Vocabria 30 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vocabria 30 mg
Zdravilo Vocabria tablete je v kombinaciji s tabletami rilpivirina indicirano za kratkotrajno zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) pri odraslih in mladostnikih (starih najmanj 12 let in ki tehtajo vsaj 35 kg), ki imajo virološko supresijo (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) ob zdravljenju s stabilno protiretrovirusno shemo brez sedanjih ali preteklih dokazov virusne odpornosti in brez predhodnega virološkega neuspeha proti zdravilom iz razreda nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) in zaviralcev integraze (INI - integrase inhibitors) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1) za:
-
peroralno uvajalno zdravljenje za oceno prenašanja zdravila Vocabria in rilpivirina pred uvedbo
kombinacije dolgodelujoče injekcije kabotegravirja in dolgodelujoče injekcije rilpivirina.
-
peroralno zdravljenje odraslih in mladostnikov, ki bodo zamudili ali izpustili predviden odmerek kombinacije injekcije kabotegravirja in injekcije rilpivirina.
Zdravilo Vocabria smejo predpisovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužb z virusom
HIV.
Vocabria tablete so indicirane za kratkotrajno zdravljenje okužbe s HIV v kombinaciji z tabletami rilpivirina, zato je pri določanju odmerjanja treba upoštevati informacije o zdravilu za rilpivirin tablete.
Pred začetkom uporabe zdravila Vocabria morajo zdravstveni delavci natančno izbrati bolnike, ki se strinjajo s predpisanim režimom injiciranja vsak mesec ali vsaka 2 meseca in jih opozoriti na pomembnost upoštevanja načrtovanih obiskov za odmerjanje, kar pripomore k ohranjanju virusne supresije in zmanjšanju tveganja za virusni povratni odziv in potencialen razvoj odpornosti zaradi izpuščenih odmerkov (glejte poglavje 4.4).
Zdravstveni delavec in bolnik se lahko odločita za uporabo tablet kabotegravirja kot uvajalno peroralno zdravljenje pred uvedbo injekcij kabotegravirja za oceno prenašanja kabotegravirja (glejte preglednico 1) ali pa začneta takoj z injekcijami kabotegravirja (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za injekcije kabotegravirja).
Odmerjanje
Odrasli in mladostniki (stari najmanj 12 let in ki tehtajo vsaj 35 kg) Uvajalno peroralno zdravljenje
Kadar se zdravilo uporablja za uvajalno peroralno zdravljenje, je treba približno en mesec (vsaj 28 dni) jemati zdravilo Vocabria tablete skupaj s tabletami rilpivirina za oceno prenašanja kabotegravirja in rilpivirina (glejte poglavje 4.4). Eno 30 mg tableto zdravila Vocabria je treba vzeti skupaj z eno 25 mg tableto rilpivirina enkrat na dan.
Preglednica 1 Priporočena shema odmerjanja
| PERORALNO UVAJALNO ZDRAVLJENJE | |
| Zdravilo | 1. mesec |
| Vocabria | 30 mg enkrat na dan |
| rilpivirin | 25 mg enkrat na dan |
Peroralno odmerjanje za izpuščene injekcije kabotegravirja
Če bolnik namerava zamuditi načrtovan obisk za injiciranje za več kot 7 dni, se lahko za nadomeščanje do 2 zaporednih mesečnih obiskov za injiciranje uvede peroralno zdravljenje (ena 30 mg tableta zdravila Vocabria in ena 25 mg tableta rilpivirina enkrat na dan). Na voljo so omejeni podatki o peroralni premostitvi z drugim popolnoma supresivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (ART - antiretroviral therapy) (večinoma na osnovi INI (INI - integrase inhibitor)), glejte poglavje 5.1. Za peroralno zdravljenje, daljše od dveh mesecev, se priporoča alternativni peroralni režim zdravljenja.
Bolniki, ki prejemajo mesečne injekcije, morajo prvi odmerek peroralnega zdravljenja vzeti približno en mesec (+/- 7 dni) po zadnjem odmerku injekcij kabotegravirja in rilpivirina. Bolniki, ki prejemajo injekcije na 2 meseca, morajo prvi odmerek peroralnega zdravljenja vzeti 2 meseca (+/- 7 dni) po zadnjem odmerku injekcij kabotegravirja in rilpivirina. Z injiciranjem je treba nadaljevati na dan, ko se zaključi peroralno odmerjanje.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Vocabria tablete, ga mora vzeti čim prej, pod pogojem, da do naslednjega odmerka ni manj kot 12 ur. Če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur, bolnik ne sme vzeti pozabljenega odmerka, ampak naj preprosto nadaljuje z jemanjem po ustaljenem urniku.
Če bolnik bruha v 4 urah po tem, ko je vzel zdravilo Vocabria tablete, mora vzeti dodatno tableto zdravila Vocabria. Če bolnik bruha več kot 4 ure po tem, ko je vzel zdravilo Vocabria tablete, dodatnega odmerka zdravila Vocabria ne potrebuje; z naslednjim odmerkom nadaljuje redno po predvideni shemi odmerjanja.
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Na voljo so omejeni podatki o uporabi kabotegravirja pri bolnikih, starih 65 let ali več (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina ≥ 60 do < 90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina ≥ 30 do
< 60 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 15 do < 30 ml/min in bolniki niso na dializi [glejte poglavje 5.2]) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z okvaro ledvic v končnem stadiju, ki so na nadomestnem ledvičnem zdravljenju, kabotegravirja niso preučevali. Ker se kabotegravir v več kot 99 % veže na beljakovine, ni pričakovati, da bi dializa spremenila izpostavljenost kabotegravirju. Če
se kabotegravir aplicira bolniku na nadomestnem ledvičnem zdravljenju, je pri uporabi kabotegravirja potrebna previdnost.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnja A ali B) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnja C, [glejte poglavje 5.2]) kabotegravirja niso preučevali. Če se kabotegravir aplicira bolniku s hudo okvaro jeter, je pri uporabi kabotegravirja potrebna previdnost.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Vocabria pri otrocih, starih manj kot 12 let, ali mladostnikih, ki tehtajo manj kot 35 kg, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Vocabria tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Kadar se jih vzame skupaj z rilpivirinom, je treba zdravilo Vocabria tablete vzeti s hrano.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba z rifampicinom, rifapentinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom ali fenobarbitalom (glejte poglavje 4.5).
Izhodiščni dejavniki, povezani z virološkim neuspehom
Pred začetkom zdravljenja je treba upoštevati, da multivariabilne analize kažejo na to, da je lahko kombinacija vsaj 2 od naslednjih izhodiščnih dejavnikov povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh: arhivirane mutacije z odpornostjo proti rilpivirinu, HIV-1 podtip A6/A1 ali ITM ≥ 30 kg/m2. Razpoložljivi podatki kažejo, da se virološki neuspeh pojavi pogosteje, kadar so ti bolniki zdravljeni po režimu odmerjanja na vsaka dva meseca v primerjavi z režimom odmerjanja enkrat mesečno. Pri bolnikih z nepopolno ali negotovo anamnezo zdravljenja brez analiz odpornosti pred začetkom zdravljenja je potrebna previdnost v primeru prisotnosti bodisi ITM ≥ 30 kg/m2 ali HIV-1 podtipa A6/A1 (glejte poglavje 5.1).
Hudi kožni neželeni učinki
V povezavi z uporabo kabotegravirja so zelo redko poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR- severe cutaneous adverse reactions), Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN), ki sta lahko življenje ogrožajoča ali smrtna.
Ko se bolnikom predpiše zdravilo, jim je treba svetovati glede znakov in simptomov ter jih skrbno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje z kabotegravirjem takoj prekiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (kot je primerno). Če je pri bolniku zaradi uporabe kabotegravirja prišlo do resne reakcije, kot sta SJS ali TEN, se zdravljenja s kabotegravirjem pri tem bolniku nikoli ne sme ponovno uvesti.
