analizi podatkov, zbranih do 16. tedna (kohorta 1; n=25) oziroma do 24. tedna (kohorta 2; n=144) v študiji MOCHA (IMPAACT 2017), novih razlogov za varnostne pomisleke glede uporabe pri mladostnikih (starih najmanj 12 let in s telesno maso najmanj 35 kg) v primerjavi z ugotovljenim varnostnim profilom pri odraslih niso našli.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Obseg izkušenj s prevelikim odmerjanjem rilpivirina je zaenkrat omejen. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba bolniku nuditi podporno zdravljenje v skladu s kliničnimi indikacijami in po potrebi spremljati vitalne znake in EKG (interval QT). Ker se rilpivirin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni verjetno, da bi z dializo lahko iz telesa odstranili pomembno količino učinkovine.
Farmakološke lastnosti - REKAMBYS 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AG05
Mehanizem delovanja
Rilpivirin je diaril-pirimidinski nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa HIV-1. Rilpivirin deluje tako, da nekompetitivno zavira reverzno transkriptazo virusa HIV-1. Rilpivirin ne zavira človeških celičnih polimeraz DNA α, β in γ.
Protivirusno delovanje in vitro
Rilpivirin deluje proti laboratorijskim sevom divjega tipa virusa HIV-1 v akutno okuženih linijah
celic T z mediano vrednostjo koncentracije učinkovitosti EC50 za HIV-1/IIIB 0,73 nmol/l (0,27 ng/ml). Rilpivirin je in vitro v manjši meri pokazal tudi delovanje proti virusu HIV-2, in sicer z vrednostmi EC50 od 2510 do 10 830 nmol/l (920 do 3970 ng/ml), vendar za zdravljenje okužbe z virusom HIV-2 uporaba rilpivirina ni priporočena, saj o tem ni kliničnih podatkov.
Poleg tega se je pokazalo, da rilpivirin protivirusno deluje tudi proti celi vrsti primarnih izolatov virusov HIV-1 skupine M (podtipi A, B, C, D, F, G, H), in sicer z vrednostmi EC50 od 0,07 do 1,01 nmol/l (0,03 do 0,37 ng/ml), in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC50 od 2,88 do 8,45 nmol/l (1,06 do 3,10 ng/ml).
Rezistenca
Na osnovi vseh dostopnih podatkov in vitro in in vivo o uporabi peroralnega rilpivirina pri predhodno nezdravljenih bolnikih bi naslednje mutacije, povezane z rezistenco, če so prisotne že ob izhodišču, lahko vplivale na aktivnost rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L in kombinacija L100I in K103N.
V celični kulturi
V celični kulturi so bili selekcionirani sevi z rezistenco na rilpivirin, ki so izhajali iz divjega tipa virusa HIV-1 različnih izvorov in podtipov, in vrsta virusa HIV-1 z rezistenco na nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI). Najbolj pogosto zabeležene z rezistenco povezane mutacije, ki so se pojavile, so bile med drugim L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I.
Virološko suprimirani odrasli
Po združenih podatkih iz študij faze 3 ATLAS in FLAIR je bilo bolnikov, ki so dosegali merila potrjenega virološkega neuspeha, malo. Do konca 48. tedna je kriterije potrjenega virološkega neuspeha doseglo 7 preiskovancev z rilpivirinom plus kabotegravirjem (7/591, 1,2%) in
7 preiskovancev z dotedanjim protiretrovirusnim režimom (7/591, 1,2%). V analizi združenih podatkov se je v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem rezistenca razvila pri
5/591 preiskovancev (0,8%), in sicer z mutacijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin (5/591, 0,8%) (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] ali E138K [n=2]) in/ali kabotegravir (4/59, 0,7%) (G140R [n=1], Q148R [n=2] ali N155H [n=1]). 4 bolniki s potrjenim virološkim neuspehom, ki so prejemali kabotegravir plus rilpivirin v študiji FLAIR, so imeli podtip virusa HIV-1 A1 (n=3) ali AG (n=1). En bolnik s potrjenim virološkim neuspehom v študiji FLAIR ni prejel nobene injekcije.
3 bolniki s potrjenim virološkim neuspehom, ki so prejemali kabotegravir plus rilpivirin v študiji ATLAS, so imeli podtip virusa HIV-1 A, A1 ali AG. Pri 2 od teh 3 bolnikov s potrjenim virološkim neuspehom so mutacije, povezane z rezistenco na rilpivirin, ki so jih opazili v času neuspeha, opazili že ob izhodišču na DNA virusa HIV-1 v enojedrnih celicah periferne krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC).
V študiji ATLAS-2M je do konca 48. tedna kriterije potrjenega virološkega neuspeha doseglo
10 preiskovancev: 8/522 (1,5%) v skupini z odmerjanjem enkrat na 8 tednov in 2/523 (0,4%) v skupini z odmerjanjem enkrat na 4 tedne. V skupini z odmerjanjem enkrat na 8 tednov se je rezistenca razvila pri 5/522 preiskovancev (1,0%), in sicer z mutacijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin (4/522, 0,8%) (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] ali Y188L [n=1]) in/ali kabotegravir (5/522, 1,0%) (Q148R [n=3] ali N155H [n=4]). V skupini z odmerjanjem enkrat na 4 tedne se je rezistenca razvila pri 2/523 preiskovancev (0,4%), in sicer z mutacijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin (1/523, 0,2%) (K101E [n=1], M230L [n=1]) in/ali kabotegravir (2/523, 0,4%) (E138K [n=1], Q148R [n=1] ali N155H [n=1]). V skupini z odmerjanjem enkrat na 8 tednov je imelo ob izhodišču 5 preiskovancev mutacije, povezane z rezistenco na rilpivirin, eden med njimi je imel tudi mutacijo, povezano z rezistenco na kabotegravir. Noben od preiskovancev v skupini z odmerjanjem enkrat na 4 tedne ni imel ob izhodišču nobene od mutacij, povezane z rezistenco na rilpivirin ali kabotegravir. V študiji
ATLAS-2M je imelo 10 preiskovancev s potrjenim virološkim neuspehom pri prejemanju kabotegravirja plus rilpivirina podtip virusa HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) ali kompleksen podtip (n=1).
