Akeega 100 mg/500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
niraparib 100 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Akeega 100 mg/500 mg
Zdravilo Akeega je skupaj s prednizonom ali prednizolonom indicirano:
-
v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT - androgen deprivation therapy) za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate (mHSCP – metastatic hormone sensitive prostate cancer) s prisotnimi mutacijami BRCA 1/2 (zarodne in/ali somatske).
-
za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (mCRPC - metastatic castration-resistant prostate cancer) s prisotnimi mutacijami BRCA 1/2 (zarodne in/ali somatske), pri katerih kemoterapija ni klinično indicirana.
Zdravljenje z zdravilom Akeega skupaj s prednizonom ali prednizolonom mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka prostate.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Akeega je pri odraslih bolnikih:
-
z mHSCP treba z validirano testno metodo potrditi pozitiven BRCA status (glejte poglavje 5.1).
-
z mCRPC treba z validirano testno metodo potrditi pozitiven BRCA status (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Akeega je 200 mg/1000 mg (dve tableti 100 mg nirapariba/500 mg abirateronacetata) kot enkratni dnevni odmerek, ki ga bolnik vzame vsak dan ob
približno istem času (glejte spodaj pod “Način uporabe”). Za zmanjšano odmerjanje so na voljo tablete 50 mg/500 mg.
Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati z medikamentno kastracijo z analogom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH - gonadotropin-releasing hormone).
Odmerjanje prednizona ali prednizolona
Pri bolnikih z mHSPC se zdravilo Akeega uporablja v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom v odmerku 5 mg na dan.
Pri bolnikih z mCRPC se zdravilo Akeega uporablja v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom v odmerku 10 mg na dan.
Trajanje zdravljenja
Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.
Izpuščen odmerek
V primeru izpuščenega odmerka zdravila Akeega ali prednizona oziroma prednizolona je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan in naslednji dan nadaljevati odmerjanje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomeščanje izpuščenega odmerka se ne sme vzeti.
Prilagajanje odmerjanja v primeru neželenih učinkov Nehematološki neželeni učinki
Pri bolnikih, pri katerih pride do nehematoloških neželenih učinkov stopnje ≥ 3, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti ustrezno zdravstveno oskrbo (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Akeega je mogoče ponovno začeti šele po tem, ko se simptomi toksičnega delovanja umirijo do stopnje 1 ali na izhodiščno raven.
Hematološki neželeni učinki
Pri bolnikih, pri katerih pride do hematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 ali do nevzdržne hematološke toksičnosti, je treba dajanje zdravila Akeega začasno (ne dokončno) prekiniti in ob tem razmisliti o podpornem zdravljenju. Zdravljenje z zdravilom Akeega je treba dokončno ukiniti, kadar se hematološka toksičnost ne umiri do sprejemljive ravni v 28 dneh od prekinitve zdravljenja.
Priporočila za prilagoditev odmerjanja v primeru trombocitopenije in nevtropenije so navedena v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočila za prilagoditev odmerka v primeru trombocitopenije in nevtropenije
Stopnja 1 Brez sprememb, razmislite o spremljanju krvne slike enkrat tedensko. Stopnja 2 Vrednosti krvnih celic spremljajte najmanj enkrat tedensko in razmislite o prekinitvi dajanja zdravila Akeega do izboljšanja do stopnje 1 ali na izhodiščno raven.1 Ponovno uvedite zdravilo Akeega ob priporočilu tedenskega spremljanja krvne slike v obdobju 28 dni po ponovni uvedbi odmerka. Stopnja ≥ 3 Prekinite dajanje zdravila Akeega in spremljajte krvno sliko najmanj enkrat tedensko, dokler se število trombocitov in nevtrofilcev ne izboljša do stopnje 1 ali na izhodiščno raven.1 Nato nadaljujte z dajanjem zdravila Akeega ali, če je potrebno, uporabite dve tableti manjše jakosti (50 mg/500 mg). 28 dni po ponovni uvedbi odmerka oziroma po uvedbi odmerka manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg) je priporočeno enkrat tedensko spremljanje krvne slike. Ob uvedbi odmerka manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg), za dodatne informacije glede jetrne funkcije glejte spodaj “Priporočeno spremljanje”. Drugo pojavljanje stopnje ≥ 3 Prekinite dajanje zdravila Akeega in spremljajte najmanj enkrat tedensko, dokler se število trombocitov in/ali nevtrofilcev ne izboljša do stopnje 1. Zdravljenje nadaljujte s ponovno uvedbo zdravila z uporabo dveh tablet manjše jakosti (50 mg/500 mg).28 dni po ponovni uvedbi zdravila Akeega s tabletami manjše jakosti je priporočeno enkrat tedensko spremljanje krvne slike. Ob uvedbi odmerka manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg), za dodatne informacije glede jetrne funkcije glejte spodaj “Priporočeno spremljanje”.Če je bolnik že prej uporabljal tablete zdravila Akeega manjše jakosti (50 mg/500 mg), razmislite o dokončni ukinitvi zdravljenja. Tretje pojavljanje stopnje ≥ 3 Dokončno ukinite zdravljenje. 1 Med prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Akeega lahko zdravnik pretehta in bolniku predpiše zdravljenje z abirateronacetatom in prednizonom ali prednizolonom za vzdrževanje dnevnega odmerka abirateronacetata (glejte navodila za predpisovanje abirateronacetata).
Z dajanjem zdravila Akeega je mogoče ponovno začeti šele po tem, ko se toksičnost v smislu trombocitopenije in nevtropenije umiri do stopnje 1 ali na izhodiščno raven. Zdravljenje je mogoče ponovno začeti s tabletami zdravila Akeega manjše jakosti 50 mg/500 mg (2 tableti). Za najbolj pogoste neželene učinke glejte poglavje 4.8.
V primeru anemije stopnje ≥ 3 je treba odmerek zdravila Akeega prekiniti in zagotoviti podporno zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤ 2. Če anemija vztraja, je treba, po predhodni klinični presoji razmisliti o zmanjšanju odmerka (dve tableti 50 mg/500 mg). Priporočila za prilagoditev odmerka v primeru anemije so navedena v preglednici 2.
Preglednica 2: Priporočila za prilagoditev odmerka v primeru anemije
Stopnja 1 Brez sprememb, razmislite o spremljanju krvne slike enkrat tedensko. Stopnja 2 28 dni vrednosti spremljajte najmanj enkrat tedensko, če je imel bolnik ob izhodišču anemijo stopnje ≤ 1. Stopnja ≥ 3 Prekinite dajanje zdravila Akeega1 in zagotovite podporno zdravljenje s spremljanjem vrednosti krvne slike najmanj enkrat tedensko do izboljšanja do stopnje ≤ 2. Če anemija vztraja, je treba, po predhodni klinični presoji, razmisliti o zmanjšanju odmerka [dve tableti manjše jakosti (50 mg/500 mg)]. Ob uvedbi odmerka manjše jakosti, za dodatne informacije glede jetrne funkcije glejte spodaj “Priporočeno spremljanje”. Drugo pojavljanje stopnje ≥ 3 Prekinite dajanje zdravila Akeega, zagotovite podporno zdravljenje in spremljajte vrednosti krvne slike najmanj enkrat tedensko do izboljšanja do stopnje ≤ 2. Zdravljenje nadaljujte s ponovno uvedbo zdravila z uporabo dveh tablet manjše jakosti (50 mg/500 mg).28 dni po ponovni uvedbi zdravila Akeega s tabletami manjše jakosti je priporočeno enkrat tedensko spremljanje krvne slike. Ob uvedbi odmerka manjše jakosti, za dodatne informacije glede jetrne funkcije glejte spodaj “Priporočeno spremljanje”.Če je bolnik že prej uporabljal tablete zdravila Akeega manjše jakosti (50 mg/500 mg), razmislite o dokončni ukinitvi zdravljenja. Tretje pojavljanje stopnje ≥ 3 Skladno s klinično presojo razmislite o dokončni ukinitvi zdravljenja z zdravilom Akeega. 1 Med prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Akeega lahko zdravnik pretehta in bolniku predpiše zdravljenje z abirateronacetatom in prednizonom ali prednizolonom za vzdrževanje dnevnega odmerka abirateronacetata (glejte navodila za predpisovanje abirateronacetata).
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, pri katerih pride do hepatotoksičnosti stopnje ≥ 3 (z zvišanjem koncentracije alanin aminotransferaze [ALT] ali zvišanjem koncentracije aspartat aminotransferaze [AST] nad petkratnik zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN]), je treba zdravljenje z zdravilom Akeega prekiniti in skrbno spremljati jetrno funkcijo (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje je mogoče ponovno začeti šele po tem, ko se pri bolniku vrednosti testov jetrne funkcije vrnejo na izhodiščne vrednosti, in sicer z zmanjšanim odmerkom zdravila Akeega z eno tableto običajne jakosti (kar ustreza 100 mg nirapariba/500 mg abirateronacetata). Bolnikom s ponovno uvedbo zdravljenja je treba prve tri mesece koncentracije aminotransferaz v serumu spremljati najmanj enkrat na dva tedna, nato pa enkrat mesečno. Če pri zmanjšanem odmerku 100 mg/500 mg dnevno
(1 tableta) ponovno pride do hepatotoksičnosti, je treba zdravljenje z zdravilom Akeega dokončno ukiniti.
Če v času zdravljenja z zdravilom Akeega pri bolniku pride do hude hepatotoksičnosti (vrednost ALT ali AST na 20-kratnik ZMN), je treba zdravljenje dokončno ukiniti.
