Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij. Oznaka ATC: J05AR24

Mehanizem delovanja

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa HIV-1 in zavira replikacijo virusa HIV-1 z nekompetitivnim zavrtjem reverzne transkriptaze (RT) virusa HIV-1.

Doravirin ne zavira človeških celičnih DNA polimeraz α in β ali mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Lamivudin

Lamivudin je nukleozidni analog. V celicah se lamivudin fosforilira v aktivni 5'-trifosfatni presnovek, lamivudintrifosfat (3TC-TP). Glavni način delovanja 3TC-TP je zavrtje RT z zaključitvijo verige DNA po vgradnji nukleotidnega analoga.

Dizoproksiltenofovirat

Dizoproksiltenofovirat je acikličen nukleozidni fosfonatni diestrski analog adenozinmonofosfata.

Dizoproksiltenofovirat najprej potrebuje hidrolizo diestra, da se spremeni v tenofovir, in nato fosforiliranje s celičnimi encimi, da nastane tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat zavira aktivnost RT HIV-1 s tekmovanjem z naravnim substratom deoksiadenozin 5'-trifosfatom in – po vključitvi v DNA – z zaključitvijo verige DNA. Tenofovirdifosfat je šibek zaviralec DNA polimeraz α in β pri sesalcih ter mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Protivirusna aktivnost v celični kulturi

Doravirin

Vrednost EC50 (50 % maksimalne efektivne koncentracije) doravirina proti divjemu tipu laboratorijskih sevov HIV-1, testirana v prisotnosti 100 % normalnega človeškega seruma z uporabo

poročevalskih celic MT4-GFP, je bila 12,0 ± 4,4 nM. Doravirin je izkazal protivirusno aktivnost proti ^{obsežni skupini} primarnih izolatov HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) z vrednostjo EC50 od 1,2 do 10,0 nM. Protivirusna aktivnost doravirina ni bila antagonistična, če je bil uporabljen z

lamivudinom in dizoproksiltenofoviratom.

Lamivudin

Protivirusno aktivnost lamivudina proti HIV-1 so s standardnimi preizkusi občutljivosti ocenili v številnih celičnih linijah, vključno z monociti in mononuklearnimi celicami periferne krvi. Vrednosti

EC50 so bile v razponu od 0,003 do 15 mikroM (1 mikroM = 0,23 mikrograma na ml). Mediana vrednost EC50 lamivudina proti HIV-1 kladov od A do G in virusom skupine O (n = 3 razen n = 2 za klad B) je bila 60 nM (razpon: 20-70 nM), 35 nM (razpon: 30-40 nM), 30 nM (razpon: 20-90 nM),

20 nM (razpon: od 3-40 nM ), 30 nM (razpon: od 1-60 nM), 30 nM (razpon: 20-70 nM), 30 nM (razpon: 3-70 nM) in 30 nM (razpon: 20-90 nM), v tem zaporedju. Ribavirin (50 mikroM), uporabljen

pri zdravljenju kronične okužbe s HCV, je v celicah MT-4 zmanjšal aktivnost lamivudina proti HIV-1

za 3,5-krat.

Dizoproksiltenofovirat

Protivirusno aktivnost tenofovirja proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 so ocenili v celičnih linijah limfoblastoidnih celic T, predvsem v monocitih/makrofagih in v limfocitih periferne ^{krvi. Vrednosti EC}50 ^{tenofovirja so bile v razponu od 0,04 do 8,5mikroM. Tenofovir je v celični}

kulturi pokazal protivirusno aktivnost proti HIV-1 kladov A, B, C, D, E, F, G in O (vrednosti EC50 so bile od 0,5 do 2,2 mikroM).

Odpornost

Vcelični kulturi

Doravirin

Proti doravirinu odporni sevi so se selekcionirali v celični kulturi začenši z divjim tipom HIV-1 različnega izvora in podtipov, ter tudi s HIV-1, odpornim proti NNRTI. Opažene nastale

aminokislinske substitucije v RT so obsegale: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L in Y318F. Substitucije V106A, V106M, V108I, H221Y,

F227C, M230I, P236L in Y318F so povzročile 3,4-kratna do 70-kratna zmanjšanja občutljivosti za

doravirin. Y318F je v kombinaciji z V106A, V106M, V108I ali F227C povzročil večja zmanjšanja občutljivosti za doravirin kot sam Y318F, kar je povzročilo 10-kratno zmanjšanje občutljivosti za

doravirin. Pogosti mutaciji odpornosti proti NNRTI (K103N, Y181C) se v študiji in vitro nista selekcionirali. V106A (ki povzroči približno 19-kratno spremembo) se je pojavila kot začetna substitucija pri virusu podtipa B, V106A ali M pa pri podtipih virusa A in C. Kasneje se je poleg

substitucije V106 pojavila F227 (L/C/V) ali L234I (dvojna mutacija, ki povzroči > 100-kratno spremembo).