Navzkrižna rezistenca
Na nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI) rezistenten virus z mutacijo na enem mestu
Iz nabora 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov virusa HIV-1 z eno mutacijo na položaju za reverzno transkriptazo (položaju, ki je povezan z rezistenco na NNRTI), med drugim na najbolj pogosto ugotovljenih položajih K103N in Y181C, je rilpivirin deloval protivirusno na 64 (96%) sevov. Do izgube občutljivosti na rilpivirin je prišlo, če je bila prisotna samo ena izmed z rezistenco povezanih mutacij: K101P, Y181I in Y181V. Sama mutacija na K103N ni povzročila zmanjšane občutljivosti na rilpivirin, kombinacija mutacij K103N in L100I pa je povzročila 7-kratno zmanjšanje občutljivosti na rilpivirin.
Rekombinantni klinični izolati
62% od 4786 rekombinantnih kliničnih izolatov virusa HIV-1, ki so bili rezistentni na efavirenz in/ali nevirapin, je ohranilo občutljivost na rilpivirin (mnogokratnik spremembe (fold change) ≤ biološke mejne vrednosti (biological cut-off values)).
Virološko suprimirani odrasli
Po rezultatih analize v 48. tednu v študijah faze 3 ATLAS in FLAIR se je pri 5 od 7 bolnikov s potrjenim virološkim neuspehom v času neuspeha razvila fenotipska rezistenca na rilpivirin. Pri teh
5 bolnikih so opazili fenotipsko navzkrižno rezistenco na efavirenz (n=4), etravirin (n=3) in nevirapin (n=4).
Vpliv na elektrokardiogram
Pri ugotavljanju vpliva peroralnega rilpivirina v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan na interval QTcF, ki so ga ocenjevali v randomizirani, s placebom in aktivno (z moksifloksacinom
400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji s 60 zdravimi odraslimi s 13 meritvami v 24 urah v stanju dinamičnega ravnovesja, niso opazili vpliva rilpivirina na interval QTcF. Koncentracije rilpivirina v plazmi po odmerjanju z injekcijami zdravila REKAMBYS so primerljive s koncentracijami pri odmerjanju peroralnega rilpivirina v odmerku 25 mg enkrat na dan. Zdravilo REKAMBYS v priporočenem odmerku 600 mg enkrat na mesec ali 900 mg enkrat na 2 meseca nima klinično pomembnega vpliva na interval QTc.
Pri preučevanju supraterapevtskih odmerkov peroralnega rilpivirina 75 mg enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan pri zdravih odraslih so bile največje časovno usklajene razlike dolžine intervala QTcF po korekciji z izhodiščno vrednostjo v primerjavi z uporabo placeba (s 95-odstotno zgornjo mejo intervala zaupanja) 10,7 ms (15,3 ms) oziroma 23,3 ms (28,4 ms). V stanju dinamičnega ravnovesja je pri odmerjanju peroralnega rilpivirina 75 mg enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan prišlo do 4,4-krat oziroma 11,6-krat višje vrednosti povprečne Cmax v primerjavi s povprečno vrednostjo Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerjanju zdravila REKAMBYS 600 mg enkrat na mesec. V stanju dinamičnega ravnovesja je pri odmerjanju peroralnega rilpivirina 75 mg enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan prišlo do 4,1-krat oziroma 10,7-krat višje vrednosti povprečne Cmax v primerjavi s povprečno vrednostjo Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerjanju zdravila REKAMBYS 900 mg enkrat na 2 meseca.
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasli
Odmerjanje enkrat na mesec
Učinkovitost zdravila REKAMBYS plus injekcij kabotegravirja so ocenjevali v dveh randomiziranih, multicentričnih, aktivno kontroliranih študijah faze 3 z odprtim zdravljenjem vzporednih skupin za dokaz neinferiornosti: v študijah FLAIR (201584) in ATLAS (201585). Primarno analizo so izvedli po tem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali predčasno prekinili sodelovanje v študiji.
Bolniki, ki so dosegli virološko supresijo (po predhodnem režimu zdravljenja na osnovi dolutegravirja, ki so ga prejemali 20 tednov)
V študiji FLAIR je 629 preiskovancev, ki so bili okuženi z virusom HIV-1 in predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, 20 tednov prejemalo režim zdravljenja z zaviralcem integraze (integrase inhibitor, INI) dolutegravirjem (bodisi dolutegravir/abakavir/lamivudin ali dolutegravir skupaj z dvema drugima nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze, če so bili preiskovanci HLA-B*5701 pozitivni). Preiskovanci, ki so bili virološko suprimirani, (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml, n=566), so bili nato randomizirani (v razmerju 1:1) na prejemanje bodisi režima z rilpivirinom plus kabotegravirjem ali na nadaljevanje z dotedanjim protiretrovirusnim režimom. Preiskovanci, ki so bili randomizirani na režim z rilpivirinom plus kabotegravirjem, so zdravljenje začeli z uvodnim peroralnim odmerjanjem s tabletami kabotegravirja (30 mg) plus tabletami rilpivirina (25 mg) enkrat na dan najmanj 4 tedne, nato pa so zdravljenje 96 tednov nadaljevali z injekcijami kabotegravirja
(1. mesec: 600 mg, od 2. meseca dalje: injekcija 400 mg) plus injekcijami rilpivirina (1. mesec: injekcija 900 mg, od 2. meseca dalje: injekcija 600 mg) enkrat na mesec.
