Mikubrel SR 500 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih, zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno maso, kadar samo z dieto in telesno dejavnostjo ni mogoče doseči ustrezne urejenosti glikemije. Zdravilo Mikubrel SR se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki ali z inzulinom.

Pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in prekomerno telesno maso, ki so se zdravili z metforminom, kot zdravilom prve izbire v primeru neuspešnih dietnih ukrepov, je bilo dokazano zmanjšanje zapletov povezanih s sladkorno boleznijo (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (hitrost glomerulne filtracije (GFR - glomerul filtrate rate) GFR ≥ 90 ml/min)

Monoterapija pri sladkorni bolezni tipa 2 in kombinacija z drugimi peroralnimi antidiabetiki:

• Običajni začetni odmerek je ena tableta zdravila Mikubrel SR 500 mg enkrat na dan.

• Po 10 do 15 dneh je treba odmerek prilagoditi na podlagi meritev koncentracije glukoze v krvi. Počasno povečanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje. Največji priporočeni odmerek je 2000 mg (4 tablete) na dan.

• Povečanje odmerkov je treba izvesti v korakih po 500 mg vsakih 10 do 15 dni, do največjega odmerka 2000 mg enkrat na dan, z večernim obrokom. Če z največjim dnevnim odmerkom 2000 mg zdravila Mikubrel SR ne dosežemo urejenosti koncentracije glukoze v krvi, je potrebno razmisliti o odmerjanju zdravila Mikubrel SR v odmerku 1000 mg, dvakrat na dan, kjer se oba odmerka dajeta skupaj s hrano, z obrokom zjutraj in zvečer. Če še vedno ni dosežena urejenost koncentracije glukoze v krvi, se bolnika lahko zdravi s standardnimi tabletami z metforminom(s takojšnjim sproščanjem), z največjim odmerkom 3000 mg na dan.

• Če se bolniki že zdravijo s tabletami z metforminom, naj bo začetni odmerek zdravila Mikubrel SR ekvivalenten dnevnemu odmerku metformina s takojšnjim sproščanjem. Če se bolniki zdravijo z metforminom v odmerku večjem od 2000 mg na dan, prehod na zdravilo Mikubrel SR ni priporočen.

• Pri nameravanem prehodu z drugega peroralnega antidiabetika je potrebno: prenehati zdravljenje z

  drugim zdravilom in začeti z zdravilom Mikubrel SR, z odmerkom, navedenim zgoraj.

• Zdravili Mikubrel SR 750 mg in Mikubrel SR 1000 mg sta namenjeni za bolnike, ki se že zdravijo s tabletami metformina (s podaljšanim sproščanjem ali s takojšnjim sproščanjem).

• Odmerek zdravil Mikubrel SR 750 mg ali Mikubrel SR 1000 mg mora biti ekvivalenten dnevnemu odmerku tablet metformina (s podaljšanim sproščanjem ali s takojšnjim sproščanjem), do največjega odmerka 1500 mg oziroma 2000 mg, kateri je dan z večernim obrokom.

Kombinirano zdravljenje z inzulinom

Da bi dosegli boljšo urejenost koncentracije glukoze v krvi, je mogoče metformin uporabljati v kombinaciji z inzulinom. Običajni začetni odmerek zdravila Mikubrel SR je ena 500 mg tableta na dan, medtem ko se odmerek inzulina prilagodi na podlagi meritev koncentracije glukoze v krvi.

Pri bolnikih, ki se že zdravijo z metforminom in inzulinom v kombiniranem zdravljenju, mora biti odmerek zdravil Mikubrel SR 750 mg ali Mikubrel SR 1000 mg ekvivalenten dnevnemu odmerku tablet metformina, in ne sme preseči največjega odmerka 1500 mg oziroma 2000 mg ob večernem obroku, medtem ko se odmerek inzulina prilagodi na podlagi meritev koncentracije glukoze v krvi.

Starejši

Zaradi možnosti zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih je treba odmerjanje prilagoditi glede na delovanje ledvic. Med zdravljenjem je potrebno redno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer na vsakih 3 do 6 mesecev.

Pediatrična populacija

Ker podatkov ni na voljo, se zdravila Mikubrel SR ne sme uporabljati pri otrocih.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablet se ne sme žvečiti, deliti ali drobiti in jih je potrebno zaužiti cele s kozarcem vode.

• Preobčutljivost na metformin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza).