Lamivudin

V celičnih kulturah in pri preiskovancih, zdravljenih z lamivudinom, so se selekcionirale proti lamivudinu odporne različice HIV-1. Genotipska analiza je pokazala, da je bila odpornost posledica

specifične aminokislinske substitucije v RT HIV-1 na kodonu 184 s spremembo metionina ali v izolevcin ali v valin (M184V/I).

Dizoproksiltenofovirat

Izolati HIV-1, selekcionirani s tenofovirjem, so imeli v RT HIV-1 izraženo substitucijo K65R in so

bili od 2- do 4-krat manj občutljivi za tenofovir. Poleg tega je bila s tenofovirjem selekcionirana substitucija K70E v RT HIV-1, ki v majhni meri zmanjša občutljivosti za abakavir, emtricitabin, lamivudin in tenofovir.

Vkliničnih preskušanjih

Še nezdravljeni odrasli preiskovanci

Doravirin

V študijah 3. faze DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD so bili vključeni predhodno še

nezdravljeni bolniki (n = 747); med merili za nevključitev v teh dveh študijah so bile naslednje z NNRTI povezane substitucije: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Naslednjo de novo odpornost so ugotovili v podskupini za analizo odpornosti (preiskovanci, ki so imeli HIV-1 RNA več kot 400 kopij/ml ob virološkem neuspehu ali zgodnjem prenehanju sodelovanja v študiji ter so zanje imeli podatke o odpornosti).

Nastale substitucije RT, povezane z odpornostjo proti doravirinu, so obsegale eno ali več od

naslednjih: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R in Y318Y/F.

Virološko suprimirani odrasli preiskovanci

V študiji DRIVE-SHIFT so bili vključeni virološko suprimirani bolniki (N = 670), ki v anamnezi niso imeli neuspeha zdravljenja (glejte naslednje poglavje, Klinične izkušnje). Potrjena odsotnost genotipske odpornosti (pred začetkom prvega zdravljenja) proti doravirinu, lamivudinu in tenofovirju je bila del meril za vključitev pri bolnikih, ki so prešli iz sheme na osnovi zaviralcev proteaz (PI –

protease inhibitors) ali zaviralcev integraz (INI – integrase inhibitors). Nevključene z NNRTI povezane substitucije so navedene zgoraj (preskušanji DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD) z izjemo substitucij RT K103N, G190A in Y181C (vključene v preskušanje DRIVE-SHIFT). Pri

bolnikih, ki so prešli iz sheme na osnovi NNRTI, podatki o genotipski odpornosti pred začetkom

zdravljenja niso bili potrebni.

V kliničnem preskušanju DRIVE-SHIFT se med zdravljenjem z zdravilom Delstrigo pri nobenem preiskovancu v prvih 48 tednih (takojšen prehod, N = 447) ali 24 tednih (odložen prehod, N = 209) ni pojavila ne genotipska ne fenotipska odpornost proti DOR, 3TC ali TDF. Pri enem preiskovancu sta se

med zdravljenjem z izhodiščno shemo pojavili mutacija RT M184M/I in fenotipska odpornost proti 3TC in FTC. Pri nobenem od 24 preiskovancev (11 v skupini s takojšnim prehodom, 13 v skupini z odloženim prehodom), ki so imeli v izhodišču z NNRTI povezane mutacije (RT K103N, G190A ali Y181C), se do 48. tedna oz. ob času prenehanja ni pojavil virološki neuspeh.