Bolniki, ki so dosegli virološko supresijo (ki so bili stabilni po predhodnem prejemanju protiretrovirusnih zdravil najmanj 6 mesecev)
V študiji ATLAS so 616 preiskovancev, ki so bili okuženi z virusom HIV-1, so že prej prejemali protiretrovirusna zdravila in so bili virološko suprimirani (najmanj 6 mesecev) (HIV-1 RNK
< 50 kopij/ml), randomizirali (v razmerju 1:1) na prejemanje bodisi režima z rilpivirinom plus kabotegravirjem ali na nadaljevanje z dotedanjim protiretrovirusnim režimom. Preiskovanci, ki so bili randomizirani na režim z rilpivirinom plus kabotegravirjem, so zdravljenje začeli z uvodnim peroralnim odmerjanjem s tabletami kabotegravirja (30 mg) plus tabletami rilpivirina (25 mg) enkrat na dan najmanj 4 tedne, nato pa so zdravljenje naslednjih 44 tednov nadaljevali z injekcijami kabotegravirja (1. mesec: 600 mg, od 2. meseca dalje: injekcija 400 mg) plus injekcijami rilpivirina (1. mesec: injekcija 900 mg, od 2. meseca dalje: injekcija 600 mg) enkrat na mesec. V študiji ATLAS je v okviru osnovnega zdravljenja pred randomizacijo kot tretje zdravilo 50% preiskovancev prejemalo zdravilo iz skupine nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, 17% jih je prejemalo zdravilo iz skupine zaviralcev proteaze, 33% pa jih je prejemalo zdravilo iz skupine zaviralcev integraze in to razmerje je bilo v obeh študijskih skupinah podobno.
Združeni podatki študij faze 3
Po združenih podatkih za analizo je bila ob izhodišču v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem mediana starost preiskovancev 38 let, 27% je bilo žensk, 27% nebelcev, starost 1% preiskovancev je bila ≥ 65 let in 7% jih je imelo število celic CD4+ manj kot 350 celic/mm3. Navedene karakteristike so bile v obeh študijskih skupinah podobne.
V obeh študijah je bil primarni cilj opazovanja delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa
HIV-1 ≥ 50 kopij/ml v 48. tednu (algoritem za posnetek stanja za populacijo z namenom zdravljenja in izpostavljenostjo, ITT-E population).
Po podatkih za analizo, združenih iz dveh študij faze 3, je bilo zdravljenje z rilpivirinom plus kabotegravirjem v primerjavi z dotedanjim protiretrovirusnim režimom neinferiorno glede deleža
preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 ≥ 50 kopij /ml v 48. tednu (1,9% v primerjavi
z 1,7%). Prilagojena vrednost razlike med načinoma zdravljenja (med zdravljenjem z rilpivirinom plus kabotegravirjem v primerjavi z dotedanjim protiretrovirusnim režimom (0,2; 95-odstotni IZ: -1,4, 1,7) je dosegla kriterij za potrditev neinferiornosti (zgornja meja 95-odstotnega IZ manj kot 4%) [glejte preglednico 8].
Primarni cilj opazovanja in drugi izidi v 48. tednu, vključno z izidi po podskupinah glede na vrednosti ključnih dejavnikov ob izhodišču, za študiji FLAIR in ATLAS ter združene podatke so prikazani v preglednici 8 in preglednici 9.
Preglednica 8 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah FLAIR in ATLAS v 48. tednu (analiza posnetka stanja)| FLAIR | ATLAS | Združeni podatki | ||||
| RPV+ CAB N=283 | CAR N=283 | RPV+ CAB N=308 | CAR N=308 | RPV+ CAB N=591 | CAR N=591 | |
| HIV-1 RNK≥ 50 kopij/ml† | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| razlika med načinoma zdravljenja %(95-odstotni IZ)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNK< 50 kopij/ml | 265 (93,6) | 264 (93,3) | 285 (92,5) | 294 (95,5) | 550 (93,1) | 558 (94,4) |
| razlika med načinomazdravljenja % (95-odstotni IZ)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Preiskovanci brez viroloških podatkov v48. tednu | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Razlogi | ||||||
| prekinitev sodelovanja v študiji/študijskega zdravljenja zaradi neželenegadogodka ali smrti | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| prekinitev sodelovanja v študiji/študijskega zdravljenja iz drugih vzrokov | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| manjkajoči podatki za ta časovni okvir, vendar je preiskovanec še vključen vštudijo | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* s prilagajanjem na izhodiščne dejavnike za stratifikacijo
† vključno s preiskovanci, ki so prekinili sodelovanje zaradi neučinkovitosti zdravljenja, zdravljenje so prekinili v času, ko niso bili v stanju virološke supresije
N = število preiskovancev v posamezni študijski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = dotedanji protiretrovirusni režim
(current antiretroviral regimen), RPV = rilpivirin, CAB = kabotegravir (cabotegravir)
Preglednica 9 Delež bolnikov s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml v 48. tednu po podskupinah glede na ključne dejavnike ob izhodišču (posnetek stanja izidov)| Izhodiščni dejavniki | Združeni podatki iz študij FLAIR in ATLAS | ||
| RPV+CAB N=591n/N (%) | CAR N=591n/N (%) | ||
| izhodiščno število | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| celic CD4+ | ≥ 350 do < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 |
| (št. celic/mm3) | ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) |
| spol | moški | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| ženski | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| rasa | belci | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| črnci/Afroameričani | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| azijci/drugo | 0/52 | 0/48 | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| starost (leta) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| izhodiščno | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| protiretrovirusno | INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) |
| zdravljenje obrandomizaciji | NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) |
ITM=indeks telesne mase, PI=zaviralec proteaze (protease inhibitor), INI=zaviralec integraze (integrase inhibitor), NNRTI=nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir (cabotegravir), CAR=dotedanji protiretrovirusni režim (current antiretroviral regimen)
V študijah FLAIR in ATLAS so bile razlike v izidih med načinoma zdravljenja podobne po podskupinah s posameznimi izhodiščnimi karakteristikami (glede na število celic CD4+, spol, starost, raso, indeks telesne mase, skupino zdravil, v katero sodi tretje zdravilo, ki ga je preiskovanec uporabljal ob izhodišču).
Študija FLAIR po 96 tednih
V študiji FLAIR so rezultati po 96 tednih ostali približno taki kot po 48 tednih. V skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem (n=283) je bil delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml 3,2%, enako kot v skupini z dotedanjim protiretrovirusnim režimom (n=283) (prilagojena vrednost razlike med načinoma zdravljenja, to je med zdravljenjem z rilpivirinom plus kabotegravirjem in zdravljenjem z dotedanjim protiretrovirusnim režimom [0,0;
95-odstotni IZ: -2,9, 2,9]). V skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem je bil delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi < 50 kopij/ml 87%, v skupini z dotedanjim protiretrovirusnim režimom pa 89% (prilagojena vrednost razlike med načinoma zdravljenja, to je med zdravljenjem z rilpivirinom plus kabotegravirjem in zdravljenjem z dotedanjim protiretrovirusnim režimom [-2,8; 95-odstotni IZ: -8,2, 2,5]).