Zdravljenje z zdravilom Akeega je treba dokončno ukiniti bolnikom, pri katerih pride do sočasnega zvišanja koncentracij ALT nad 3-kratnik ZMN in koncentracij celokupnega bilirubina nad 2-kratnik ZMN brez prisotne biliarne obstrukcije ali drugih vzrokov za sočasno zvišanje navedenih vrednosti (glejte poglavje 4.4).
Priporočeno spremljanje
Bolniku je treba pregledati celotno krvno sliko pred začetkom zdravljenja, nato enkrat tedensko v prvem mesecu, enkrat na dva tedna v naslednjih dveh mesecih, enkrat mesečno v nadaljevanju prvega leta zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja zaradi spremljanja morebitnih klinično pomembnih sprememb kateregakoli od hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.4).
Koncentracije aminotransferaz in celokupnega bilirubina v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato enkrat na dva tedna v prvih treh mesecih zdravljenja, enkrat mesečno v nadaljevanju prvega leta zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja. Preden nadaljujete z rednim spremljanjem, je treba pri bolniku spremljati jetrno funkcijo enkrat na dva tedna šest tednov po uvedbi odmerka zdravila Akeega manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg) po prekinitvi odmerjanja, zaradi možnosti povečane izpostavljenosti abirateronu (glejte poglavje 5.2). Koncentracije kalija v serumu je treba spremljati enkrat mesečno v prvem letu zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Krvni tlak je treba bolniku meriti enkrat tedensko v prvih dveh mesecih, enkrat mesečno v nadaljevanju prvega leta zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja.
Pri bolnikih z že prej prisotno hipokaliemijo in pri tistih, pri katerih pride do hipokaliemije med zdravljenjem z zdravilom Akeega, je treba razmisliti o ukrepih vzdrževanja koncentracije kalija
≥ 4,0 mM.
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z že prisotno blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child Pugh razreda B ali C) ni na voljo nobenih podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov zdravila Akeega. Potrebe po prilagoditvi odmerjanja ni mogoče napovedati. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba uporabo zdravila Akeega pazljivo pretehtati, saj mora pri teh bolnikih korist zdravljenja nedvomno presegati možna tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba zdravila Akeega kontraindicirana (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno, je pa pri zmerni okvari ledvic treba skrbno spremljati bolnika glede varnostnih dogodkov zaradi možnosti povečane izpostavljenosti niraparibu. O uporabi zdravila Akeega pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic na hemodializnem zdravljenju ni na voljo nobenih podatkov. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se sme zdravilo Akeega uporabljati samo v primeru, da korist zdravljenja presega možna tveganja, pri tem pa je treba pri bolniku skrbno spremljati ledvično funkcijo in neželene dogodke (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Akeega ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.
Način uporabe
Zdravilo Akeega je namenjeno peroralni uporabi.
Tablete je treba zaužiti v enem odmerku, enkrat dnevno. Zdravilo Akeega je treba jemati na prazen želodec, najmanj 1 uro pred obrokom ali 2 uri po njem (glejte poglavje 5.2). Za optimalno absorpcijo je treba tablete zdravila Akeega pogoltniti cele skupaj z vodo in se jih ne sme lomiti, drobiti ali žvečiti.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile, morajo pri rokovanju s tabletami uporabljati rokavice (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile (glejte poglavje 4.6).
Huda okvara jeter [Child-Pugh razreda C (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2)].
V kombinaciji z zdravljenjem z Ra-223 je uporaba zdravila Akeega skupaj s prednizonom ali prednizolonom kontraindicirana.
Hematološki neželeni učinki
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Akeega, so poročali o hematoloških neželenih učinkih (trombocitopenija, anemija in nevtropenija) (glejte poglavje 4.2).
Pregled celotne krvne slike je priporočljivo opraviti enkrat tedensko v prvem mesecu, enkrat na dva tedna v naslednjih dveh mesecih, enkrat mesečno v nadaljevanju prvega leta zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja zaradi spremljanja morebitnih klinično pomembnih sprememb katerega koli od hematoloških parametrov v času zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Glede na posamezne laboratorijske vrednosti je lahko smiselno enkrat tedensko spremljanje v drugem mesecu zdravljenja.
Če pride do hude persistentne hematološke toksičnosti, vključno s pancitopenijo, ki ne izzveni v 28 dneh po prekinitvi zdravljenja, je treba bolniku zdravilo Akeega dokončno ukiniti.
Zaradi tveganja za razvoj trombocitopenije je pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Akeega, potrebna previdnost pri uporabi drugih zdravil, za katere je znano, da zmanjšujejo število trombocitov (glejte poglavje 4.8).
Preden nadaljujete z rednim spremljanjem (glejte poglavje 4.2), je treba pri bolniku spremljati jetrno funkcijo enkrat na dva tedna šest tednov po uvedbi odmerka zdravila Akeega manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg) po prekinitvi odmerjanja zaradi hematoloških neželenih učinkov, zaradi možnosti povečane izpostavljenosti abirateronu (glejte poglavje 5.2).
Hipertenzija
Zdravilo Akeega lahko povzroča hipertenzijo. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Akeega mora biti že prisotna hipertenzija ustrezno nadzorovana. Krvni tlak je treba bolniku meriti najmanj enkrat tedensko v prvih dveh mesecih, enkrat mesečno v nadaljevanju prvega leta zdravljenja in nato enkrat na dva meseca ves čas zdravljenja z zdravilom Akeega.
Hipokaliemija, zastajanje tekočin in kardiovaskularni neželeni učinki zaradi presežka mineralokortikoidov
Zdravilo Akeega lahko povzroča hipokaliemijo in zastajanje tekočin (glejte poglavje 4.8) zaradi zvišanja koncentracij mineralokortikoidov, kar je posledica zaviranja CYP17 (glejte poglavje 5.1). Sočasna uporaba kortikosteroidov zavira delovanje adenokortikotropnega hormona (ACTH), kar zmanjšuje pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, pri katerih lahko pride do poslabšanja osnovne bolezni zaradi hipokaliemije (na primer bolniki, ki jemljejo kardiotonične glikozide) ali zastajanja tekočin (na primer bolniki s srčnim popuščanjem, hudo ali nestabilno angino pektoris, nedavnim miokardnim infarktom ali ventrikularno aritmijo in bolniki s hudo okvaro ledvic). Pri bolnikih s hipokaliemijo, povzročeno z zdravljenjem z zdravilom Akeega, so opazili podaljšanje intervala QT. Hipokaliemijo in zastajanje tekočin je treba korigirati in nadzorovati.
Pri bolnikih s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje (npr. anamneza srčnega popuščanja ali srčni dogodki, kot je ishemična bolezen srca) je treba pred začetkom zdravljenja zdraviti srčno popuščanje in optimizirati srčno funkcijo. Zastajanje tekočin (pridobivanje telesne mase, periferni edemi) ter druge znake in simptome kongestivnega srčnega popuščanja je treba spremljati enkrat na dva tedna v prvih treh mesecih zdravljenja, nato pa enkrat na mesec, in nepravilnosti odpravljati. Pri bolnikih z anamnezo kardiovaskularne bolezni je pri uporabi zdravila Akeega potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Akeega, je treba optimizirati zdravljenje dejavnikov tveganja za bolezni srca (vključno z hipertenzijo, dislipidemijo in sladkorno boleznijo) in te bolnike spremljati glede znakov in simptomov bolezni srca.
Abirateronacetat, ki je sestavina zdravila Akeega, zvišuje koncentracije mineralokortikoidov in povečuje tveganje za kardiovaskularne dogodke. Presežek mineralokortikoidov lahko povzroča hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin. Dodatno tveganje za kardiovaskularno obolevnost in umrljivost predstavljata predhodno zdravljenje ADT in večja starost bolnika. V študiji AMPLITUDE in MAGNITUDE niso vključevali bolnikov s klinično pomembno boleznijo srca, kot je miokardni infarkt, z arterijskimi ali venskimi trombotičnimi dogodki v zadnjih 6 mesecih, s hudo ali nestabilno angino pektoris, srčnim popuščanjem razreda II do IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA - New York Heart Association) ali vrednostjo iztisnega deleža srca < 50%. Pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja je potrebna klinična optimizacija in uvedba ustreznega zdravljenje simptomov. Če pride do klinično pomembnega zmanjšanja srčne funkcije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Akeega.
Okužbe
Tako v študiji AMPLITUDE kot v študiji MAGNITUDE je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Akeega, pogosteje prišlo do hudih okužb, vključno s COVID-19 s smrtnim izidom.
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe. Hude okužbe se lahko razvijejo brez prisotne nevtropenije in/ali levkopenije.
Pljučna embolija (PE)
Tako v študiji AMPLITUDE kot v študiji MAGNITUDE so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Akeega, o primerih pljučne embolije poročali z večjo pogostnostjo kot pri kontrolnih bolnikih. Pri bolnikih z anamnezo pljučne embolije ali venske tromboze je lahko tveganje za nadaljnje pojavljanje večje. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov pljučne embolije. V primeru klinične slike pljučne embolije je treba bolnika takoj pregledati in preiskati ter nato ustrezno zdraviti.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)
Sindrom PRES je redka reverzibilna nevrološka motnja, ki se lahko kaže s hitro razvijajočimi se simptomi, ki vključujejo epileptične napade, glavobol, spremenjen mentalni status, motnje vida ali kortikalno slepoto ob pridruženi hipertenziji ali brez nje. Za postavitev diagnoze sindroma PRES je potrebna potrditev s slikanjem možganov, po možnosti z magnetnoresonančnim (MR) slikanjem.