Preobčutljivostne reakcije
V povezavi z inhibitorji integraze, vključno s kabotegravirjem, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Za te reakcije so bili značilni izpuščaj, sistemski pojavi in včasih motnje v delovanju organov, vključno z okvaro jeter. Treba je nemudoma prenehati z dajanjem zdravila Vocabria in drugih zadevnih zdravil, če se pojavijo znaki ali simptomi preobčutljivostnih reakcij (med drugim hud izpuščaj ali izpuščaj v povezavi z
zvišano telesno temperaturo, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji, ustne lezije, konjunktivitis, obrazni edem, hepatitis, eozinofilija ali angioedem). Treba je spremljati klinični status, vključno z jetrnimi aminotransferazami, in začeti ustrezno zdravljenje (glejte
Hepatotoksičnost
Pri omejenem številu bolnikov z znano okvaro jeter ali brez znane predhodno obstoječe okvare jeter, ki so prejemali zdravilo Vocabria, so poročali o hepatotoksičnosti (glejte poglavje 4.8). Za lažjo identifikacijo bolnikov, pri katerih lahko obstaja tveganje za hepatotoksičnost, so v kliničnih študijah uporabljali peroralno uvajanje kabotegravirja.
Priporočljivo je spremljanje vrednosti jetrnih testov. V primeru suma na hepatotoksičnost je treba
prenehati z zdravljenjem z zdravilom Vocabria.
Sočasna okužba s HBV/HCV
Bolniki s sočasno okužbo s hepatitisom B v študije z zdravilom Vocabria niso bili vključeni. Pri bolnikih, ki so hkrati okuženi s hepatitisom B, uvedba zdravila Vocabria ni priporočljiva. Zdravniki se morajo ravnati po trenutnih smernicah zdravljenja okužbe z virusom HIV pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom hepatitisa B.
Za bolnike, sočasno okužene s hepatitisom C, so na voljo omejeni podatki. Pri bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom C, je priporočljivo spremljanje jetrne funkcije.
Interakcije z zdravili
Pri predpisovanju zdravila Vocabria tablete z zdravili, ki lahko zmanjšajo izpostavljenost zdravilu
Vocabria, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Antacide, ki vsebujejo polivalentne katione, je priporočljivo vzeti vsaj 2 uri pred in 4 ure po jemanju zdravila Vocabria tablete (glejte poglavje 4.5).
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Tovrstni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske rekonstitucije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja.
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da zdravilo Vocabria ali katera koli druga protiretrovirusna terapija ne ozdravijo okužbe s HIV in se pri njih vseeno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi s HIV povezani zapleti. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih s HIV.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Vocabria tablete je v kombinaciji s tabletami rilpivirina indicirano za zdravljenje okužbe s HIV- 1, zato je za informacije glede interakcij treba upoštevati tudi informacije o zdravilu rilpivirin tablete.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko kabotegravirja
Kabotegravir se presnavlja predvsem z uridindifosfat-glukuronozil transferazo (UGT) 1A1 in v manjši meri z UGT1A9. Pri zdravilih, ki so močni induktorji UGT1A1 ali UGT1A9, se pričakuje zmanjšanje plazemskih koncentracij kabotegravirja, kar vodi v zmanjšanje učinkovitosti (glejte poglavje 4.3 in preglednico 2 spodaj). Pri osebah, ki slabo presnavljajo preko UGT1A1, so bili srednji AUC, Cmax in Ctau peroralnega kabotegravirja do 1,5-krat povečani, kar predstavlja največje klinično zaviranje UGT1A1.
Vpliv zaviralca UGT1A1 je lahko nekoliko bolj izrazit, vendar glede na varnostne meje kabotegravirja ni pričakovati, da bi bilo to povečanje klinično pomembno. V prisotnosti UGT1A1 zaviralcev (npr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) prilagajanje odmerka zdravila Vocabria zato ni potrebno.
Kabotegravir je substrat za P-glikoprotein (P-gp) in protein odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein), vendar zaradi njegove visoke permeabilnosti ni pričakovati sprememb v absorpciji, kadar je apliciran hkrati z zaviralci P-gp ali BCRP.
Učinek kabotegravirja na farmakokinetiko drugih zdravil
Kabotegravir in vivo ne vpliva na midazolam, testni substrat za citokrom P450 (CYP) 3A4. Kabotegravir
in vitro ni induciral CYP1A2, CYP2B6, ali CYP3A4.
Kabotegravir je in vitro zaviral organske anionske prenašalce (OAT - organic anion transporters) 1 (IC50 = 0,81 µM) in OAT3 (IC50 = 0,41 µM). Zato je pri sočasni uporabi z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati OAT1/3 (npr. metotreksat), priporočena previdnost.
Na podlagi in vitro in kliničnega profila interakcij z zdravili za kabotegravir ni pričakovati, da bi spremenil koncentracije drugih protiretrovirusnih zdravil, vključno z zaviralci proteaze, zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze, zaviralci nenukleozidne reverzne transkriptaze, zaviralci integraze, zaviralci vstopa ali ibalizumabom.
Podatki o interakcijah med zdravili, ki so navedeni v preglednici 2, so pridobljeni iz študij s peroralnim kabotegravirjem (zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”, brez spremembe kot “↔”, površina pod koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa kot “AUC”, maksimalna zabeležena koncentracija kot “Cmax”, koncentracija na koncu odmernega intervala pa kot “Cτ”).
Preglednica 2: Interakcije
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | InterakcijaSprememba geometričnega povprečja (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| HIV-1 Protiretrovirusna zdravila | ||
| Nenukleozidni | kabotegravir ↔ | Etravirin ni značilno spremenil plazemske |
| zaviralci reverzne | AUC ↑ 1 % | koncentracije kabotegravirja. Prilagoditev odmerka |
| transkriptaze: | Cmax ↑ 4 % | zdravila Vocabria tablete ni potrebna. |
| etravirin | Cτ ↔ 0 % | |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze: rilpivirin | kabotegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 14 % | Rilpivirin ni značilno spremenil plazemske koncentracije kabotegravirja. Pri sočasni uporabi z rilpivirinom prilagoditev odmerka zdravila Vocabria tablete ni potrebna. |
| rilpivirin ↔AUC ↓ 1 %Cmax ↓ 4 %Cτ ↓ 8 % | ||
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin | kabotegravir ↓ | Induktorji presnovnih encimov lahko značilno |
| okskarbazepin | zmanjšajo plazemsko koncentracijo kabotegravirja. | |
| fenitoin | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte | |
| fenobarbital | poglavje 4.3). | |
| Antacidi | ||
| antacidi (npr. magnezij, aluminij ali kalcij) | kabotegravir ↓ | Sočasna uporaba antacidnih dodatkov lahko zmanjša absorpcijo peroralno zaužitega kabotegravirja in ni bila preučevana.Antacide, ki vsebujejo polivalentne katione, je priporočljivo vzeti vsaj 2 uri pred ali 4 ure po peroralnem jemanju zdravila Vocabria (glejtepoglavje 4.4). |
| Učinkovine za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifampicin | kabotegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 6 % | Rifampicin je značilno zmanjšal plazemsko koncentracijo kabotegravirja, kar se verjetno kaže v izgubi terapevtskega učinka. Priporočila glede odmerjanja pri sočasni uporabi zdravila Vocabria in rifampicina niso bila določena; sočasna uporaba zdravila Vocabria in rifampicina jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifapentin | kabotegravir ↓ | Rifapentin lahko značilno zmanjša plazemskekoncentracije kabotegravirja. Sočasna uporaba jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifabutin | kabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Rifabutin ni značilno spremenil plazemske koncentracije kabotegravirja. Prilagajanje odmerka ni potrebno.Pred začetkom peroralne terapije kabotegravirja jetreba glede sočasne uporabe z rifabutinom preveriti informacije o zdravilu za katebogravir injekcijo. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE) in levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2 %Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 % | Kabotegravir ni značilno zmanjšal plazemskih koncentracij etinilestradiola in levonorgestrela v klinično pomembnem obsegu. Pri sočasni uporabi z zdravilom Vocabria tablete odmerka peroralnih kontraceptivov ni treba prilagajati. |
| LNG ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 7 % | ||
Nosečnost
Na voljo so omejeni podatki o uporabi kabotegravirja pri nosečnicah. Učinek zdravila Vocabria na nosečnost pri ljudeh ni znan.
