PREVYMIS 480 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AX18

Mehanizem delovanja

Letermovir zavira kompleks DNA terminaze CMV, ki je potreben za cepitev in pakiranje DNA novih

virusov. Letermovir vpliva na tvorbo enot genomov pravilne dolžine in moti zorenje virionov.

Protivirusno delovanje

Mediana vrednosti EC50 ^{letermovirja proti zbirki kliničnih izolatov CMV v modelu okužbe na celični} kulturi je znašala 2,1 nM (razpon = 0,7 nM do 6,1 nM; n = 74).

Virusna odpornost

Vcelični kulturi

Podenote DNA terminaze CMV kodirajo geni CMV UL51, UL56 in UL89. V celični kulturi so bili ^{potrjeni mutanti CMV z zmanjšano občutljivostjo za letermovir.} Vrednosti EC50 za rekombinantne

mutante CMV, ki izražajo substitucijo na pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T,

A365S, N368D) in pUL89 (N320H, D344E), so bile od 1,6- do < 10-krat večje od vrednosti za

referenčni virus divjega tipa; te substitucije po vsej verjetnosti niso klinično pomembne. Vrednosti

EC50 ^{za rekombinantne mutante CMV, ki izražajo} pUL51 substitucijo A95V ali pUL56 substitucije N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G,

R369M, R369S in R369T, so bile od 10- do 9300-krat večje od vrednosti za referenčni virus divjega

tipa; nekatere od teh substitucij so bile opažene pri bolnikih z neuspešno profilakso v kliničnih preskušanjih (glejte spodaj).

Vkliničnih preskušanjih

V preskušanju faze 2b, v katerem so pri 131 odraslih prejemnikih HSCT do 84 dni vrednotili uporabo letermovirja v odmerkih 60, 120 ali 240 mg/dan ali placeba, so opravili sekvenčno analizo DNA izbranega predela UL56 (aminokisline od 231 do 369) v vzorcih 12 preiskovancev, zdravljenih z letermovirjem, pri katerih profilaksa ni bila uspešna, na voljo pa so bili vzorci za analizo. Ena oseba

(ki je prejemala odmerek 60 mg/dan) je imela proti letermovirju odporno genotipsko varianto (GV) (V236M).

V preskušanju 3. faze (P001) so opravili sekvenčno analizo DNA celotnih kodirnih regij UL56 in UL89 v vzorcih 40 odraslih preiskovancev, zdravljenih z letermovirjem, iz celotne populacije za analizo (FAS population), pri katerih profilaksa ni bila uspešna, na voljo pa so bili vzorci za analizo. Pri dveh preiskovancih so zaznali proti letermovirju odporne GV, v obeh primerih s substitucijo na

pUL56. En preiskovanec je imel substitucijo V236M, drugi pa substitucijo E237G. Dodatno je en

preiskovanec, ki je imel v izhodišču določljivo raven CMV DNA (in zato ni bil v populaciji za

analizo), imel pUL56 substituciji C325W in R369T, zaznani po prekinitvi jemanja letermovirja.

V preskušanju 3. faze (P040) so opravili sekvenčno analizo DNA celotnih kodirnih regij UL51, UL56

in UL89 v vzorcih 32 odraslih preiskovancev (ne glede na terapevtsko skupino), pri katerih profilaksa

ni bila uspešna ali pa so zaradi CMV-viremije predčasno prekinili sodelovanje v preskušanju. Nad

validirano 5 % mejno vrednostjo preizkusa niso odkrili substitucij, povezanih z odpornostjo na letermovir.

V preskušanju 3. faze (P002) so opravili sekvenčno analizo DNA celotnih kodirnih regij UL51, UL56

in UL89 v vzorcih 52 odraslih preiskovancev, zdravljenih z letermovirjem, pri katerih se je pojavila CMV-bolezen ali pa so zaradi CMV-viremije predčasno prekinili sodelovanje v preskušanju. Nad validirano 5 % mejno vrednostjo preizkusa niso odkrili substitucij, povezanih z odpornostjo na

letermovir.

V preskušanju faze 2b (P030) so opravili sekvenčno analizo DNA celotnih kodirnih regij UL51, UL56 in UL89 v vzorcih 10 pediatričnih preiskovancev, zdravljenih z letermovirjem; vzorci so bili odvzeti

na obisku za oceno okužbe s CMV. Skupno so pri 2 preiskovancih ugotovili 2 substituciji, povezani z odpornostjo proti letermovirju, obe na pUL56. En preiskovanec je imel substitucijo R369S, drugi pa substitucijo C325W.

Navzkrižna odpornost

Navzkrižna odpornost z zdravili z drugačnim mehanizmom delovanja ni verjetna. Letermovir je polno aktiven proti virusnim populacijam s substitucijami, ki povzročajo odpornost proti zaviralcem DNA

polimeraze CMV (ganciklovir, cidofovir in foskarnet). Nabor sevov rekombinantne CMV s

substitucijami, ki povzročajo odpornost proti letermovirju, je bil popolnoma občutljiv za cidofovir, foskarnet in ganciklovir, z izjemo rekombinantnega seva s pUL56 substitucijo E237G, ki povzroča 2,1-kratno zmanjšanje občutljivosti za ganciklovir v primerjavi z divjim tipom.

