Iqirvo 80 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Iqirvo 80 mg
Zdravilo Iqirvo je indicirano za zdravljenje primarnega biliarnega holangitisa (PBC - primary biliary cholangitis) v kombinaciji z ursodeoksiholno kislino (UDCA - ursodeoxycholic acid) pri odraslih z nezadostnim odzivom na UDCA ali kot monoterapija pri bolnikih, ki ne prenašajo UDCA.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 80 mg enkrat na dan.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek elafibranorja, ne sme vzeti izpuščenega odmerka, temveč mora naslednji odmerek vzeti ob naslednjem predvidenem času. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Elafibranor ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji (mlajši od 18 let), za indikacijo PBC.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni
potrebna.
Varnost in učinkovitost elafibranorja pri bolnikih s PBC s hudo jetrno okvaro nista bili ugotovljeni. Uporaba pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Z jetri povezani dogodki
Pri udeležencih, ki so prejemali elafibranor, so poročali o zvišanju vrednosti jetrnih biokemičnih testov, vključno s transaminazami in bilirubinom.
Klinično in laboratorijsko oceno delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z elafibranorjem in nato v skladu z rutinsko obravnavo bolnika.
Če opazite zvišanje vrednosti jetrnih biokemičnih testov in/ali motnje v delovanju jeter, je priporočljivo nemudoma raziskati vzrok in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z elafibranorjem.
Povišana vrednost kreatin fosfokinaze v krvi in poškodbe mišic
Pri udeležencih, ki so prejemali elafibranor, so poročali o zvišanju vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK
- creatine phosphokinase) v krvi (glejte poglavje 4.8). CPK je treba oceniti pred začetkom zdravljenja z elafibranorjem in nato v skladu z rutinsko obravnavo bolnika. Pri bolnikih, ki se začnejo zdraviti z elafibranorjem, zlasti pri tistih, ki sočasno prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, se lahko razmisli o rednih meritvah CPK. Če opazite zvišanje vrednosti CPK ali nepojasnjene znake in simptome poškodbe mišic, je priporočljivo nemudoma raziskati vzrok in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z elafibranorjem (glejte poglavje 4.8).
Toksičnost za zarodek in plod
Na podlagi podatkov iz študij na živalih se domneva, da elafibranor povzroča kongenitalne malformacije in zmanjšano preživetje ploda, če se daje nosečnici (glejte poglavje 4.6). Zato je elafibranor kontraindiciran pri ženskah z znano ali domnevno nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavja 4.3, 4.5 in 4.6). Ženske v rodni dobi je treba o tem obvestiti.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Vpliv elafibranorja na druga zdravila
Substrati CYP3A4
Na podlagi izvedenih kliničnih študij je elafibranor lahko blag induktor CYP3A4.
Klinična študija interakcij je pokazala, da je sočasna uporaba elafibranorja 80 mg enkrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja in enkratnega odmerka kombiniranega peroralnega kontraceptiva (0,02 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela) povzročila zmanjšanje izpostavljenosti etinilestradiolu (Cmax se je zmanjšala za 20 % in AUCinf za 35 %), kar lahko povzroči neuspeh kontracepcije in/ali povečanje vmesnih krvavitev, medtem ko izpostavljenost levonorgestrelu ostane nespremenjena. Posledično morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovite nehormonske kontraceptive ali dodati pregradno metodo kontracepcije pri uporabi hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.6).
Substrati CYP2C9 (varfarin):
Pri sočasni uporabi elafibranorja z varfarinom se izpostavljenost (AUC, Cmax) varfarinu ni povečala, prav tako se mednarodno normalizirano razmerje (INR – international normalized ratio) ni spremenilo v primerjavi s samim varfarinom.
CYP3A, protein odpornosti proti raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), organski anionski transportni polipeptidi 1B1 (OATP1B1 – organic anion transporting polypeptides 1B1) in substrati OATP1B3 (simvastatin) ter CYP3A, organski anionski transportni polipeptidi 1B1 (OATP1B1 – organic anion transporting polypeptides 1B1) in substrati OATP1B3 (atorvastatin):
Sočasna uporaba ponovnih odmerkov elafibranorja s simvastatinom ali atorvastatinom ni povzročila klinično pomembne spremembe izpostavljenosti simvastatinu ali njegovemu presnovku β-hidroksi kislini ali atorvastatinu.