Študija FLAIR po 124 tednih: takojšnje odmerjanje z injekcijami v primerjavi z uvodnim peroralnim zdravljenjem
V študiji FLAIR so v fazi podaljšanja v 124. tednu ocenjevali varnost in učinkovitost pri bolnikih, ki so se odločili, da bodo v 100. tednu zdravljenja z abakavirjem/dolutegravirjem/lamivudinom prešli na zdravljenje z rilpivirinom plus kabotegravirjem. Preiskovanci so imeli možnost preiti na drugo zdravljenje z ali brez uvodnega peroralnega zdravljenja, tako so oblikovali skupino z uvodnim peroralnim zdravljenjem in skupino s takojšnjim odmerjanjem z injekcijami.
V 124. tednu je bil delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml 1/121 (0,8%) v skupini z uvodnim peroralnim zdravljenjem in 1/111 (0,9 %) v skupini s takojšnjim odmerjanjem z injekcijami. Stopnji dosežene virološke supresije (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) sta bili podobni v skupini z uvodnim peroralnim zdravljenjem (113/121 [93,4%]) in v skupini s takojšnjim odmerjanjem z injekcijami (110/111 [99,1%]).
Odmerjanje enkrat na 2 meseca
Bolniki, ki so dosegli virološko supresijo (ki so bili stabilni po predhodnem prejemanju protiretrovirusnih zdravil najmanj 6 mesecev)
Učinkovitost in varnost injekcij rilpivirina z odmerjanjem enkrat na 2 meseca so ocenjevali v eni randomizirani, multicentrični študiji faze 3b z odprtim zdravljenjem vzporednih skupin za dokaz neinferiornosti: v študiji ATLAS-2M (207966). Primarno analizo so izvedli po tem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali predčasno prekinili sodelovanje v študiji.
V študiji ATLAS-2M so 1045 preiskovancev, ki so bili okuženi z virusom HIV-1, so že prej prejemali protiretrovirusna zdravila in so bili virološko suprimirani, randomizirali (v razmerju 1:1), tako da so prejemali režim z injekcijami rilpivirina plus kabotegravirja z odmerjanjem bodisi enkrat na 2 meseca ali enkrat na mesec. Preiskovanci, ki so prej prejemali režim brez kabotegravirja/rilpivirina, so najmanj 4 tedne prejemali uvodno peroralno zdravljenje, ki je obsegalo eno tableto rilpivirina (25 mg) plus eno tableto kabotegravirja (30 mg) enkrat na dan najmanj 4 tedne. Preiskovanci, ki so bili randomizirani na enkrat mesečno prejemanje injekcij rilpivirina (1. mesec: injekcija 900 mg, od
2. meseca dalje: injekcija 600 mg) in injekcij kabotegravirja (1. mesec: 600 mg, od 2. meseca dalje: injekcija 400 mg), so tako zdravljenje prejemali še nadaljnjih 44 tednov. Preiskovanci, ki so bili randomizirani na režim z odmerjanjem enkrat na 2 meseca, so injekcije rilpivirina (1., 2. in 4. mesec in nato vsak drugi mesec injekcija 900 mg) in injekcije kabotegravirja (1., 2. in 4. mesec in nato vsak drugi mesec injekcija 600 mg) prejemali še nadaljnjih 44 tednov. Kombinacijo rilpivirina plus kabotegravirja je 63% preiskovancev pred randomizacijo prejemalo 0 tednov (niso prejemali te kombinacije), 13% preiskovancev je to kombinacijo pred randomizacijo prejemalo od 1 do 24 tednov, 24% preiskovancev pa je to kombinacijo pred randomizacijo prejemalo > 24 tednov.
Ob izhodišču je bila mediana starost preiskovancev 42 let, 27% je bilo žensk, 27% nebelcev, starost 4% preiskovancev je bila ≥65 let in 6% jih je imelo število celic CD4+ manj kot 350 celic/mm3.
Navedene karakteristike so bile v obeh študijskih skupinah podobne.
Primarni cilj opazovanja v študiji ATLAS-2M je bil delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥50 kopij/ml v 48. tednu (algoritem za posnetek stanja za populacijo z namenom zdravljenja in izpostavljenostjo, ITT-E population).
V študiji ATLAS-2M se je pokazalo, da zdravljenje z rilpivirinom plus kabotegravirjem z odmerjanjem enkrat na 2 meseca ni inferiorno v primerjavi z zdravljenjem s kabotegravirjem in rilpivirinom z odmerjanjem enkrat na mesec glede deleža preiskovancev, ki imajo število kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥50 kopij/ml v 48. tednu (1,7% v primerjavi z 1,0%). Prilagojena vrednost razlike med načinoma zdravljenja (med kabotegravirjem plus rilpivirinom z odmerjanjem enkrat na 2 meseca v primerjavi z odmerjanjem enkrat na mesec) (0,8; 95-odstotni IZ: -0,6, 2,2) je dosegla kriterij za potrditev neinferiornosti (zgornja meja 95-odstotnega IZ manj kot 4%).
Preglednica 10 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študiji ATLAS-2M v 48. tednu (analiza posnetka stanja)| odmerjanje enkrat na 2 meseca (1x/8 tednov) | odmerjanje enkrat na mesec (1x/4 tedne) | |
| N=522 (%) | N=523 (%) | |
| HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml† | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| razlika med načinoma zdravljenja% (95-odstotni IZ)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| razlika med načinoma zdravljenja% (95-odstotni IZ)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Preiskovanci brez viroloških podatkov v 48. tednu | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Razlogi: | ||
| prekinitev sodelovanja vštudiji zaradi neželenega dogodka ali smrti | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| prekinitev sodelovanja v študiji iz drugih vzrokov | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| manjkajoči podatki za ta časovni okvir, vendar je preiskovanec še vključen vštudijo | 0 | 0 |
* s prilagajanjem na izhodiščne dejavnike za stratifikacijo.
† vključno s preiskovanci, ki so prekinili sodelovanje zaradi neučinkovitosti zdravljenja, zdravljenje so prekinili v času, ko niso bili v stanju virološke supresije.