Srčna elektrofiziologija

Vpliv letermovirja v intravenskih odmerkih do 960 mg na interval QTc so vrednotili v randomiziranem, s placebom in z učinkovino (moksifloksacin 400 mg peroralno) nadzorovanem 4-obdobnem navzkrižnem preskušanju QT z enkratnim odmerkom pri 38 zdravih odraslih

preiskovancih. Letermovir po intravenskem odmerku 960 mg ni povzročil podaljšanja QTc v nobenem klinično pomembnem obsegu, pri čemer pa so bile koncentracije v plazmi približno 2-krat večje kot

pri uporabi odmerka 480 mg intravensko.

Klinična učinkovitost in varnost

Odrasli CMV-seropozitivni prejemniki [R+] alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic Preskušanje P001: Profilaksa do 14. tedna (~100 dni) po HSCT

Pri vrednotenju profilakse z letermovirjem za preprečevanje CMV-okužbe ali CMV-bolezni so učinkovitost letermovirja vrednotili v multicentričnem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju 3. faze (P001) pri odraslih CMV-seropozitivnih prejemnikih [R+] alogenske HSCT.

Preiskovance so randomizirali (2:1) na prejemanje letermovirja v odmerku 480 mg enkrat na dan, ki so ga pri uporabi skupaj s ciklosporinom prilagodili na 240 mg, ali placebo. Randomizacija je bila stratificirana gleda na mesto raziskovanja in tveganje (visoko v primerjavi z nizkim) za reaktivacijo

CMV v času vključitve v študijo. Zdravljenje z letermovirjem so uvedli po HSCT (0.-28. dan po

HSCT) in se je nadaljevalo do 14. tedna po HSCT. Letermovir so uporabljali peroralno ali intravensko, odmerek letermovirja pa je bil enak ne glede na pot uporabe. Preiskovance so glede primarnega

opazovanega dogodka učinkovitosti spremljali do 24. tedna po HSCT, spremljanje pa se je nato

nadaljevalo do 48. tedna po HSCT.

Vrednost CMV DNA so pri preiskovancih do 14. tedna po HSCT spremljali enkrat na teden, do

24. tedna po HSCT pa nato na vsaka dva tedna. Če je bila CMV DNA-emija ocenjena kot klinično pomembna, so uvedli standardno predbolezensko zdravljenje CMV. Preiskovance so nato spremljali še naprej do 48. tedna po HSCT.

Med 565 zdravljenimi preiskovanci je 373 preiskovancev prejemalo letermovir (vključno z

99 preiskovanci, ki so prejeli vsaj en intravenski odmerek), 192 preiskovancev pa placebo (vključno z 48 preiskovanci, ki so prejeli vsaj en intravenski odmerek). Mediana časa do začetka uporabe letermovirja je bila 9 dni po presaditvi. V izhodišču je bila vsaditev opravljena pri 37 %

preiskovancev. Mediana starosti je bila 54 let (v razponu od 18 do 78 let), 56 preiskovancev (15,0 %) je bilo starih 65 let ali starejših, 58 % preiskovancev je bilo moških, 82 % belcev, 10 % Azijcev, 2 % črncev ali Afričanov, 7 % pa Latinoameričanov. V izhodišču je 50 % preiskovancev prejelo mieloablativni režim, 52 % preiskovancev je prejemalo ciklosporin, 42 % pa takrolimus. Najpogostejši primarni razlogi za presaditev so bili akutna mieloična levkemija (38 %), mieloblastični sindrom

(15 %) in limfom (13 %). V izhodišču je bilo 12 % preiskovancev pozitivnih na CMV DNA.

V izhodišču je 31 % preiskovancev imelo visoko tveganje za reaktivacijo, kar je bilo opredeljeno z enim ali več od naslednjih meril: HLA-soroden (humani levkocitni antigen) darovalec (sorodnik) z vsaj enim neujemanjem na enem od naslednjih treh mest HLA-gena: HLA-A, -B ali -DR,

haploidentičen darovalec; nesoroden darovalec z vsaj enim neujemanjem na enem od naslednjih štirih mest HLA-gena: HLA-A, -B, -C in -DRB1; uporaba popkovnične krvi kot vira matičnih celic; uporaba presadkov ex vivo z izčrpanimi T celicami; bolezen presadka proti gostitelju (GVHD – Graft-Versus-Host Disease) stopnje 2 ali večje, ki je zahtevala uporabo sistemskih kortikosteroidov.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti klinično pomembne okužbe s CMV je bil v P001

opredeljen s pojavnostjo CMV DNA-emije, ki je zahtevala predbolezensko zdravljenje (PET – Pre-emptive Therapy) ali pojav prizadetosti organov s CMV (CMV end-organ disease). Uporabljen je bil pristop “nedokončanje = neuspeh” (NC = F – Non-Completer = Failure), tako da so izide preiskovancev, ki so bili iz študije izključeni pred 24. tednom po HSCT ali pa podatek o izidu v

24. tednu po HSCT ni bil na voljo, obravnavali kot neuspeh.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala superiorno učinkovitost letermovirja nad placebom, kot je prikazano v preglednici 4. Ocenjena razlika med zdravljenjema je znašala -23,5 % in je bila statistično značilna (enostranska p-vrednost < 0,0001).