Pediatrični preiskovanci

V kliničnem preskušanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) ni nihče izmed preiskovancev, ki so bili izhodiščno virološko suprimirani, izpolnjeval meril za analizo odpornosti. Razvoj odpornosti so ocenili pri enem še nezdravljenem preiskovancu, ki je izpolnjeval merila virološkega neuspeha,

opredeljenega po protokolu (opredeljen kot 2 zaporedna rezultata testa plazemske HIV-1 RNA

≥ 200 kopij/ml v ali po 24. tednu). Pojava genotipske ali fenotipske odpornosti proti doravirinu, lamivudinu ali tenofovirju niso zaznali.

Navzkrižna odpornost

Ugotovili niso nobene pomembne navzkrižne odpornosti med različicami HIV-1, odpornimi proti doravirinu, ter lamivudinom/emtricitabinom ali tenofovirjem, ali med različicami, odpornimi proti lamivudinu ali tenofovirju, ter doravirinom.

Doravirin

Doravirin so ovrednotili pri majhnem številu bolnikov z odpornostjo proti NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); vsi bolniki so bili 48. teden suprimirani na < 40 kopij/ml. Mejna vrednost za zmanjšanje občutljivosti zaradi različnih z NNRTI povezanih substitucij, pri kateri pride do

zmanjšanja klinične učinkovitosti, ni ugotovljena.

Laboratorijskim sevom HIV-1, ki imajo v RT pogoste z NNRTI povezane mutacije K103N, Y181C ali substitucije K103N/Y181C, se občutljivost za doravirin zmanjša manj kot 3-krat v primerjavi z divjim tipom virusa, ko je ocenjeno v prisotnosti 100 % normalnega človeškega seruma. V študijah in vitro je

lahko doravirin v klinično pomembnih koncentracijah suprimiral z NNRTI povezane substitucije

K103N, Y181C in G190A.

Skupino 96 različnih kliničnih izolatov, ki so imeli z NNRTI povezane mutacije, so ovrednotili glede občutljivosti na doravirin v prisotnosti 10 % fetalnega govejega seruma. Klinični izolati s substitucijo Y188L ali substitucijami V106 v kombinaciji z A98G, H221Y, P225H, F227C ali Y318F so imeli več

kot 100-krat manjšo občutljivost za doravirin. Druge substitucije so povzročile od 5- do 10-kratno spremembo (G190S (5,7-kratno), K103N/P225H (7,9-kratno), V108I/Y181C (6,9-kratno), Y181V (5,1-kratno)). Klinični pomen od 5- do 10-kratnega zmanjšanja občutljivosti ni znan.

Med zdravljenjem nastale substitucije, povezane z odpornostjo proti doravirinu, lahko povzročijo navzkrižno odpornost proti efavirenzu, rilpivirinu, nevirapinu in etravirinu. Od 8 preiskovancev, ki se jim je v ključnih študijah pojavila visoka raven odpornosti proti doravirinu, jih je 6 imelo fenotipsko

odpornost proti efavirenzu in nevirapinu, 3 proti rilpivirinu, 3 pa so imeli na podlagi preizkusa

Monogram Phenosense delno odpornost proti etravirinu.

Lamivudin

Med NRTI je bila opažena navzkrižna odpornost. Odpornostna substitucija M184I/V proti lamivudinu daje tudi odpornost proti emtricitabinu. Proti lamivudinu odporni mutanti HIV-1 so bili tudi

navzkrižno odporni proti didanozinu (ddI). Pri nekaterih preiskovancih, zdravljenih z zidovudinom

skupaj z didanozinom, so se pojavili izolati, odporni proti več zaviralcem RT, tudi proti lamivudinu.

Dizoproksiltenofovirat

Med NRTI je bila opažena navzkrižna odpornost. Substitucija K65R v RT HIV-1, selekcionirana s tenofovirjem, je selekcionirana tudi pri nekaterih s HIV-1 okuženih bolnikih, zdravljenih z abakavirjem ali didanozinom. Izolati HIV-1 s substitucijo K65R so bili tudi manj občutljivi na

emtricitabin in lamivudin. Zato se lahko pri bolnikih, katerih virus ima substitucijo K65R, pojavi navzkrižna odpornost med temi NRTI. Substitucija K70E, klinično selekcionirana z dizoproksiltenofoviratom, zmanjša občutljivost za abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin in tenofovir. Izolati HIV-1 bolnikov (n = 20), katerih HIV-1 je imel izražene povprečno 3 z zidovudinom

povezane aminokislinske substitucije RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ali K219Q/E/N), so imeli 3,1-krat manjšo občutljivost za tenofovir. Preiskovanci, katerih virus je imel izraženo substitucijo RT L74V, brez substitucij, povezanih z odpornostjo proti zidovudinu (n = 8), so imeli

manjši odziv na dizoproksiltenofovirat. Malo podatkov je na voljo za bolnike, katerih virus je imel v RT HIV-1 izraženo substitucijo Y115F (n = 3), substitucijo Q151M (n = 2) ali insercijo T69 (n = 4);

vsi ti bolniki so imeli v kliničnih preskušanjih zmanjšan odziv.