N = število preiskovancev v posamezni študijski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = dotedanji protiretrovirusni režim (current antiretroviral regimen)
Preglednica 11 Delež bolnikov s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml v 48. tednu po podskupinah glede na ključne dejavnike ob izhodišču v študiji ATLAS-2M (posnetek stanja izidov)| Izhodiščni dejavniki | Število kopij RNK virusa HIV-1 ≥ 50 kopij/ml/ skupno število meritev (%) | ||
| odmerjanje enkrat na 2 meseca (1x/8 tednov) | odmerjanje enkrat na mesec (1x/4 tedne) | ||
| izhodiščno število celic CD4+(št. celic/mm3) | < 350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 to < 500 | 1/96 (1,0) | 0/89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| spol | moški | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| ženski | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| rasa | belci | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| nebelci | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| črnci/Afroameričani | 4/101 (4,0) | 0/90 | |
| nečrnci/Afroameričani | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| starost (leta) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 do < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| predhodna izpostavljenostCAB/RPV | ni bil izpostavljen | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 tednov | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 tednov | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ITM=indeks telesne mase, CAB=kabotegravir (cabotegravir), RPV=rilpivirin
V študiji ATLAS-2M niso opazili klinično pomembnih razlik med načinoma zdravljenja glede primarnega cilja opazovanja po podskupinah s posameznimi izhodiščnimi karakteristikami (število limfocitov CD4+, spol, rasa, indeks telesne mase, starost in predhodna izpostavljenost kabotegravirju/rilpivirinu).
Rezultati za oceno učinkovitosti v 96. tednu so bili skladni z rezultati primarnega cilja opazovanja v
48. tednu. Odmerjanje injekcij rilpivirina plus kabotegravirja enkrat na 2 meseca je bilo neinferiorno v primerjavi z odmerjanjem rilpivirina in kabotegravirja enkrat na mesec. V 96. tednu je bil v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na 2 meseca (n=522) delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml 2,1%, v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na mesec (n=523) pa 1,1% (prilagojena razlika med odmerjanjem rilpivirina plus kabotegravirja enkrat
na 2 meseca in odmerjanjem enkrat na mesec [1,0; 95-odstotni IZ: -0,6, 2,5]). V 96. tednu je bil v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na 2 meseca delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi < 50 kopij/ml 91%, v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na mesec pa 90,2% (prilagojena razlika med odmerjanjem rilpivirina plus kabotegravirja enkrat na
2 meseca in odmerjanjem enkrat na mesec [0,8; 95-odstotni IZ: -2,8, 4,3]).
Rezultati za oceno učinkovitosti v 152. tednu so bili skladni z rezultati primarnega cilja opazovanja v
48. tednu in v 96. tednu. Odmerjanje injekcij rilpivirina plus kabotegravirja enkrat na 2 meseca je bilo neinferiorno v primerjavi z odmerjanjem rilpivirina in kabotegravirja enkrat na mesec. Po rezultatih analize ITT (populacije z namenom zdravljenja) je bil v 152. tednu v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na 2 meseca (n=522) delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi ≥ 50 kopij/ml 2,7%, v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na mesec (n=523) pa 1,0% (prilagojena razlika med odmerjanjem rilpivirina plus kabotegravirja enkrat na 2 meseca in odmerjanjem enkrat na mesec [1,7; 95-odstotni IZ: 0,1, 3,3]). Po rezultatih analize ITT je bil v
152. tednu v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na 2 meseca delež preiskovancev s številom kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi < 50 kopij/ml 87%, v skupini z rilpivirinom plus kabotegravirjem enkrat na mesec pa 86% (prilagojena razlika med odmerjanjem rilpivirina plus kabotegravirja enkrat na 2 meseca in odmerjanjem enkrat na mesec [1,5; 95-odstotni IZ: -2,6, 5,6]).
Post-hoc analize
Z multivariatno analizo združenih podatkov študij faze 3 (ATLAS do 96. tedna, FLAIR do 124. tedna, ATLAS-2M do 152. tedna) so ocenjevali vpliv različnih dejavnikov na tveganje za potrjen virološki neuspeh. V okviru analize izhodiščnih dejavnikov (BFA - baseline factors analysis) so ocenjevali izhodiščne virusne karakteristike in karakteristike preiskovancev ter odmerni režim, v multivariatni analizi (MVA – multivariable analysis) pa so ocenjevali izhodiščne dejavnike in s pomočjo regresijskega modela s postopkom selekcije spremenljivk vključili tudi oceno vpliva predvidenih poizhodiščnih koncentracij zdravila v plazmi na potrjen virološki neuspeh. Po skupno 4291 oseb-let je bila neprilagojena incidenčna stopnja potrjenega virološkega neuspeha 0,54 na 100 oseb-let, pri čemer so poročali o 23 izvidih potrjenega virološkega neuspeha (1,4% od 1651 preiskovancev v navedenih študijah).
Analiza izhodiščnih dejavnikov je pokazala, da so bili s potrjenim virološkim neuspehom povezani: mutacije, povezane z rezistenco na rilpivirin (razmerje incidenčnih stopenj, incidence rate ratio, IRR=21,65, p<0,0001), podtip virusa HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) in indeks telesne mase (IRR=1,09 na povečanje za 1 enoto, p=0,04; IRR=3,97 za ≥30 kg/m2, p=0,01). Druge spremenljivke, vključno z odmerjanjem enkrat na 4 tedne oziroma enkrat na 8 tednov, ženskim spolom ali mutacijami CAB/INI (mutacije, povezane z rezistenco na kabotegravir/zaviralce integraze), niso bile statistično značilno povezane s potrjenim virološkim neuspehom. S povečanim tveganjem za potrjen virološki neuspeh pa so bile povezane kombinacije najmanj dveh od naslednjih ključnih izhodiščnih dejavnikov: mutacije, povezane z rezistenco na rilpivirin, podtip virusa HIV-1 A6/A1 in ITM ≥ 30 kg/m2 (preglednica 12).