Preglednica 4: P001: Rezultati učinkovitosti pri prejemnikih HSCT (pristop NC = F, populacija FAS)

Dejavniki, ki so bili povezani s CMV DNA-emijo po 14. tednu po HSCT, so pri preiskovancih, ki so se zdravili z letermovirjem, vključevali visoko tveganje za reaktivacijo CMV v izhodišču, bolezen presadka proti gostitelju (GVHD), uporabo kortikosteroidov in negativni CMV-serostatus darovalca.

Slika 1: P001: Kaplan-Meierjevi krivulji časa do začetka predbolezenskega zdravljenja (PET) CMV ali pojava prizadetosti organov s CMV do 24. tedna po presaditvi pri prejemnikih HSCT (populacija FAS)

Letermovir v primerjavi s placebom

Stratificirani log-rank test, dvostranska p-vrednost <0,0001

44,3 %

41,3 % Placebo

18,9 %

Letermovir

6,8 %

60

Kumulativni delež oseb

s CMV DNA-emijo ali boleznijo (%)

50

40

30

20

10

0

0. teden 14. teden 24. teden

Med skupino z letermovirjem in skupino s placebom v pojavnosti ali času vsaditve ni bilo razlik.

V podskupinah, vključno z nizkim in visokim tveganjem za reaktivacijo CMV, režimom kondicioniranja in režimom sočasnega imunosupresivnega zdravljenja, je bila učinkovitost

konsistentno v korist letermovirja (glejte sliko 2).

Slika 2: P001: Drevesni diagram deleža preiskovancev z uvedenim predbolezenskim zdravljenjem (PET) CMV ali s prizadetostjo organov s CMV v 24. tednu po HSCT po izbranih podskupinah (pristop NC = F, populacija FAS)

skupaj (N = 325, 170)

stratum tveganja

visoko tveganje (n = 102, 45)

nizko tveganje (n = 223, 125)

vir matičnih celic

periferna kri (n = 241, 117)

kostni mozeg (n = 72, 43)

neujemanje darovalca

usklajen soroden (n = 108, 58)

neusklajen soroden (n = 52, 18)

usklajen nesoroden (n = 122, 70)

neusklajen nesoroden (n = 43, 24)

haploidentičen darovalec

da (n = 49, 17)

ne (n = 276, 153)

režim kondicioniranja

mieloablativni (n = 154, 85)

kondicioniranje z zmanjšano intenzivnostjo (n = 86, 48) nemieloblativni (n = 85, 37)

imunosupresivni režim

ciklosporin A (n = 162, 90)

takrolimus (n = 145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

V korist letermovirja V korist placeba

Razlika med letermovirjem in placebom (%) in 95 % IZ

“Nedokončanje = neuspeh” (NC = F – Non-Completer = Failure). S pristopom NC = F so bolnike, ki so bili izključeni iz študije pred

24. tednom po presaditvi, ali pa podatek o izidu v 24. tednu po presaditvi ni bil na voljo, obravnavali kot neuspeh.

Preskušanje P040: Profilaksa od 14. tedna (~100 dni) do 28. tedna (~200 dni) po HSCT Učinkovitost podaljšanja profilakse z letermovirjem od 14. tedna (~100 dni) do 28. tedna (~200 dni) po HSCT pri bolnikih s tveganjem za pozno CMV-okužbo in CMV-bolezen so ocenili v multicentričnem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju 3. faze (P040) pri odraslih CMV-seropozitivnih prejemnikih [R+] alogenske HSCT. Primerne preiskovance, ki so dokončali

profilakso z letermovirjem do ~100 dni po HSCT, so randomizirali (2:1) na prejemanje letermovirja ali placeba od 14. do 28. tedna po HSCT. Preiskovance so glede primarnega opazovanega dogodka

učinkovitosti spremljali do 28. tedna po HSCT, spremljanje pa se je nato nadaljevalo brez zdravljenja

do 48. tedna po HSCT.

kovance so glede primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti spremljali do 28. tedna po HSCT, spremljanje pa se je nato nadaljevalo brez zdravljenja do 48. tedna po HSCT.

Med 218 zdravljenimi preiskovanci je 144 preiskovancev prejemalo letermovir, 74 preiskovancev pa placebo. Mediana starost je bila 55 let (v razponu od 20 do 74 let), 62 % je bilo moških, 79 % belcev, 11 % Azijcev, 2 % črncev, 10 % pa Latinoameričanov. Najpogostejši razlogi za presaditev so bili akutna mieloična levkemija (42 %), akutna limfocitna levkemija (15 %) in mielodisplastični sindrom

(11 %).