V študijah na brejih podganah in kuncih kabotegravir ni bil teratogen, a je izpostavljenost odmerkom, večjim od terapevtskih, kazala na škodljiv vpliv na razmnoževanje pri živalih (glejte poglavje 5.3).
Pomembnost za nosečnost pri ljudeh ni znana.
Uporaba zdravila Vocabria tablete med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če pričakovane koristi pretehtajo možno tveganje za plod.
Dojenje
Na podlagi podatkov pri živalih je pričakovati, da se bo kabotegravir izločal v materino mleko, čeprav pri ljudeh tega niso potrdili.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na
dojenčka. Plodnost
Ni podatkov o vplivu kabotegravirja na moško ali žensko plodnost pri ljudeh. Študije na živalih ne
nakazujejo vpliva kabotegravirja na plodnost pri moških ali ženskah (glejte poglavje 5.3).
Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem z zdravilom Vocabria poročali o omotici, utrujenosti in somnolenci. Pri presoji bolnikove sposobnosti vožnje in upravljanja strojev je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Vocabria.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki (NU) so bile reakcije na mestu injiciranja, glavobol in pireksija5.
V povezavi z uporabo kabotegravirja so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN) (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ugotovljeni za kabotegravir ali rilpivirin so navedeni v preglednici 3 glede na prizadeti
organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
<1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 3 Tabelarični povzetek neželenih učinkov1
| Prizadeti organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | NU za kombinacijo zdravilo Vocabria + rilpivirin |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost* |
| Psihiatrične motnje | pogosti | depresija anksioznost nenormalne sanje nespečnost |
| občasni | poskus samomora, samomorilne misli (zlasti pri bolnikih z že obstoječo psihiatrično boleznijo v anamnezi) | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica | |
| občasni | zaspanost |
| Bolezni prebavil | pogosti | navzea bruhanjebolečine v trebuhu2 napenjanje in vetrovi diareja |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | hepatotoksičnost |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | kožni izpuščaj3 |
| občasni | urtikarija* angioedem* | |
| zelo redki | Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza* | |
| Bolezni mišično-skeletnega Sistema in vezivnega tkiva | pogosti | mialgija |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | zelo pogosti | pireksija4 |
| pogosti | utrujenost astenijasplošno slabo počutje | |
| Preiskave | pogosti | zvečanje telesne mase |
| občasni | zvišanje vrednosti transaminazzvišanje vrednosti bilirubina v krvi |
1 Pogostnosti ugotovljenih neželenih učinkov temeljijo na vseh poročanih pojavih dogodkov in niso omejene na tiste, za katere raziskovalec meni, da so vsaj možno povezane.
2 Bolečine v trebuhu vključujejo naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: bolečine v zgornjem delu
trebuha.
3 Kožni izpuščaj vključuje naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: kožni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, morbiliformni izpuščaj, papularni izpuščaj, pruritični izpuščaj.
4 Pireksija vključuje naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: vročica, zvišana telesna temperatura.
*Glejte poglavje 4.4.
Splošni varnostni profil v 96. in 124. tednu v študiji FLAIR je bil skladen s tistim, ugotovljenim v 48. tednu, brez novih ugotovitev o varnosti. V podaljšani fazi študije FLAIR uvedba režima CAB LA + RPV LA s takojšnjim injiciranjem ni odkrila nobenih novih varnostnih pomislekov, povezanih z izpustitvijo faze uvajalnega peroralnega zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvečanje telesne mase
V časovni točki 48. teden so preiskovanci v študijah FLAIR in ATLAS, ki so prejeli kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, pridobili mediano 1,5 kg telesne mase. Preiskovanci, ki so nadaljevali s trenutnim protiretrovirusnim zdravljenjem (CAR - current antiretroviral therapy) so pridobili mediano 1 kg (združena analiza). V individualnih študijah FLAIR in ATLAS je bilo mediano povečanje telesne mase v skupinah, ki sta prejemali kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina 1,3 kg (FLAIR) in 1,8 kg (ATLAS) v primerjavi z 1,5 kg (FLAIR) in 0,3 kg (ATLAS) v CAR skupinah.
V časovni točki 48. teden je bilo mediano povečanje telesne mase v študiji ATLAS-2M v obeh skupinah s kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, tisti z mesečnim odmerjanjem in tisti z odmerjanjem na
2 meseca, 1,0 kg.
Spremembe v izvidih laboratorijskih biokemijskih preiskav
Pri zdravljenju z zdravilom Vocabria in rilpivirinom so opazili majhna neprogresivna povečanja celokupnega bilirubina (brez klinične zlatenice). Te spremembe se ne smatrajo za klinično pomembne, ker verjetno odsevajo tekmovanje med kabotegravirjem in nekonjugiranim bilirubinom za skupno pot izločanja (UGT1A1).
V kliničnih študijah so pri preiskovancih, ki so prejemali kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, opazili zvišanje vrednosti transaminaz (ALT/AST). Ta zvišanja so bila sprva pripisana akutnemu virusnemu hepatitisu. Nekaj preiskovancev na peroralni terapiji je imelo zvišanje vrednosti transaminaz povezano z domnevno z zdravili povezano hepatotoksičnostjo; te spremembe so bile reverzibilne po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Vocabria in rilpivirinom so opazili zvišanje vrednosti lipaz; pojavnost zvišanja lipaz stopnje 3 in 4 je bila večja pri kombinaciji zdravila Vocabria in rilpivirina v primerjavi s CAR. Ta zvišanja so bila v splošnem asimptomatska in niso vodila v prenehanje zdravljenja s kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina. V študiji ATLAS-2M so poročali o enem smrtnem primeru pankreatitisa z lipazo stopnje 4 in spremljajočimi zavajajočimi dejavniki (vključno z anamnezo pankreatitisa), pri čemer ni bilo mogoče izključiti vzročnosti režima injiciranja.
Pediatrična populacija
Na osnovi podatkov iz analize v 16. (kohorta 1C, n = 30) in 24. tednu (kohorta 2, n = 144) študije MOCHA (IMPAACT 2017) niso ugotovili novih varnostnih pomislekov pri mladostnikih (starih najmanj 12 let in s telesno maso 35 kg ali več) v primerjavi z varnostnim profilom, ki je bil ugotovljen pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju zdravila Vocabria ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike zdraviti s podporno terapijo in jih ustrezno spremljati.
Znano je, da se kabotegravir v veliki meri veže na plazemske beljakovine; zato je malo verjetno, da bi
dializa pomagala pri odstranjevanju zdravila iz telesa.
Farmakološke lastnosti - Vocabria 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci integraze, oznaka ATC: J05AJ04.
Mehanizem delovanja
Kabotegravir zavira HIV integrazo z vezavo na aktivno mesto integraze in preprečuje prenos zapisa pri vgradnji retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNK), ki je bistvenega pomena za replikacijski ciklus HIV.