O sindromu PRES so poročali pri bolnikih, ki so kot monoterapijo prejemali 300 mg nirapariba (sestavine zdravila Akeega) v populaciji bolnic z rakom jajčnika. V študijah AMPLITUDE in MAGNITUDE pri bolnikih z rakom prostate, ki so jih zdravili z 200 mg nirapariba, niso poročali o nobenem primeru sindroma PRES.
Če pri bolniku pride do sindroma PRES, je treba zdravljenje z zdravilom Akeega dokončno ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Hepatotoksičnost in okvara jeter
Hepatotoksičnost predstavlja pomembno ugotovljeno tveganje pri uporabi abirateronacetata, ki je učinkovina v zdravilu Akeega. Mehanizem hepatotoksičnosti abirateronacetata ni povsem pojasnjen. Bolniki z zmerno ali hudo okvaro jeter (po klasifikaciji NCI – National Cancer Institute) in bolniki z okvaro jeter Child-Turcotte-Pugh razreda B in C niso bili vključeni v študije z zdravilom Akeega v kombinaciji.
V vseh kliničnih študijah z zdravilom Akeega so tveganje za hepatotoksičnost zmanjšali tako, da niso vključevali bolnikov, ki so imeli ob izhodišču hepatitis ali pomembne nepravilnosti testov jetrne funkcije (celokupni bilirubin v serumu > 1,5 🞨 ZMN ali direktni bilirubin > 1 🞨 ZMN in AST ali ALT > 3 🞨 ZMN).
V kliničnih študijah je prihajalo do izrazitih zvišanj koncentracij jetrnih encimov, zaradi katerih je bilo treba začasno ali dokončno prekiniti zdravljenje, vendar taka zvišanja niso bila pogosta (glejte poglavje 4.8). Koncentracijo aminotransferaz in celokupnega bilirubina v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, enkrat na dva tedna v prvih treh mesecih zdravljenja in v nadaljevanju enkrat mesečno v prvem letu zdravljenja, nato pa enkrat na dva meseca do konca zdravljenja. Preden nadaljujete z rednim spremljanjem je treba pri bolniku jetrno funkcijo spremljati enkrat na dva tedna šest tednov po uvedbi odmerka zdravila Akeega manjše jakosti (dve tableti 50 mg/500 mg) po prekinitvi odmerjanja, zaradi možnosti povečane izpostavljenosti abirateronu (glejte poglavje 5.2). Če se razvijejo klinični simptomi ali znaki, ki bi lahko pomenili, da gre za hepatotoksičnost, je treba takoj izmeriti koncentracje aminotransferaz v serumu. Če pride do zvišanja koncentracij aminotransferaz pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Akeega, je treba zdravljenje takoj prekiniti. Če kadar koli pride do zvišanja koncentracij ALT ali AST nad 5-kratnik ZMN, je treba zdravljenje z zdravilom Akeega prekiniti in skrbno spremljati jetrno funkcijo. Zdravljenje je mogoče pri bolniku ponovno začeti šele po tem, ko se vrednosti testov jetrne funkcije vrnejo na izhodiščne vrednosti, in sicer z zmanjšanim odmerkom zdravila (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje je treba dokončno ukiniti bolnikom pri katerih se koncentracije ALT ali AST zvišajo nad 20-kratnik ZMN. Zdravljenje je treba dokončno ukiniti bolnikom, pri katerih pride do sočasnega zvišanja koncentracij ALT nad 3-kratnik ZMN in vrednosti celokupnega bilirubina nad 2-kratnik ZMN brez prisotne biliarne obstrukcije ali drugih vzrokov za sočasno zvišanje navedenih vrednosti.
Če kadarkoli v času zdravljenja pri bolniku pride do hude hepatotoksičnosti (vrednost ALT ali AST na 20-kratnik ZMN), je treba zdravljenje z zdravilom Akeega dokončno ukiniti.
Bolnikov, ki so imeli aktivni ali simptomatski virusni hepatitis, niso vključevali v klinične študije, zato ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravila Akeega pri tej skupini bolnikov.
Pokazalo se je, da se pri zmerni okvari jeter (Child-Pugh razreda B ali vrednosti AST in celokupnega bilirubina, ki so večje od 1,5-kratnika do 3-kratnika ZMN) poveča sistemska izpostavljenost abirateronu in niraparibu (glejte poglavje 5.2). Na voljo ni nobenih podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov zdravila Akeega pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba uporabo zdravila Akeega pazljivo pretehtati, saj mora pri teh bolnikih korist zdravljenja nedvomno presegati možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravila Akeega se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Hipoglikemija
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so že prejemali pioglitazon ali repaglinid (ki se presnavljata s CYP2C8), so po odmerjanju abirateronacetata (sestavine zdravila Akeega) skupaj s prednizonom ali prednizolonom poročali o primerih hipoglikemije (glejte poglavje 4.5), zato je potrebno pri bolnikih s sladkorno boleznijo spremljati koncentracijo glukoze v krvi.
Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML)
V študijah raka jajčnika so pri bolnicah, ki so prejemale 300 mg nirapariba (učinkovina v zdravilu Akeega), poročali o mielodisplastičnem sindromu oziroma akutni mieloični levkemiji, vključno s primeri s smrtnim izidom.
Tako v študiji AMPLITUDE kot v študiji MAGNITUDE so pri bolnikih z rakom prostate, ki so prejemali 200 mg nirapariba in 1000 mg abirateronacetata skupaj s prednizonom ali prednizolonom, poročali o MSD/AML, vključno s primeri s smrtnim izidom.
V primeru suma na mielodisplastični sindrom oziroma akutno mieloično levkemijo ali v primeru dolgotrajne hematološke toksičnosti, ki se ne izboljša po prekinitvi zdravljenja ali zmanjšanju odmerka, je treba bolnika napotiti k hematologu za dodatni pregled in presojo. Če je diagnoza MSD/AML potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Akeega dokončno ukiniti in bolnika ustrezno zdraviti.
Prekinitev zdravljenja s kortikosteroidi in ukrepanje v stresnih situacijah
Pri ukinitvi prednizona oziroma prednizolona je potrebna previdnost, bolnika pa je treba opazovati glede razvoja adrenokortikalne insuficience. Če bolnik po ukinitvi kortikosteroidov še jemlje zdravilo Akeega, ga je treba opazovati glede simptomov, ki jih povzroča presežek mineralokortikoidov (glejte zgoraj).
Pri bolnikih, ki prejemajo prednizon ali prednizolon in so pod neobičajnim stresom, je lahko pred in med stresno situacijo ter po njej indicirano povečano odmerjanje kortikosteroidov.
Kostna gostota
Pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate lahko pride do zmanjšanja kostne gostote. Uporaba abirateronacetata (učinkovina v zdravilu Akeega) v kombinaciji z glukokortikoidi lahko ta učinek poveča.
Večja pogostnost zlomov in smrti pri uporabi v kombinaciji z [223Ra] radijevim kloridom Zdravljenje z zdravilom Akeega skupaj s prednizonom ali prednizolonom v kombinaciji z Ra-223 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) zaradi povečanega tveganja za zlome in trenda povečane
umrljivost med bolniki z rakom prostate, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome, kar so opažali v kliničnih študijah z abirateronacetatom, ki je učinkovina v zdravilu Akeega.
Priporočljivo je, da se nadaljnjega zdravljenja z Ra-223 ne uvede še najmanj pet dni po zadnjem odmerjanju zdravila Akeega v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom.
Hiperglikemija
Uporaba glukokortikoidov lahko poslabša hiperglikemijo, zato je treba pri bolnikih s sladkorno boleznijo redno meriti koncentracijo glukoze v krvi.
Učinki na skeletne mišice
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Akeega, so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. V študijah monoterapije z abirateronacetatom (učinkovino v zdravilu Akeega) je do večine teh primerov prišlo v prvih šestih mesecih zdravljenja, težave pa so minile po prekinitvi zdravljenja z abirateronacetatom. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da so povezana z miopatijo/rabdomiolizo, je potrebna previdnost.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zaradi tveganja za zmanjšano izpostavljenost abirateronu se je v času zdravljenja treba izogibati uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen če ni druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Laktoza in natrij
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakokinetične interakcije
Z zdravilom Akeega niso opravili kliničnih študij za oceno medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Interakcije, do katerih bi lahko prišlo pri uporabi zdravila Akeega, so določili na osnovi interakcij, ki so jih ugotavljali v študijah posameznih učinkovin zdravila Akeega (nirapariba in abirateronacetata).
Vpliv drugih zdravil na niraparib ali abirateronacetat Induktorji in zaviralci CYP3A4
Abirateron je substrat CYP3A4. V kliničnih študijah pri zdravih osebah, že zdravljenih z močnim induktorjem CYP3A4 rifampicinom v odmerku 600 mg na dan šest dni in nato z enkratnim odmerkom 1000 mg abirateronacetata, se je povprečna vrednost AUC∞ abiraterona v plazmi zmanjšala za 55%. V času zdravljenja z zdravilom Akeega se treba izogibati uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (kot so fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, šentjanževka [Hypericum perforatum]), razen če ni druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
V ločeni klinični študiji pri zdravih osebah sočasno odmerjanje ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko abiraterona.
Vpliv nirapariba ali abirateronacetata na druga zdravila Substrati CYP2D6
Abirateron je zaviralec CYP2D6. V klinični študiji za ugotavljanje vpliva abirateronacetata skupaj s prednizonom (AAP) na enkraten odmerek substrata CYP2D6 dekstrometorfana se je sistemska izpostavljenost (AUC) dekstrometorfanu povečala za približno 2,9-krat. AUC24 dekstrorfana, aktivnega presnovka dekstrometorfana, se je povečala za približno 33%. Pri zdravilih, ki imajo ozko terapevtsko okno in se presnavljajo s CYP2D6, velja razmisliti o uporabi manjšega odmerka. Primeri zdravil, ki se presnavljajo s CYP2D6, so med drugim metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon in tramadol.