• Diabetična predkoma.

• Huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min).

• Akutna stanja, ki lahko spremenijo delovanje ledvic kot so:

  • dehidracija,

  • huda okužba,

  • šok.

• Bolezni, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv (predvsem akutne bolezni ali poslabšanja kronične bolezni) kot so:

  • dekompenzirano srčno popuščanje,

  • respiratorna insuficienca,

  • nedaven miokardni infarkt,

  • šok.

• Insuficienca jeter, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek, a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti, priporoča se posvet z zdravstvenim osebjem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs - nonsteroidal anti-inflammatory drugs), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali skrbnike je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšana vrednost pH krvi (< 7,35), zvečana koncentracija laktata v plazmi

(> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

GFR je potrebno pred začetkom zdravljenja, potem pa v rednih časovnih presledkih spremljati (glejte poglavje 4.2). Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.

Srčna funkcija

Bolniki s srčnim popuščanjem so bolj izpostavljeni tveganju za hipoksijo in ledvično insuficienco. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se zdravljenje z metforminom lahko uvede ob rednem spremljanju delovanja srca in ledvic.

Za bolnike z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je zdravljenje z metforminom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje za laktacidozo. Metformin je treba pred preiskavo ali v času preiskave ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po preiskavi in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Kirurški poseg

Uporabo metformina morate v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme znova uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali ponovni uvedbi peroralnega hranjenja in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Drugi previdnostni ukrepi

Vsi bolniki morajo nadaljevati svojo dieto z enakomerno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov čez

dan. Bolniki s prekomerno telesno maso morajo nadaljevati z nizkokalorično dieto.

Redno je treba opravljati običajne laboratorijske preiskave za spremljanje sladkorne bolezni.

Metformin lahko zniža serumsko koncentracijo vitamina B12. Tveganje za znižanje koncentracije vitamina B12 se povečuje z večanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12.

V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (kot sta anemija in nevropatija) je treba spremljati koncentracije vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje serumskih koncentracij vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati toliko časa dokler ga bolnik prenaša in ni kontraindicirano ter uvesti ustrezno podporno zdravljenje v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami za korigiranje pomanjkanja vitamina B12.

Metformin sam po sebi ne povzroča hipoglikemije, previdnost pa je potrebna pri zdravljenju v kombinaciji z inzulinom ali peroralnimi antidiabetiki (kot sta derivat sulfonilsečnine ali meglitinidi).

Ovojnice tablet se lahko pojavijo v blatu. Bolnike je potrebno seznaniti, da je to normalno.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju,

podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Metformin morate pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in ga lahko ponovno uvedete najmanj 48 ur po preiskavi in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2), zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II in diuretiki, predvsem diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Zdravila z intrinzično hiperglikemično aktivnostjo (npr. glukokortikosteroidi (sistemska in lokalna uporaba) in simpatomimetiki)

Morda bo potrebno pogostejše spremljanje koncentracije glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja. Odmerjanje metformina je treba med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njegovi prekinitvi prilagoditi, če je to potrebno.

Organski kationski prenašalci (OCT – organic cation transporters)

Metformin je substrat obeh prenašalcev OCT1 in OCT2.

Sočasna uporaba metformina z:

• zaviralci OCT1 (kot je verapamil) lahko zmanjšajo učinkovitost metformina.

• induktorji OCT1 (kot je rifampicin) lahko povečajo obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost

  metformina.

• zaviralci OCT2 (kot so cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjšajo izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi.

• zaviralci OCT1 in OCT2 prenašalcev (kot so krizotinib, olaparib) lahko spremenijo učinkovitost in

izločanje metformina skozi ledvice.

Zato je pri sočasnem jemanju teh zdravil skupaj z metforminom potrebna previdnost, predvsem pri bolnikih z okvaro ledvic, saj se lahko koncentracija metformina poviša. Zaviralci/induktorji OCT lahko spremenijo učinkovitost metformina, zato je po potrebi potrebno razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina.

Nosečnost

Nekontrolirana sladkorna bolezen v obdobju pred zanositvijo in med nosečnostjo je povezana s povečanim tveganjem za nastanek prirojenih napak, prekinitve nosečnosti, z nosečnostjo povzročeno hipertenzijo in preeklampsijo ter predporodno smrtnostjo.