Farmakodinamični učinki
Protivirusno delovanje v celični kulturi
Kabotegravir je deloval protivirusno proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1. Povprečna koncentracija kabotegravirja, potrebna za zmanjšanje virusne replikacije za 50 % (EC50), je bila v mononuklearnih celicah periferne krvi (MCPK) 0,22 nM, v celicah 293T 0,74 nM in v celicah MT-4 0,57 nM. Kabotegravir je v celični kulturi deloval protivirusno proti skupini 24 kliničnih izolatov HIV-1 (trije v vsaki podskupini skupine M: A, B, C, D, E, F in G in 3 v skupini O); vrednosti EC50 za HIV-1 so bile od 0,02 nM do 1,06 nM. Vrednosti EC50 kabotegravirja proti trem kliničnim izolatom HIV-2 so bile od 0,10 nM do 0,14 nM. Kliničnih podatkov o bolnikih s HIV-2 ni.
Protivirusno delovanje v kombinaciji z drugimi zdravili
Nobeno zdravilo z inherentno proti-HIV aktivnostjo ni bilo antagonistično protiretrovirusni aktivnosti kabotegravirja (izvedena so bila in vitro ovrednotenja v kombinaciji z rilpivirinom, lamivudinom, tenofovirjem in emtricitabinom).
Odpornost in vitro
Izolacija iz divjega tipa HIV-1 in delovanje proti odpornim sevom: med 112-dnevnim prehodom seva IIIB niso opazili virusov z več kot 10-kratnim povečanjem EC50 kabotegravirja. Po prehodu divjega tipa HIV-1 (s polimorfizmom T124A) so se v prisotnosti kabotegravirja pojavile naslednje mutacije integraze (IN): Q146L (razpon kratnika spremembe: od 1,3 do 4,6), S153Y (razpon kratnika spremembe: od 2,8 do 8,4) in I162M (2,8-kratna sprememba). Kot je omenjeno zgoraj, je detekcija T124A selekcija že obstoječe manjšinske različice, ki nima diferencialne občutljivosti za kabotegravir. Med prehodom divjega tipa
HIV-1 NL-432 v prisotnosti 6,4 nM kabotegravirja do 56. dne niso bile izbrane nobene aminokislinske substitucije v regiji integraze.
Med multiplimi mutanti so največja kratnika spremembe opazili pri mutantih, ki so imeli Q148K ali Q148R. E138K/Q148H je občutljivost za kabotegravir zmanjšal 0,92-krat, E138K/Q148R 12-krat in E138K/Q148K 81-krat. G140C/Q148R je občutljivost za kabotegravir zmanjšal 22-krat in G140S/Q148R 12-krat. Medtem ko N155H ni spremenil občutljivosti za kabotegravir, je N155H/Q148R občutljivost zanj 61-krat zmanjšal. Drugi multipli mutanti, ki so povzročili od 5- do 10-kratno spremembo, so: T66K/L74M (6,3-krat), G140S/Q148K (5,6-krat), G140S/Q148H (6,1-krat) in E92Q/N155H (5,3-krat).
Odpornost in vivo
V združenih preskušanjih FLAIR in ATLAS je merila potrjenega virološkega neuspeha (CVF - confirmed virologic failure) izpolnjevalo majhno število preiskovancev. V združeni analizi je bilo 7 primerov CVF s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina (7/591, 1,2 %) in 7 primerov CVF s trenutno protiretrovirusno shemo (7/591, 1,2 %). Trije bolniki s CVF s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina v preskušanju FLAIR, za katere so bili na voljo podatki o odpornosti, so imeli podtip A1. Poleg tega sta imela 2 od 3 bolnikov s CVF med zdravljenjem nastalo odpornost proti zaviralcem integraze povezano s substitucijo Q148R, 1 od 3 pa je imel G140R z zmanjšano fenotipsko občutljivostjo za kabotegravir. Vsi 3 bolniki s CVF so imeli eno substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu: K101E, E138E/A/K/T ali E138K; 2 od teh 3 sta imela zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. 3 bolniki s CVF v preskušanju ATLAS so imeli podtipe A, A1 in AG. Eden od 3 bolnikov s CVF je imel ob neuspehu substitucijo N155H, ki je povezana z odpornostjo proti zaviralcem integraze, in zmanjšano fenotipsko občutljivost za kabotegravir. Vsi 3 bolniki s CVF so imeli ob neuspehu eno substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu: E138A, E138E/K ali E138K in so imeli zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. Pri 2 od teh 3 bolnikov s CVF so ob neuspehu opažene substitucije, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu, opažali tudi izhodiščno v DNK HIV-1 v MCPK. Sedmi bolnik s CVF (preskušanje FLAIR) nikoli ni dobil injekcije.
Substitucije, povezane z odpornostjo proti dolgodelujočim injekcijam kabotegravirja, opažene v združeni analizi preskušanj ATLAS in FLAIR, so bile G140R (n = 1), Q148R (n = 2) in N155H (n = 1).
V študiji ATLAS-2M je 10 preiskovancev do 48. tedna izpolnjevalo merila CVF: 8 preiskovancev
(1,5 %) v skupini z uporabo na 8 tednov in 2 preiskovanca (0,4 %) v skupini z uporabo na 4 tedne. Osem preiskovancev je izpolnjevalo merila CVF 24. teden ali prej.
V skupini z uporabo na 8 tednov je izhodiščno imelo 5 preiskovancev z odpornostjo proti rilpivirinu
povezane mutacije Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ali E138E/A in 1 preiskovanec
mutacijo z odpornostjo proti kabotegravirju G140G/R (poleg omenjene mutacije Y188Y/F/H/L, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu). Ob času suma na virološki neuspeh (SVF - suspected virologic failure) je imelo v skupini z uporabo na 8 tednov mutacije, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu, 6 preiskovancev; 2 preiskovanca sta imela dodatno K101E in 1 preiskovanec je imel dodatno E138E/K od izhodišča do časa SVF. Kratnik spremembe za rilpivirin je bil nad biološko mejo pri 7 preiskovancih in je segal od 2,4 do 15. Pet od 6 preiskovancev s substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu, je imelo tudi substitucije, povezane z odpornostjo proti zaviralcem prenosa zapisa integraze (INSTI - integrase strand transfer inhibitor) N155H (n = 2), Q148R in Q148Q/R + N155N/H (n = 2). Substitucijo INSTI L74I, so ugotovili pri 4/7 preiskovancev. Določanje integraznega genotipa in fenotipa pri enem preiskovancu ni bilo uspešno, pri drugem pa ni bilo na voljo fenotipa za kabotegravir. Kratniki sprememb med preiskovanci v skupini z uporabo na 8 tednov so bili od 0,6 do 9,1 za kabotegravir, od 0,8 do 2,2 za dolutegravir in od 0,8 do 1,7 za biktegravir.
V skupini z uporabo na 4 tedne izhodiščno noben preiskovanec ni imel substitucij, povezanih z odpornostjo proti rilpivirinu ali INSTI. En preiskovanec je imel substitucijo NNRTI G190Q, v kombinaciji s polimorfizmom NNRTI V189I. Ob času SVF je imel en preiskovanec med zdravljenjem nastali mutaciji, povezani z odpornostjo proti rilpivirinu, K101E + M230L, drugi pa je ohranil substituciji NNRTI G190Q + V189I in je imel dodatno V179V/I. Oba preiskovanca sta imela zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. Oba preiskovanca sta imela tudi mutacije, povezane z odpornostjo proti INSTI, in sicer ali Q148R + E138E/K ali N155N/H ob SVF, 1 preiskovanec pa je imel zmanjšano občutljivost za kabotegravir. Noben preiskovanec ni imel L74I, ki je substitucija INSTI. Med preiskovanci v skupini z uporabo na 4 tedne sta bila kratnika spremembe 1,8 in 4,6 za kabotegravir, 1,0 in 1,4 za dolutegravir in 1,1 in 1,5 za biktegravir.