Substrati CYP2C8
Abirateron je zaviralec CYP2C8. V klinični študiji pri zdravih osebah se je pri dajanju pioglitazona, ki je substrat CYP2C8, skupaj z enkratnim odmerkom abirateronacetata 1000 mg AUC pioglitazona zvečala za 46%, AUC vsakega od aktivnih presnovkov pioglitazona, M-III in M-IV, pa se je zmanjšala za 10%. Bolnike je treba spremljati glede znakov toksičnega delovanja substratov CYP2C8 z ozkim terapevtskim oknom, če jih bolnik uporablja sočasno z zdravilom Akeega, zaradi vsebnosti abirateronacetata. Primera zdravil, ki se presnavljajo s CYP2C8, sta med drugim pioglitazon in repaglinid (glejte poglavje 4.4).
Farmakodinamične interakcije
Uporabe zdravila Akeega sočasno s cepivi ali imunosupresivi niso proučevali.
Podatkov o uporabi nirapariba v kombinaciji s citotoksičnimi zdravili je malo. Pri uporabi zdravila Akeega v kombinaciji z živimi ali živimi atenuiranimi cepivi, z imunosupresivi ali drugimi citotoksičnimi zdravili je potrebna previdnost.
Sočasna uporaba z zdravili, ki podaljšujejo interval QT
Zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval QT, zato je priporočljiva previdnost pri uporabi zdravila Akeega skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval QT, ali zdravili, ki lahko sprožijo torsade de pointes, kot so antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopramid) ali razreda III (npr amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), z metadonom, moksifloksacinom, antipsihotiki in podobnimi zdravili.
Sočasna uporaba s spironolaktonom
Spironolakton se veže na androgenske receptorje in lahko zviša koncentracije za prostato specifičnega antigena (PSA - prostate specific antigen). Sočasna uporaba z zdravilom Akeega ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ni znano, ali so učinkovine zdravila Akeega oziroma njihovi presnovki prisotni v spermi.
V času zdravljenja in še štiri mesece po zadnjem odmerku zdravila Akeega:
-
Če ima bolnik spolne odnose z nosečnico, mora uporabljati kondom.
-
Če ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, mora uporabljati kondom skupaj s še katero od drugih učinkovitih metod kontracepcije.
V študijah na živalih so ugotovili toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Zdravilo Akeega ni namenjeno uporabi pri ženskah (glejte poglavje 4.3).
Podatkov o uporabi zdravila Akeega pri nosečnicah ni. Zdravilo Akeega bi lahko škodovalo plodu na osnovi mehanizma delovanja obeh sestavin in rezultatov študij uporabe abirateronacetata pri živalih. Razvojnih študij in študij vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih z niraparibom niso izvedli (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Zdravilo Akeega ni namenjeno uporabi pri ženskah.
Plodnost
Kliničnih podatkov o vplivu zdravila Akeega na plodnost ni. V študijah na živalih sta niraparib in abirateronacetat zmanjševala plodnost pri samcih, a so bili ti učinki reverzibilni po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Akeega ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Akeega, lahko pride do astenije, utrujenosti, omotičnosti ali težav s koncentracijo (zbranostjo). Bolniki naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni.
Povzetek varnostnih lastnosti
Celoten varnostni profil zdravila Akeega temelji na združenih podatkih dveh kliničnih študij faze 3 s 559 bolniki (študija AMPLITUDE [n=347] in kohorta 1 v študiji MAGNITUDE [n=212]).
Najpogostejši neželeni učinki vseh stopenj, do katerih je prišlo v >10% v skupini z niraparibom skupaj z AAP, so bili anemija (51,9%), hipertenzija (40,1%), utrujenost (39,7%), mišičnoskeletne bolečine (35,8%), obstipacija (34,7%), navzea (28,6%), hipokaliemija (22,0%), trombocitopenija (20,9%),
nevtropenija (19,7%), edemi (18,1%), okužbe dihal (17,7%), dispneja (16,6%), bruhanje (15,7%),
zmanjšan apetit (15,0%), levkopenija (14,5%), vročinski obliv (14,1%), omotičnost (14,0%), zmanjšanje telesne mase (14,0%), bolečine v trebuhu (13,4%), hiperglikemija (13,4%), nespečnost (13,1%), diareja (12,3%), limfopenija (12,2%), glavobol (12,0%), zvišana koncentracija kreatinina v krvi (11,8%), okužba sečil (11,8%) in kašelj (10,4%). Najpogosteje ugotovljeni neželeni učinki stopnje 3-4 so bili anemija (29,7%), hipertenzija (22,7%), hipokaliemija (9,3%), nevtropenija (8,4%),
trombocitopenija (7,5%) in limfopenija (5,2%).
Pregleden seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so navedeni spodaj po kategorijah pogostnosti.
Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V posameznih kategorijah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužbe dihal1, okužba sečil2 |
| pogosti | pljučnica, gastrointestinalna okužba3, sepsa4 | |
| občasni | okužba kože5, konjunktivitis | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | občasni | mielodisplastični sindrom / akutna mieloična levkemija |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija, trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, limfopenija |
| neznana pogostnost | pancitopenija6 | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost7 |
| Bolezni endokrinega sistema | neznana pogostnost | adrenalna insuficienca8 |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit, hipokaliemija, hiperglikemija |
| pogosti | motnje presnove lipidov9 | |
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | nespečnost |
| pogosti | depresija, tesnoba, stanje zmedenosti | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | omotica, glavobol |
| pogosti | letargija, kognitivna motnja, disgevzija10 |
| neznana pogostnost | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)6 | |
| Srčne bolezni | pogosti | srčno popuščanje11, aritmija12, angina pektoris13, tahikardija14, palpitacije |
| občasni | miokardni infarkt15 | |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | hipertenzija16, vročinski obliv |
| neznana pogostnost | hipertenzivna kriza6 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | dispneja17, kašelj |
| pogosti | pljučna embolija, krvavitev iz nosu | |
| občasni | pnevmonitis | |
| neznana pogostnost | alergijski alveolitis8 | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | obstipacija, navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu18, diareja |
| pogosti | gastritis, občutek napihnjenosti trebuha, dispepsija, stomatitis, suha usta | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | hiperbilirubinemija |
| občasni | odpoved jeter, hepatitis19 | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj20, srbenje, fotosenzitivnostna reakcija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mišičnoskeletne bolečine21 |
| neznana pogostnost | rabdomioliza8, miopatija8 | |
| Bolezni sečil | pogosti | hematurija, akutna ledvična odpoved |
| občasni | krvavitev iz sečnice | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost22, edemi23 |
| pogosti | nekardialna bolečina v prsnem košu | |
| občasni | bolečine v prsnem košu, vnetje sluznic | |
| Preiskave | zelo pogosti | zmanjšanje telesne mase, zvišana koncentracija kreatinina v krvi |
| pogosti | zvišana koncentracija alkalne fosfataze vkrvi, zvišana koncentracija AST, zvišana koncentracija ALT | |
| občasni | podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramu, zvišana koncentracija gama-glutamiltransferaze | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | pogosti | zlomi24 |
1 vključuje okužbo zgornjih dihal, okužbo spodnjih dihal, laringitis, rinitis, bronhitis, nazofaringitis, virusno okužbo dihal, laringofaringitis in virusno okužbo zgornjih dihal
2 vključuje cistitis
3 vključuje gastroenteritis, virusni gastroenteritis, glivični ezofagitis, kandidozo požiralnika, orofaringealno kandidozo
4 vključuje urosepso
5 vključuje streptokokno okužbo
6 neželenega učinka niso opazili pri uporabi zdravila Akeega, pač pa so o njem poročali pri uporabi nirapariba v monoterapiji
7 preobčutljivost brez anafilaksije so opažali v študiji AMPLITUDE; v kliničnih študijah z zdravilom Akeega niso poročali o anafilaksijskih reakcijah, pač pa so o njih poročali v obdobju trženja zdravila pri uporabi nirapariba v monoterapiji
8 neželenega učinka niso opazili pri uporabi zdravila Akeega, pač pa so o njem poročali v obdobju trženja zdravila pri uporabi abiraterona v monoterapiji
9 vključuje hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo in dislipidemijo
10 vključuje motnje okušanja
11 vključuje akutno srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, pljučno srce (cor pulmonale) in disfunkcijo levega prekata
12 vključuje atrijsko fibrilacijo, ekstrasistole, supraventrikularne ekstrasistole, ventrikularne ekstrasistole in sinusno aritmijo
13 vključuje koronarno bolezen in akutni koronarni sindrom
14 vključuje sinusno tahikardijo in atrijsko tahikardijo
15 vključuje ishemijo srčne mišice
16 vključuje sistolično hipertenzijo
17 vključuje dispnejo ob naporu
18 vključuje bolečine v zgornjem delu trebuha, bolečine v spodnjem delu trebuha
19 vključuje nenormalno jetrno funkcijo, akutni hepatitis, fulminantni hepatitis, jetrno citolizo, hepatotoksičnost
20 vključuje rdečino, dermatitis, makulopapulozen izpuščaj, srbeč izpuščaj
21 vključuje bolečine v sklepu, bolečine v hrbtu, bolečine v mišicah in mišičnoskeletno nelagodje
22 vključuje astenijo
23 vključuje periferne edeme, otekanje, edem obraza, periferno otekanje in otekanje v obraz
24 vključuje osteoporozo, zlom rebra, zlom vratu stegnenice, zlom stegnenice, zlom gležnja, zlom nadlahtnice, zlom mečnice, zlom spodnje okončine, zlom prsnice, stresni zlom, zlom zgornje okončine, zlom acetabuluma, zlom koželjnice, zlom prsnega vretenca in zlom golenice
Opis izbranih neželenih učinkov
Spodaj opisani izbrani neželeni učinki temeljijo na združenih podatkih dveh kliničnih študij faze 3 s 559 bolniki (študija AMPLITUDE [n=347] in kohorta 1 v študiji MAGNITUDE [n=212]).
