NUBEQA 300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - NUBEQA 300 mg
Zdravilo NUBEQA je indicirano za zdravljenje odraslih moških z:
-
nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (nmCRPC, nonmetastatic castration resistant prostate cancer), pri katerih obstaja visoko tveganje za pojav metastaz (glejte poglavje 5.1);
-
metastatskim, hormonsko občutljivim rakom prostate (mHSPC, metastatic hormone-sensitive prostate cancer) v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (glejte poglavje 5.1);
-
metastatskim, hormonsko občutljivim rakom prostate (mHSPC) v kombinaciji z docetakselom in zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka prostate.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 600 mg darolutamida (dve tableti po 300 mg) dvakrat na dan, kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 1200 mg (glejte poglavje 5.2).
Zdravljenje z darolutamidom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z agonistom ali antagonistom lutropin sproščajočega hormona (LHRH, luteinising hormone- releasing hormone) (analog GnRH).
Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate (mHSPC) – zdravljenje z darolutamidom v kombinaciji z docetakselom
Bolniki z mHSPC morajo zdravljenje z darolutamidom začeti v kombinaciji z docetakselom (glejte poglavje 5.1). Prvega od 6 ciklov zdravljenja z docetakselom morajo prejeti v 6 tednih po začetku zdravljenja z darolutamidom. Upoštevati je treba priporočila v informacijah o zdravilu, ki vsebuje docetaksel. Zdravljenje z darolutamidom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov, tudi v primeru odložitve, prekinitve ali opustitve cikla zdravljenja z docetakselom.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti čim prej, ko se spomni, pred naslednjim načrtovanim odmerkom. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka hkrati, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Sprememba odmerka
Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nevzdržni neželeni učinki, povezani z uporabo darolutamida (glejte poglavji 4.4 in 4.8), je treba uporabo zdravila začasno prekiniti ali zmanjšati odmerjanje na 300 mg dvakrat na dan, dokler se simptomi ne izboljšajo. Zdravljenje lahko nato nadaljujemo z odmerkom 600 mg dvakrat na dan.
Zmanjšanje odmerka pod 300 mg dvakrat na dan ni priporočljivo, ker učinkovitost ni bila dokazana. Posebne populacije
Starostniki
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2), ki niso na hemodializi, je priporočeni začetni odmerek 300 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.
Razpoložljivih podatkov o farmakokinetiki darolutamida pri zmerni okvari jeter je malo. Darolutamida niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter (razreda Child-Pugh B in C) je priporočeni začetni odmerek 300 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2.).
Pediatrična populacija
Darolutamid ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe
Zdravilo NUBEQA je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba vzeti cele s hrano (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnice ali ženske v rodni dobi (glejte poglavje 4.6).
Okvara ledvic
Razpoložljivih podatkov pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je malo.
Pri teh bolnikih bi bila izpostavljenost lahko povečana, zato jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
Razpoložljivih podatkov pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je malo, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa darolutamida niso preučevali.
Pri teh bolnikih bi bila izpostavljenost lahko povečana, zato jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Nedavne bolezni srca in ožilja
V klinične študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli v predhodnih 6 mesecih katero od klinično pomembnih bolezni srca in ožilja, vključno z možgansko kapjo, miokardnim infarktom, hudo/nestabilno angino pektoris, obvodom koronarne/periferne arterije in simptomatskim kongestivnim srčnim popuščanjem. Zato varnost darolutamida pri teh bolnikih ni bila dokazana.
Če se predpiše zdravilo NUBEQA, je pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja treba zdraviti te bolezni v skladu s smernicami.
Hepatotoksičnost
V primeru, da nenormalni izvidi krvnih preiskav za oceno delovanja jeter kažejo na idiosinkratično z zdravili povzročeno okvaro jeter, je treba zdravljenje z darolutamidom trajno prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Sočasna uporaba drugih zdravil
Uporaba močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp med zdravljenjem z darolutamidom lahko zniža koncentracijo darolutamida v plazmi in ni priporočljiva, razen če ni drugih možnosti zdravljenja. Treba je razmisliti o izbiri nadomestnega sočasnega zdravila, pri katerem je možnost za indukcijo CYP3A4 ali P-gp manjša (glejte poglavje 4.5).
Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov za substrate BCRP, OATP1B1 in OATP1B3, saj pri sočasnem dajanju z darolutamidom lahko pride do povečanja koncentracije teh substratov v plazmi.
Sočasnemu dajanju z rosuvastatinom se je treba izogibati, razen če ni drugih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT
Pri bolnikih z anamnezo dejavnikov tveganja za podaljšanje intervala QT in pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), mora zdravnik pred začetkom zdravljenja z zdravilom NUBEQA oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, vključno z možnostjo pojava Torsade de pointes.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo NUBEQA vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Učinki drugih zdravil na darolutamid
Induktorji CYP3A4 in P-gp
Darolutamid je substrat za CYP3A4 in P-glikoprotein (P-gp).
Uporaba močnih in zmernih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. karbamazepin, fenobarbital, šentjanževka, fenitoin in rifampicin) med zdravljenjem z darolutamidom ni priporočljiva, razen če ni drugih možnosti zdravljenja. Treba je razmisliti o izbiri drugega sočasnega zdravila, ki nima ali ima šibek potencial za indukcijo CYP3A4 ali P-gp.
Večkratno dajanje rifampicina (600 mg), močnega induktorja CYP3A4 in P-gp, z enkratnim odmerkom darolutamida (600 mg) skupaj s hrano, je povzročilo 72-odstotno zmanjšanje povprečne izpostavljenosti (AUC0–72) in 52-odstotno zmanjšanje vrednosti Cmax darolutamida.
Zaviralci CYP3A4, P-gp in BCRP
Darolutamid je substrat za CYP3A4, P-gp in za protein odpornosti za raka dojke (BCRP, breast cancer resistance protein).
V primeru dajanja zaviralcev CYP3A4, P-gp ali BCRP ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravil. Darolutamid se lahko daje sočasno z zaviralci CYP3A4, P-gp ali BCRP. Sočasna uporaba darolutamida s kombinacijo močnega zaviralca CYP3A4 in P-gp poveča izpostavljenost darolutamida, kar lahko poveča tveganje za neželene učinke darolutamida.
Priporočljivo je bolj pogosto spremljanje bolnikov glede neželenih učinkov darolutamida in, če je potrebno, spremeniti odmerek darolutamida.
Dajanje itrakonazola (200 mg dvakrat na dan prvi dan in enkrat na dan naslednjih 7 dni), močnega zaviralca CYP3A4, P-gp in BCRP, z enkratnim odmerkom darolutamida (600 mg peti dan skupaj s hrano) je povzročilo 1,7-kratno povečanje povprečne izpostavljenosti (AUC0–72) in 1,4-kratno povečanje vrednosti Cmax darolutamida.
Zaviralci UGT1A9
Darolutamid je substrat za UGT1A9.
V primeru dajanja zaviralcev UGT1A9 ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravil.