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasli
Učinkovitost kombinacije kabotegravirja in rilpivirina so ocenjevali v dveh randomiziranih, multicentričnih, odprtih študijah neinferiornosti faze III z aktivno kontrolo in vzporednimi skupinami: FLAIR (študija 201584) in ATLAS (študija 201585). Primarna analiza je bila izvedena potem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali predčasno prenehali sodelovati v študiji.
Bolniki z virološko supresijo (20 tednov na predhodni shemi na osnovi dolutegravirja)
V študiji FLAIR je 629 s HIV-1 okuženih preiskovancev, predhodno nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, 20 tednov prejemalo shemo, ki je obsegala INSTI dolutegravir (bodisi dolutegravir/abakavir/lamivudin ali dolutegravir in še 2 druga nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze, če so bili preiskovanci HLA-B*5701-pozitivni). Preiskovance z virološko supresijo (HIV-1 RNK < 50 kopij na ml, n = 566), so potem randomizirali v razmerju 1:1 ali na prejemanje sheme s kabotegravirjem in rilpivirinom ali na nadaljevanje trenutne protiretrovirusne sheme. Preiskovanci, randomizirani na prejemanje kombinirane sheme kabotegravirja in rilpivirina, so zdravljenje začeli s peroralnim uvajalnim odmerkom: eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina vsak dan vsaj 4 tedne. Sledilo je zdravljenje z injekcijami kabotegravirja (1. mesec 600 mg injekcija, od
2. meseca naprej 400 mg injekcija) v kombinaciji z injekcijami rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) vsak mesec nadaljnjih 44 tednov. To študijo so podaljšali na
96 tednov.
Bolniki z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev stabilni na predhodnem protiretrovirusnem zdravljenju) V študiji ATLAS so 616 preiskovancev, okuženih s HIV-1, ki so že prejemali protiretrovirusno zdravljenje in z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev) (HIV-1 RNK < 50 kopij na ml) randomizirali v razmerju 1:1 ali na prejemanje sheme s kabotegravirjem in rilpivirinom ali na nadaljevanje trenutne
protiretrovirusne sheme. Preiskovanci, randomizirani na prejemanje kombinirane sheme kabotegravirja in rilpivirina, so zdravljenje začeli s peroralnim uvajalnim odmerkom: eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina vsak dan vsaj 4 tedne. Sledilo je zdravljenje z injekcijami kabotegravirja
(1. mesec 600 mg injekcija, od 2. meseca naprej 400 mg injekcija) v kombinaciji z injekcijami rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) vsak mesec nadaljnjih 44 tednov. Kot tretjo terapevtsko skupino zdravil je v študiji ATLAS izhodiščno pred randomizacijo 50 % preiskovancev
prejemalo NNRTI, 17 % preiskovancev zaviralec proteaze (PI - protease inhibitor) in 33 % preiskovancev INI; to je bilo primerljivo med obema skupinama zdravljenja.
Združeni podatki
V združeni analizi je bila izhodiščno v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina mediana starost preiskovancev 38 let, 27 % je bilo žensk, 27 % je bilo nebelcev, 1 % je bil starih ≥ 65 let in 7 % je imelo število celic CD4+ manj kot 350 celic na mm3; te značilnosti so bile primerljive med obema skupinama zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek obeh študij je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (algoritem »Snapshot« za populacijo z namenom zdravljenja (ITT-E - intention to treat - exposed)).
V združeni analizi dveh ključnih študij je bila kombinacija kabotegravirja in rilpivirina neinferiorna trenutni protiretrovirusni shemi (CAR) glede deleža preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (1,9 % v prvi, 1,7 % v drugi). Prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina in trenutno protiretrovirusno shemo (0,2; 95 % IZ: -1,4, 1,7) v združeni analizi je izpolnjevala merilo neinferiornosti (zgornja meja 95-odstotnega IZ pod 4 %).
Primarni opazovani dogodek in drugi izidi 48. teden (vključno z izidi glede na ključne izhodiščne dejavnike) za študiji FLAIR in ATLAS so prikazani v preglednicah 4 in 5.
Preglednica 4 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah FLAIR in ATLAS 48. teden
(»Snapshot« analiza)
| FLAIR | ATLAS | Združeni podatki | ||||
| kabotegravir + RPVN = 283 | CAR N = 283 | kabotegravir + RPVN = 308 | CAR N = 308 | kabotegravir + RPVN = 591 | CAR N = 591 | |
| HIV-1 RNK ≥50 kopij/ml†(%) | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10(1,7) |
| Razlika v zdravljenju % (95 % IZ)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNK <50 kopij/ml (%) | 265 (93,6) | 264(93,3) | 285 (92,5) | 294(95,5) | 550 (93,1) | 558(94,4) |
| Razlika v zdravljenju %(95 % IZ)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. teden (%) | 12 (4,2) | 12(4,2) | 18 (5,8) | 11(3,6) | 30 (5,1) | 23(3,9) |
| Razlogi | ||||||
| Prenehanje sodelovanja v študiji/prenehanj e jemanja zdravila v študiji zaradi neželenega dogodka alismrti (%) | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7(1,2) |
| Prenehanje sodelovanja v študiji/ prenehanje jemanja zdravila v študiji zaradi drugih razlogov(%) | 4 (1,4) | 10(3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16(2,7) |
| Manjkajoči podatki v oknu, toda sodelovanje vštudiji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Prilagojeno za izhodiščne stratifikacijske dejavnike.
† Vključuje preiskovance, ki so prenehali sodelovati zaradi pomanjkanja učinkovitosti, v času prenehanja niso bili v
supresiji.
N = število preiskovancev v vsaki terapevtski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = trenutna protiretrovirusna shema.
Preglednica 5 Delež preiskovancev s plazemsko HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml 48. teden glede na
ključne izhodiščne dejavnike (“Snapshot” izidi).
| Izhodiščni dejavniki | Združeni podatki iz študij FLAIR in ATLAS | ||
| kabotegravir + RPV N = 591n/N (%) | CAR N = 591n/N (%) | ||
| Izhodiščno številoCD4+ (celic/mm3) | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥ 350 do < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) | |
| Spol | moški | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| ženske | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | belci | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| črni Afričani/Američani | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| azijci/ostali | 0/52 | 0/48 | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Starost (leta) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Izhodiščna protivirusna terapija prirandomizaciji | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
ITM = indeks telesne mase PI = zaviralec proteaze
INI = zaviralec integraze
NNRTI = nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze
V študijah FLAIR in ATLAS so bile razlike v zdravljenju primerljive glede na izhodiščne značilnosti (število CD4+, spol, rasa, ITM, starost, izhodiščna tretja terapevtska skupina zdravil).
96. teden FLAIR
V študiji FLAIR so se rezultati po 96 tednih skladali z rezultati po 48 tednih. Delež preiskovancev s HIV- 1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml je bil v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina (n = 283) 3,2 % in v skupini s trenutno protiretrovirusno shemo (n = 283) 3,2 % (prilagojena razlika v zdravljenju med prvo in drugo skupino 0,0 [95 % IZ: -2,9; 2,9]). Delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi
< 50 kopij/ml je bil v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina 87 % in v skupini s trenutno protiretrovirusno shemo 89 % (prilagojena razlika v zdravljenju med prvo in drugo skupino -2,8 [95 % IZ: -8,2; 2,5]).