Ob vstopu v študijo so imeli vsi preiskovanci dejavnike tveganja za pozno CMV-okužbo in

CMV-bolezen, 64 % preiskovancev pa je imelo dva ali več dejavnikov tveganja. Med dejavniki tveganja so bili: HLA-soroden darovalec (sorodnik) z vsaj enim neujemanjem na enem od naslednjih treh mest HLA-gena: HLA-A, -B ali -DR; haploidentičen darovalec; nesoroden darovalec z vsaj enim

neujemanjem na enem od naslednjih štirih mest HLA-gena: HLA-A, -B, -C in -DRB1; uporaba

antitimocitnega globulina; prejem alemtuzumaba; uporaba sistemskega prednizona (ali enakovrednega zdravila) v odmerku ≥ 1 mg/kg telesne mase na dan.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v preskušanju P040 je bila pojavnost klinično pomembne

CMV-okužbe do 28. tedna po HSCT. Klinično pomembna CMV-okužba je bila opredeljena kot pojav prizadetosti organov s CMV ali kot uvedba PET CMV na podlagi dokumentirane CMV-viremije in kliničnega stanja preiskovanca. Uporabljen je bil pristop opazovanega neuspeha, pri čemer so bili kot neuspeh obravnavani preiskovanci, pri katerih se je pojavila klinično pomembna CMV-okužba ali pa

so predčasno prekinili sodelovanje v študiji zaradi viremije.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala superiorno učinkovitost letermovirja nad

placebom, kot je prikazano v preglednici 5. Ocenjena razlika med zdravljenjema je znašala -16,1 % in

je bila statistično značilna (enostranska p-vrednost = 0,0005). V podskupinah, glede na značilnosti

preiskovancev (starost, spol, rasa) in dejavnike tveganja za pozno CMV-okužbo in CMV-bolezen, je

bila učinkovitost dosledno v korist letermovirja.

Preglednica 5: P040: Rezultati učinkovitosti pri prejemnikih HSCT s tveganjem za pozno CMV-okužbo in CMV-bolezen (pristop opazovanega neuspeha, populacija FAS)

Preskušanje P002: Odrasli CMV-seronegativni prejemniki presajene ledvice od CMV-seropozitivnega darovalca [D+/R-]

Pri vrednotenju profilakse z letermovirjem za preprečevanje CMV-bolezni pri prejemnikih presajene

ledvice so učinkovitost letermovirja ovrednotili v multicentričnem, dvojno slepem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju neinferiornosti 3. faze (preskušanje P002) pri odraslih prejemnikih presajene ledvice z velikim tveganjem [D+/R-]. Preiskovance so randomizirali (1:1) na prejemanje

letermovirja ali valganciklovirja. Letermovir je bil uporabljen sočasno z aciklovirjem. Valganciklovir je bil uporabljen sočasno s placebom aciklovirja. Randomizacija je bila stratificirana glede na uporabo ali neuporabo močno citolitične antilimfocitne imunoterapije med indukcijo. Zdravljenje z

letermovirjem ali valganciklovirjem so uvedli med 0. in 7. dnem po presaditvi ledvice in se je nadaljevalo do 28. tedna (~200 dni) po presaditvi. Preiskovance so spremljali do 52. tedna po presaditvi.

Med 589 zdravljenimi preiskovanci je 292 preiskovancev prejemalo letermovir in 297 preiskovancev pa valganciklovir. Mediana starost je bila 51 let (v razponu od 18 do 82 let), 72 % preiskovancev je

bilo moških, 84 % belcev, 2 % Azijcev, 9 % črncev, 17 % pa Latinoameričanov; 60 % preiskovancev

je prejelo ledvico umrlega darovalca. Najpogostejši primarni razlogi za presaditev so bili prirojena

cistična bolezen ledvic (17 %), hipertenzija (16 %) in sladkorna bolezen/diabetična nefropatija (14 %).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti preskušanja P002 je bila pojavnost CMV-bolezni (pojav prizadetosti organov s CMV ali CMV-sindrom, potrjeno s strani neodvisnega odbora za presojo) do

52. tedna po presaditvi. Uporabljen je bil pristop opazovanega neuspeha, pri čemer kot neuspeh niso

bili obravnavani preiskovanci, ki so iz kakršnega koli razloga predčasno prekinili sodelovanje v študiji ali pri katerih so manjkali podatki za časovno točko.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala neinferiornost letermovirja v primerjavi z valganciklovirjem, kot je prikazano v preglednici 6.

Preglednica 6: P002: Rezultati učinkovitosti pri prejemnikih presajene ledvice (pristop opazovanega neuspeha, populacija FAS)

Učinkovitost je bila primerljiva v vseh podskupinah, vključno s spolom, starostjo, raso, regijo in

uporabo/neuporabo močno citolitične antilimfocitne imunoterapije med indukcijo. Pediatrična populacija

P030: Pediatrični prejemniki alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic

Za ovrednotenje profilakse z letermovirjem za preprečevanje okužbe s CMV ali CMV-bolezni pri pediatričnih prejemnikih presadka so učinkovitost letermovirja ocenili v multicentričnem, odprtem preskušanju faze 2b z eno samo skupino (P030) pri pediatričnih prejemnikih alogenske HSCT.