Preglednica 12 Virološki izidi glede na prisotnost ključnih izhodiščnih dejavnikov: mutacij, povezanih z rezistenco na rilpivirin, podtipa virusa HIV-1 A6/A11 in ITM ≥ 30 kg/m2| Izhodiščni dejavniki (število) | Virološki uspeh2 | Potrjen virološki neuspeh (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| SKUPNO(95-odstotni interval zaupanja) | 1231/1431 (86/0) (84,1%; 87,8%) | 23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%) |
1 podtip virusa HIV-1 A1 ali A6 po klasifikaciji sveta Nacionalne zbirke v Los Alamosu (Los Alamos National Library) na osnovi podatkovne baze sekvenc virusa HIV (junij 2020)
2 na osnovi algoritma po posnetku stanja, ki ga je opravila Ameriška agencija za hrano in zdravila, FDA (FDA Snapshot
algorithm) za < 50 kopij RNK/ml v 48. tednu v študiji ATLAS, v 124. tednu v študiji FLAIR in v 152. tednu v študiji ATLAS-2M
3 opredeljen z vrednostjo HIV RNK ≥ 200 kopij/ml pri dveh zaporednih meritvah
4 pozitivna napovedna vrednost (PPV - positive predictive value) <1%; negativna napovedna vrednost (negativne predictive value, NPV) 98,5%; občutljivost 34,8%; specifičnost 71,9%
5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; občutljivost 47,8%; specifičnost 96,7%
6 nabor podatkov analize z vsemi obveznimi sospremenljivkami za izhodiščne faktorje (od skupno 1651 posameznikov)
Pri bolnikih, ki so imeli vsaj dva od teh dejavnikov tveganja, je bil delež preiskovancev, ki so imeli potrjen virološki neuspeh, višji kot pri bolnikih z nobenim ali z enim dejavnikom tveganja, pri čemer so potrjen virološki neuspeh odkrili pri 6/24 bolnikov [25,0%, 95% IZ (9,8%; 46,7%)], zdravljenih po režimu odmerjanja enkrat na 2 meseca in pri 5/33 bolnikov [15,2%, 95% IZ (5,1%; 31,9%)], zdravljenih z režimom odmerjanja enkrat na mesec.
Peroralno premostitveno zdravljenje z drugim protiretrovirusnim zdravljenjem
V retrospektivno analizo združenih podatkov iz 3 kliničnih študij (FLAIR, ATLAS-2M in LATTE- 2/študija 200056) je bilo vključenih 29 preiskovancev, ki so prejemali peroralno premostitveno zdravljenje v medianem trajanju 59 dni (25. in 75. percentil 53-135) s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki ni rilpivirin plus kabotegravir (alternativno peroralno premostitveno zdravljenje), med zdravljenjem z rilpivirinom plus intramuskularnimi (i.m.) injekcijami dolgodelujočega (LA, long-acting) kabotegravirja. Mediana starost preiskovancev je bila 32 let, 14% je bilo žensk, 31% je bilo nebelcev, 97% je kot alternativno peroralno premostitveno zdravljenje prejelo režim zdravljenja na osnovi zaviralcev integraze (INI), 41% je kot del njihovega režima alternativnega peroralnega premostitvenega zdravljenja prejelo zdravilo iz skupine nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI) (vključno z rilpivirinom v 11/12 primerov) in 62% je prejelo zdravilo iz skupine nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitors). Trije preiskovanci so se umaknili iz študije med peroralnim premostitvenim zdravljenjem ali kmalu po peroralnem premostitvenem zdravljenju iz razlogov, ki niso povezani z varnostjo. Večina (≥ 96%) preiskovancev je ohranila virološko supresijo (število kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi
< 50 kopij/ml). Med premostitvenim zdravljenjem z alternativnim peroralnim premostitvenim zdravljenjem in v obdobju po alternativnem peroralnem premostitvenem zdravljenju (do 2 injekciji rilpivirina plus kabotegravirja po peroralnem premostitvenem zdravljenju) niso opazili nobenega primera potrjenega virološkega neuspeha (potrjeno število kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi
≥ 200 kopij/ml).
Pediatrična populacija
Varnost, sprejemljivost, prenašanje in farmakokinetiko režima z rilpivirinom in kabotegravirjem so ocenjevali v multicentrični, odprti, neprimerjalni študiji faze 1/2 (študija MOCHA oziroma IMPAACT 2017), ki še poteka.
V kohorti 2 te študije je 144 virološko suprimiranih mladostnikov po prekinitvi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART), ki so ga prejemali pred vključitvijo v to študijo, prejemalo eno tableto rilpivirina (25 mg) in eno tableto kabotegravirja (30 mg) enkrat na dan najmanj 4 tedne, nato pa so zdravljenje nadaljevali z intramuskularnimi injekcijami rilpivirina enkrat na 2 meseca (1. in 2. mesec injekcija 900 mg enkrat na mesec, nato injekcija 900 mg enkrat na 2 meseca) in z intramuskularnimi injekcijami kabotegravirja (1. in 2. mesec injekcija 600 mg enkrat na mesec, nato injekcija 600 mg enkrat na 2 meseca).
Ob izhodišču je bila mediana starost preiskovancev 15,0 let, mediana telesna masa je bila 48,5 kg (od 35,2 do 100,9 kg), mediani indeks telesne mase (ITM) je bil 19,5 kg/m2 (od 16,0 do 34,3 kg/m2), 51,4% preiskovancev je bilo ženskega spola, 98,6% jih ni bilo belcev in 4 preiskovanci so imeli število celic CD4+ manj kot 350 celic/mm3.
Sekundarni cilj študije je bila ocena protivirusnega delovanja: 139 od 144 preiskovancev (96,5% [algoritem za posnetek stanja]) je do 24. tedna ohranilo virološko supresijo (število kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi < 50 kopij/ml).
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z injekcijami rilpivirina za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju okužbe z virusom HIV-1 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Populacijske farmakokinetične lastnosti rilpivirina so ocenjevali pri zdravih odraslih in pri odraslih, ki so bili okuženi z virusom HIV-1.