Cmax in AUCinf aktivnega presnovka simvastatina, simavastatin β-hidroksi kisline, sta se zmanjšala za 26 % oziroma 32 % po sočasni uporabi enkratnega odmerka simvastatina 20 mg in elafibranorja 80 mg enkrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.
Cmax in AUCinf atorvastatina sta se zmanjšala za 28 % oziroma 11 % po sočasni uporabi enkratnega odmerka atorvastatina 40 mg in elafibranorja 180 mg enkrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja.
Zaviralci dipeptidil peptidaze-IV (DPP-IV) (sitagliptin):
Pri sočasni uporabi 100 mg elafibranorja kot povzročitelja interakcij med zdravili enkrat na dan 15 dni z enkratnim peroralnim 100 mg odmerkom sitagliptina med testnim obrokom niso opazili klinično pomembnih učinkov na raven GLP-1 v krvi.
Plodnost
Podatkov o vplivu elafibranorja na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Študije na živalih ne kažejo nobenih neposrednih ali posrednih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z elafibranorjem in še vsaj 3 tedne po zadnjem odmerku. Elafibranor lahko zmanjša učinkovitost kontracepcijskih sredstev, ki vsebujejo etinilestradiol (glejte poglavje 4.5), zato morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovita nehormonska kontracepcijska sredstva ali pa pri uporabi hormonskih kontracepcijskih sredstev dodati še pregradno metodo kontracepcije. Pred začetkom zdravljenja z elafibranorjem je bolnice v rodni dobi treba preveriti glede možne nosečnosti (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi elafibranorja pri nosečnicah je malo.
Študije na brejih živalih z elafibranorjem so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (izguba ploda, malformacije, mrtvorojenost in/ali perinatalna smrt) pri klinično pomembni izpostavljenosti (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Elafibranor je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Če bolnica zanosi, je treba
zdravljenje z elafibranorjem prekiniti. Dojenje
Ni znano, ali se elafibranor ali njegovi presnovki izločajo v človeško mleko. Ni podatkov o izločanju elafibranorja ali njegovih presnovkov v živalsko mleko, vendar so bili pri podganjih samicah, ki so jim dajali elafibranor med brejostjo (glejte poglavje 5.3) in laktacijo ob klinično pomembni izpostavljenosti opaženi neželeni učinki na potomcih.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Elafibranor se ne sme uporabljati med dojenjem in še vsaj 3 tedne po zadnjem odmerku elafibranorja.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z elafibranorjem (n = 108), ki so se pojavili pri več kot 10 % udeležencev in z večjo pojavnostjo kot v skupini s placebom (n = 53; razlika
> 1 %), so bili bolečine v trebuhu (11,1 % proti 5,7 %), driska (11,1 % proti 9,4 %), slabost (11,1 % proti 5,7 %) in bruhanje (11,1 % proti 1,9 %). Ti so bili neresni, blagi do zmerni, pojavili so se na začetku zdravljenja in običajno izzveneli v nekaj dneh do nekaj tednih brez kakršne koli spremembe odmerka ali podpornih ukrepov.
Najpogostejši neželeni učinek zdravila, ki je privedel do prekinitve zdravljenja, je bilo zvišanje vrednosti CPK v krvi (3,7 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Znotraj razreda organskih sistemov so neželeni učinki razvrščeni po pogostosti z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Razred organskega sistema | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni živčevja | glavobol | ||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhua driska slabostbruhanje | zaprtje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | holelitiaza | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritični izpuščaj | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija | ||
| Preiskave | zvišana vrednostCPK v krvi | zvišana vrednost kreatinina v krvi |
a vključuje bolečine v zgornjem delu trebuha in bolečine v spodnjem delu trebuha
Opis izbranih neželenih učinkov
Glavobol
V ključni 3. fazi študije ELATIVE je glavobol doživelo 9 (8,3 %) udeležencev v skupini z elafibranorjem in 6 (11,3 %) udeležencev v skupini s placebom. Vendar pa je v prvih 10 dneh študijskega zdravljenja več udeležencev v skupini z elafibranorjem doživelo glavobol, v primerjavi s skupino s placebom (3,7 % v primerjavi z 0 %).