Darolutamid se lahko daje sočasno z zaviralci UGT1A9.
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da sočasna uporaba zaviralcev UGT1A9 z darolutamidom povzroči 1,2-kratno povečanje izpostavljenosti (AUC0-72) darolutamida.
Docetaksel
Pri bolnikih z mHSPC uporaba darolutamida v kombinaciji z docetakselom ni povzročila klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki darolutamida (glejte poglavje 5.1).
Učinki darolutamida na druga zdravila
Substrati za BCRP, OATP1B1 in OATP1B3
Darolutamid je zaviralec proteina odpornosti za raka dojke (BCRP) in polipeptidnih prenašalcev organskih anionov (OATP, organic anion transporting polypeptides) 1B1 in 1B3.
Sočasnemu dajanju rosuvastatina se je treba izogibati, razen če ni drugih možnosti zdravljenja. Treba je razmisliti o izbiri drugega sočasnega zdravila z manjšim potencialom za zaviranje BCRP, OATP1B1 in OATP1B3.
Dajanje darolutamida (600 mg dvakrat na dan 5 dni) pred sočasnim dajanjem enkratnega odmerka rosuvastatina (5 mg) skupaj s hrano je povzročilo približno 5-kratno povečanje povprečne izpostavljenosti (AUC) in Cmax rosuvastatina.
Sočasnemu dajanju darolutamida s substrati za BCRP se je treba izogibati, če je mogoče. Sočasno dajanje darolutamida lahko poveča plazemske koncentracije drugih substratov za BCRP,
OATP1B1 in OATP1B3 (npr. metotreksat, sulfasalazin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin). Zato je priporočljivo spremljati bolnike glede neželenih učinkov substratov za BCRP, OATP1B1 in OATP1B3. Poleg tega je treba pri sočasnem dajanju z darolutamidom upoštevati ustrezna priporočila v informacijah o zdravilu za te substrate.
Substrati za P-gp
Pri dajanju substratov za P-gp ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravil. Darolutamid se lahko daje sočasno s substrati za P-gp (npr. digoksin, verapamil ali nifedipin). Sočasno dajanje darolutamida skupaj z dabigatran eteksilatom, ki je substrat, občutljiv za P-gp, ni pokazalo morebitnega povečanja izpostavljenosti (vrednosti AUC in Cmax) dabigatrana.
Substrati za CYP3A4
Darolutamid je blag induktor CYP3A4.
Pri dajanju substratov za CYP ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravil. Darolutamid se lahko daje sočasno s substrati za CYP (npr. varfarin, L-tiroksin, omeprazol).
Dajanje darolutamida (600 mg dvakrat na dan 9 dni) pred sočasnim dajanjem enkratnega odmerka midazolama (1 mg), ki je substrat, občutljiv za CYP3A4, skupaj s hrano, je povzročilo 29-odstotno zmanjšanje povprečne izpostavljenosti (AUC) in 32-odstotno zmanjšanje vrednosti Cmax midazolama. In vitro darolutamid ni zaviral presnove izbranih substratov za CYP v klinično pomembnih koncentracijah.
Docetaksel
Pri bolnikih z mHSPC uporaba darolutamida v kombinaciji z docetakselom ni povzročila klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki docetaksela (glejte poglavje 5.1).
Zdravila, ki podaljšujejo interval QT
Ker lahko zdravljenje z odtegnitvijo androgenov podaljša interval QT, je potrebno skrbno oceniti sočasno uporabo z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko povzročijo Torsade de pointes. Med temi zdravili so antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) ali razreda III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin in antipsihotiki (npr. haloperidol).
To zdravilo ni indicirano pri ženskah v rodni dobi. Zdravila se ne sme uporabljati pri ženskah, ki so ali bi lahko bile noseče ali doječih materah (glejte poglavji 4.1 in 4.3).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ni znano, ali se darolutamid ali njegovi presnovki pojavijo v semenski tekočini. Če ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, mora med zdravljenjem z zdravilom NUBEQA in še 1 teden po zaključenem zdravljenju uporabljati visoko učinkovito kontracepcijsko metodo (ki je neuspešna pri
< 1 % žensk na leto) za preprečevanje nosečnosti. Nosečnost
Darolutamid lahko zaradi svojega mehanizma delovanja povzroči poškodbe ploda. Predkliničnih študij o škodljivih vplivih darolutamida na sposobnost razmnoževanja niso izvedli (glejte poglavje 5.3).
Ni znano, ali se darolutamid ali njegovi presnovki pojavijo v semenski tekočini. Če ima bolnik spolne odnose z nosečnico, mora med zdravljenjem z zdravilom NUBEQA in še 1 teden po zaključenem zdravljenju uporabljati kondom. Preprečiti je treba prenos semenske tekočine na nosečnico, ker izpostavljenost ploda zaviralcu androgenih receptorjev lahko vpliva na njegov razvoj.
Dojenje
Ni znano, ali se darolutamid ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študij na živalih za oceno izločanja darolutamida ali njegovih presnovkov v materino mleko niso izvedli (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Plodnost
Podatkov o vplivu darolutamida na plodnost pri ljudeh ni.
Glede na študije na živalih, zdravilo NUBEQA lahko vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo NUBEQA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opaženi neželeni učinki pri bolnikih z:
-
nmCRPC ali mHSPC, ki prejemajo darolutamid, so utrujenost/astenična stanja (13,7 %);
-
mHSPC, ki prejemajo darolutamid v kombinaciji z docetakselom, so izpuščaj (16,6 %) in hipertenzija (13,8 %).
Za dodatne informacije o varnosti dajanja darolutamida v kombinaciji z drugimi zdravili glejte informacije o vsakem posameznem zdravilu.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Opaženi neželeni učinki pri bolnikih z nmCRPC ali mHSPC, zdravljenih z darolutamidom, so navedeni v preglednici 1. Opaženi neželeni učinki pri bolnikih z mHSPC, zdravljenih z darolutamidom v kombinaciji z docetakselom, so navedeni v preglednici 2.