Hematološki toksični učinki
Hematološki toksični učinki (anemija, trombocitopenija in nevtropenija) vključno z laboratorijskimi izvidi so najpogostejši neželeni učinki, do katerih pride zaradi nirapariba (učinkovine v zdravilu Akeega). Navedeni toksični učinki so se praviloma razvili v prvih treh mesecih zdravljenja, v nadaljnjem poteku pa se je njihova incidenca zmanjšala.
V študijah MAGNITUDE in AMPLITUDE so kot vključitvene kriterije upoštevali naslednje hematološke parametre: absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥ 1500 celic/μl; število trombocitov
≥ 100 000 celic/μl in vrednost hemoglobina ≥ 9 g/dl. Hematološke neželene učinke so obvladovali s spremljanjem laboratorijskih vrednosti in spreminjanjem odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Anemija
Anemija je bila najpogostejši neželeni učinek (51,9%) in najpogosteje opaženi dogodek stopnje 3-4 (29,7%). Anemija se je razvila zgodaj v poteku zdravljenja (mediana časa do nastopa 64,5 dni). Do prekinitve zdravljenja je prišlo pri 26,1% bolnikov, do zmanjšanja odmerka pa pri 13,6% bolnikov. Najmanj eno transfuzijo eritrocitov je zaradi anemije prejelo 25,9% bolnikov. Do dokončne ukinitve zdravljenja je prišlo pri 2,5% bolnikov.
Trombocitopenija
O trombocitopeniji so poročali pri 20,9% zdravljenih bolnikov, pri čemer je pri 7,5% bolnikov prišlo do trombocitopenije stopnje 3-4. Mediana časa od prejema prvega odmerka do prvega pojava trombocitopenije je bila 56 dni. Trombocitopenijo so obvladovali s spreminjanjem odmerka (prekinitev pri 9,5% in zmanjšanje pri 1,6% bolnikov) in s transfuzijo trombocitov (pri 2,1% bolnikov), kadar je bilo primerno (glejte poglavje 4.2). Do prekinitve zdravljenja je prišlo pri 0,5% bolnikov. Do trombocitopenije in krvavitve, ki ni bila življenjsko nevarna, je prišlo pri 2,3% bolnikov.
Nevtropenija
O nevtropeniji so poročali pri 19,7% bolnikov, pri čemer so o nevtropeniji stopnje 3-4 poročali pri 8,4% bolnikov. Mediana časa od prejema prvega odmerka do prvega poročanja o nevtropeniji je bila 58 dni. Do prekinitve zdravljenja zaradi nevtropenije je prišlo pri 8,9% bolnikov, do zmanjšanja odmerka pa pri 1,3% bolnikov. Do dokončne ukinitve zdravljenja je prišlo pri 0,4% bolnikov. O nevtropeniji in okužbi so poročali pri 2,5% bolnikov.
Hipertenzija
Hipertenzija je neželeni učinek tako ene kot druge učinkovine zdravila Akeega in bolnikov z neurejeno hipertenzijo (persistenten sistolični krvni tlak ≥ 160 mmHg ali diastolični krvni tlak
≥ 100 mmHg) niso vključevali v nobeno od kombiniranih študij.
O hipertenziji so poročali pri 40,6% bolnikov, od katerih jih je imelo 22,9% hipertenzijo stopnje ≥ 3. Mediana časa do pojava hipertenzije je bila 70 dni. Hipertenzijo so obvladovali z dodatnimi zdravili.
Bolnikom je treba krvni tlak najprej izmeriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Akeega in ga nato spremljati v času zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Srčni dogodki
Incidenca neželenih dogodkov po začetku zdravljenja (TEAE - treatment-emergent adverse events) v povezavi z boleznimi srca (vseh stopenj) je bila podobna v obeh skupinah (v skupini z niraparibom skupaj z AAP in v skupini s placebom skupaj z AAP) z izjemo kategorije aritmij, v okviru katere so neželene dogodke opazili pri 17,2% bolnikov v skupini z niraparibom skupaj z AAP in pri 7,9% bolnikov v skupini s placebom skupaj z AAP (glejte poglavje 4.4). K večji pogostnosti aritmij so večinoma prispevali dogodki nizke stopnje, in sicer palpitacije, tahikardije in atrijske aritmije.
Mediana časa do pojava dogodkov aritmij je bila v skupini z niraparibom skupaj z AAP 150,5 dni, v skupini s placebom skupaj z AAP pa 233,5 dni. Dogodki aritmije so v skupini z niraparibom skupaj z AAP izzveneli pri 70,8% bolnikov, v skupini s placebom skupaj z AAP pa pri 72,7% bolnikov.
V skupini z niraparibom skupaj z AAP je bila incidenca srčnega popuščanja (skupen izraz) 4,7% v primerjavi z 1,8% v skupini s placebom skupaj z AAP. Mediana časa do pojava srčnega popuščanja je bila v skupini z niraparibom skupaj z AAP 359,5 dni, v skupini s placebom skupaj z AAP pa
165,5 dni. Dogodki srčnega popuščanja so v skupini z niraparibom skupaj z AAP izzveneli pri 42,3% bolnikov, v skupini s placebom skupaj z AAP pa pri 40% bolnikov.
Incidenca ishemične bolezni srca (skupen izraz) je bila v skupini z niraparibom skupaj z AAP 5,4%, v primerjavi s 5,0% v skupini s placebom skupaj z AAP. Izraz ishemična bolezen srca je vključeval angino pektoris, koronarno bolezen ali stenozo, miokardni infarkt, odstopanja laboratorijskih vrednosti (kot je zvišana koncentracija troponina) in spremembe v elektrokardiogramu, ki so značilne za ishemično bolezen srca. Mediana časa do nastopa ishemične bolezni srca je bila v skupini z niraparibom skupaj z AAP 237,5 dni, v skupini s placebom skupaj z AAP pa 322,5 dni. Dogodki ishemične bolezni srca so v skupini z niraparibom skupaj z AAP izzveneli pri 73,3% bolnikov, v skupini s placebom skupaj z AAP pa pri 67,9% bolnikov.
Hepatotoksičnost
Skupna incidenca hepatotoksičnosti je bila v skupini z niraparibom skupaj z AAP (13,6%) podobna kot v skupini s placebom skupaj z AAP (17,5%) (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Ti dogodki so bili večinoma zvišanja koncentracij aminotransferaz nizke stopnje. Do neželenih dogodkov stopnje 3 je v skupini z niraparibom skupaj z AAP prišlo pri 2,0% bolnikov, v skupini s placebom skupaj z AAP pa je pri enem bolniku (0,2%) prišlo do dogodka stopnje 4 in pri enem bolniku (0,2%) do dogodka stopnje 5. Incidenca resnih neželenih dogodkov (SAE - serious adverse events) je bila 0,7%. Mediana časa do pojava hepatotoksičnosti je bila 43 dni. Hepatotoksičnost so obvladovali s prekinitvijo odmerjanja pri 2,0% bolnikov in z zmanjšanjem odmerka pri 0,7% bolnikov. Do dokončne ukinitve zdravljenja je prišlo pri 0,5% bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Akeega ni na voljo specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja, naj zdravniki uvedejo splošne podporne ukrepe in bolnika zdravijo simptomatsko, kar vključuje spremljanje bolnika glede aritmij, hipokaliemije in znakov ter simptomov zastajanja tekočin. Oceniti je treba tudi jetrno funkcijo.
Farmakološke lastnosti - Akeega 100 mg/500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XK52
Mehanizem delovanja
Zdravilo Akeega je kombinacija nirapariba, ki je zaviralec poli-ADP-riboza polimeraze (PARP), in abirateronacetata (predzdravila abiraterona), ki je zaviralec CYP17, katerega delovanje je usmerjeno na dve onkogeni odvisnosti pri bolnikih z metastatskim rakom prostate in prisotnimi genskimi mutacijami v sistemu popravljanja s homologno rekombinacijo (HRR).
Niraparib
Niraparib je zaviralec encimov poli-ADP-riboza polimeraze (PARP), in sicer encimov PARP-1 in PARP-2, ki sta vključena v procese popravljanja DNK. Podatki študij in vitro so pokazali, da citotoksičnost, ki jo inducira niraparib, lahko vključuje zaviranje encimske aktivnosti PARP in povečan obseg nastajanja kompleksov PARP-DNK, kar povzroča okvare DNK, apoptozo in celično smrt.
Abirateronacetat
Abirateronacetat se in vivo pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov oziroma natančneje selektivno zavira encim 17α-hidroksilaza/C17,20-liaza (CYP17). Navedeni encim nastaja v tkivu mod in nadledvičnih žlez ter v tumorskem tkivu prostate, kjer je njegova prisotnost potrebna za biosintezo androgenov. CYP17 katalizira pretvorbo pregnenolona in progesterona v dehidroepiandrosteron (DHEA) oziroma androstendion, ki sta predstopnji testosterona, in sicer s hidroksilacijo na mestu 17α in s cepitvijo vezi na mestih C17,20. Zaviranje CYP17 povzroča tudi povečano tvorbo mineralokortikoidov v nadledvičnih žlezah (glejte poglavje 4.4).