Zvišana vrednost CPK v krvi
V ključni 3. fazi študije ELATIVE je pri 4 (3,7 %) udeležencih v skupini z elafibranorjem in pri nobenem udeležencu v skupini s placebom prišlo do klinično pomembnega zvišanja vrednosti CPK v krvi, zaradi česar je bilo zdravilo ukinjeno. Pri dveh od štirih udeležencev je bila vrednost CPK >5 x zgornja meja normale (ZMN). Vsi dogodki niso bili resni in so bili blage do zmerne intenzitete. Pri dveh udeležencih se je pojavil tudi pridruženi simptom mialgije. Ob začetku zdravljenja so bile povprečne vrednosti CPK v obeh skupinah podobne in v mejah normale; vrednosti v 52. tednu so v obeh skupinah ostale v mejah normale. Povprečna sprememba (standardni odklon) glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu je bila 6,2 (38,1) enot/l v skupini z elafibranorjem in 12,3 (67,0) enot/l v skupini s placebom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Iqirvo 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni žolča in jeter, druga zdravila za bolezni žolča Oznaka ATC: A05AX06
Mehanizem delovanja
Elafibranor in njegov glavni aktivni presnovek GFT1007 sta dvojna agonista receptorjev, aktiviranih s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR)α/δ.
PPAR α/δ naj bi bila ključna regulatorja homeostaze žolčnih kislin (BA), vnetja in fibroze.
Aktivacija PPARα in PPARδ zmanjša toksičnost žolča in izboljša holestazo z modulacijo sinteze, razstrupljanja in prenašalcev BA.
Aktivacija PPARα in PPARδ ima prav tako protivnetne učinke, saj deluje na različne poti. Farmakodinamični učinki
V ključni 3. fazi študije ELATIVE je zdravljenje z elafibranorjem že v 4. tednu povzročilo občutno zmanjšanje alkalne fosfataze (ALP - alkaline phosphatase) glede na izhodiščno vrednost, ki se je ohranilo do 52. tedna. V skladu z opaženim biokemičnim odzivom so pri zdravljenju z elafibranorjem opazili večje zmanjšanje biomarkerjev sinteze BA, vključno s prekurzorjem BA 7-alfa-hidroksi-4-holesten-3-on (C4) in fibroblastnim rastnim faktorjem-19 (FGF-19), regulatorjem sinteze BA.
Elektrofiziologija srca
Temeljita analiza QT (TQT) je izključila učinek elafibranorja na podaljšanje intervala QT/korigiranega QT (QTc) pri ponovnih odmerkih do 300 mg za 14 dni.
V kliničnih študijah pri udeležencih, ki so se zdravili z elafibranorjem, niso opazili klinično pomembnih sprememb vitalnih znakov ali elektrokardiograma (EKG) (vključno z intervalom QTc).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost elafibranorja je bila ocenjena v študiji GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze pri 161 odraslih s PBC z nezadostnim odzivom ali preobčutljivostjo na UDCA. Udeleženci so bili naključno izbrani v razmerju 2:1 po dveh dejavnikih (ALP >3 x ZMN ali skupni bilirubin (TB) >ZMN in PBC najhujša srbečica po oceni numerične ocenjevalne lestvice (WI-NRS - Worst Itch Numeric Rating Scale) ≥4) in prejemali elafibranor 80 mg ali placebo enkrat na dan vsaj 52 tednov. Če je bilo primerno, so udeleženci ves čas študije nadaljevali z odmerkom UDCA, ki so ga prejemali pred začetkom študije. Udeleženci so bili vključeni v študijo, če je bila vrednost ALP ≥1,67 x ZMN in TB ≤2 x ZMN. V primeru dekompenzirane ciroze ali drugih vzrokov bolezni jeter so bili udeleženci izključeni.