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih. Razvrščeni so glede na pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z nmCRPC ali mHSPC, zdravljenih z darolutamidom, v študijah ARAMIS in ARANOTEa
Organski sistem (MedDRA) Zelo pogosti Pogosti Srčne bolezni ishemična bolezen srcab srčno popuščanjec Bolezni kože in podkožja izpuščajd Bolezni mišično-skeletnega sistemain vezivnega tkiva bolečine v okončinahzlomi Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije utrujenost/astenična stanjae Preiskavef znižano število nevtrofilcev povečane vrednosti bilirubina v krvipovečane vrednosti ALT povečane vrednosti AST a mediano trajanje izpostavljenosti pri bolnikih, zdravljenih z darolutamidom, v študijah ARAMIS in ARANOTE je bilo 18,2 meseca (razpon: od 0,0 do 44,3 meseca), pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 11,6 meseca (razpon: od 0,0 do 40,5 meseca)
b vključuje arteriosklerozo koronarne arterije, koronarna bolezen, okluzijo koronarne arterije, stenozo koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, akutni miokardni infarkt, angino pektoris, nestabilno angino, miokardni infarkt, miokardno ishemijo
c vključuje srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje, kronično srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, kardiogeni šok, srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem
d vključuje izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, eritem, dermatitis
e vključuje utrujenost in astenijo, letargijo in slabo počutje
f skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 5.0; pogostnost temelji na vrednostih, ki so jih poročali kot odstopanja od normalnih laboratorijskih vrednosti
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z mHSPC, zdravljenih z darolutamidom v kombinaciji z docetakselom, v študiji ARASENSa,b
Organski sistem (MedDRA) Zelo pogosti Pogosti Žilne bolezni hipertenzijac Bolezni kože in podkožja izpuščajd,e Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva zlomi Motnje reprodukcije in dojk ginekomastija Preiskavef znižano število nevtrofilcev povečane vrednosti bilirubina v krvipovečane vrednosti ALT povečane vrednosti AST a mediano trajanje izpostavljenosti pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, je bilo 41,0 meseca (razpon: od 0,1 do 56,5 meseca), pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela, pa 16,7 meseca (razpon: od 0,3 do 55,8 meseca)
b pojavljanje neželenih učinkov ni nujno povezano zgolj z darolutamidom, temveč je lahko tudi posledica drugih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z njim
c vključuje hipertenzijo, zvišan krvni tlak, hipertenzivno nujno stanje
d vključuje izpuščaj, medikamentni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, folikularni izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, pustulozni izpuščaj, vezikulozni izpuščaj, eritem, dermatitis
e pojavnost je bila največja v prvih 6 mesecih zdravljenja
f skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (CTCAE), različica 4.03; pogostnost temelji na vrednostih, ki so jih poročali kot odstopanja od normalnih laboratorijskih vrednosti
Opis izbranih neželenih učinkov
Preiskave delovanja jeter
Pri zdravljenju z darolutamidom so poročali o primerih idiosinkratične z zdravili povzročene okvare jeter s povečanimi vrednostmi alanin aminotransferaze (ALT) in/ali aspartat aminotransferaze (AST) stopnje 3 in 4 na ≥ 5-kratnik oziroma ≥ 20-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ULN, upper limit of normal), vključno s povečanjem vrednosti transaminaz in sočasnimi povečanimi vrednostmi celokupnega bilirubina na ≥ 2-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Okvare jeter so se pojavile od 1 meseca do 12 mesecev po začetku zdravljenja z darolutamidom. V mnogih primerih so povečanja vrednosti ALT in AST po ukinitvi zdravljenja z darolutamidom izzvenela. Glede posebnih priporočil glejte poglavje 4.4.
Nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate (nmCRPC) in metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate (mHSPC) – zdravljenje z darolutamidom
Utrujenost
O utrujenosti/asteničnih stanjih so poročali pri 13,7 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 11,7 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. O dogodkih največ 3. stopnje so poročali pri 0,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 0,9 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Utrujenost (brez astenije, letargije ali slabega počutja) se je pojavila pri večini bolnikov (10,0 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in 8,5 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom).
Zlomi
Zlomi so se pojavili pri 4,1 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 3,2 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom.
Ishemična bolezen srca in srčno popuščanje
Ishemična bolezen srca se je pojavila pri 3,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 2,2 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Dogodki 5. stopnje so se pojavili pri 0,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in 0,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Srčno popuščanje se je pojavilo pri 1,6 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 0,9 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom.
Znižano število nevtrofilcev
O znižanju števila nevtrofilcev kot odstopu od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 17,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 7,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Mediani čas do najnižje vrednosti je bil 225 dni. Odstopi od normalnih laboratorijskih vrednosti so se kazali predvsem kot 1. ali 2. stopnje. O znižanem številu nevtrofilcev 3. stopnje so poročali pri 2,6 % bolnikov in pri 0,3 % bolnikov o znižanem številu nevtrofilcev 4. stopnje. Zaradi nevropenije je bilo zdravljenje prekinjeno samo pri enem bolniku. Nevtropenija je bila bodisi prehodna ali reverzibilna (83 % bolnikov) in ni bila povezana z klinično pomembnimi znaki ali simptomi.
Povečane vrednosti bilirubina v krvi
O povečanih vrednostih bilirubina kot odstopu od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 16,1 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 6,1 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Epizode povečanja so bila večinoma 1. ali 2. stopnje in niso bila povezana s klinično pomembnimi znaki ali simptomi; po prekinitvi jemanja darolutamida so izzvenela. O povečanju vrednosti bilirubina 3. in 4. stopnje so poročali pri 0,2 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 0 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom je bil povprečni čas do prvega povečanja vrednosti bilirubina 187 dni, povprečno trajanje prve epizode pa 172 dni. Pri enem bolniku je bilo zdravljenje prekinjeno zaradi povečanja vrednosti bilirubina.
Povečane vrednosti ALT in AST
O povečanih vrednostih ALT kot odstopu od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 13,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 9,7 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. O povečanih vrednostih AST kot odstopu od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 22,0 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 13,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. Epizode povečanja so bila večinoma 1. ali 2. stopnje in niso bila povezana s
klinično pomembnimi znaki ali simptomi, po prekinitvi jemanja darolutamida pa so izzvenele. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi povečanja vrednosti AST. O povečanju vrednosti ALT 3. in
4. stopnje so poročali pri 0,9 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 0,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. O povečanju vrednosti AST 3. in 4. stopnje so poročali pri 1,2 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, in pri 0,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s placebom. V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, je bil povprečni čas do prvega povečanja vrednosti ALT 253 dni, do povečanja vrednosti AST pa 257 dni. Povprečno trajanje prve epizode povečanja vrednosti ALT je bilo 122 dni, povečanja vrednosti AST pa 121 dni. Dva bolnika sta prekinila zdravljenje zaradi povečanja vrednosti ALT, 3 bolniki pa zaradi povečanja vrednosti AST.
Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate (mHSPC) – zdravljenje z darolutamidom v kombinaciji z docetakselom
Hipertenzija
V študiji ARASENS so o hipertenziji poročali pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 9,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. O hipertenziji 3. stopnje so poročali pri 6,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, v primerjavi s 3,5 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. Po en bolnik v vsaki skupini zdravljenja je imel hipertenzijo 4. stopnje.
V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela, so poročali o enem primeru hipertenzije 5. stopnje z arteriosklerozo 5. stopnje. Ta bolnik je imel dolgo anamnezo hipertenzije in kajenja, primer pa se je pojavil več kot 3 leta po začetku zdravljenja z darolutamidom. V obeh skupinah zdravljenja so o dogodkih hipertenzije pogosteje poročali pri bolnikih brez hipertenzije v anamnezi.
Zlomi
Zlomi so se pojavili pri 7,5 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 5,1 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela.