Pomembno je, da se skozi nosečnost vzdržuje koncentracije krvne glukoze čim bližje normalnim vrednostim, kot je mogoče, da se zmanjša tveganje neželenih učinkov, povezanih s hiperglikemijo pri materi in njenem otroku.

Metformin prehaja skozi placento v koncentracijah, ki so lahko enako velike, kot tiste pri materi.

Velika količina podatkov nosečnic (preko 1000 izpostavljenih primerov) iz kohortne študije, na podlagi registriranih in objavljenih podatkov (meta analize, klinične študije in registri) ne kažejo na povečana tveganja za prirojene napake ali toksičnost za plod/novorojenčka po izpostavitvi metforminu v obdobju pred zanositvijo in/ali med nosečnostjo.

Na voljo so omejeni dokazi, ki ne omogočajo zaključkov o dolgoročnem vplivu metformina na telesno maso pri otrocih, ki so bili izpostavljeni in utero. Zdi se, da metformin ne vpliva na motorične sposobnosti in socialni razvoj pri otrocih do 4. leta starosti, ki so bili izpostavljeni metforminu med nosečnostjo, čeprav so dolgoročni podatki izidov omejeni.

Če je klinično potrebno, se lahko razmisli o uporabi metformina med nosečnostjo in v obdobju pred

zanositvijo kot dodatek k zdravljenju z inzulinom ali alternativa inzulinu.

Dojenje

Metformin se izloča v materino mleko. Opaženih ni bilo nobenih učinkov metformina pri dojenih novorojencih/dojenčkih. Podatkov o učinku metformina je malo, zato dojenje med zdravljenjem z metforminom ni priporočljivo. Odločitev o prenehanju dojenja mora biti sprejeta ob upoštevanju koristi dojenja in možnosti tveganja neželenih učinkov pri otroku.

Plodnost

Plodnost samcev in samic podgan je bila, z danim metforminom v odmerku do 600 mg/kg/dan, kar je približno trikratnik največjega priporočenega dnevnega odmerka za človeka, na podlagi primerjav telesne površine, nespremenjena.

Monoterapija z metforminom ne povzroča hipoglikemije, zato ne vpliva na sposobnost vožnje in

upravljanja strojev.

Vendar pa je bolnike treba opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če se metformin uporablja v

kombinaciji z drugimi antidiabetiki (npr. derivati sulfonilsečnine, inzulin ali meglitinid).

Poročila neželenih učinkov pri bolnikih, ki so se zdravili z metforminom s podaljšanim sproščanjem, pridobljeni iz obdobja po trženju in iz kontroliranih kliničnih študij, so bili podobni, glede na naravo in resnost neželenih učinkov, tistim ki so jih poročali za metformin s takojšnjim sproščanjem.

Med začetkom zdravljenja so najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita, ki v večini primerov spontano izzvenijo. Za preprečevanje pojavljanja le-teh, je priporočeno postopno povečevanje odmerka.

Med zdravljenjem z zdravilom Mikubrel SR se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki.

Pogostnosti so določene na naslednji način:

zelo pogosti: ≥ 1/10 pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100 redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 zelo redki: < 1/10 000

Neželeni učinki, ki so razvrščeni glede na pogostnost pojavljanja so prikazani po padajoči resnosti. Presnovne in prehranske motnje

Pogosti:

• zmanjšana koncentracija/pomanjkanje vitamina B12 (glejte poglavje 4.4).

  Zelo redki:

• Laktacidoza (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Pogosti:

• Motnje okušanja.

  Bolezni prebavil

  Zelo pogosti:

• Prebavne motnje kot so navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita. Ti neželeni učinki se najpogosteje pojavijo med uvedbo zdravljenja in večinoma spontano izzvenijo. Da bi to preprečili, je priporočeno jemanje metformina z obrokom ali po obroku. Tudi počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Zelo redki:

• Posamezna poročila o nenormalnostih pri izvidih testov jetrne funkcije ali hepatitisa, ki se popravijo po prenehanju jemanja metformina.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki:

• Reakcije na koži kot so eritem, srbenje, urtikarija.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI- 1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000

500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h- farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Pri uporabi metformina niso ugotovili hipoglikemije niti v odmerkih do 85 g, se je pa v takšnih primerih pojavila laktacidoza. Velik čezmeren odmerek metformina ali sočasni dejavniki tveganja lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejši način za odstranitev laktata in metformina je hemodializa.