Klinične izkušnje

Še nezdravljeni odrasli preiskovanci

Ugotovitve o učinkovitosti doravirina temeljijo na analizah 96-tedenskih podatkov dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, z učinkovino nadzorovanih preskušanj 3. faze (DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD), v kateri so bili vključeni s HIV-1 okuženi bolniki, ki

predhodno še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja (n = 1494). Za informacije o substitucijah, povezanih z NNRTI, ki so bile del meril za nevključitev, glejte poglavje Odpornost.

V preskušanju DRIVE-FORWARD je bilo randomiziranih 766 preiskovancev in prejeli so vsaj

1 odmerek bodisi 100 mg doravirina bodisi kombinacije darunavirja + ritonavirja 800 + 100 mg enkrat

na dan, oboje v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom (FTC/TDF) ali z abakavirjem/lamivudinom (ABC/3TC) po izbiri raziskovalca. V izhodišču je bila mediana starost preiskovancev 33 let (razpon: od 18 do 69 let), 86 % jih je imelo število celic T CD4⁺ več kot

200 celic/mm³, 84 % je bilo moških, 27 % je bilo nebelcev, 4 % so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 10 % je imelo v anamnezi aids, 20 % je imelo koncentracijo HIV-1 RNA več kot 100 000 kopij/ml, 13 % jih je prejemalo ABC/3TC in 87 % jih je prejemalo FTC/TDF; te značilnosti

so bile med terapevtskima skupinama podobne.

V preskušanju DRIVE-AHEAD je bilo randomiziranih 728 preiskovancev in prejeli so vsaj 1 odmerek bodisi kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) bodisi efavirenz/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (EFV/FTC/TDF) enkrat na dan. V izhodišču je

bila mediana starost preiskovancev 31 let (razpon: od 18 do 70 let), 85 % je bilo moških, 52 % je bilo

nebelcev, 3 % so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 14 % je imelo v anamnezi aids, 21 % je imelo HIV-1 RNA > 100 000 kopij/ml in 12 % jih je imelo število celic T CD4⁺

< 200 celic/mm³; te značilnosti so bile med terapevtskima skupinama podobne.

Izidi v preskušanjih DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD 48. in 96. teden so prikazani v preglednici 4. Shemi zdravljenja na osnovi doravirina sta bili dosledno učinkoviti po vseh demografskih in izhodiščnih prognostičnih dejavnikih.

*Pri analizi za 96. teden so bili določeni preiskovanci z manjkajočim HIV-1 RNA izkjučeni iz analize.

Virološko suprimirani odrasli preiskovanci

Učinkovitost prehoda z izhodiščne sheme (ki je obsegala dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze v kombinaciji z zaviralcem proteaz, ojačenim z ritonavirjem ali kobicistatom, ali z elvitegravirjem, ojačenim s kobicistatom, ali z nekim NNRTI) na zdravilo Delstrigo so ocenili v randomiziranem, odprtem preskušanju (DRIVE-SHIFT) pri virološko suprimiranih odraslih, okuženih s HIV-1. Preiskovanci so morali biti med uporabo svoje izhodiščne sheme virološko suprimirani (HIV-1 RNA < 40 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred vključitvijo v preskušanje, v anamnezi niso smeli imeti virološkega neuspeha in so morali imeti potrjeno odsotnost substitucij RT, ki povzročajo

odpornost proti doravirinu, lamivudinu in tenofovirju (glejte poglavje Odpornost). Preiskovance so randomizirali bodisi na prehod na zdravilo Delstrigo izhodiščno [N = 447, skupina s takojšnjim prehodom (ISG – Immediate Switch Group)] bodisi na nadaljevanje izhodiščne sheme do 24. tedna, ko so prešli na zdravilo Delstrigo [N = 223, skupina z odloženim prehodom (DSG – Delayed Switch

Group)]. Izhodiščno je bila mediana starost preiskovancev 43 let, 16 % je bilo žensk in 24 % preiskovancev ni bilo belcev.