Raziskovano zdravilo je bilo uvedeno po HSCT (od 0. do 28. dne po HSCT), njegova uporaba pa se je nadaljevala do 14. tedna po HSCT. Raziskovano zdravilo je bilo uporabljeno ali peroralno ali intravensko, odmerek letermovirja pa je bil odvisen od starosti, telesne mase in formulacije.

Od 63 zdravljenih preiskovancev je bilo 8 starih od 0 do manj kot 2 leti, 27 od 2 do manj kot 12 let in 28 od 12 do manj kot 18 let. Izhodiščno je 87 % preiskovancev prejemalo mieloablativen režim, 67 % jih je prejemalo ciklosporin, 27 % pa takrolimus. Najpogostejša primarna razloga za presaditev sta bila akutna mieloična levkemija (18 %) in aplastična anemija (10 %) v celotni populaciji ter kombinirana imunska pomanjkljivost (37,5 %) in družinska hemofagocitna limfohistiocitoza (25,0 %) pri otrocih, mlajših od 2 let.

Sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti

Opazovani dogodki učinkovitosti so bili v P030 sekundarni in so vključevali pojavnost klinično pomembne okužbe s CMV do 14. tedna po HSCT in do 24. tedna po HSCT. Klinično pomembna okužba s CMV je bila opredeljena ali kot pojav CMV-bolezni končnega organa ali uvedba PET proti CMV na podlagi dokazane viremije CMV in kliničnega stanja preiskovanca. Pojavnost klinično pomembne okužbe s CMV je bila do 14. tedna po HSCT 7,1 % in do 24. tedna po HSCT 10,7 %.

Pri zdravih odraslih preiskovancih so farmakokinetiko letermovirja raziskali pri peroralni in intravenski uporabi. Izpostavljenost letermovirju se je tako pri peroralni kot intravenski uporabi

povečevala več kot sorazmerno z odmerkom. Mehanizem je verjetno zasičenost/avtoinhibicija

OATP1B1/3. Farmakokinetiko letermovirja so raziskali tudi pri peroralni in intravenski uporabi pri odraslih prejemnikih HSCT (glejte preglednico 7) in pri pediatričnih prejemnikih HSCT (glejte

preglednico 9 in preglednico 10) in pri peroralni uporabi pri odraslih prejemnikih presajene ledvice (glejte preglednico 8).

Zdravi odrasli preiskovanci

Pri peroralni uporabi letermovirja v odmerku 480 mg enkrat na dan je geometrična srednja vrednost AUC v ^{stanju dinamičnega ravnovesja znašala} 71 500 ng^•h/ml, ^{geometrična srednja vrednost C}max v stanju dinamičnega ravnovesja pa 13 000 ng/ml.

Letermovir je dosegel stanje dinamičnega ravnovesja v 9 do 10 dneh, z razmerjem kopičenja 1,2 za

vrednost AUC in 1 za vrednost Cmax.

Odrasli prejemniki HSCT

Vrednost AUC letermovirja so ocenili z analizami populacijske farmakokinetike na osnovi podatkov preskušanja P001 3. faze (glejte preglednico 7). Razlike v izpostavljenosti med shemami zdravljenja niso klinično pomembne, učinkovitost pa je bila konsistentna v celotnem razponu izpostavljenosti, opaženih v P001.

Preglednica 7: Vrednosti AUC (ng•h/ml) letermovirja pri odraslih prejemnikih HSCT

Odrasli prejemniki presajene ledvice

Vrednost AUC letermovirja so ocenili z analizami populacijske farmakokinetike na osnovi podatkov

preskušanja P002 3. faze (glejte preglednico 8). Učinkovitost je bila dosledna v celotnem razponu izpostavljenosti, opaženih v P002.

Preglednica 8: Vrednosti AUC (ng•h/ml) letermovirja pri odraslih prejemnikih presajene ledvice

Absorpcija

Pri zdravih odraslih preiskovancih je bila absorpcija letermovirja hitra, mediana časa do največje

plazemske koncentracije (Tmax^{) je znašal}a 1,5 do 3,0 ure, upadanje pa je bilo dvofazno. Pri odraslih

prejemnikih HSCT je ocenjena biološka uporabnost letermovirja pri uporabi letermovirja v peroralnem

odmerku 480 mg enkrat na dan brez ciklosporina znašala približno 35 %. Interindividualna

variabilnost biološke uporabnosti je bila ocenjena na približno 37 %. Ocenjena biološka uporabnost

letermovirja je pri odraslih prejemnikih presajene ledvice pri uporabi letermovirja v peroralnem odmerku 480 mg enkrat na dan brez ciklosporina znašala približno 60 %.