Znižano število nevtrofilcev
O znižanem številu nevtrofilcev kot odstopu od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 50,6 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 45,5 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. O znižanem številu nevtrofilcev 3. in 4. stopnje so poročali pri 34,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 31,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. V obeh krakih zdravljenja sta bili pojavnosti znižanja števila nevtrofilcev in nevtropenije največji v prvih mesecih zdravljenja, nato pa sta se pojavnost in jakost dogodkov zmanjšali.
Povečane vrednosti bilirubina v krvi
O povečanih vrednostih bilirubina kot odstopanju od normalnih laboratorijskih vrednosti so poročali pri 19,6 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 10,0 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. Dogodki so bili večinoma 1. ali 2. stopnje. O povečanih vrednostih bilirubina 3. stopnje oziroma 4. stopnje so poročali pri 0,5 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 0,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo placeba in docetaksela.
Povečane vrednosti ALT in AST
O povečanih vrednostih alanin aminotransferaze (ALT) kot odstopanju od normalnih laboratorijskih vrednosti, so poročali pri 42,3 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 38,0 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. O povečanih vrednostih aspartat aminotransferaze (AST) kot odstopanju od normalnih laboratorijskih vrednosti, so poročali pri 43,9 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 39,3 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela. Povečane vrednosti ALT in AST so bile večinoma
1. stopnje. O povečanih vrednostih ALT 3. in 4. stopnje so poročali pri 3,7 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 3,0 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docataksela. O povečanih vrednostih AST 3. in 4. stopnje so poročali pri 3,6 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in pri 2,3 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo placeba in docataksela.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek darolutamida, ki je bil klinično preučevan, je bil 900 mg dvakrat na dan, kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 1800 mg. Pri tem odmerku niso opazili toksičnih učinkov, zaradi katere bi bilo treba omejiti odmerek.
Glede na nasičeno absorpcijo (glejte poglavje 5.2) in odsotnost dokazov o akutni toksičnosti se ne pričakuje, da bi darolutamid, v odmerkih, večjih od priporočenega, privedel do toksičnosti.
V primeru vnosa večjega odmerka, kot je priporočen, se lahko zdravljenje z darolutamidom nadaljuje z naslednjim načrtovanim odmerkom.
Za darolutamid ni specifičnega antidota in simptomi prevelikega odmerjanja niso ugotovljeni.
Farmakološke lastnosti - NUBEQA 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, antiandrogeni; oznaka ATC: L02BB06 Mehanizem delovanja
Darolutamid je zaviralec androgenih receptorjev (AR) s fleksibilno strukturo polarno-substituiranega pirazola, ki se z veliko afiniteto veže neposredno na ligand-vezavno domeno receptorja.
Darolutamid kompetitivno zavira vezavo androgenov, prenos AR v jedro in z androgenskimi receptorji posredovano transkripcijo. Glavni presnovek, ketodarolutamid, kaže podobno in vitro aktivnost kot darolutamid. Zdravljenje z darolutamidom zmanjša proliferacijo tumorskih celic prostate, kar povzroči močno protitumorsko aktivnost.
Farmakodinamični učinki
Po peroralnem dajanju 600 mg darolutamida dvakrat na dan niso opazili podaljšanja srednjega intervala QTcF (tj. več kot 10 ms) v primerjavi s placebom.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost sta bili dokazani v 3 randomiziranih, s placebom nadzorovanih multicentričnih študijah III. faze pri bolnikih z nmCRPC (študija ARAMIS) in mHSPC (študiji ARANOTE in ARASENS). Vsi bolniki so sočasno prejemali agonist ali antagonist lutropin sproščajočega hormona (LHRH) ali so imeli obojestransko orhidektomijo.
Nemetastatski, na kastracijo odporen rak prostate (nmCRPC) – zdravljenje z darolutamidom Učinkovitost in varnost darolutamida sta bili ocenjeni v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji III. faze (ARAMIS) pri bolnikih z nemetastatskim (kot je ocenjeno z običajnim slikanjem s CT, scintigrafijo kosti, MR), na kastracijo odpornim rakom prostate, s časom podvojitve prostatičnega specifičnega antigena (PSADT, prostate-specific antigen doubling time)
≤ 10 mesecev.
Bolniki so bili vključeni v preskušanje, če so pri treh meritvah v razmaku vsaj 1 tedna, po doseženi najnižji vrednosti prostatičnega specifičnega antigena (PSA) med zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov, imeli povečane vrednosti PSA; PSA ≥ 2 ng/ml ob presejalnem testu in raven testosterona v serumu na ravni kastracije < 1,7 nmol/l.
Bolniki z epileptičnimi napadi v anamnezi so bili lahko vključeni v študijo. V skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, je bilo vključenih 12 bolnikov (0,21 %) z epileptičnimi napadi v anamnezi.
Bolniki z nenadzorovano hipertenzijo ali nedavno (v preteklih 6 mesecih) možgansko kapjo, miokardnim infarktom, hudo/nestabilno angino pektoris, obvodom koronarne/periferne arterije, kongestivnim srčnim popuščanjem razreda III ali IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA, New York Heart Association) so bili izključeni iz študije.
V študijo niso bili vključeni bolniki s predhodnim zdravljenjem z zaviralci androgenih receptorjev druge generacije, kot so enzalutamid, apalutamid in darolutamid, ali zaviralci encima CYP17, kot je abirateronacetat, ter bolniki, ki so prejemali odmerek sistemskih kortikosteroidov, večji od odmerka, ki ustreza 10 mg prednizona/dan v 28 dneh pred randomizacijo.
Skupno je bilo randomiziranih 1509 bolnikov v razmerju 2 : 1 za prejemanje bodisi 600 mg darolutamida peroralno dvakrat na dan (n = 955) ali ujemajočega se placeba (n = 554).
Bolniki s pelvičnimi bezgavkami, velikosti < 2 cm v kratki osi pod aortno bifurkacijo so bili lahko vključeni v študijo. Odsotnost ali prisotnost metastaz so ocenili pri neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. V te analize je bilo vključenih 89 bolnikov, ki so jim retrospektivno ugotovili metastaze pred začetkom zdravljenja. Randomizacija je bila stratificirana glede na čas podvojitve prostatičnega specifičnega antigena (PSADT, prostate-specific antigen doubling time) (≤ 6 mesecev ali > 6 mesecev) in uporabo tarčnega zdravljenja za zaviranje osteoklastov ob vključitvi v študijo (da ali ne).
Naslednje demografske značilnosti bolnikov in značilnosti bolezni so bile uravnotežene med skupinama zdravljenja. Mediana starosti je bila 74 let (razpon 48–95), od tega je bilo 9 % bolnikov starih 85 let ali več. Porazdelitev glede na raso je bila 79 % belcev, 13 % pripadnikov azijske rase in 3 % pripadnikov črne rase. Ob diagnozi je bila pri večini bolnikov ocena po Gleasonu 7 ali več
(73 %). Mediana PSADT je bila 4,5 meseca. Devet odstotkov (9 %) bolnikov je imelo predhodno orhidektomijo, 25 % bolnikov je imelo predhodno prostatektomijo in 50 % bolnikov je imelo vsaj eno predhodno radioterapijo. Šestinsedemdeset odstotkov (76 %) bolnikov je prejelo več kot eno predhodno antihormonsko zdravljenje. Bolniki so imeli ob vključitvi v študijo oceno stanja zmogljivosti po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0
(69 %) ali 1 (31 %).