Povprečna starost je bila 57,1 leta, povprečna teža pa 70,8 kg. V študijski populaciji so prevladovale ženske (96 %) in belci (91 %). Izhodiščna povprečna koncentracija ALP je bila 321,9 enot/l, 39 % udeležencev je imelo izhodiščno koncentracijo ALP >3 x ZMN, 35 % udeležencev pa je imelo na začetku napredovalo bolezen, opredeljeno kot togost jeter >10 kPa in/ali premostitveno fibrozo ali cirozo v histološkem pregledu.
Srednje trajanje izpostavljenosti je bilo v skupini z elafibranorjem 63,07 tednov in v skupini s placebom 61,00 tednov.
Povprečna izhodiščna koncentracija TB je bila 9,6 µmol/l, 96 % udeležencev pa je imelo izhodiščno koncentracijo TB manjšo ali enako ZMN. Povprečna izhodiščna meritev togosti jeter s prehodno elastografijo je bila 10,1 kPa. Izhodiščna povprečna ocena PBC WI-NRS je bila 3,3, 41 % bolnikov pa je imelo v izhodišču zmerno do hudo srbečico (ocena PBC WI-NRS ≥ 4); pri tistih z zmerno do hudo srbečico je bila izhodiščna povprečna ocena PBC WI-NRS 6,2 za udeležence v skupini z elafibranorjem 80 mg in 6,3 za udeležence v skupini s placebom. Večina (95 %) udeležencev je prejemala zdravljenje v kombinaciji z UDCA ali kot monoterapijo pri 5 % udeležencev, ki niso prenašali UDCA.
Primarna končna točka je bil odziv na holestazo v 52. tednu, opredeljen kot sestavljena končna točka: ALP <1,67 x ZMN in TB ≤ ZMN ter zmanjšanje ALP ≥15 %. Ključna sekundarna končna cilja sta bila normalizacija ALP v 52. tednu in sprememba srbečice od izhodiščne vrednosti do 52. tedna in do 24. tedna na podlagi ocene PBC WI-NRS pri udeležencih z zmerno do hudo srbečico ob izhodiščni vrednosti.
Preglednica 1 prikazuje primarno sestavljeno končno točko odziva na holestazo in ključno sekundarno končno točko normalizacije ALP.
Preglednica 1. Odstotek odraslih udeležencev s PBC, ki v 52. tednu dosežejo primarno sestavljeno končno točko učinkovitosti, tj. odziv na holestazo, in ključno sekundarno končno točko učinkovitosti, tj. normalizacijo ALP
| Analiza populacije | Elafibranor 80 mg (N=108) | Placebo (N=53) | Razlike v zdravljenju (95 % IZ)[3] | Razmerje verjetnosti (95 % IZ) [4] | P-vrednost[4] |
| Primarna sestavljena končna točka: Odziv na holestazo [1] | |||||
| ITT | 51 % | 4 % | 47 %(32, 57) | 37,6 %(7,6, 302,2) | <0,0001 |
| Prva ključna sekundarna končna točka: ALP normalizacija[2] | |||||
| ITT | 15 % | 0 | 15 %(6, 23) | Neskončnost (2,8,neskončnost) | 0,0019 |
ITT: Namera zdravljenja
[1] Odziv na holestazo je opredeljen kot ALP <1,67x ZMN in TB ≤ZMN ter zmanjšanje ALP glede na izhodiščno vrednost ≥ 15 % v 52. tednu. Udeleženci, ki so pred oceno v 52. tednu predčasno prenehali s študijskim zdravljenjem (vmesni dogodek 1) ali uporabili reševalno zdravljenje za PBC (vmesni dogodek 2), so bili obravnavani kot neodzivniki. V primeru manjkajočih podatkov v 52. tednu pri udeležencih brez vmesnega dogodka je bila upoštevana najbližja manjkajoča ocena iz obdobja dvojno slepega zdravljenja.
[2] Normalizacija ALP v 52. tednu, opredeljena kot delež udeležencev z ALP ≤1,0 × ZMN. Pristop k obravnavi vmesnih dogodkov ali manjkajočih podatkov je enak kot pri primarni končni točki.
[3] Razlike v stopnji odziva med skupinami zdravljenja in 95-odstotni IZ so bili izračunani po Newcombejevi metodi, stratificirani glede na randomizacijske stratume za odziv na holestazo in nestratificirani za normalizacijo ALP.