Vpliv ciklosporina

Pri odraslih prejemnikih HSCT se je pri sočasni uporabi ciklosporina zaradi zaviranja OATP1B plazemska koncentracija letermovirja povečala. Ocenjena biološka uporabnost letermovirja je pri bolnikih pri uporabi letermovirja v peroralnem odmerku 240 mg enkrat na dan skupaj s ciklosporinom znašala približno 85 %.

Če se letermovir uporablja skupaj s ciklosporinom, je priporočeni odmerek letermovirja 240 mg enkrat na dan za odrasle in pediatrične bolnike s telesno maso vsaj 30 kg (glejte poglavje 4.2). Če se pri

pediatričnih bolnikih s telesno maso manj kot 30 kg intravenski letermovir uporablja sočasno s

ciklosporinom, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.2).

Vpliv hrane

Pri zdravih odraslih preiskovancih peroralna uporaba letermovir tablete v enkratnem odmerku 480 mg

skupaj s standardnim obrokom z veliko vsebnostjo maščob in kalorij ni vplivala na celokupno izpostavljenost (AUC), največje koncentracije (Cmax^{) let}ermovirja pa so se povečale za približno 30 ^%. Letermovir tablete se lahko peroralno uporablja skupaj s hrano ali brez nje, tako kot so ga uporabljali v kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.2).

Pri zdravih odraslih preiskovancih je peroralna uporaba enkratnega odmerka 240 mg letermovirja v zrncih z mehko hrano (puding ali jabolčna kaša) povzročila približno 13 % in 20 % povečanje ^{celokupne izpostavljenosti (AUC) in približno 25% in 33% povečanje največje koncentracije (C}max⁾

letermovirja. Zrnca letermovirja se lahko uporabljajo z mehko hrano, tako kot so jih uporabljali v

pediatričnem preskušanju (glejte poglavje 4.2). Porazdelitev

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike ocenjeni povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih prejemnikih HSCT po intravenski uporabi znaša 45,5 l.

Letermovir se v veliki meri (98,2 %) veže na človeške plazemske proteine, neodvisno od razpona koncentracije (3 do 100 mg/l), ovrednotenega in vitro. Pri manjših koncentracijah so opazili nekaj nasičenja. Količnik porazdelitve letermovirja med krvjo in plazmo je 0,56 in po vrednotenju in vitro ni

odvisen od razpona koncentracije (0,1 do 10 mg/l).

V predkliničnih študijah porazdelitve se je letermovir porazdelil v organe in tkiva. Največje koncentracije so opazili v prebavilih, žolčnih izvodilih in jetrih, koncentracije v možganih pa so bile majhne.

Biotransformacija

Glavna z letermovirjem povezana komponenta v plazmi je nespremenjena učinkovina (96,6 %). V plazmi niso odkrili pomembnih presnovkov. Letermovir se deloma odstrani z glukuronidacijo preko UGT1A1/1A3.

Izločanje

Povprečni navidezni končni razpolovni čas letermovirja pri zdravih odraslih preiskovancih po intravenski uporabi letermovirja v odmerku 480 mg znaša približno 12 ur. Glavni poti izločanja letermovirja sta izločanje v žolč in neposredna glukuronidacija. Proces vključuje jetrna vnosna prenašalca OATP1B1 in 3, ki mu sledi glukuronidacija, ki jo katalizira UGT1A1/3.

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike ocenjeni navidezni očistek letermovirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih prejemnikih HSCT po intravenski uporabi 480 mg odmerka znaša

4,84 l/uro. Interindividualna variabilnost očistka je bila ocenjena na 24,6 %. Odstranjevanje

Po peroralni uporabi radioaktivno označenega letermovirja se je z blatom izločilo 93,3 %

radioaktivnosti. Večina letermovirja se je izločila v žolč v obliki nespremenjene učinkovine, manjši

del (6 % odmerka) pa v blato, v obliki presnovka acil-glukuronida. Acil-glukuronid je v blatu

nestabilen. Izločanje letermovirja v urin je bilo zanemarljivo (< 2 % odmerka). Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Okvara jeter

Vrednost AUC nevezanega letermovirja je bila pri odraslih preiskovancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B [CP-B], ocena 7-9) za približno 81 % večja, pri odraslih preiskovancih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C [CP-C], ocena 10-15) pa za 4-krat večja kot pri zdravih odraslih preiskovancih.

Spremembe izpostavljenosti letermovirju pri odraslih preiskovancih z zmerno okvaro jeter niso

klinično pomembne.

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter v kombinaciji z zmerno ali hudo okvaro ledvic se pričakuje izrazito povečanje izpostavljenosti nevezanemu letermovirju (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Klinična študija pri populaciji z okvaro ledvic

Vrednost AUC nevezanega letermovirja je bila pri odraslih preiskovancih z zmerno okvaro ledvic (eGFR od 31 do 56,8 ml/min/1,73 m²) za približno 115 % večja, pri odraslih preiskovancih s hudo okvaro ledvic (eGFR od 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m²) pa za približno 81 % večja kot pri zdravih

odraslih preiskovancih. Spremembe izpostavljenosti letermovirju zaradi zmerne ali hude okvare ledvic

ne veljajo za klinično pomembne. Preiskovancev s končno ledvično odpovedjo niso preučevali.