Preskušanje DRIVE-SHIFT je pokazalo, da takojšen prehod na zdravilo Delstrigo po 48 tednih ni bil

inferioren nadaljevanju izhodiščne sheme po 24 tednih, kar je bilo ocenjeno z deležem preiskovancev

s HIV-1 RNA < 40 kopij/ml. Rezultati zdravljenja so prikazani v preglednici 5. V 24. tednu so bili rezultati med obema terapevtskima skupinama primerljivi.

Prenehanje uporabe zaradi neželenih učinkov

V preskušanju DRIVE-AHEAD je bil delež preiskovancev, ki so z zdravljenjem do 48. tedna prenehali zaradi kakšnega neželenega učinka, v skupini z zdravilom Delstrigo manjši (3,0 %) kot v skupini z EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Pediatrična populacija

Učinkovitost kombinacije DOR/3TC/TDF so ocenili v odprtem preskušanju z eno preiskovano skupino pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do manj kot 18 let, okuženih s HIV-1 (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

V izhodišču je bila mediana starost preiskovancev 15 let (razpon: od 12 do 17), 58 % je bilo žensk,

78 % Azijcev in 22 % črncev, mediana števila CD4+ T-celic pa je bila 713 celic na mm³ (razpon: od 84 do 1397). Po prehodu na kombinacijo DOR/3TC/TDF je po 24. tednih 95 % (41/43) virološko

suprimiranih preiskovancev ostalo suprimiranih (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml), po 48. tednih pa je ostalo suprimiranih (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) 93 % (40/43).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Delstrigo za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1). Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte

poglavje 4.2.

Uporaba enkratnega odmerka ene tablete kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat pri zdravih osebah (N = 24) na tešče je dosegla enako izpostavljenost doravirinu, lamivudinu in tenofovirju kot sočasna uporaba tablet doravirina (100 mg), lamivudina (300 mg) in

dizoproksiltenofovirata (245 mg). Uporaba ene tablete zdravila Delstrigo z zelo mastnim obrokom je ^{pri zdravih osebah povečala C}24 ^{doravirina za 26 %, AUC in C}max ^{pa se nista bistveno spremenili. Zelomasten obrok je zmanjšal C}max ^{lamivudina za 19 % in ni pomembno vplival na AUC. C}max ^tenofovirja se je z zelo mastnim obrokom zmanjšala za 12 %, AUC pa se je povečala za 27 %. Te razlike v farmakokinetiki niso klinično pomembne.

Doravirin

Farmakokinetiko doravirina so proučevali pri zdravih osebah in preiskovancih, okuženih s HIV-1. Farmakokinetika doravirina je pri zdravih osebah in preiskovancih, okuženih s HIV-1, podobna. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo na splošno doseženo 2. dan odmerjanja enkrat na dan; razmerja ^{kopičenja zaAUC}0-24^{, C}max ^{in C}24 ^{so bila med 1,2 in 1,4. Spodaj je prikazana farmakokinetika} doravirina v stanju dinamičnega ravnovesja po uporabi 100 mg enkrat na dan pri preiskovancih, okuženih s HIV-1, na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Absorpcija

Po peroralni uporabi je bila največja koncentracija v plazmi dosežena v 2 urah po odmerku. Ocenjena

absolutna biološka uporabnost doravirina v 100-mg tabletah je približno 64 %. Porazdelitev

Na podlagi uporabe intravenskega mikroodmerka je volumen porazdelitve doravirina 60,5 l. Doravirin

je približno v 76 % vezan na beljakovine v plazmi. Biotransformacija

Na podlagi podatkov in vitro se doravirin v prvi vrsti presnovi s CYP3A.

Izločanje

Doravirin

R^{azpolovni čas izločanja} (t1/2^{) doravirina je približno 15} ur. Doravirin se v prvi vrsti odstrani z

oksidativno presnovo preko CYP3A4. Biliarno izločanje nespremenjenega zdravila lahko pripomore k izločanju doravirina, vendar ni pričakovati, da bi bila to pomembna pot za odstranjevanje. Izločanje

nespremenjenega zdravila z urinom je majhno.