Zdravljenje z darolutamidom se je nadaljevalo do radiološko potrjenega napredovanja bolezni, kot je ocenjeno z običajnim slikanjem (CT, scintigrafija kosti, MR) s slepim centralnim pregledom, do nesprejemljivih toksičnih učinkov ali umika bolnika iz študije.
Primarni cilj učinkovitosti je bilo preživetje brez metastaz (MFS, metastasis free survival). Sekundarni cilji učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS, overall survival), čas do napredovanja bolečine, čas do začetka prve citotoksične kemoterapije za raka prostate in čas do prvih simptomatskih skeletnih dogodkov (opredeljenih kot pojav kar koli od naslednjega: zunanje obsevanje za lajšanje skeletnih simptomov, nov simptomatski patološki zlom kosti, utesnitev hrbtenjače ali ortopedski kirurški poseg zaradi tumorja).
Zdravljenje z darolutamidom je privedlo do izboljšanja MFS v primerjavi s placebom (glejte preglednico 3 in sliko 1).
Rezultati MFS so bili skladni med podskupinami bolnikov, ne glede na PSADT, predhodno uporabo zdravil za bolezni kosti ali lokoregionalno razširjeno bolezen. Dodatne podskupine s skladnimi rezultati MFS so vključevale PSA ob začetku zdravljenja, oceno po Gleasonu ob diagnozi, starost, geografsko področje, ECOG PS ob začetku zdravljenja, raso in število predhodnih hormonskih terapij. Po primarni analizi MFS so v odprtem delu študije bolnikom, ki so prejemali placebo, ponudili zdravljenje z darolutamidom (možnost prehoda na zdravljenje z darolutamidom). Med 554 bolniki, randomiziranimi v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 170 (31 %) prešlo na zdravljenje z darolutamidom. Posledično analiza OS ni bila prilagojena tako, da bi upoštevala učinke, povezane s prehodom na zdravljenje z darolutamidom.
V času končnih analiz je zdravljenje z darolutamidom statistično značilno izboljšalo celokupno preživetje v primerjavi s placebom (mediana ni bila dosežena v nobeni skupini zdravljenja, glejte preglednico 3 in sliko 2).
Zdravljenje z darolutamidom je v primerjavi s placebom statistično značilno podaljšalo tudi čas do napredovanja bolečine, čas do začetka prve citotoksične kemoterapije in čas do prvega simptomatskega skeletnega dogodka (glejte preglednico 3).
V času končne analize je bilo mediano trajanje zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z darolutamidom, 33,3 meseca (razpon: od 0,0 do 74,0 meseca), za dvojno slepo in odprto obdobje skupaj.
Vse analize so bile izvedene na celotnem naboru podatkov za analize.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti iz študije ARAMIS
| Parameter učinkovitosti | Število (%) bolnikov z dogodki | Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | Razmerje ogroženostib (95 % interval zaupanja [IZ])vrednost p (dvostranska) | ||
| darolutamid (N = 955) | placebo (N = 554) | darolutamid (N = 955) | placeboa (N = 554) | ||
| Preživetje brez metastazc | 221 (23,1 %) | 216(39,0 %) | 40,4(34,3, ND) | 18,4(15,5; 22,3) | 0,413(0,341; 0,500)< 0,000001 |
| Celokupno preživetje | 148 (15,5 %) | 106(19,1 %) | ND(56,1, ND) | ND(46,9, ND) | 0,685(0,533; 0,881)0,003048 |
| Čas donapredovanja bolečinec,d | 251 (26,3 %) | 178(32,1 %) | 40,3(33,2; 41,2) | 25,4(19,1; 29,6) | 0,647(0,533; 0,785) 0,000008b |
| Čas do začetka prve citotoksičnekemoterapije | 127 (13,3 %) | 98(17,7 %) | ND(ND, ND) | ND(ND, ND) | 0,579(0,444; 0,755)< 0,000044 |
| Čas do prvega simptomatskeg a skeletnegadogodka | 29 (3,0 %) | 28 (5,1 %) | ND(ND, ND) | ND(ND, ND) | 0,484(0,287; 0,815)0,005294 |
a vključno s 170 bolniki, ki so prešli na odprto zdravljenje z darolutamidom
b razmerje ogroženosti < 1 je v korist darolutamidu
c za MFS in čas do napredovanja bolečine se analiza, izvedena ob primarnem zaključku študije, šteje za končno analizo
d Vprašalnik z izidi zdravljenja, o katerih poročajo bolniki (PRO, patient reported outcome), je bil ocenjen v skladu s skrajšanim vprašalnikom za opis bolečine Brief Pain Inventory-Short Form
ND: ni doseženo
Zdravljenje z darolutamidom je privedlo do daljšega časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival) (mediana 36,8 v primerjavi s 14,8 meseca, HR = 0,380, nominalna vrednost p < 0,000001) in čas do napredovanja PSA (mediana 29,5 v primerjavi s 7,2 meseca, HR = 0,164, nominalna vrednost p < 0,000001). Enak učinek je bil opažen pri vseh merilih preživetja (MFS, OS in PFS).
bolniki, pri katerih obstaja tveganje meseci od randomizacije darolutamid placebodarolutamid (n = 955) placebo (n = 554)
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez metastaz (študija ARAMIS)
meseci od randomizacije
bolniki, pri katerih obstaja tveganje darolutamid
placebo
darolutamid (n = 955)
placebo (n = 554)
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija ARAMIS)
Bolniki, ki so v študiji ARAMIS (dvojno slepo obdobje) prejemali darolutamid, so imeli dokazano bistveno večjo potrjeno stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50-odstotno znižanje vrednosti od vrednosti ob začetku zdravljenja) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, 84,0 % v primerjavi s 7,9 % (razlika = 76,1 %, p < 0,000001) (nominalna vrednost p; samo za informacijo).
Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate (mHSPC) – zdravljenje z darolutamidom Učinkovitost in varnost darolutamida so ocenili v multicentrični, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (ARANOTE) pri bolnikih z mHSPC. Skupno je bilo randomiziranih
669 bolnikov v razmerju 2 : 1, tako da so prejemali bodisi 600 mg darolutamida peroralno dvakrat na dan (n = 446) bodisi ujemajoči se placebo (n = 223). Zdravljenje z darolutamidom ali placebom je trajalo do napredovanja bolezni, spremembe antineoplastičnega zdravljenja, nesprejemljivih toksičnih učinkov, smrti ali izstopa bolnika iz študije.
Prisotnost metastaz so ocenili z neodvisnim centralnim radiološkim pregledom. Bolniki, ki so imeli prizadete samo regionalne bezgavke (M0), niso bili vključeni v študijo. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost visceralnih metastaz in predhodno lokalno zdravljenje.