Po presaditvi ledvice (preskušanje P002)

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je bila vrednost AUC letermovirja pri odraslih

preiskovancih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 60 in < 90 ml/min) približno 12 % večja kot

pri odraslih preiskovancih z očistkom kreatinina ≥ 90 ml/min, pri odraslih preiskovancih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 in < 60 ml/min) približno 27 % večja kot pri odraslih preiskovancih z očistkom kreatinina ≥ 90 ml/min oziroma pri odraslih preiskovancih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 15 in < 30 ml/min) približno 35 % večja kot pri odraslih preiskovancih z

očistkom kreatinina ≥ 90 ml/min. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Telesna masa

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike pri zdravih odraslih preiskovancih ocenjujejo, da je vrednost AUC letermovirja pri odraslih preiskovancih s telesno maso 80-100 kg za 18,7 % manjša kot pri odraslih preiskovancih s telesno maso 67 kg. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri odraslih prejemnikih presajene ledvice (preskušanje P002) ocenjujejo, da je vrednost AUC

letermovirja pri preiskovancih s telesno maso nad 80 kg za 26 % manjša kot pri preiskovancih s

telesno maso 80 kg ali manj. Te razlike niso klinično pomembne.

Rasa

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike pri zdravih odraslih preiskovancih ocenjujejo, da je vrednost AUC letermovirja pri Azijcih za 33,2 % večja kot pri belcih. Ta razlika ni klinično pomembna.

Spol

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike se farmakokinetika letermovirja pri odraslih ženskah ne razlikuje od farmakokinetike pri moških.

Starejši bolniki

Na osnovi analiz populacijske farmakokinetike starost nima vpliva na farmakokinetiko letermovirja. Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.

Pediatrična populacija

AUC letermovirja pri pediatričnih prejemnikih HSCT je bila ocenjena z analizo populacijske farmakokinetike na podlagi farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih iz študije P030 (glejte preglednici 9 in 10). Izpostavljenosti pediatričnih prejemnikov HSCT glede na razpone telesne mase

so znotraj razpona izpostavljenosti, doseženih pri referenčnih izpostavljenostih odraslih prejemnikov HSCT (glejte preglednico 7).

Preglednica 9: Vrednosti AUC letermovirja (ng•hr/ml) po peroralni uporabi pri pediatričnih prejemnikih HSCT Preglednica 10: Vrednosti AUC letermovirja (ng•hr/ml) po intravenski uporabi pri pediatričnih prejemnikih HSCT

hidroksipropilbetadeks (ciklodekstrin) natrijev klorid

natrijev hidroksid (E524) voda za injekcije

Inkompatibilna zdravila

Zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje je fizikalno inkompatibilno z amiodaronijevim kloridom, amfotericinom B (liposomskim), aztreonamom, cefepimijevim kloridom, ciprofloksacinom, ciklosporinom, diltiazemijevim kloridom, filgrastimom, gentamicinijevim sulfatom, levofloksacinom, linezolidom, lorazepamom, midazolamijevim kloridom, mofetilmikofenolat kloridom, ondansetronom in palonosetronom.

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Inkompatibilne infuzijske vrečke in materiali infuzijskih kompletov

Zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje ni kompatibilno s plastifikatorji iz dietilheksilftalata (DEHP - diethylhexyl phthalate) in s sistemi za intravensko dajanje, ki vsebujejo poliuretan.

Zdravila se ne sme uporabljati z drugimi infuzijskimi vrečkami in infuzijskimi kompleti iz drugih materialov, razen s tistimi, ki so omenjeni v poglavju 6.6.

Neodprta viala: 3 leta

Po odprtju: uporabite takoj

Shranjevanje razredčene raztopine

Dokazano je bilo, da je zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 48 ur pri temperaturi

25 °C in 48 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Čas shranjevanja običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila glede temperature.

Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala (30 ml) iz prozornega stekla tipa I z 20 mm klorobutilnim zamaškom, prevlečenim s fluorom, in aluminijasto snemno zaporko, ki vsebuje 12 ml (zelena zaporka) ali 24 ml (temno modra zaporka) raztopine.

Velikost pakiranja: 1 viala.

Viale zdravila PREVYMIS so namenjene samo za enkratno uporabo. Priprava

Zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje je treba pred intravensko uporabo

razredčiti.

Pred redčenjem vsebino viale preglejte glede spremembe barve in prisotnosti delcev. Zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje je bistra, brezbarvna raztopina in lahko vsebuje nekaj majhnih prosojnih ali belih delcev zdravila. Če je raztopina motna, spremenjene barve ali poleg

nekaj majhnih prosojnih ali belih delcev vsebuje še druge snovi, viale ne uporabite.