Karcinom prostate, občutljiv za androgene, se odziva na zdravljenje, ki znižuje ravni androgenov. Zdravljenje z deprivacijo androgenov, kot je zdravljenje z analogi gonadoliberina (LHRH - luteinizing hormone releasing hormone) ali z orhidektomijo, zmanjša nastajanje androgenov v modih, ne vpliva pa na nastajanje androgenov v nadledvičnih žlezah ali v tumorju. Zdravljenje z abirateronacetatom ob sočasni uporabi analogov LHRH (ali skupaj z orhidektomijo) zmanjša koncentracijo testosterona v serumu na vrednosti, ki jih s komercialnimi testi ni mogoče zaznati.
Farmakodinamični učinki
Abirateronacetat
Abirateron zmanjšuje koncentracije testosterona in drugih androgenov v serumu na vrednosti, ki so manjše kot pri samostojni uporabi analogov LHRH oziroma pri orhidektomiji. To omogoča selektivno zaviranje encima CYP17, ki je potreben za biosintezo androgenov.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Akeega so ugotavljali v dveh randomiziranih, s placebom nadzorovanih multicentričnih kliničnih študijah faze 3: pri bolnikih z metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate (mHSCP) v študiji AMPLITUDE z oznako 67652000PCR3002 in pri bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (mCRPC) v študiji MAGNITUDE z oznako 64091742PCR3001.
Zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate in prisotnimi mutacijami BRCA 1/2
Študija AMPLITUDE je randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana mednarodna študija faze 3, v kateri so ocenjevali zdravljenje s kombinacijo nirapariba (200 mg) in abirateronacetata
(1000 mg) skupaj s prednizonom (50 mg) enkrat na dan v primerjavi s standardnim zdravljenjem AAP (abirateronacetat skupaj s prednizonom) pri 696 bolnikih z metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate in prisotnimi določenimi genskimi mutacijami HRR. Te bolnike so v razmerju 1:1
randomizirali tako, da so prejemali bodisi niraparib skupaj z AAP (N=348) ali placebo skupaj z AAP (N=348) peroralno enkrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na vrsto genske spremembe HRR (BRCA2 oziroma CDK12 oziroma vse druge patogene spremembe), glede na predhodno zdravljenje z docetakselom zaradi metastatskega hormonsko občutljivega raka prostate (da ali ne) in glede na razširjenost bolezni ob izhodišču (razširjena ali omejena bolezen). Z zdravljenjem so nadaljevali do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljive toksičnosti ali smrti.
Bolniki z metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate in določenimi genskimi spremembami HRR so predhodno lahko prejeli ≤ 6 ciklov docetaksela ≤ 45 dni pred prejemanjem AAP, ≤ 6 mesecev zdravljenja z deprivacijo androgenov in največ 2 tedna zdravljenja s ketokonazolom. Bolniki so lahko predhodno prejeli tudi 1 sklop zdravljenja z obsevanjem in 1 kirurški poseg za obvladovanje simptomov raka prostate. V študijo niso vključevali bolnikov z drobnoceličnim ali nevroendokrinim karcinomom prostate. Za ugotavljanje statusa prisotnih genskih zarodnih in/ali somatskih mutacij HRR so vzorce plazme, krvi in/ali tumorskega tkiva vseh bolnikov analizirali z validiranimi testnimi metodami sekvenciranja nove generacije. V študijo je bilo vključenih 696 bolnikov s prisotno najmanj eno od naslednjih mutacij: BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L (348 teh bolnikov je prejemalo zdravilo Akeega). V študijo je bilo vključenih 387 oseb s prisotnimi mutacijami BRCA1/2 (191 jih je prejemalo zdravilo Akeega). Poleg tega je bilo v študijo vključenih 309 bolnikov z mutacijami drugih genov, ki niso BRCA1/2 (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 jih je prejemalo zdravilo Akeega). Oceno ECOG PS (oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 je imelo ob vključitvi v študijo 68,0% bolnikov, oceno 1 je imelo 31,0% bolnikov, oceno 2 pa 1,0% bolnikov. Večina bolnikov je za deprivacijo androgenov prejemala analog GnRH (95,3%), o opravljeni kirurški kastraciji z obojestransko orhidektomijo pa so poročali pri 6,5% bolnikov. Bolniki, ki jim pred tem niso izvedli orhidektomije, so nadaljevali osnovno zdravljenje z deprivacijo androgenov z analogom GnRH.
Primarni cilj opazovanja, ki je bil radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS - radiographic progression free survival), je bil opredeljen kot časovni interval od datuma randomizacije do prvega od naslednjih dveh datumov: datum prvega radiografskega napredovanja bolezni po oceni raziskovalca ali datum smrti iz kateregakoli vzroka. Radiografsko napredovanje bolezni je bilo določeno s prvim pojavom napredovanja bolezni pri scintigrafiji skeleta po merilih delovne skupine za raka prostate 3 (PCWG-3 – Prostate Cancer Working Group 3) ali pojavom lezij mehkih tkiv pri slikanju z računalniško tomografijo (CT) ali magnetno resonanco (MR) po merilih za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST 1.1 - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1). Čas do simptomatskega napredovanja bolezni (TSP - time to symptomatic progression) je bil opredeljen kot čas od randomizacije do simptomatskega napredovanja bolezni, kar je vključevalo uporabo zunanjega obsevanja za simptome na skeletu ali v medenici, pojav z rakom povezanih zapletov, uvedbo novega sistemskega protitumorskega zdravljenja in druge posege v povezavi z rakom. Cilji opazovanja so bili formalno testirani v naslednjem vrstnem redu: najprej radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni, potem čas do simptomatskega napredovanja bolezni in končno celokupno preživetje (OS -overall survival), pri čemer je bila upoštevana mnogoterost.
Demografske in izhodiščne karakteristike bolnikov so bile v študiji AMPLITUDE primerljive med obema študijskima skupinama. Skupno je bila mediana starost bolnikov ob izhodišču 67 let (od 41 do 92 let), pri čemer je bilo 20,9% bolnikov starih ≥ 75 let. Študijsko populacijo je sestavljalo 69,5% bolnikov bele rase, 23,8% bolnikov rumene rase in 3,6% bolnikov črne rase oziroma Afroameričanov. Hispanskega ali latinskoameriškega porekla je bilo 12% bolnikov. Mediana vrednost PSA ob postavitvi diagnoze je bila 107,00 µg/l (od 0,1 do 15 900,0 µg/l) in večina bolnikov (82,2%) je imela Gleasonov indeks ≥ 8. Ob vstopu v študijo je imelo 98,2% bolnikov kostne metastaze, pri čemer jih je 40,8% imelo samo metastaze v kosteh (brez drugih mest metastaziranja), 16,5% jih je imelo visceralne metastaze (metastaze v organih, kot so jetra, pljuča ali nadledvična žleza), 49,6% bolnikov pa je imelo metastaze v bezgavkah. Večina bolnikov je imela razširjeno bolezen (79,1%), 20,9% bolnikov pa je imelo omejeno bolezen. O predhodnem zdravljenju z docetakselom so poročali pri 16,0% bolnikov.
Zdravila za ohranjanje kostnine (bisfosfonati ali denosumab) so uporabljali pri 24,1% bolnikov v skupini z niraparibom skupaj z AAP in pri 23,0% bolnikov v skupini s placebom skupaj z AAP.
V populaciji BRCA so opažali, da je bilo radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca pri bolnikih v skupini z niraparibom skupaj z AAP statistično značilno boljše kot v skupini s placebom skupaj z AAP. Ključni rezultati za oceno učinkovitosti pri populaciji BRCA so prikazani v preglednici 4. Kaplan-Meierjeve krivulje radiografsko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca in celokupnega preživetja v populaciji BRCA so prikazane na slikah 1 in 2.
Preglednica 4: Rezultati za oceno učinkovitosti v populaciji BRCA v študiji AMPLITUDE
| Cilji opazovanja | Akeega+P1 (N=191) | placebo+AAP1 (N=196) |
| Radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni2 | ||
| dogodki | 57 (29,8%) | 93 (47,4%) |
| mediana (95-odstotni IZ) časa do dogodka (meseci) | NE (41,20; NE) | 25,99 (22,11; 41,17) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,515 (0,370;0,717) | |
| vrednost p | <0,0001 | |
| Čas do simptomatskega napredovanja bolezni3 | ||
| dogodki | 31 (16,2%) | 66 (33,7%) |
| mediana (95-odstotni IZ) časa do dogodka(meseci) | NE (NE, NE) | NE (39,72; NE) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,444 (0,290;0,681) | |
| vrednost p | 0,0001 | |
| Celokupno preživetje4 | ||
| dogodki | 65 (34,0%) | 80 (40,8%) |
| mediana (95-odstotni IZ) časa do dogodka(meseci) | 52,01 (44,98; NE) | 47,61 (39,36; NE) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,799 (0,576;1,109) | |
1 P = prednizon ali prednizolon
2 primarna analiza s kliničnim presečnim datumom zaključka zbiranja podatkov 7. januar 2025, z mediano trajanja spremljanja 30,7 meseca
3 prva vmesna analiza s kliničnim presečnim datumom zaključka zbiranja podatkov 7. januar 2025, z mediano trajanja
spremljanja 30,7 meseca
4 druga vmesna analiza s kliničnim presečnim datumom zaključka zbiranja podatkov 3. oktober 2025, z mediano trajanja spremljanja 40,4 meseca
NE = ni mogoče oceniti (not estimable)
Slika 1: Kaplan Meierjevi krivulji radiografsko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca v populaciji BRCA (študija AMPLITUDE, primarna analiza) Slika 2: Kaplan Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v populaciji BRCA (študija AMPLITUDE, druga vmesna analiza)Zdravljenje bolnikov z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate in prisotnimi mutacijami BRCA 1/2 v prvi liniji zdravljenja
Študija MAGNITUDE je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična študija faze 3, v kateri so ocenjevali zdravljenje s kombinacijo nirapariba (200 mg) in abirateronacetata (1000 mg) skupaj s prednizonom (10 mg) enkrat na dan v primerjavi s standardnim zdravljenjem AAP (abirateronacetat skupaj s prednizonom). Podatki o učinkovitosti temeljijo na kohorti 1, ki je obsegala 423 bolnikov z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate in prisotnimi določenimi genskimi mutacijami HRR. Te bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali tako, da so prejemali bodisi niraparib skupaj z AAP (N=212) ali placebo skupaj z AAP (N=211) peroralno enkrat na dan. Z zdravljenjem so nadaljevali do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljive toksičnosti ali smrti.