Preglednica 13 Farmakokinetični parametri rilpivirina po peroralnem odmerku enkrat na dan in po začetnem ter nadaljevalnem zdravljenju z intramuskularnimi injekcijami rilpivirina enkrat na mesec oziroma enkrat na 2 meseca pri odraslih| Faza odmerjanja | Režim odmerjanja | Geometrično povprečje (5., 95. percentil) | ||
| AUC(0-tau)b (ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | bCtau(ng/ml) | ||
| uvodno peroralno zdravljenjec | 25 mg peroralno enkrat na dan | 2083(1125; 3748) | 116(49; 244) | 79(32; 177) |
| začetnainjekcijaa,d | 900 mg i.m.začetni odmerek | 44 842(21 712; 87 575) | 144(94; 221) | 42(22; 79) |
| injekcije enkrat na meseca,e | 600 mg i.m. enkrat na mesec | 68 324(39 042; 118 111) | 121(68; 210) | 86(50; 147) |
| injekcije enkrat na 2 mesecaa,e | 900 mg i.m.enkrat na 2 meseca | 132 450(76 638; 221 783) | 138(81; 228) | 69(38; 119) |
-
na osnovi individualnih naknadnih ocen v populacijskih farmakokinetičnih modelih uporabe intramuskularnega rilpivirina (po združenih podatkih študij FLAIR, ATLAS in ATLAS-2M)
-
tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno odmerjanje; 1 ali 2 meseca za odmerjanje i.m. injekcij enkrat na mesec oziroma enkrat na 2 meseca
-
pri peroralnem rilpivirinu je Ctau dejanska izmerjena vrednost na osnovi združenih podatkov iz študij FLAIR, ATLAS
in ATLAS-2M; AUC(0-tau) in Cmax pa sta vrednosti na osnovi farmakokinetičnih podatkov iz študij faze 3 s peroralnim rilpivirinom
-
Pri uporabi po uvodnem peroralnem zdravljenju vrednost Cmax po začetni injekciji odraža predvsem peroralno odmerjanje, ker preiskovanec prejme začetno injekcijo na isti dan kot zadnji peroralni odmerek. Pri uporabi brez uvodnega peroralnega zdravljenja (takojšnje odmerjanje z injekcijami, n=110) je bilo geometrično povprečje (5., 95. percentil) Cmax rilpivirina (1 teden po začetni injekciji) 68 ng/ml (28, 220), Ctau pa 49 ng/ml (18, 138).
-
podatki v 48. tednu
Absorpcija
Kinetika rilpivirina s podaljšanim sproščanjem je omejena s hitrostjo absorpcije (kar je flip-flop farmakokinetika), do česar pride zaradi počasne absorpcije iz glutealne mišice v sistemski krvni obtok, kar omogoča dolgotrajno ohranjanje koncentracije rilpivirina v plazmi.
Po prejemu enkratnega intramuskularnega odmerka so koncentracije rilpivirina v plazmi v prvem dnevu zaznavne, nato pa se postopoma zvišujejo, tako da je najvišja koncentracija v plazmi dosežena po mediano 3-4 dneh. Prisotnost rilpivirina v plazmi so zaznali še 52 tednov in več po prejemu enkratnega odmerka rilpivirina. Po enem letu odmerjanja injekcij enkrat na mesec ali enkrat na
2 meseca je dosežene približno 80% farmakokinetične izpostavljenosti rilpivirinu v stanju dinamičnega ravnovesja.
Po enkratnem odmerku ali večkratnih odmerkih z intramuskularno injekcijo v okviru od 300 mg do 1200 mg se izpostavljenost rilpivirinu v plazmi povečuje približno sorazmerno oziroma nekoliko manj kot sorazmerno z višino odmerka.
Porazdelitev
Rilpivirin se in vitro v približno 99,7% veže na beljakovine v plazmi, predvsem na albumin. Po podatkih populacijske analize farmakokinetike je običajni navidezni volumen centralnega prostora (Vc/F) rilpivirina po intramuskularnem odmerjanju ocenjen na 132 l, kar odraža zmerno porazdelitev po perifernih tkivih.
Rilpivirin je prisoten v cerebrospinalni tekočini. Pri osebah, ki so bile okužene z virusom HIV-1 in so prejemale režim z injekcijami rilpivirina plus injekcijami kabotegravirja (n=16), je bilo mediano razmerje med koncentracijo rilpivirina v cerebrospinalni tekočini in koncentracijo rilpivirina v plazmi od 1,07 do 1,32% (v obsegu od nemerljive vrednosti do 1,69%). Skladno s terapevtskimi koncentracijami rilpivirina v cerebrospinalni tekočini je bilo pri 100% preiskovancev (n=16) število kopij RNK virusa HIV-1 v cerebrospinalni tekočini < 50 kopij/ml, pri 15 od 16 preiskovancev (94%) pa < 2 kopiji/ml. Pri meritvi v enakem terminu je bilo pri 100% preiskovancev (n=18) število kopij RNK virusa HIV-1 v plazmi < 50 kopij/ml, pri 12 od 18 preiskovancev (66,7%) pa < 2 kopiji/ml.
Biotransformacija
Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirin presnavlja predvsem z oksidativnim metabolizmom, ki ga posreduje sistem citokroma P450 (CYP) 3A.
Izločanje
Povprečni navidezni razpolovni čas rilpivirina po dajanju rilpivirina je omejen s hitrostjo absorpcije in je ocenjen na 13 do 28 tednov.
Navidezni očistek rilpivirina (CL/F) iz plazme je ocenjen na 5,08 l/h.
Po peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka s 14C označenega rilpivirina je povprečno 85% radioaktivnosti mogoče prestreči v blatu, 6,1% pa v urinu. Nespremenjeni rilpivirin v blatu predstavlja povprečno 25% danega odmerka. V urinu so nespremenjeni rilpivirin našli le v sledovih
(< 1% odmerka).
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med ženskami in moškimi niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti rilpivirinu po intramuskularnem (i.m.) odmerjanju.
Rasa
Po intramuskularnem odmerjanju niso opazili klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost rilpivirinu.
Indeks telesne mase
Po intramuskularnem odmerjanju niso opazili klinično pomembnega vpliva indeksa telesne mase na izpostavljenost rilpivirinu.