Zdravila PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje ne uporabljajte z infuzijskimi vrečkami ali materiali infuzijskih kompletov, ki vsebujejo poliuretan ali plastifikator dietilheksilftalat (DEHP). Materiali, ki ne vsebujejo ftalatov, ne vsebujejo niti DEHP.

Viale zdravila PREVYMIS ne stresajte.

Za odmerek 480 mg ali 240 mg vsebino ene viale z enkratnim odmerkom (bodisi 12 ml (odmerek

240 mg) bodisi 24 ml (odmerek 480 mg)) zdravila PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje dodajte v 250 ml napolnjeno infuzijsko vrečko, ki vsebuje 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % glukozo, in razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Ne stresajte. Če vsebino viale dodate v 250-ml infuzijsko vrečo z vehiklom, je končna

koncentracija letermovirja 0,9 mg/ml (za odmerek 240 mg) in 1,8 mg/ml (za odmerek 480 mg).

Za odmerek 120 mg ali 60 mg pripravite zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje v skladu s preglednico 11 spodaj, v 0,9 % raztopini (9 mg/ml) natrijevega klorida za

injiciranje ali 5 % raztopini glukoze in razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Ne

stresajte.

Za odmerek 40 mg pripravite zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje v skladu s preglednico 12 spodaj, ali v 0,9 % raztopini (9 mg/ml) natrijevega klorida za injiciranje ali v 5 %

raztopini glukoze in razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Ne stresajte.

Preglednica 11: Priprava raztopine za infundiranje zdravila PREVYMIS za odmerek 120 mg ali 60 mg

Preglednica 12: Priprava raztopine za infundiranje zdravila PREVYMIS za odmerek 40 mg

Razredčena raztopina zdravila PREVYMIS je bistra in brezbarvna do rumena. Razlike v barvi v tem okviru ne vplivajo na kakovost zdravila. Razredčeno raztopino morate pred uporabo pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Če opazite, da je razredčena raztopina motna, spremenjene barve ali poleg nekaj majhnih prosojnih ali belih delcev vsebuje še druge snovi, jo zavrzite.

Aplikacija

Glejte poglavje 4.2.

Razredčena raztopina zdravila PREVYMIS se mora aplicirati skozi sterilen 0,2-mikrometrski ali 0,22-mikrometrski linijski filter iz polietersulfona (PES).

Kompatibilne intravenske raztopine in druga zdravila

Zdravilo PREVYMIS koncentrat za raztopino za infundiranje je kompatibilno z 0,9 % raztopino natrijevega klorida in 5 % raztopino glukoze.

Zdravila PREVYMIS se ne sme aplicirati sočasno preko iste intravenske linije (ali kanile) z drugimi zdravili in kombinacijami vehiklov, razen tistimi, ki so navedeni v nadaljevanju.

Seznam kompatibilnih zdravil, če so zdravilo PREVYMIS in zdravila* pripravljeni v 0,9 % natrijevem kloridu

• natrijev ampicilinat • flukonazol

• natrijev ampicilinat/natrijev sulbaktamat • humani insulin

• antitimocitni globulin • magnezijev sulfat

• kaspofungin • metotreksat

• daptomicin • mikafungin

• fentanilijev citrat

  * Za potrditev kompatibilnosti pri sočasni uporabi glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila.

  Seznam kompatibilnih zdravil, če so zdravilo PREVYMIS in zdravila* pripravljeni v 5 % glukozi.

• amfotericin B (lipidni kompleks)^† • hidrokortizon natrijev sukcinat

• anidulafungin • morfinijev sulfat

• natrijev cefazolinat • noradrenalinijev bitartrat

• ceftarolin • natrijev pantoprazolat

• natrijev ceftriaksonat • kalijev klorid

• doripenem • kalijev fosfat

• famotidin • takrolimus

• folna kislina • telavancin

• natrijev ganciklovirat • tigeciklin

* Za potrditev kompatibilnosti pri sočasni uporabi glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila.

† Amfotericin B (lipidni kompleks) je kompatibilen z zdravilom PREVYMIS, amfotericin B (liposomski) pa ni kompatibilen (glejte poglavje 6.2).

Kompatibilni materiali infuzijskih vrečk in infuzijskih kompletov

Zdravilo PREVYMIS je kompatibilno z naslednjimi materiali infuzijskih vrečk in infuzijskih kompletov. Infuzijskih vrečk ali infuzijskih kompletov iz materialov, ki niso navedeni v nadaljevanju, ne smete uporabljati.

Materiali infuzijskih vrečk

polivinilklorid (PVC), etilen-vinil acetat (EVA) in poliolefin (polipropilen in polietilen)

Materiali infuzijskih kompletov

PVC, polietilen (PE), polibutadien (PBD), silikonska guma (SR), stiren-butadienski kopolimer (SBC), stiren-butadien-stirenski kopolimer (SBS), polistiren (PS)

Plastifikatorji

Tris-(2-etilheksil)-trimelitat (TOTM), butil-benzilftalat (BBP)

Katetri

radiopačni poliuretan

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.