124. teden FLAIR Takojšnje injiciranje proti peroralnemu uvajalnem zdravljenju
V študiji FLAIR je bila v 124. tednu opravljena ocena varnosti in učinkovitosti za bolnike, ki so se v podaljšani fazi odločili za prehod (v 100. tednu) z abakavirja/dolutegravirja/lamivudina na kabotegravir plus rilpivirin. Preiskovanci so dobili možnost, da preklopijo s fazo peroralnega uvajalnega zdravljenja ali brez nje, tako da so ustvarili skupino s peroralnim uvajalnim zdravljenjem (n = 121) in skupino s takojšnjim injiciranjem (n = 111).
V 124. tednu je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml 0,8 % v skupini s peroralnim uvajalnim zdravljenjem in 0,9 % v skupini s takojšnjim injiciranjem. Delež virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 c/ml) je bil podoben v obeh skupinah, tako v skupini s peroralnim uvajalnim zdravljenjem (93,4 %), kot v skupini s takojšnjim injiciranjem (99,1 %).
Odmerjanje na vsaka 2 meseca
Bolniki z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev stabilni na predhodnem protiretrovirusnem zdravljenju) Učinkovitost in varnost injekcij kabotegravirja na vsaka 2 meseca so ocenili v eni randomizirani, multicentrični, odprti študiji neinferiornosti faze IIIb z vzporednimi skupinami, ATLAS-2M (207966). Primarna analiza je bila izvedena potem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali so predčasno prenehali sodelovati v študiji.
V študiji ATLAS-2M so 1.045 s HIV-1 okuženih preiskovancev, ki so predhodno že prejemali protiretrovirusno zdravljenje in so bili v virološki supresiji, randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje sheme injekcij kabotegravirja in rilpivirina ali enkrat na 2 meseca ali enkrat na mesec. Tisti preiskovanci, ki uvodoma niso bili zdravljeni s kabotegravirjem/rilpivirinom, so vsaj 4 tedne prejemali uvajalno peroralno zdravljenje z eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina na dan.
Preiskovanci, randomizirani na mesečne injekcije kabotegravirja (1. mesec 600 mg injekcija, od
2. meseca naprej 400 mg injekcija) in injekcije rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) so zdravljenje prejemali dodatnih 44 tednov. Preiskovanci, randomizirani v skupino, da so na 2 meseca prejemali injekcije kabotegravirjaa (600 mg injekcija 1., 2. in 4. mesec ter nato vsaka
2 meseca) in injekcije rilpivirina (900 mg injekcija 1., 2. in 4. mesec ter nato vsaka 2 meseca), so zdravljenje prejemali dodatnih 44 tednov. Pred randomizacijo je kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina 0 tednov prejemalo 63 % preiskovancev, od 1 do 24 tednov 13 % preiskovancev in > 24 tednov 24 % preiskovancev.
Izhodiščna mediana starost preiskovancev je bila 42 let, 27 % je bilo žensk, 27 % je bilo nebelcev, 4 % so bili stari ≥ 65 let in 6 % je imelo izhodiščno število celic CD4+ manj kot 350 celic/mm3; te značilnosti so bile primerljive med obema skupinama zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek v študiji ATLAS-2M je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi
≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (algoritem »Snapshot« za populacijo z namenom zdravljenja).
V študiji ATLAS-2M je bila kombinacija kabotegravirja in rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, po
48 tednih neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec, kar zadeva delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml (1,7 % med uporabo na 2 meseca, 1,0 % med uporabo vsak mesec). Prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec (0,8; 95 % IZ: -0,6; 2,2), je izpolnila merilo neinferiornosti (zgornja meja 95 % IZ pod 4 %).
Preglednica 6 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študiji ATLAS-2M 48. teden
(“Snapshot” analiza)
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | |
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Razlika v zdravljenju % (95 % IZ)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Razlika v zdravljenju % (95 % IZ)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Brez viroloških podatkov v oknu48. teden | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Razlogi: | ||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi neželenega dogodka alismrti (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Prenehanje sodelovanja v študijizaradi drugih razlogov (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Manjkajoči podatki v oknu, todasodelovanje v študiji (%) | 0 | 0 |
* Prilagojeno za izhodiščne stratifikacijske dejavnike.
† Vključuje preiskovance, ki so prenehali sodelovati zaradi pomanjkanja učinkovitosti, v času prenehanja niso bili v
supresiji.
N = število preiskovancev v vsaki terapevtski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = trenutna protivirusna shema.
Preglednica 7 Delež preiskovancev s plazemsko HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml 48. teden glede na
ključne izhodiščne dejavnike (“Snapshot” izidi).
| Izhodiščni dejavniki | Število HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml/skupajocenjenih (%) | ||
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | ||
| Izhodiščno število CD4+ celic (celic/mm3) | < 350 | 1/ 35 (2,9) | 1/ 27 (3,7) |
| 350 do < 500 | 1/ 96 (1,0) | 0/ 89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Spol | moški | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| ženske | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | belci | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| nebelci | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| črnci/afroameričani | 4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| nečrnci/afroameričani | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Starost (leta) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| Izhodiščni dejavniki | Število HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml/skupajocenjenih (%) | ||
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | ||
| 35 do < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Predhodna izpostavljenost CAB/RPV | nič | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 tednov | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 tednov | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ITM = indeks telesne mase
V študiji ATLAS-2M ni bilo klinično pomembnih razlik med zdravljenjema, kar zadeva primarni opazovani dogodek glede na izhodiščne značilnosti (število limfocitov CD4+, spol, rasa, ITM, starost in predhodna izpostavljenost kabotegravirju/rilpivirinu).
Rezultati učinkovitosti v 96. tednu so skladni z rezultati primarno opazovanega dogodka v 48. tednu. Kombinacija kabotegravirja z injekcijami rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, je bila neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec. Delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi ≥ 50 c/ml v 96. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca (n=522) in pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec (n=523) je bil 2,1 % oziroma 1,1 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,0; 95 % IZ: -0,6; 2,5]). Delež preiskovancev, ki so imeli RNA HIV-1 v plazmi < 50 c/ml v 96. tednu pri kombinaciji kabotegravirja z rilpivirinom, uporabljeni na 2 meseca, in kombinaciji kabotegravirja z rilpivirinom, uporabljeni vsak mesec, je bil 91 % oziroma 90,2 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [0,8; 95 % IZ: -2,8; 4,3]).
Rezultati učinkovitosti v 152. tednu so skladni z rezultati primarno opazovanega dogodka v 48. in
96. tednu. Kombinacija kabotegravirja z injekcijami rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, je bila neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec. V analizi ITT je bil delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi ≥ 50 c/ml v 152. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca (n=522) in uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec (n=523) 2,7 % oziroma 1,0 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,7; 95 % IZ: 0,1; 3,3]). V analizi ITT je bil delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi < 50 c/ml v 152. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca in uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec, 87 % oziroma 86 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirjaa z rilpivirinom, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,5; 95 % IZ: -2,6; 5,6]).
Post hoc analize
Multivariabilne analize združenih študij faze III (ATLAS v trajanju 96 tednov, FLAIR v trajanju 124 tednov in ATLAS-2M v trajanju 152 tednov), so preučile vpliv različnih dejavnikov na tveganje za CVF (confirmed virologic failure). Analiza izhodiščnih dejavnikov (BFA - baseline factor analysis) je preučila izhodiščne značilnosti virusov in preiskovancev ter odmerne sheme; multivariabilna analiza (MVA - multivariable analysis) pa je vključevala osnovne dejavnike in je upoštevala poizhodiščne predvidevane koncentracije zdravila v plazmi na CVF z regresijskim modeliranjem in postopkom izbire spremenljivk. Pri skupno 4291 človek-letih je bila neprilagojena stopnja incidence CVF 0,54 na 100 človek-let. Poročali so o 23 CVF (1,4 % od 1651 posameznikov v teh študijah).