Lamivudin

Po peroralni uporabi se lamivudin hitro absorbira in obsežno porazdeli. Po uporabi večkratnih

peroralnih odmerkov 300 mg lamivudina enkrat na dan 7 dni pri 60 zdravih osebah je bila Cmax v

stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss^{) 2,04 ± 0,54} mikrograma na ml (povprečje ± standardni

odklon), in 24-^{urna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC}24,ss) 8,87 ± 1,83 mikrograma^•ura na ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna. Približno 71 % intravenskega odmerka lamivudina se izloči z urinom kot nespremenjeno zdravilo. Presnova je manj pomembna pot odstranjevanja lamivudina. Pri človeku je edini znani presnovek transsulfoksidni presnovek (približno 5 % peroralnega odmerka po 12 urah). V večini preskušanj z enkratnim odmerkom pri osebah, okuženih s HIV-1 ali zdravih osebah, z vzorčenjem seruma 24 ur po odmerku je bil opaženi povprečni razpolovni ^{čas izločanja} (t½) od 5 do 7 ^{ur. Pri preiskovancih, okuženih s HIV}-1, je bil celotni o^{čistek 398,5 ±} 69,1 ml/min (povprečje ± standardni odklon).

Dizoproksiltenofovirat

Po peroralni uporabi enkratnega 245-miligramskega odmerka dizoproksiltenofovirata na tešče pri osebah, okuženih s HIV^{-1, je bila C}max dosežena v eni uri. Vrednost Cmax ^{je bila}

0,30 ± 0,09 mikrograma na ml in vrednost AUC 2,29 ± 0,69 µg•ura na ml. Peroralna biološka uporabnost tenofovirja iz dizoproksiltenofovirata je pri preiskovancih na tešče približno 25 %. In vitro se na beljakovine v človeški plazmi v razponu od 0,01 do 25 mikrogramov na ml veže manj kot 0,7 % tenofovirja. Približno 70 do 80 % intravenskega odmerka tenofovirja se v 72 urah po uporabi pojavi v urinu kot nespremenjeno zdravilo. Tenofovir se izloča s kombinacijo glomerularne filtracije in aktivne tubularne sekrecije; njegov ledvični očistek znaša pri odraslih, ki imajo očistek kreatinina več kot

80 ml na minuto, 243,5 ± 33,3 ml na minuto (povprečje ± standardni odklon). Razpolovni čas izločanja tenofovirja po peroralni uporabi je približno 12 do 18 ur. Študije in vitro so pokazale, da niti dizoproksiltenofovirat niti tenofovir nista substrata encimov CYP450.

Okvara ledvic

Doravirin

Ledvično izločanje doravirina je majhno. V študiji, v kateri so primerjali 8 preiskovancev s hudo okvaro ledvic in 8 preiskovancev brez okvare ledvic, je bila izpostavljenost po enkratnem odmerku doravirina pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic za 31 % večja. V populacijski farmakokinetični

analizi, ki je vključevala preiskovance z očistkom kreatinina med 17 in 317 ml/min, delovanje ledvic

ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko doravirina. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo

okvaro ledvic odmerka zdravila ni treba prilagoditi. Doravirin ni raziskan pri bolnikih s končno

odpovedjo ledvic ali pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.2).

Lamivudin

Rezultati študije z lamivudinom kažejo, da se koncentracija v plazmi (AUC) pri bolnikih z motenim

delovanjem ledvic zaradi manjšega očistka poveča. Na podlagi podatkov o lamivudinu zdravilo

Delstrigo ni priporočljivo za bolnike z očistkom kreatinina < 50 ml/min.

Dizoproksiltenofovirat

Farmakokinetične parametre tenofovirja so določili po uporabi enkratnega odmerka 245 mg dizoproksiltenofovirata pri 40 osebah, ki niso bile okužene s HIV in so imele glede na izhodiščni očistek kreatinina različno stopnjo okvare ledvic (normalno delovanje ledvic: očistek kreatinina

• 80 ml/min, blaga okvara = 50-79 ml/min, zmerna okvara = 30-49 ml/min in huda okvara

  = 10-29 ml/min). V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic se je povprečna (% KV) izpostavljenost tenofovirju od 2185 (12 %) ng•h/ml pri preiskovancih z očistkom kreatinina

• 80 ml/min pri preiskovancih z blago okvaro povečala na 3064 ng•h/ml (30 %), pri tistih z zmerno okvaro na 6009 ng•h/ml (42 %) in tistih s hudo okvaro ledvic na 15 985 ng•h/ml (45 %).