Starostniki
Po intramuskularnem odmerjanju niso oapzili klinično pomembnega vpliva starosti na izpostavljenost rilpivirinu. Obseg farmakokinetičnih podatkov za rilpivirin pri osebah, starih več kot 65 let, je omejen.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z ledvično insuficienco niso preučevali farmakokinetike rilpivirina. Izločanje rilpivirina skozi ledvice je zanemarljivo. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma s končno odpovedjo ledvic je pri uporabi rilpivirina potrebna previdnost, saj lahko pride do zvišanja koncentracije učinkovine v plazmi zaradi
sprememb absorpcije, porazdelitve in/ali presnove, ki so posledica ledvične disfunkcije. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma s končno odpovedjo ledvic je rilpivirin mogoče uporabiti v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A samo v primeru, da koristi presegajo tveganja. Ker se rilpivirin v velikem obsegu veže na beljakovine v plazmi, ga v večji meri skorajda ni mogoče odstraniti s hemodializo ali s peritonealno dializo (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Rilpivirin se presnavlja in izloča predvsem preko jeter. V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) z 8 ustreznimi kontrolnimi bolniki in 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) z 8 ustreznimi kontrolnimi bolniki, je bila izpostavljenost perorlanemu rilpivirinu po večkratnem odmerjanju za 47% večja pri bolnikih z blago okvaro jeter in za 5% večja pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Pri tem ni mogoče povsem izključiti možnosti, da je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter izpostavljenost farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu povečana v večji meri. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerkov ni priporočljivo, priporočljiva pa je previdnost. Uporabe rilpivirina pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) niso preučevali. Zato rilpivirina ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).
Bolniki s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B/virusom hepatitisa C
Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitsa C nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost rilpivirinu po peroralnem vnosu.
Pediatrični bolniki
Farmakokinetične lastnosti rilpivirina pri uporabi pri otrocih, starih manj kot 12 let, in mladostnikih s telesno maso manj kot 35 kg niso bile ugotovljene.
Mladostniki
Rezultati analize populacijske farmakokinetike ne kažejo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med mladostniki (starimi najmanj 12 let in s telesno maso najmanj 35 kg) in med odraslimi preiskovanci, ki so bili okuženi z virusom HIV-1, ter neokuženimi odraslimi preiskovanci. Iz tega razloga za mladostnike s telesno maso najmanj 35 kg prilagajanje odmerka ni potrebno.
Preglednica 14 Farmakokinetični parametri rilpivirina po peroralnem odmerjanju enkrat na dan in po začetnem ter nadaljevalnem zdravljenju z intramuskularnimi injekcijami rilpivirina enkrat na mesec oziroma enkrat na 2 meseca pri mladostnikih (starih od 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 35 kg)Populacija Faza odmerjanja Režim odmerjanja Geometrično povprečje (5., 95. percentil) AUC(0-tau)b (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) bCtau(ng/ml) mladostniki uvodno peroralno zdravljenjec 25 mg peroralnoenkrat na dan 2389(1259; 4414) 144(81; 234) 76(28; 184) začetna injekcijaa,d 900 mg i.m.začetni odmerek 35 259(20 301; 63 047) 135(86; 211) 37(22; 59) injekcije enkrat na meseca,e 600 mg i.m.enkrat na mesec 84 280(49 444; 156 987) 146(85; 269) 109(65; 202) injekcije enkrat na 2 mesecaa,f 900 mg i.m. enkrat na2 meseca 110 686(78 480; 151 744) 108(68; 164) 62(45; 88) -
na osnovi individualnih naknadnih ocen v populacijskih farmakokinetičnih modelih uporabe intramuskularnega rilpivirina (študije MOCHA in IMPAACT 2017)
-
tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno odmerjanje; 1 ali 2 meseca za odmerjanje i.m. injekcij enkrat na mesec oziroma enkrat na 2 meseca
-
vrednosti farmakokinetičnih parametrov uvodnega peroralnega odmerjanja predstavljajo stanje dinamičnega ravnovesja
-
Pri uporabi po uvodnem peroralnem zdravljenju vrednost Cmax po začetni injekciji odraža predvsem peroralno odmerjanje, ker preiskovanec prejme začetno injekcijo na isti dan kot zadnji peroralni odmerek, medtem ko vrednosti
AUCtau in Ctau v 4. tednu odražata začetno injekcijo.
-
injekcije enkrat na mesec: podatki po 11. intramuskularni injekciji dolgodelujočega rilpivirina (40-44 tednov po začetni injekciji)
-
injekcije enkrat na 2 meseca: podatki po 6. intramuskularni injekciji dolgodelujočega rilpivirina (36-44 tednov po začetni injekciji)
-
Farmacevtski podatki - REKAMBYS 600 mg
poloksamer 338
citronska kislina monohidrat (E330) glukoza monohidrat
natrijev dihidrogenfosfat monohidrat
natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH in zagotavljanje izotoničnosti) voda za injekcije
3 leta
Kemijska in fizikalna stabilnost pripravljenega zdravila je dokazana za 6 ur pri temperaturi 25 °C.
Po aspiriranju suspenzije v injekcijsko brizgo je treba zdravilo injicirati čimprej. Pred injiciranjem lahko zdravilo ostane v injekcijski brizgi največ 2 uri. Če zdravilo ostane v injekcijski brizgi več kot 2 uri, je treba zdravilo, injekcijsko brizgo in iglo zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Pred odmerjanjem zdravila se mora viala ogreti na sobno temperaturo (ki naj ne presega 25 °C). Viala lahko v škatli ostane na sobni temperaturi do 6 ur; ne dajajte je nazaj v hladilnik. Če viale ne uporabite v 6 urah jo je treba zavreči (glejte poglavje 6.3).
viala iz stekla tipa I Pakiranje za odmerek 600 mg
Eno pakiranje vključuje eno prozorno stekleno 4-mililitrsko vialo z zamaškom iz butilnega elastomera in aluminijasto tesnilno zaporko s plastičnim snemnim pokrovčkom, eno injekcijsko brizgo (z merilno skalo 0,2 ml), en adapter za vialo in eno iglo za injiciranje (23 G, dolžine 38,1 mm).
Pakiranje za odmerek 900 mg
Eno pakiranje vključuje eno prozorno stekleno 4-mililitrsko vialo z zamaškom iz butilnega elastomera in aluminijasto tesnilno zaporko s plastičnim snemnim pokrovčkom, eno injekcijsko brizgo (z merilno skalo 0,2 mm), en adapter za vialo in eno iglo za injiciranje (23 G, dolžine 38,1 mm).