Za vključitev so bili primerni bolniki z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate, ki prej še niso prejemali sistemskega zdravljenja zaradi metastatskega na kastracijo odpornega raka prostate razen kratkotrajnega (največ 4 mesece) predhodnega zdravljenja z AAP in sočasnega zdravljenja z deprivacijo androgenov. Za ugotavljanje statusa prisotnih genskih zarodnih in/ali somatskih mutacij HRR so vzorce plazme, krvi in/ali tumorskega tkiva vseh bolnikov analizirali z validiranimi testnimi metodami sekvenciranja nove generacije. V študijo je bilo vključenih 225 oseb s prisotnimi mutacijami BRCA1/2 (113 jih je prejemalo zdravilo Akeega). Poleg tega je bilo v študijo vključenih 198 bolnikov z mutacijami drugih genov, ki niso BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) in 99 od teh bolnikov je prejemalo zdravilo Akeega.
Primarni cilj opazovanja je bil radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS - radiographic progression free survival) na osnovi slepega neodvisnega centralnega radiološkega pregleda (BICR - blinded independent central radiology review) po merilih za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih RECIST 1.1 - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1) za lezije mehkih tkiv in merilih delovne skupine za raka prostate 3 (PCWG-3 – Prostate Cancer Working Group 3) za kostne lezije. Kot sekundarne cilje opazovanja za oceno učinkovitosti so vključili čas do simptomatskega napredovanja bolezni (TSP - time to symptomatic progression), čas do začetka citotoksične kemoterapije (TCC – time to cytotoxic chemotherapy) in celokupno preživetje
(OS - overall survival).
V populaciji bolnikov vseh mutacij HRR (All HRR) so primarni rezultati učinkovitosti z mediano trajanja spremljanja 18,6 mesecev pokazali statistično pomembno izboljšanje radiografsko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi slepega neodvisnega centralnega pregleda z razmerjem ogroženosti (hazard ratio) HR=0,729 (95-odstotni IZ: 0,556, 0,956; p=0,0217).
V preglednici 5 so prikazane demografske in izhodiščne karakteristike bolnikov BRCA, vključenih v kohorto 1 študije MAGNITUDE. Mediana vrednost PSA ob postavitvi diagnoze je bila 41,07 µg/l (od 01 do 12 080). Ob vstopu v študijo so imeli vsi bolniki oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Vsi bolniki, ki jim pred tem niso izvedli orhidektomije, so nadaljevali osnovno zdravljenje z deprivacijo androgenov z analogom GnRH.
Preglednica 5: Povzetek demografskih in izhodiščnih karakteristik v kohorti 1 študije MAGNITUDE (BRCA)
| Akeega+P1 N=113n (%) | placebo+AAP1 N=112n (%) | skupno N=225n (%) | |
| Starost (leta) | |||
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65-74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
| mediana | 67,0 | 68,0 | 68,0 |
| razpon | 45-100 | 43-88 | 43-100 |
| Rasa | |||
| bela | 78 (69,0) | 84 (75,0) | 162 (72,0) |
| rumena | 18 (15,9) | 20 (17,9) | 38 (16,9) |
| črna | 3 (2,7) | 0 | 3 (1,3) |
| ni znano | 14 (12,4) | 8 (7,1) | 22 (9,8) |
| Stratifikacijski dejavniki | |||
| predhodna izpostavljenost kemoterapiji s taksani | 26 (23,0) | 29 (25,9) | 55 (24,4) |
| predhodna izpostavljenost zdravilom, kidelujejo na androgenske receptorje | 6 (5,3) | 5 (4,5) | 11 (4,9) |
| predhodna uporaba AAP | 30 (26,5) | 29 (25,9) | 59 (26,2) |
| Izhodiščne karakteristike bolezni | |||
| Gleasonov indeks ≥ 8 | 83 (74,1) | 72 (64,3) | 155 (69,2) |
| razširjenost na kosti | 99 (87,6) | 93 (83,0) | 192 (85,3) |
| visceralna bolezen (jetra, pljuča, nadledvična žleza in drugo) | 26 (23,0) | 22 (19,6) | 48 (21,3) |
| metastatski status ob postavitvi diagnoze (M1) | 70 (61,9) | 50 (44,6) | 120 (53,3) |
| mediana časa od postavitve diagnoze do randomizacije (leta) | 2,00 | 2,31 | 2,26 |
| mediana časa od postavitve diagnoze mCRPC do prvega odmerka (leta) | 0,27 | 0,28 | 0,27 |
| ocena bolečine po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine Brief Pain Inventory-Short Form BPI-SF ob izhodišču (zadnja ocena pred prvim odmerkom)01 do 3> 3 | 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) | 57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4) | 114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9) |
| oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 01 | 69 (61,1)44 (38,9) | 80 (71,4)32 (28,6) | 149 (66,2)76 (33,8) |
1 P = prednizon ali prednizolon
Radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni na osnovi slepega neodvisnega centralnega pregleda je bilo glede na rezultate primarne analize daljše pri preiskovancih BRCA, ki so prejemali niraparib skupaj z AAP, v primerjavi s preiskovanci BRCA, ki so prejemali placebo skupaj z AAP. Ključni rezultati za oceno učinkovitosti pri populaciji BRCA so prikazani v preglednici 6.
Kaplan-Meierjevi krivulji radiografsko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi slepega neodvisnega centralnega pregleda pri populaciji BRCA sta prikazani na sliki 3.
Preglednica 6: Rezultati za oceno učinkovitosti v populaciji BRCA v študiji MAGNITUDE
| Cilji opazovanja | Akeega+P1 (N=113) | placebo+AAP1 (N=112) |
| Radiografsko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni2 | ||
| dogodek napredovanja bolezni ali smrt (%) | 45 (39,8%) | 64 (57,1%) |
| mediana, meseci (95-odstotni IZ) | 16,6 (13,9, NE) | 10,9 (8,3, 13,8) |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,533 (0,361, 0,789) | |
| vrednost p | 0,0014 | |
| Celokupno preživetje3 | ||
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) | 0,788 (0,554, 1,120) | |
1 P = prednizon ali prednizolon
2 primarna analiza/vmesna analiza (zaključek zbiranja podatkov: 08. oktober 2021), z mediano trajanja spremljanja 18,6 mesecev
3 zaključna analiza (zaključek zbiranja podatkov: 15. maj 2023), z mediano trajanja spremljanja 35,9 mesecev NE = ni mogoče oceniti (not estimable)
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji radiografsko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi slepega neodvisnega centralnega pregleda v populaciji BRCA (študija MAGNITUDE, primarna analiza)
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija MAGNITUDE, kohorta 1, populacija BRCA, zaključna analiza)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Akeega za vse podskupine pediatrične populacije z malignimi novotvorbami na prostati (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Sočasno odmerjanje nirapariba in abiraterona ni vplivalo na izpostavljenost posameznim učinkovinam. Pri odmerjanju filmsko obloženih tablet zdravila Akeega navadne jakosti (100 mg/500 mg) oziroma kombinacije posameznih učinkovin sta AUC in Cmax nirapariba in abiraterona podobni izpostavljenosti pri uporabi posamezne učinkovine v monoterapiji.
Absorpcija
Zdravilo Akeega
Pri bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate po večkratnem odmerku tablet zdravila Akeega na tešče oziroma na prazen želodec doseže niraparib najvišjo koncentracijo v plazmi v mediani 3 ur, abirateron pa v mediani 1,5 ure.
V študiji relativne biološke uporabnosti je bila največja (Cmax) in skupna (AUC0-72h) izpostavljenost abirateronu pri bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (n=67), zdravljenih s filmsko obloženimi tabletami zdravila Akeega manjše jakosti (2 x 50 mg/500 mg) 33% in 22% večja, v tem zaporedju, v primerjavi z izpostavljenostjo pri bolnikih (n=67), ki so jemali posamezni učinkovini ločeno (100 mg kapsulo nirapariba in 4 x 250 mg tablete abirateronacetata) (glejte poglavje 4.2). Interindividualna variabilnost (%CV) v izpostavljenosti je bila 80,4% oziroma 72,9%, v tem zaporedju. Izpostavljenost niraparibu je bila primerljiva med filmsko obloženimi tabletami zdravila Akeega manjše jakosti in med posameznima učinkovinama.
Niraparib
Absolutna biološka uporabnost nirapariba je približno 73%. Niraparib je substrat P-glikoproteina
(P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojk (BCRP - breast cancer resistance protein), vendar je zaradi njegove visoke permeabilnosti in velike biološke uporabnosti tveganje za klinično pomembne interakcije z zdravili, ki zavirajo navedene prenašalce, malo verjetno.