[4] Razmerje verjetnosti za odziv in p-vrednosti za primerjavo zdravljenj so bili pridobljeni s točnim Cochran-Mantel-Haenszelovim (CMH) testom, stratificiranim glede na stratum randomizacije.
Pomembno zmanjšanje ALP glede na izhodiščno vrednost je bilo opazno že v 4. tednu in se je ohranilo 52 tednov zdravljenja v skupini z elafibranorjem v primerjavi s placebom (slika 1).
Slika 1. Povprečna (povprečje najmanjših kvadratov (LS) s 95 % IZ) sprememba ALP glede na izhodiščno vrednost skozi čas - analizni niz ITT
Primarna končna točka - odziv na holestazo pri udeležencih z izhodiščno vrednostjo ALP ≤3 x ZMN ali TB <ZMN je bila dosežena pri 71 % udeležencev z elafibranorjem v primerjavi s 6 % udeležencev s placebom v primerjavi s tistimi z ALP >3 x ZMN ali TB >ZMN, kjer je bil odziv na holestazo dosežen pri 21 % udeležencev z elafibranorjem v primerjavi z 0 % na placebu.
Med 54 udeleženci z napredovalo boleznijo je 16/35 (46 %) udeležencev z elafibranorjem v primerjavi z 0/19 (0 %) udeleženci s placebom doseglo primarno končno točko odziva na holestazo. Zaradi omejenega števila udeležencev z napredovalo boleznijo je treba te rezultate interpretirati previdno.
Izidi, o katerih so poročali bolniki
Pri udeležencih z zmerno do hudo srbečico na začetku je bilo pri udeležencih z elafibranorjem v primerjavi s placebom opaženo večje zmanjšanje ocene PBC WI-NRS v 52. tednu in 24. tednu, vendar ni dosegla statistične pomembnosti (preglednica 2).
Preglednica 2. Sprememba srbečice od izhodiščne vrednosti do 52. tedna in 24. tedna, merjena s PBC WI-NRS, pri tistih z zmerno do hudo srbečico na izhodiščni vrednosti
| Elafibranor 80 mg (N=44) | Placebo (N=22) | Razlike v zdravljenju | P-vrednost | |
| Druga ključna sekundarna končna točka: sprememba v 52. tednu [1] | ||||
| Povprečje najmanjših kvadratov (95 % IZ) | -1,9 (-2,6, -1,3) | -1,1 (-2,1, -0,2) | -0,8 (-2,0, 0,4) | 0,1970 |
| Tretja ključna sekundarna končna točka: sprememba v 24. tednu [1] | ||||
| Povprečje najmanjšihkvadratov (95 % IZ) | -1,6 (-2,2, -1,0) | -1,3 (-2,2, -0,3) | -0,3 (-1,5, 0,8) | - |
[1] Pri analizi je bil uporabljen mešani model za ponavljajoče se meritve z zdravljenjem, 4-tedenskim obdobjem in interakcijo med zdravljenjem in 4-tedenskim obdobjem kot fiksnimi dejavniki ter prilagoditvijo za izhodišče PBC WI-NRS in stratifikacijski dejavnik ALP >3 x ZMN ali TB > ZMN. Uporabljena je nestrukturirana korelacijska
struktura. Učinek zdravljenja v 52. tednu je povprečje sprememb ocene po NRS glede na izhodiščno vrednost v trinajstih 4-tedenskih obdobjih. Učinek zdravljenja v 52. tednu in 24. tednu je povprečni učinek zdravljenja pri spremembah ocene po NRS glede na izhodiščno vrednost v prvih trinajstih 4-tedenskih obdobjih in prvih šestih 4-tedenskih obdobjih. Ocene PBC WI-NRS po tem, ko so udeleženci predčasno prenehali s študijskim zdravljenjem ali uporabili reševalno zdravljenje za srbečico, so se štele za manjkajoče.
Zdravljenje z elafibranorjem je bilo povezano z izboljšanjem srbečice, kar se je pokazalo z zmanjšanjem skupne ocene srbečice PBC-40 in srbečice 5-D v primerjavi s placebom v 52. tednu (preglednica 3).