BFA je pokazala, da so bile mutacije za odpornost proti rilpivirinu (razmerje incidence IRR=21,65; p<0,0001), HIV-1 podtipa A6/A1 (IRR=12,87; p<0,0001) in indeks telesne mase (IRR=1,09 pri povečanju za 1 enoto, p=0,04; IRR=3,97 pri ≥ 30 kg/m2, p=0,01) povezani s CVF. Druge spremenljivke,
vključno z uporabo na 4 tedne ali na 8 tednov, ženski spol ali mutacije za odpornost proti CAB/INSTI, niso bile značilno povezane s CVF. Kombinacija vsaj 2 od naslednjih ključnih izhodiščnih dejavnikov je bila povezana z večjim tveganjem za CVF: mutacije odpornosti proti rilpivirinu, HIV-1 podtipa A6/A1 ali ITM ≥ 30 kg/m2 (glejte preglednico 8).
Preglednica 8 Virološki izidi v prisotnosti ključnih izhodiščnih dejavnikov mutacij, z odpornostjo na rilpivirin, podtip A6/A11 in ITM ≥ 30 kg/m2
| Izhodiščni dejavniki (število) | Virološki uspehi (%)2 | Potrjen virološki neuspeh(%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| SKUPAJ(95 % interval zaupanja) | 1231/1431 (86,0)(84,1%, 87,8%) | 23/1431 (1,6)6(1.0%, 2,4%) |
1 Klasifikacija HIV-1 podtipa A1 ali A6 na podlagi Los Alamos National Library panela iz baze podatkov HIV Sequence (junij 2020)
2 Na podlagi FDA »Snapshot« algoritma RNK < 50 kopij/ml v 48. tednu za ATLAS, v 124. tednu za FLAIR, v
152. tednu za ATLAS-2M.
3 Definirano kot dve zaporedni meritvi HIV RNK > 200 kopij/ml.
4 Pozitivna napovedna vrednost (PNV) < 2 %; Negativna napovedna vrednost (NNV) 98,5 %; občutljivost 34,8 %;
specifičnost 71,7 %
5 PNV 19,3 %; NNV 99,1 %; občutljivost 47,8 %; specifičnost 96,7 %
6Nabor analiziranih podatkov z vsemi nemanjkajočimi sospremenljivkami za izhodiščne dejavnike (od skupno 1651
posameznikov)
Pri bolnikih z vsaj dvema od teh dejavnikov tveganja je bil delež preiskovancev, ki so imeli CVF, višji kot pri bolnikih z nobenim dejavnikom tveganja ali z enim dejavnikom tveganja, pri čemer so CVF odkrili pri 6/24 bolnikov [25,0 %, 95 % IZ (9,8 %, 46,7 %)], zdravljenih z režimom odmerjanja vsaka 2 meseca, in 5/33 bolnikov [15,2 %, 95 % IZ (5,1 %, 31,9 %)], zdravljenih z režimom odmerjanja na mesec.
Peroralna premostitev z drugimi ART
V retrospektivni analizi združenih podatkov iz 3 kliničnih študij (FLAIR, ATLAS-2M in LATTE- 2/študija 200056), je bilo vključenih 29 preiskovancev, ki so med zdravljenjem s kabotegravirjem prejemali peroralno premostitev z ART, ki ni kabotegravir, plus rilpivirin (alternativna peroralna premostitev) plus dolgodelujoče (LA - long acting) intramuskularne (IM) injekcije rilpivirina, v povprečnem trajanju 59 dni (25. in 75. percentil 53-135). Povprečna starost preiskovancev je bila 32 let, 14 % je bilo žensk, 31 % nebelcev, 97 % jih je prejemalo režim na osnovi zaviralca integraze (INI) za alternativno peroralno premostitev, 41 % jih je prejemalo NNRTI kot del njihovega alternativnega režima peroralne premostitve (vključno z rilpivirinom v 11/12 primerov) in 62 % jih je prejemalo NRTI. Trije preiskovanci so izstopili med preoralno premostitvijo ali kmalu po peroralni premostitvi zaradi razlogov, ki niso bili povezani z varnostjo. Večina (≥ 96 %) preiskovancev je ohranila virološko supresijo (plazemska HIV-1 RNA < 50 c/ml). Med premostitvijo z alternativno peroralno premostitvijo in v obdobju po alternativni peroralni premostitvi (do 2 injekciji kabotegravirja in rilpivirina po peroralni premostitvi) niso opazili nobenega primera CVF (plazemska HIV-1 RNA ≥ 200 c/ml).
Pediatrična populacija
Varnost, prenašanje in farmakokintika (PK - pharmacokinetics) dolgodelujoče oblike kabotegravirja za injiciranje v kombinaciji z dolgodelujočim rilpivirinom pri mladostnikih so bili ocenjeni v še vedno potekajoči multicentrični, odprti, neprimerjalni študiji faze I/II, MOCHA (IMPAACT 2017).
V kohorti 2 te študije je 144 mladostnikov z virusno supresijo prekinilo svoj predštudijski cART režim in prejemalo eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina enkrat dnevno vsaj 4 tedne, čemur so vsaka dva meseca sledile intramuskularne injekcije kabotegravirja (1. in 2. mesec: 600 mg in nato 600 mg vsaka dva meseca) in intramuskularne injekcije rilpivirina (1. in 2. mesec: 900 mg in nato 900 mg vsaka dva meseca).
V izhodišču je bila mediana starost udeležencev 15,0 let, mediana telesna masa je bila 48,5 kg (razpon: 35,2; 100,9), mediani ITM je bil 19,5 mg/m2 (razpon: 16,0; 34,3), 51,4 % je bilo žensk, 98,6 % je bilo nebelcev in 4 udeleženci so imeli število celic CD4+ manj kot 350 celic na mm3.
Protivirusna aktivnost je bila ocenjena kot sekundarni cilj, s 139 od 144 udeležencev (96,5 %) (snapshot algoritem) z virusno supresijo (plazemske HIV-1 RNK vrednosti < 50 c/ml) v 24. tednu.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s filmsko obloženimi tabletami in s suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem s kabotegravirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe s HIV-1. Glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi.
Odrasli
Farmakokinetika kabotegravirja je podobna pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV. Farmakokinetična variabilnost kabotegravirja je zmerna. V študijah faze I na zdravih preiskovancih je bil interindividualni CVb% za AUC, Cmax in Ctau v študijah zdravih preiskovancev od 26 do 34 %, v študijah s HIV-1 okuženih preiskovancev pa od 28 do 56 %. Intraindividualna variabilnost (CVw%) je nižja kot interindividualna variabilnost.
Preglednica 9 Farmakokinetični parametri po peroralnem jemanju kabotegravirja enkrat na dan pri odraslih udeležencih
| Faza odmerjanja | Režimodmerjanja | Geometrična sredina (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| peroralno | 30 mg | 145 | 8,0 | 4,6 |
| uvajalno | enkrat na dan | (93,5; 224) | (5,3; 11,9) | (2,8; 7,5) |
| zdravljenjec | ||||
a Vrednosti farmakokinetičnih parametrov so temeljile na individualnih post-hoc ocenah iz populacijskih
farmakokinetičnih modelov za bolnike v študijah FLAIR in ATLAS (n = 581)
b tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno jemanje
c Vrednosti farmakokinetičnih parametrov peroralnega uvajalnega zdravljenja predstavljajo stanje dinamičnega
ravnovesja.
Absorpcija
Po peroralni aplikaciji se kabotegravir hitro absorbira; za tablete je mediana Tmax 3 ure po odmerku. Pri
odmerjanju enkrat na dan je farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 7 dneh. Kabotegravir se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Hrana je povečala obseg absorpcije kabotegravirja. Biološka uporabnost kabotegravirja je neodvisna od vsebnosti obroka: hrana, bogata z maščobami, je povečala AUC(0-∞) kabotegravirja za 14 % in Cmax za 14 % glede na tešče. Ta povečanja niso bila klinično značilna.