Abirateronacetat
Abirateronacetat se in vivo hitro pretvori v abirateron (glejte poglavje 5.1).
Vnos abirateronacetata skupaj s hrano povzroči do 10-krat [AUC] oziroma do 17-krat [Cmax] večjo povprečno sistemsko izpostavljenost abirateronu v primerjavi z vnosom na tešče, odvisno od vsebnosti maščob v obroku. Glede na to, da se obroki med seboj običajno razlikujejo po vsebnosti in sestavi, bi lahko pri jemanju abirateronacetata skupaj z obroki prišlo do zelo različnih izpostavljenosti zdravilu, zato se abirateronacetata ne sme jemati skupaj s hrano.
Porazdelitev
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je navidezni volumen porazdelitve nirapariba 1117 l, abiraterona pa 25 774 l, kar kaže na obsežno zunajžilno porazdelitev.
Niraparib
Niraparib se pri ljudeh v plazmi v zmernem obsegu veže na plazemske beljakovine (v 83,0%), pretežno na albumine v serumu.
Abirateronacetat
14C-abirateron se pri ljudeh v plazmi v 99,8% veže na plazemske beljakovine.
Biotransformacija
Niraparib
Niraparib se presnavlja predvsem s karboksilesterazami (CEs), pri čemer nastaja glavni neaktivni presnovek M1. V študiji masnega ravnovesja sta bila M1 in M10 (M1 glukuronid, ki nastaja v
nadaljnjem procesu) glavna presnovka v krvnem obtoku. Pri relevantnih koncentracijah nirapariba niso določali potenciala za zaviranje CYP3A4 v črevesju. In vitro niraparib v visokih koncentracijah šibko inducira CYP1A2.
Abirateronacetat
Po peroralnem vnosu 14C-abirateronacetata v obliki kapsul se abirateronacetat s karboksilesterazami (CEs) hidrolizira v abirateron, ta pa se nato večinoma v jetrih presnavlja naprej, med drugim s sulfacijo, hidroksilacijo in oksidacijo. Abirateron je substrat CYP3A4 in sulfotransferaze 2A1 (SULT2A1). Večji del radioaktivnosti v obtoku (približno 92%) prispevajo presnovki abiraterona. Izmed 15 presnovkov, ki jih je mogoče določati, dva glavna presnovka abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid prispevata vsak približno 43% skupne radioaktivnosti. Abirateron je zaviralec jetrnih encimov za presnovo zdravil CYP2D6 in CYP2C8 (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Akeega
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate je po odmerjanju nirapariba in abiraterona v kombinaciji povprečni t½ nirapariba približno 62 ur in abiraterona približno 20 ur ter navidezni očistek (CL/F) nirapariba 16,7 l/h, abiraterona pa 1673 l/h.
Niraparib
Niraparib se izloča primarno po hepatobiliarni poti in skozi ledvice. Po peroralnem vnosu enkratnega odmerka 300 mg 14C-nirapariba so v 21 dneh v urinu in blatu prestregli povprečno 86,2% (od 71% do 91%). Radioaktivnost, ki so jo prestregli v urinu, je predstavljala 47,5% (od 33,4% do 60,2%) danega odmerka, radioaktivnost, ki so jo prestregli v blatu, pa 38,8% (od 28,3% do 47,0%) danega odmerka. Skupno so v vzorcih, ki so jih zbirali šest dni, 40,0% odmerka prestregli v urinu predvsem v obliki presnovkov, 31,6% odmerka pa so prestregli v blatu predvsem kot nespremenjen niraparib. Presnovek M1 je substrat izlivnega proteina za več zdravil in toksinov 1 in 2 (MATE - multidrug and toxin extrusion).
Abirateronacetat
Po peroralnem vnosu 1000 mg 14C-abirateronacetata je v blatu mogoče prestreči približno 88% radioaktivnega odmerka, v urinu pa približno 5%. V blatu je mogoče najti predvsem nespremenjen abirateronacetat in abirateron (približno 55% oziroma 22% danega odmerka).
Vpliv nirapariba ali abiraterona na prenašalce:
Niraparib šibko zavira P-gikoprotein (P-gp) s srednjo inhibitorno koncentracijo IC50=161 μM. Niraparib je zaviralec BCRP, prenašalca organskih kationov 1 (OCT1 - organic cation transporter 1) ter MATE-1 in 2 z vrednostmi IC50 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM oziroma ≤ 0,14 μM. Pokazalo se je, da glavna presnovka abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid zavirata privzemni prenašalec v jetrih (OATP1B1 - organic anion transport polypeptide 1B1). Posledica je lahko povečana plazemska izpostavljenost zdravilom, ki se izločajo z OATP1B1. Na voljo ni nobenih kliničnih podatkov, ki bi potrdili medsebojno delovanje na osnovi prenašalca OATP1B1.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize podatkov iz kliničnih študij, v katerih so bolniki z rakom prostate prejemali niraparib samostojno ali v kombinaciji z abirateronacetatom (niraparib/AA), blaga okvara jeter (po merilih NCI-ODWG - National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, n=231) ni vplivala na izpostavljenost niraparibu.
V klinični študiji bolnikov z rakom, v kateri so stopnjo okvare jeter določali po merilih NCI-ODWG, je bila po odmerjanju enkratnega odmerka 300 mg AUCinf nirapariba pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (n=8) 1,56-kratnik (90-odstotni IZ: 1,06 do 2,30) vrednosti AUCinf nirapariba pri bolnikih z normalno jetrno funkcijo (n=9).
Farmakokinetiko abiraterona so preučevali pri osebah z že prisotno blago (n=8) ali zmerno (n=8) okvaro jeter (Child-Pugh razreda A oziroma B) in pri 8 zdravih kontrolnih osebah. Pri osebah z že prisotno blago okvaro jeter je bila po enkratnem peroralnem odmerku 1000 mg sistemska izpostavljenost abirateronu približno 1,11-krat večja, pri osebah z zmerno okvaro jeter pa 3,6-krat večja.
V drugi študiji so farmakokinetiko abiraterona preučevali pri osebah z že prisotno hudo (n=8) okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) in pri 8 zdravih kontrolnih osebah z normalno jetrno funkcijo. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bila AUC abiraterona približno 7-krat večja, delež proste učinkovine pa 1,8-krat večji kot pri osebah z normalno jetrno funkcijo. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni nobenih kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Akeega (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize podatkov iz kliničnih študij, v katerih so bolniki z rakom prostate prejemali niraparib samostojno ali v kombinaciji z abirateronacetatom, je bil pri bolnikih z blago (očistek kreatinina 60-90 ml/min, n=337) oziroma zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-60 ml/min, n=114) očistek nirapariba nekoliko manjši kot pri osebah z normalno ledvično funkcijo (izpostavljenost je bila do 13% večja pri bolnikih z blago okvaro ledvic in 13-40% večja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic).
Farmakokinetiko abiraterona pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na rednem hemodializnem zdravljenju (n=8) so primerjali s tisto pri primerljivih kontrolnih osebah z normalno ledvično funkcijo (n=8). Pri osebah s končno odpovedjo ledvic na dializnem zdravljenju po enkratnem peroralnem odmerku 1000 mg sistemska izpostavljenost abirateronu ni bila povečana. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni nobenih kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Akeega (glejte poglavje 4.2).
Telesna masa, starost in rasa
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize podatkov iz kliničnih študij, v katerih so bolniki z rakom prostate prejemali niraparib ali abirateronacetat samostojno ali v kombinaciji:
-
telesna masa ni imela klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost niraparibu (telesna masa v razponu od 43,3 do 165 kg) in abirateronu (telesna masa v razponu od 56,0 do 135 kg);
-
starost ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko nirapariba (v razponu od 45 do 90 let) in abiraterona (v razponu od 19 do 85 let);
-
za postavljanje zaključkov o vplivu rase na farmakokinetiko nirapariba ali abiraterona ni na voljo dovolj podatkov.
Pediatrična populacija
Študij za raziskovanje farmakokinetike zdravila Akeega pri pediatričnih bolnikih niso izvajali.
Farmacevtski podatki - Akeega 100 mg/500 mg
Akeega 50 mg/500 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
brezvodni koloidni silicijev dioksid krospovidon
hipromeloza laktoza monohidrat magnezijev stearat
mikrokristalna celuloza natrijev lavrilsulfat
Filmska obloga
črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172) natrijev lavrilsulfat
glicerol monokaprilokaprat polivinilalkohol
smukec
titanov dioksid (E171)
Akeega 100 mg/500 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
brezvodni koloidni silicijev dioksid krospovidon
hipromeloza laktoza monohidrat magnezijev stearat
mikrokristalna celuloza natrijev lavrilsulfat
Filmska obloga
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) natrijev lavrilsulfat
glicerol monokaprilokaprat polivinilalkohol
smukec
titanov dioksid (E171)
Eno 28-dnevno pakiranje v škatli vsebuje 56 filmsko obloženih tablet v dveh kartonskih zloženkah po 28 filmsko obloženih tablet v pretisnem omotu iz poliviniliden klorida/polietilena/polivinilklorida (PVdC/PE/PVC) z aluminijasto pretisno folijo.
To zdravilo lahko na osnovi svojega mehanizma delovanja poškoduje razvijajoči se plod. Iz tega razloga morajo ženske, ki so noseče ali lahko zanosijo, pri rokovanju z zdravilom Akeega uporabljati ustrezno zaščito, na primer rokavice (glejte poglavje 4.6).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3).