Preglednica 3. Sprememba srbečice od izhodiščne vrednosti do 52. tedna v skupnih ocenah srbečice PBC-40 in srbečice 5-D pri osebah z zmerno do hudo srbečico na izhodiščni vrednosti
| Elafibranor 80 mg(N=44) | Placebo(N=22) | Razlike v zdravljenju | |
| Skupna ocena srbečice PBC-40: sprememba v 52. tednu [1] | |||
| Povprečje najmanjših kvadratov (95 % IZ) | -2,5 (-3,4, -1,6) | -0,1 (-1,6, 1,3) | -2,3 (-4,0, -0,7) |
| Skupna ocena srbečice 5-D: sprememba v 52. tednu [1] | |||
| Povprečje najmanjših kvadratov (95 % IZ) | -4,2 (-5,6, -2,9) | -1,2 (-3,3, 0,9) | -3,0 (-5,5, -0,5) |
[1] Pri analizi je bil uporabljen mešani model za ponavljajoče se meritve z zdravljenjem, obiski (do 52. tedna) in interakcijo med zdravljenjem in obiski kot fiksnimi dejavniki ter prilagoditvijo na izhodiščni rezultat in stratifikacijski dejavnik ALP > 3x ZMN ali TB > ZMN.
Parametri lipidov
Elafibranor je ugodno vplival na lipidne parametre. Povprečno zmanjšanje holesterola lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL-C) in trigliceridov (TG) je bilo v 52. tednu večje pri udeležencih, ki so se zdravili z elafibranorjem, v primerjavi s placebom. Povprečna razlika med povprečjem najmanjših kvadratov in placebom pri VLDL-C je bila -0,1 mmol/l [(95 % IZ: -0,2, -0,1); p<0,001], pri TG pa -0,3 mmol/l [(95 % IZ: -0,4, -0,1)]; p<0,001]. Holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C) je med zdravljenjem z elafibranorjem ostal stabilen.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Iqirvo za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju primarnega biliarnega holangitisa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano »pogojno dovoljenje za promet«. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Izpostavljenost elafibranorju v plazmi (AUC) se sorazmerno poveča od 50 do 360 mg (0,6 do 4,5-kratni priporočeni odmerek). Stabilno stanje je doseženo 14. dan po odmerjanju enkrat na dan. Farmakokinetika elafibranorja in njegovega glavnega aktivnega presnovka GFT1007 je bila po 16-dnevnem ponovnem dajanju časovno neodvisna. Izpostavljenost elafibranorju in njegovemu aktivnemu presnovku pri udeležencih s PBC je navedena v preglednici 4.
Preglednica 4. Izpostavljenost elafibranorju in GFT1007 pri udeležencih s PBC v stanju dinamičnega ravnovesja po 80 mg vsak dan (enkrat na dan)
| Cmax,ss (ng/ml) Povprečje (SD) | AUC0-24 (ng • h/ml) Povprečje (SD) | Razmerje akumulacijemed 15. dnem/1. dnemPovprečje (min, max)a | |
| Elafibranor | 802 (443) | 3758 (1749) | 2,9 (0,86 do 13) |
| GFT1007 | 2058 (459) | 11985 (7149) | 1,3 (0,6 do 3) |
a15. dan po ponavljajočem se dajanju elafibranorja 80 mg enkrat na dan pri bolnikih s PBC
Absorpcija
Po večkratni peroralni uporabi pri udeležencih s PBC se povprečne najvišje plazemske koncentracije elafibranorja in GFT1007 pri odmerkih 80 mg pojavijo v 1,25 ure.
Pri dajanju z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in kalorij se je Tmax za elafibranor podaljšal za 30 minut, za GFT1007 pa za 1 uro pri hranjenju v primerjavi s tistim na tešče. Plazemska izpostavljenost (AUC) elafibranorja se je zmanjšala za 15 %, na plazemsko AUC GFT1007 pa ni bilo vpliva. Glede na višje ravni farmakološko aktivnega presnovka GFT1007 v plazmi v primerjavi z elafibranorjem je bilo ocenjeno, da ima vnos hrane omejen klinični vpliv glede na celotno izpostavljenost osnovnega in aktivnega presnovka.