V študijo niso bili vključeni bolniki s predhodnim zdravljenjem z zaviralci androgenih receptorjev druge generacije, kot so enzalutamid, apalutamid in darolutamid, ali zaviralci encima CYP17, kot je abirateronacetat, ali s kemoterapijo, vključno z docetakselom.
Naslednje demografske značilnosti bolnikov in značilnosti bolezni so bile med preučevanima skupinama uravnotežene. Mediana starosti je bila 70 let (razpon 43–93), od tega je bilo 4,2 % bolnikov starih 85 let ali več. Bolniki so bili glede na raso porazdeljeni na 56,2 % belcev, 31,2 % pripadnikov azijske rase, 9,7 % pripadnikov črne rase ali Afroameričanov in 2,8 % pripadnikov drugih ras. Ob postavitvi diagnoze je imela večina bolnikov oceno po Gleasonu 8 ali več (68,3 %). Ob vključitvi v študijo je 49,8 % bolnikov imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG PS 0, 47,2 % bolnikov je imelo ECOG PS 1 in 3,0 % bolnikov ECOG PS 2. 72,5 % bolnikov je imelo bolezen de novo,
21,7 % bolnikov pa je imelo recidivno bolezen. Ob vključitvi v študijo je imelo 3,8 % bolnikov stadij M1a (metastaze samo v neregionalnih bezgavkah), 77,1 % jih je imelo stadij M1b (metastaze v kosteh z ali brez metastaz v bezgavkah), 19,1 % pa M1c (visceralne metastaze z metastazami v bezgavkah ali brez njih ali z metastazami v kosteh ali brez njih). Mediana vrednost PSA ob izhodišču je bila
21,3 µg/l. 70,6 % bolnikov je imelo bolezen velikega volumna, 29,4 % bolnikov pa bolezen majhnega volumna. Bolezen velikega volumna je bila opredeljena kot prisotnost visceralnih metastaz ali prisotnost 4 ali več lezij v kosteh z najmanj eno metastazo zunaj hrbtenice in medeničnih kosti.
Bolniki z epileptičnimi napadi v anamnezi so bili lahko vključeni v študijo; v skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, je bil vključen 1 bolnik (0,2 %).
Primarni opazovani izid učinkovitosti je bil radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS, radiological progression free survival). Sekundarni opazovani izidi so bili celokupno preživetje (OS), čas do uvedbe naslednjega protitumorskega zdravljenja, čas do razvoja na kastracijo odpornega raka prostate, čas do napredovanja PSA, stopnja nezaznavnih ravni PSA in čas do napredovanja bolečine. Napredovanje bolečine je bilo ocenjeno na podlagi izidov zdravljenja, o katerih so poročali bolniki (PRO, patient reported outcome) z izpolnjevanjem skrajšanega vprašalnika za opis bolečine (BPI-SF, Brief Pain Inventory-Short Form), in je bilo opredeljeno kot poslabšanje glede na najnižjo izmerjeno vrednost bolečine za vsaj 2 točki ali kot začetek uporabe kratko- ali dolgodelujočih opioidov za zdravljenje maligne bolezni ≥ 7 zaporednih dni. Presečni datum za podatke za analizo je bil 7. 6. 2024. Po primarni analizi rPFS, ko je bila slepost v študiji prekinjena, so bolnikom, ki so prejemali placebo, ponudili zdravljenje z darolutamidom (možnost navzkrižnega zdravljenja). Med
63 bolniki, ki so na presečni datum za primarno analizo še vedno prejemali placebo, jih je 60 (95 %) prešlo na zdravljenje z darolutamidom. Presečni datum za končno analizo celokupnega preživetja je bil 10. 1. 2025. Analiza OS ni bila prilagojena za moteče vplive navzkrižnega zdravljenja.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti iz študije ARANOTE
| Parameter učinkovitosti | Število (%) bolnikov z dogodki | Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | Razmerje ogroženostia (95 % interval zaupanja [IZ]) vrednost p(enostranska)b | ||
| darolutamid (N = 446) | placebo (N = 223) | darolutamid (N = 446) | placebo (N = 223) | ||
| Radiološko | 128 (28,7 %) | 94 (42,2 %) | A | 25,0 | 0,541 |
| potrjeno preživetje | (A; A) | (19,0; A) | (0,413; 0,707) | ||
| brez napredovanja | < 0,0001 | ||||
| bolezni c | |||||
| Celokupno | 115 (25,8 %) | 70 (31,4 %) | A | A | 0,776 |
| preživetje d | (A; A) | (A; A) | (0,577; 1,045) | ||
a razmerje ogroženosti < 1 kaže v prid darolutamidu
b na podlagi stratificiranega testa log-rank
c Presečni datum za podatke za analizo rPFS je bil 7. 6. 2024.
d Vrednost p za OS v času končne analize OS ni dosegla vnaprej določene mejne vrednosti za statistično pomembnost. Presečni datum je bil 10. 1. 2025.
A: zaradi krnjenih podatkov vrednosti ni mogoče oceniti
meseci
število bolnikov izpostavljenih tveganju
Načrtovano zdravljenje
1: darolutamid
2: placebo krnjeni
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji za radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni; populacija z mHSPC (ARANOTE)a
a Stopnja rPFS po 12 mesecih je bila 83,1 % (95 % IZ od 79,5 % do 86,7 %) v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, v primerjavi s 74,1 % (95 % IZ od 68,0 % do 80,2 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Stopnja rPFS po 24 mesecih je bila 70,3 % (95 % IZ od 65,7 % do 74,9 %) v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, v primerjavi z 52,1 % (95 % IZ od 44,7 % do 59,5 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Presečni datum za podatke je bil 7. 6. 2024.
število bolnikov izpostavljenih tveganju meseci1: darolutamid
2: placebo
krnjeni
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji za celokupno preživetje; populacija z mHSPC (ARANOTE)a
a Stopnja OS po 36 mesecih je bila 71,4 % (95 % IZ od 66,8 % do 76,0 %) v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, v primerjavi s 64,4 % (95 % IZ od 57,3 % do 71.4%) v skupini, ki je prejemala placebo. Presečni datum za podatke je bil 10. 1. 2025.
Metastatski, hormonsko občutljiv rak prostate (mHSPC) – zdravljenje z darolutamidom v kombinaciji z docetakselom
Učinkovitost in varnost darolutamida v kombinaciji z docetakselom sta bili ocenjeni v multicentrični, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji III. faze (ARASENS) pri bolnikih z mHSPC. Skupaj je bilo randomiziranih 1306 bolnikov v razmerju 1 : 1 za prejemanje bodisi 600 mg darolutamida peroralno dvakrat na dan (n = 651) ali ujemajočega se placeba (n = 655), sočasno s 6 cikli zdravljenja z docetakselom v odmerku 75 mg/m2. Zdravljenje z darolutamidom ali placebom so nadaljevali do simptomatskega napredovanja bolezni, spremembe antineoplastičnega zdravljenja, nesprejemljivih toksičnih učinkov, smrti ali izstopa bolnika iz študije.