Farmakokinetike tenofovirja niso raziskali pri preiskovancih z očistkom kreatinina < 10 ml/min, ki

niso bili zdravljeni z dializo, in pri preiskovancih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s

peritonealno dializo ali drugimi oblikami dialize. Okvara jeter

Doravirin

Doravirin se v prvi vrsti presnovi in odstrani v jetrih. Rezultati študije, v kateri so primerjali

8 preiskovancev z zmerno okvaro jeter (uvrščenih v skupino Child-Pugh B predvsem zaradi zvišane ocene encefalopatije in ascitesa) in 8 preiskovancev brez okvare jeter, niso ugotovili klinično pomembne razlike v farmakokinetiki doravirina. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka

ni treba prilagoditi. Doravirin ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.2).

Lamivudin

Farmakokinetične lastnosti lamivudina so proučevali pri preiskovancih z zmerno do hudo okvaro jeter. Zmanjšanje delovanja jeter ni spremenilo farmakokinetičnih parametrov. Varnost in učinkovitost

lamivudina pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter nista dokazani.

Dizoproksiltenofovirat

Farmakokinetiko tenofovirja po odmerku 245 mg dizoproksiltenofovirata so raziskali pri osebah, ki niso bile okužene s HIV, z zmerno do hudo okvaro jeter. Med preiskovanci z okvaro jeter in preiskovanci brez okvare niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofovirja.

Pediatrična populacija

Povprečne izpostavljenosti doravirinu so bile pri 54 pediatričnih bolnikih, starih od 12 do manj kot

18 let, s telesno maso vsaj 35 kg, ki so v preskušanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) prejeli doravirin ali kombinacijo doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat, podobne kot pri odraslih po uporabi

doravirina ali kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat. Izpostavljenosti lamivudinu in tenofovirju po uporabi kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat pri pediatričnih preiskovancih so bile podobne tistim pri odraslih po uporabi lamivudina in dizoproksiltenofovirata

(preglednica 6).

Starejše osebe

Čeprav je bilo vključenih le malo preiskovancev, starih 65 let ali več (n = 36), v preskušanju 1. faze

oz. v populacijski farmakokinetični analizi niso ugotovili klinično pomembnih razlik v

farmakokinetiki doravirina med preiskovanci, starimi vsaj 65 let, in preiskovanci, mlajšimi od 65 let. Farmakokinetike lamivudina in tenofovirja niso raziskali pri osebah, starejših od 65 let. Odmerka ni treba prilagoditi.

Spol

V farmakokinetiki doravirina, lamivudina in tenofovirja niso ugotovili klinično pomembnih razlik med

moškimi in ženskami.

Rasa

Doravirin

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize doravirina pri zdravih osebah in preiskovancih, okuženih s HIV-1, niso ugotovili klinično pomembnih rasnih razlik v farmakokinetiki doravirina.

Lamivudin

V farmakokinetiki lamivudina ni značilnih ali klinično pomembnih rasnih razlik.

Dizoproksiltenofovirat

Razen belcev ni bilo zadostnega števila preiskovancev iz drugih rasnih in etničnih skupin, da bi lahko ustrezno ugotovili farmakokinetične razlike med temi populacijami po uporabi dizoproksiltenofovirata.

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat (E468) hipromeloza acetat sukcinat magnezijev stearat (E470b) mikrokristalna celuloza (E460)

silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551) natrijev stearilfumarat

Filmska obloga

karnauba vosek (E903) hipromeloza (E464)

rumeni železov oksid (E172)

laktoza monohidrat titanov dioksid (E171) triacetin (E1518)

Navedba smiselno ni potrebna.

30 mesecev

Shranjujte v originalni plastenki. Plastenko shranjujte dobro zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago. Ne odstranite sušila. Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila glede temperature.

Vsaka škatla vsebuje plastenko iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno

zaporko in silicijevim dioksidom kot sušilom.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj:

• 1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami

• 90 filmsko obloženih tablet (3 plastenke po 30 filmsko obloženih tablet)

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.