Porazdelitev
Elafibranor in GFT1007 se v približno 99,7 % primerov vežeta na plazemske beljakovine (predvsem na serumski albumin). Po enkratnem odmerku 80 mg elafibranorja na tešče je povprečni navidezni porazdelitveni volumen (Vd/F) elafibranorja pri ljudeh 4731 l.
Biotransformacija
In vitro se elafibranor presnavlja s 15-ketoprostaglandin 13-Δ reduktazo (PTGR1). In vitro niti elafibranor niti GFT1007 ne kažeta večje presnove z glavnimi izoformami citokroma P450 (CYP) in uridin difosfata (UDP)-glukuronoziltransferaze (UGT).
Po peroralnem dajanju 14C radio-označenega elafibranorja se je ta hitro hidroliziral v aktivni presnovek GFT1007. V plazmi sta bila ugotovljena dva glavna presnovka, GFT1007 (aktivni presnovek) in glukuronidni konjugati (neaktivni presnovki).
Izločanje
Po enkratnem odmerku 80 mg na tešče je povprečni razpolovni čas elafibranorja 68,2 ure, presnovka GFT1007 pa 15,4 ure. Povprečni navidezni skupni očistek (CL/F) elafibranorja je bil 50,0 l/h po enkratnem odmerku 80 mg na tešče.
Odvajanje
Po enkratnem 120 mg peroralnem odmerku 14C radio-označenega elafibranorja pri zdravih udeležencih je bilo približno 77,1 % odmerka odvedenega v blatu, predvsem kot elafibranor (56,7 % odmerka) in njegov aktivni presnovek GFT1007 (6,08 % odmerka). Približno 19,3 % se izloči v urinu, predvsem kot glukuronidni konjugati.
Posebne skupine prebivalstva
Ni bilo dokazov, da bi starost (od 18 do 80 let), spol, rasa, indeks telesne mase (ITM) in stanje ledvic klinično pomembno vplivali na PK elafibranorja in GFT1007.
Okvara jeter
Skupna izpostavljenost osnovnemu in aktivnemu presnovku se med udeleženci z normalnim delovanjem jeter in udeleženci z okvaro jeter (Child Pugh A, B in C) ni bistveno razlikovala. Pri bolnikih z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Vendar se je nevezana frakcija elafibranorja in GFT1007 pri udeležencih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) povečala za približno 3-krat. Elafibranor ni priporočljiv za bolnike s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C).
Interakcije med zdravili
Na podlagi študij in vitro je bilo dokazano, da encimi CYP in UGT nimajo pomembne vloge pri presnovi elafibranorja. Pričakuje se, da bodo interakcije med zdravili pri zdravilih, ki bistveno spreminjajo aktivnost CYP ali UGT, minimalne.
Študije in vitro
Zaviranje in indukcija citokroma P450 (CYP):
Elafibranor in GFT1007 nista veljala za zaviralca glavnih CYP. Časovno odvisnega zaviranja CYP niso
opazili.
Elafibranor in GFT1007 nista povzročila indukcije CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4.
Zaviranje UGT:
Na podlagi podatkov in vitro ni bilo pričakovati, da bi elafibranor in GFT1007 zavirala glavne UGT v klinično pomembnih koncentracijah.
Transportni sistemi:
Elafibranor je bil zaviralec OATP1B3 in BCRP. Na podlagi študij in vivo s simvastatinom in atorvastatinom se zaradi zaviranja OATP1B3 in BCRP ne pričakujejo klinične posledice.
Farmacevtski podatki - Iqirvo 80 mg
Vsebina tablete
Mikrokristalna celuloza Povidon
Premreženi natrijev karmelozat Brezvodni koloidni silicijev dioksid Magnezijev stearat
Filmska obloga
Delno hidroliziran polivinil alkohol
Titanov dioksid (E 171) Makrogol
Smukec
Rumeni železov oksid (E 172) Rdeči železov oksid (E 172)
40 ml plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilensko za otroke varno navojno zaporko. Ena plastenka vsebuje 30 filmsko obloženih tablet.
Na voljo so pakiranja v naslednjih velikostih: 30 filmsko obloženih tablet in skupno pakiranje z 90 (3
pakiranja po 30) filmsko obloženimi tabletami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.