Prisotnost metastaz so ocenili pri neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. Bolniki, ki so imeli prizadete samo regionalne bezgavke (M0), so bili izključeni iz študije. Randomizacija je bila stratificirana glede na obseg bolezni (metastaze samo v neregionalnih bezgavkah (M1a), metastaze v kosteh z ali brez metastaz v bezgavkah (M1b) ali visceralne metastaze z ali brez metastaz v bezgavkah ali z ali brez metastaz v kosteh (M1c)) in glede na izmerjeno vrednost alkalne fosfataze (< ali ≥ kot zgornja meja normalnih vrednosti) ob vključitvi v študijo. Bolniki z metastazami v možganih so bili lahko vključeni v študijo, vendar pa v študijo ni bil vključen noben bolnik z metastazami v možganih.
Naslednje demografske značilnosti bolnikov in značilnosti bolezni so bile uravnotežene med preučevanima skupinama . Mediana starosti je bila 67 let (razpon 41–89), od tega je bilo 0,5 % bolnikov starih 85 let ali več. Porazdelitev glede na raso je bila 52 % belcev, 36 % pripadnikov azijske rase in 4 % pripadnikov črne rase. Ob diagnozi je bila pri večini bolnikov ocena po Gleasonu 8 točk ali več (78 %). 71 % bolnikov je imelo oceno ECOG PS 0, 29 % bolnikov pa je imelo oceno ECOG PS 1. 86,1 % bolnikov je imelo bolezen de novo, 12,9 % bolnikov pa je imelo recidivno bolezen. Ob vključitvi v študijo so imeli 3 % bolnikov stadij M1a, 79,5 % jih je imelo stadij M1b, 17,5 % pa M1c; vrednost alkalne fosfataze je bila < ULN pri 44,5 % bolnikov in ≥ ULN pri 55,5 % bolnikov; mediana vrednost PSA ob izhodišču je bila 30,3 µg/l v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z darolutamidom, oziroma 24,2 µg/l v skupini, ki je prejemala placebo. Bolniki z epileptičnimi napadi v anamnezi so bili
lahko vključeni v študijo; 4 takšni bolniki (0,6 %) so bili vključeni v skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela.
77,0 % bolnikov je imelo bolezen velikega volumna, 23 % bolnikov pa bolezen majhnega volumna. Bolezen velikega volumna je bila opredeljena kot prisotnost visceralnih metastaz ali prisotnost 4 ali več lezij v kosteh z najmanj eno metastazo zunaj hrbtenice in medeničnih kosti. Približno 25% bolnikov je prejemalo sočasno zdravljenje z bisfosfonati ali denosumabom.
Primarni opazovani izid učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Sekundarni opazovani izidi so bili čas do pojava na kastracijo odpornega raka prostate, čas do napredovanja bolečine, preživetje brez simptomatskih skeletnih dogodkov (SSE-FS, symptomatic skeletal event free survival), čas do prvega simptomatskega skeletnega dogodka (SSE), čas do uvedbe naslednjega antineoplastičnega zdravljenja, čas do poslabšanja z boleznijo povezanih telesnih simptomov in čas do začetka uporabe opioidov ≥ 7 zaporednih dni. Napredovanje bolečine je bilo ocenjeno z izidi zdravljenja, o katerih poročajo bolniki (PRO, patient reported outcomes), na osnovi skrajšanega vprašalnika za opis bolečine (BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form); opredeljeno je bilo kot poslabšanje za vsaj 2 točki od najnižje izmerjene vrednosti ali z začetkom uporabe kratko- ali dolgodelujočih opioidov za zdravljenje bolečine ≥ 7 zaporednih dni.
Mediano trajanje zdravljenja je bilo 41,0 meseca (razpon: od 0,1 do 56,5 meseca) pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo darolutamida in docetaksela, in 16,7 meseca (razpon: od 0,3 do 55,8 meseca) pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo placeba in docetaksela .
V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela, je 87,6 % prejelo celotnih 6 ciklov zdravljenja z docetakselom in 1,5 % bolnikov ni prejelo docetaksela, v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo placeba in docetaksela, pa je 85,5 % bolnikov prejelo celotnih 6 ciklov zdravljenja z docetakselom in 2,0 % bolnikov ni prejelo docetaksela.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz študije ARASENS
| Parameter učinkovitosti | Število (%) bolnikov z dogodki | Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | Razmerje ogroženostib (95 % interval zaupanja [IZ]) vrednost p(enostranska)c | ||
| darolutamid + docetaksel (N = 651) | placebo+docetaksel (N = 654)a | darolutamid+ docetaksel (N = 651) | placebo+docetaksel (N = 654)a | ||
| Celokupno | 229 (35,2 %) | 304 (46,5 %) | ND | 48,9 | 0,675 |
| preživetjed | (ND; ND) | (44,4; ND) | (0,568; 0,801) | ||
| < 0,0001 | |||||
a en bolnik v skupini, ki je prejemala placebo, je bil izključen iz vseh analiz
b razmerje ogroženosti < 1 kaže v korist darolutamida
c na podlagi stratificiranega testa log-rank
d rezultati OS so bili skladni v vseh podskupinah bolnikov, vključno z obsegom bolezni in vrednostmi alkalne fosfataze
ND: ni doseženo
Naslednji sekundarni opazovani izidi učinkovitosti so pokazali statistično značilno prednost v korist skupini bolnikov, ki je prejemala kombinacijo darolutamida in docetaksela v primerjavi s skupino bolnikov, ki je prejemala kombinacijo placeba in docetaksela: čas do raka prostate, odpornega na kastracijo (mediana ND v primerjavi z 19,1 meseca; HR = 0,357, p < 0,0001); čas do prvega simptomatskega skeletnega dogodka (mediana ND v primerjavi z ND; HR = 0,712, p = 0,0081); čas do uvedbe naslednje antineoplastične kemoterapije (mediana ND v primerjavi s 25,3 meseca;
HR = 0,388, p < 0,0001); čas do napredovanja bolečine (mediana ND v primerjavi s 27,5 meseca; HR = 0,792, p = 0,0058); čas preživetja brez simptomatskega skeletnega dogodka (mediana 51,2 v primerjavi s 39,7 meseca; HR = 0,609, p < 0,0001).
Verjetnost celokupnega preživetja (%)Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija ARASENS)a
Bolniki, pri katerih obstaja tveganje Meseci od randomizacije-
– darolutamid + docetaksel (N = 651)
-
– placebo + docetaksel (N = 654)
a Stopnja OS po 36 mesecih je bila v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela, 72,3 % (95 % IZ od 68,8 % do 75,8 %) v primerjavi s 63,8 % (95 % IZ od 60,1 % do
67,6 %) v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo placeba in docetaksela.