Absolutna biorazpoložljivost kabotegravirja ni bila ugotovljena. Porazdelitev
Podatki in vitro kažejo, da je kabotegravir v veliki meri (> 99 %) vezan na humane plazemske proteine. Po jemanju peroralnih tablet je bil srednji navidezni volumen (Vz/F) v plazmi 12,3 l. Pri ljudeh je bil ocenjen plazemski Vc/F kabotegravirja 5,27 l in Vp/F 2,43 l. Te ocene volumnov, če predpostavljamo visoko biorazpoložljivost, kažejo na to, da se nekaj kabotegravirja porazdeli v zunajcelični prostor.
Kabotegravir je prisoten v ženskem in moškem genitalnem traktu. Mediano razmerje cervikalno in vaginalno tkivo:plazma je bilo od 0,16 do 0,28 in mediano razmerje rektalno tkivo:plazma je bilo ≤ 0,08 po eni 400 mg intramuskularni injekciji (i.m.) 4, 8 in 12 tednov po odmerjanju.
Kabotegravir je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CSF, cerebrospinal fluid). Pri s HIV okuženih preiskovancih, ki so prejemali shemo z injekcijami kabotegravirja in rilpivirina, je bilo razmerje koncentracije kabotegravirja med CSF in plazmo [mediana (razpon)] (n = 16) 0,003 (razpon: od 0,002 do 0,004) po enem tednu v stanju dinamičnega ravnovesja po injekciji dolgodelujočega kabotegravirja (uporabljenega na 4 tedne ali na 8 tednov). Skladno s terapevtskimi koncentracijami kabotegravirja v CSF, je bila CSF HIV-1 RNK (n = 16) < 50 celic/ml pri 100 % in < 2 celici/ml pri 15/16 (94 %) preiskovancev. Hkrati je bila plazemska HIV-1 RNK (n = 18) < 50 celic/ml pri 100 % in < 2 celici/ml pri 12/18 (66,7 %) preiskovancev.
In vitro kabotegravir ni bil substrat organskega anionskega polipeptidnega prenašalca (OATP - organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ali organskega kationskega prenašalca (OCT1, organic cation transporter).
Biotransformacija
Kabotegravir se presnavlja predvsem preko glukuronidacije z UGT1A1 in v manjši meri z UGT1A9. Kabotegravir je prevladujoča spojina, ki kroži v plazmi in predstavlja > 90 % celotnega plazemskega reaktivnega izotopa ogljika. Po peroralnem zaužitju se kabotegravir pri ljudeh izloča predvsem preko metabolizma; izločanje nespremenjenega kabotegravirja skozi ledvice je majhno (< 1 % odmerka). Sedeminštirideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka kabotegravirja se nespremenjenega izloči z blatom. Ni znano, ali je vsa ali del te količine neabsorbirano zdravilo ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini razgradi, tako da nastane osnovna spojina. Opazili so, da je bil kabotegravir prisoten v duodenalnih vzorcih žolča. Glukuronidni presnovek je bil prisoten tudi v nekaterih, ampak ne vseh, duodenalnih vzorcih žolča. Sedemindvajset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči z urinom, predvsem v obliki glukuronidnega presnovka (75 % iz urina pridobljenega radioaktivnega materiala, 20 % celotnega odmerka).
Kabotegravir ni klinično pomemben zaviralec naslednjih encimov in prenašalcev: CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 in UGT2B17, P-gp, BCRP, eksportna črpalka žolčnih soli (BSEP - bile salt export pump), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, prenašalci za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE - multidrug and toxin extrusion) 1, MATE 2-K, z odpornostjo proti več zdravilom povezani protein (MRP - multidrug resistance-associated protein) 2 ali MRP4.
Izločanje
Povprečni končni razpolovni čas kabotegravirja je 41 ur, navidezni očistek kabotegravirja (CL/F) pa 0,21 l na uro.
Polimorfizmi
V meta analizi preskušanj zdravih in s HIV okuženih preiskovancev so s HIV okuženi preiskovanci z UGT1A1 genotipi s slabo presnovo kabotegravirja imeli 1,3- do 1,5-kratno povprečno povečanje AUC, Cmax in Ctau kabotegravirja v stanju dinamičnega ravnovesja po administraciji dolgodelujoče injekcije v primerjavi s preiskovanci z genotipi, povezanimi z normalnim metabolizmom preko UGT1A1. Te razlike se ne smatrajo za klinično pomembne. Prilagoditev odmerka pri preiskovancih s polimorfizmom UGT1A1 ni potrebna.
Posebne populacije bolnikov
Spol
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva spola na
izpostavljenost kabotegravirju, zato na podlagi spola odmerkov ni treba prilagajati.
Rasa
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost
kabotegravirju, zato na podlagi rase odmerkov ni treba prilagajati.
Indeks telesne mase (ITM)
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva ITM-ja na izpostavljenost kabotegravirju, zato na podlagi ITM-ja odmerkov ni treba prilagajati.
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza kabotegravirja ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti na izpostavljenost kabotegravirju. Farmakokinetični podatki za kabotegravir pri preiskovancih, starejših od 65 let, so omejeni.
Okvara ledvic
Med preiskovanci s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 15 do < 30 ml/min in ki niso na dializi) in ujemajočimi zdravimi preiskovanci niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Bolnikom z blago, zmerno ali hudo (brez dialize) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih na dializi kabotegravirja niso raziskali.
Okvara jeter
Med preiskovanci z zmerno okvaro jeter in ujemajočimi zdravimi preiskovanci niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (Child-Pugh stopnja A ali B). Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh stopnja C) na farmakokinetiko kabotegravirja niso raziskali.
Pediatrična populacija
Populacijske farmakokinetične simulacije niso pokazale klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med mladostniki (starimi najmanj 12 let in s telesno maso 35 mg ali več) in s HIV-1 okuženimi ter neokuženimi odraslimi udeleženci iz razvojnega programa za kabotegravir, zato prilagoditev odmerka za mladostnike, ki tehtajo ≥ 35 kg, ni potrebna.
Preglednica 10 Farmakokinetični parametri po jemanju kabotegravirja peroralno enkrat na dan
pri mladostnikih, starih 12 do manj kot 18 let (≥ 35 kg)
| Faza odmerjanja | Režimodmerjanja | Geometrična sredina (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Peroralnouvajalno zdravljenjec | 30 mg enkrat dnevno | 203 (136, 320) | 11 (7,4; 16,6) | 6,4 (4,2; 10,5) |
a Vrednosti farmakokinetičnih parametrov so temeljile na individualnih post-hoc ocenah iz populacijskih farmakokinetičnih modelov tako za s HIV-1 okuženo mladostniško populacijo (n = 147) s telesno maso 35,2 – 98,5 kg, kot za s HIV-1 neokuženo mladostniško populacijo (n = 62) s telesno maso 39,9 – 167 kg.
b tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno jemanje.
c Vrednosti farmakokinetičnih parametrov peroralnega uvajalnega zdravljenja predstavljajo stanje dinamičnega
ravnovesja.
Farmacevtski podatki - Vocabria 30 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460) hipromeloza (E464)
natrijev karboksimetilškrob
magnezijev stearat Obloga tablete
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521)
Bele plastenke iz HDPE (polietilen visoke gostote), zaprte z za otroke varnimi polipropilenskimi zaporkami in s polietilenom prevlečenim indukcijsko varjenim tesnilom. Ena plastenka vsebuje 30 filmsko obloženih tablet.