Stopnja OS po 48 mesecih je bila v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo darolutamida in docetaksela, 62,7 % (95 % IZ od 58,7 % do 66,7 %) v primerjavi s 50,4 % (95 % IZ od 46,3 % do
54,6 %) v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kombinacijo placeba in docetaksela.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z darolutamidom za vse podskupine pediatrične populacije pri malignih neoplazmih prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Splošna predstavitev
Darolutamid je sestavljen iz dveh diastereomerov [(S,R)-darolutamid in (S,S)-darolutamid], ki se pretvarjata eden v drugega preko glavnega presnovka v obtoku, ketodarolutamida. In vitro vse tri snovi kažejo podobno farmakološko aktivnost. Darolutamid je slabo topen v vodnih topilih z velikim razponom vrednosti pH in na splošno bolj topen v organskih topilih.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju 600 mg (2 tableti po 300 mg) dvakrat na dan so največje plazemske koncentracije darolutamida v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z nmCRPC v študiji ARAMIS znašale 4,79 mg/l (koeficient variacije: 30,9 %), pri bolnikih z mHSPC v študiji ARASENS pa 3,84 mg/l (koeficient variacije: 35,6 %). Mediani čas za doseganje največje koncentracije v plazmi je znašal od 3 do 4 ure. Na osnovi podatkov AUC0–12 v stanju dinamičnega ravnovesja se je razmerje obeh diastereomerov, (S,R)-darolutamida proti (S,S)-darolutamidu, spremenilo iz razmerja 1 : 1 v tableti v razmerje približno 1 : 9 v plazmi. Po peroralnem dajanju skupaj s hrano je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 2–5 dneh odmerjanja dvakrat na dan.
V primerjavi z intravenskim injiciranjem je absolutna biološka razpoložljivost po peroralnem dajanju tablete zdravila NUBEQA, ki vsebuje 300 mg darolutamida, na tešče, približno 30 %. Biološka razpoložljivost darolutamida se je izboljšala za od 2,0- do 2,5-krat, če je bil vzet skupaj s hrano.
Podobno povečanje izpostavljenosti je bilo opaženo tudi za glavni presnovek, ketodarolutamid. Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve darolutamida po intravenskem dajanju je 119 l, kar kaže, da je darolutamid v veliki meri porazdeljen po telesu, tako v znotrajcelični kot zunajcelični tekočinski prostor.
Darolutamid se zmerno (92 %) veže na humane plazemske proteine, brez razlike med obema diastereomeroma. Glavni presnovek darolutamida, ketodarolutamid, se v veliki meri (99,8 %) veže na proteine v plazmi.
Prehod darolutamida skozi krvno-možgansko pregrado ni klinično raziskan. Vendar pa so izpostavljenosti možganov darolutamidu izražena kot AUC0–24 zelo nizke, in sicer 4,5 % plazemske izpostavljenosti po enkratnem odmerku pri podganah in 1,9–3,9 % po večkratnem odmerku pri miših. To kaže na majhno prehajanje darolutamida skozi nepoškodovano krvno-možgansko pregrado pri podganah in miših ter majhno verjetnost, da bi darolutamid v klinično pomembnem obsegu prehajal skozi nepoškodovano krvno-možgansko pregrado pri ljudeh.
Biotransformacija
Diastereomera (S,R) -darolutamid in (S,S)-darolutamid se lahko pretvorita eden v drugega preko presnovka ketodarolutamida, s prednostjo za (S,S)-darolutamid.
Po enkratnem peroralnem dajanju 300 mg 14 C darolutamida v obliki peroralne raztopine je ketodarolutamid edini večji presnovek, s približno 2-krat večjo skupno izpostavljenostjo v plazmi v primerjavi z darolutamidom. Darolutamid in ketodarolutamid sta skupaj predstavljala 87,4 % radioaktivnosti 14 C v plazmi, kar kaže, da so vsi ostali presnovki manjšega pomena.
Darolutamid se primarno presnovi z oksidativno presnovo, večinoma z encimom CYP3A4, pa tudi z neposredno glukuronidacijo, prednostno z UGT1A9 in UGT1A1. Poleg tega se je pokazalo, da večinoma izooblike AKR1C katalizirajo redukcijo ketodarolutamida do diastereomerov učinkovine.
Izločanje
Učinkovita razpolovna doba darolutamida in ketodarolutamida v plazmi bolnikov je približno 18 do 20 ur. Izmed dveh diastereomerov, ki sestavljata darolutamid, ima (S,R)-darolutamid krajšo učinkovito razpolovno dobo 9 ur v primerjavi s (S,S)darolutamidom, ki ima učinkovito razpolovno dobo 22 ur.
Očistek darolutamida po intravenskem dajanju je bil 116 ml/min (koeficient variacije (CV, coefficient of variation): 39,7 %). Skupno 63,4 % z učinkovino povezanih snovi se izloči z urinom (približno 7 % nespremenjenega), 32,4 % se izloči z blatom. Več kot 95 % odmerka se izloči v 7 dneh po dajanju.
Linearnost/nelinearnost
V razponu odmerkov od 100 do 700 mg (po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja) se izpostavljenost dvema diastereomeroma in glavnemu presnovku ketodarolutamidu linearno povečuje, skoraj odvisno od odmerka. Zaradi nasičene absorpcije pri odmerkih 900 mg dvakrat na dan niso opazili nadaljnjega povečanja izpostavljenosti darolutamidu.
Posebne populacije
Starostniki
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki darolutamida niso opazili (65–95 let).
Okvara ledvic
V klinični farmakokinetični študiji so bile vrednosti AUC za darolutamid 2,5-krat večje in vrednosti Cmax 1,6-krat večje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR, estimated glomerular filtration rate] od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Analiza populacijske farmakokinetike kaže 1,1-, 1,3- in približno 1,5-krat večjo izpostavljenost (AUC) darolutamida pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic (eGFR od 15 do 89 ml/min/1,73 m2) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Farmakokinetika darolutamida ni bila raziskana pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki so na dializi (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Okvara jeter
V klinični farmakokinetični študiji so bile vrednosti Cmax za darolutamid 1,5-krat večje in vrednosti AUC 1,9-krat večje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Za bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) ni podatkov.
Etnične razlike
V farmakokinetiki darolutamida niso opazili klinično pomembnih razlik glede na etnično pripadnost (pripadniki bele rase, Japonci, nejaponski pripadniki azijske rase, pripadniki črne rase ali Afroameričani). V obeh študijah, ARAMIS in ARASENS, je analiza populacijske farmakokinetike pokazala do 1,56-kratno (90 % IZ od 1,43 do 1,70) povečanje geometrijske sredine izpostavljenosti (AUC) pri japonskih bolnikih v primerjavi z bolniki iz vseh drugih regij.
Farmacevtski podatki - NUBEQA 300 mg
Obloga tablete
kalcijev hidrogenfosfat (E 341) premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat (E 470b) povidon (E 1201)
Filmska obloga hipromeloza laktoza monohidrat makrogol (E 1521)
titanov dioksid (E 171)
Pretisni omoti iz PVC/aluminijaste folije, ki vsebujejo 16 filmsko obloženih tablet. Eno pakiranje vsebuje 112 filmsko obloženih tablet.