Vocabria 600 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vocabria 600 mg
Zdravilo Vocabria injekcija je v kombinaciji z injekcijo rilpivirina indicirano za zdravljenje okužbe z
virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1) pri odraslih in mladostnikih (starih najmanj
12 let in ki tehtajo vsaj 35 kg), ki imajo virološko supresijo (HIV-1 RNK < 50 kopij/ml) ob zdravljenju s stabilno protiretrovirusno shemo brez sedanjih ali preteklih dokazov virusne odpornosti in brez predhodnega virološkega neuspeha proti zdravilom iz razreda nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) in zaviralcev integraze (INI - integrase inhibitors) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Zdravilo Vocabria smejo predpisovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužb z virusom
HIV.
Injiciranje mora vedno opraviti zdravstveni delavec.
Zdravilo Vocabria injekcija je indicirano za zdravljenje okužbe s HIV-1 v kombinaciji z injekcijo
rilpivirina, zato je pri določanju odmerjanja treba upoštevati informacije o zdravilu za rilpivirin injekcijo.
Pred začetkom uporabe zdravila Vocabria morajo zdravstveni delavci natančno izbrati bolnike, ki se strinjajo s predpisanim režimom injiciranja in jih opozoriti na pomembnost upoštevanja načrtovanih obiskov za odmerjanje, kar pripomore k ohranjanju virusne supresije in zmanjšanju tveganja za virusni povratni odziv in potencialen razvoj odpornosti zaradi izpuščenih odmerkov.
Po prenehanju uporabe injekcij zdravila Vocabria in rilpivirina je nujno treba izbrati alternativno, popolnoma supresivno protiretrovirusno shemo najkasneje 1 mesec po zadnji injekciji zdravila Vocabria pri mesečnem odmerjanju in najkasneje 2 meseca po zadnji injekciji zdravila Vocabria pri odmerjanju enkrat na vsaka 2 meseca (glejte poglavje 4.4).
Zdravstveni delavec in bolnik se lahko odločita za uporabo tablet kabotegravirja kot uvajalno peroralno zdravljenje pred uvedbo injekcij kabotegravirja za oceno prenašanja kabotegravirja (glejte preglednico 1) ali pa začneta takoj z injekcijami kabotegravirja (glejte preglednico 2 za priporočila za mesečno odmerjanje in preglednico 3 za priporočila za odmerjanje na vsaka 2 meseca).
Odmerjanje
Odrasli in mladostniki (stari najmanj 12 let in ki tehtajo vsaj 35 kg) Uvajalno peroralno zdravljenje
Kadar se zdravilo uporablja za uvajalno peroralno zdravljenje, je treba približno en mesec (vsaj 28 dni) jemati kabotegravir skupaj s peroralnim rilpivirinom za oceno prenašanja kabotegravirja in rilpivirina (glejte poglavje 4.4). Eno 30 mg tableto kabotegravirja je treba vzeti skupaj z eno 25 mg tableto rilpivirina enkrat na dan. Kadar se jih vzame skupaj z rilpivirinom, je treba tablete kabotegravirja vzeti s hrano (glejte informacije o zdravilu za tablete kabotegravirja).
Preglednica 1 Odmerna shema za peroralno uvajalno zdravljenje
| PERORALNO UVAJALNO ZDRAVLJENJE | |
| Zdravilo | En mesec (vsaj 28 dni), ki mu sledi nadaljevanje z začetno injekcijoa |
| kabotegravir | 30 mg enkrat na dan |
| rilpivirin | 25 mg enkrat na dan |
aGlejte Preglednico 2 za mesečno shemo odmerjanja injekcij in Preglednico 3 za shemo odmerjanja na vsaka 2 meseca.
Mesečno odmerjanje
Začetna injekcija (600 mg, kar ustreza odmerku 3 ml)
Na zadnji dan trenutnega protivirusnega zdravljenja ali peroralnega uvajalnega zdravljenja je priporočen začetni odmerek zdravila Vocabria za injiciranje ena 600 mg intramuskularna injekcija. Injekciji zdravila Vocabria in rilpivirina je treba dati ob istem obisku na ločeni glutealni injekcijski mesti.
Nadaljevalna injekcija (400 mg, kar ustreza odmerku 2 ml)
Po začetni injekciji je nadaljevalni odmerek zdravila Vocabria za injiciranje ena 400 mg intramuskularna injekcija na mesec. Injekciji zdravila Vocabria in rilpivirina je treba dati ob istem obisku na ločeni glutealni injekcijski mesti. Bolniki lahko injekciji dobijo do 7 dni pred ali po datumu mesečne sheme injiciranja 400 mg odmerka.
Preglednica2 Priporočena mesečna intramuskularna odmerna shema
| ZAČETNA INJEKCIJA | NADALJEVALNE INJEKCIJE | |
| Zdravilo | Začnite z injiciranjem zadnji dan trenutne terapije ART ali peroralnega uvajalnegazdravljenja (če se uporablja) | En mesec po začetni injekciji in mesečno v nadaljevanju |
| zdravilo Vocabria | 600 mg | 400 mg |
| rilpivirin | 900 mg | 600 mg |
Odmerjanje na vsaka 2 meseca
Začetne injekcije – v razmaku 1 meseca (600 mg)
Na zadnji dan trenutnega protivirusnega zdravljenja ali peroralnega uvajalnega zdravljenja je priporočena začetna injekcija zdravila Vocabria ena 600 mg intramuskularna injekcija.
En mesec pozneje je treba injicirati drugo intramuskularno injekcijo zdravila Vocabria 600 mg. Bolniki lahko dobijo drugo 600 mg začetno injekcijo do 7 dni pred ali po predvidenem datumu za prejem odmerka.
Injekciji zdravila Vocabria in rilpivirina je treba dati ob istem obisku na ločeni glutealni injekcijski mesti.
Nadaljevalne injekcije – v razmaku 2 mesecev (600 mg)
Po začetni injekciji je priporočeni nadaljevalni odmerek zdravila Vocabria ena 600 mg intramuskularna injekcija, injicirana vsaka 2 meseca. Injekciji zdravila Vocabria in rilpivirina je treba dati ob istem obisku na ločeni glutealni injekcijski mesti. Bolniki lahko injekciji dobijo do 7 dni pred ali po predvidenem datumu za prejem 600 mg injekcije na vsaka 2 meseca.
Preglednica 3 Priporočena intramuskularna odmerna shema na vsaka 2 meseca
| ZAČETNE INJEKCIJE | NADALJEVALNE INJEKCIJE | |
| Zdravilo | Začnite z injiciranjem zadnji dan trenutne terapije ART ali peroralnega uvajalnega zdravljenja (če se uporablja). En mesec poznejeje treba dati drugo začetno injekcijo. | Dva meseca po zadnji začetni injekciji in vsaka 2 meseca v nadaljevanju |
| zdravilo Vocabria | 600 mg | 600 mg |
| rilpivirin | 900 mg | 900 mg |
Priporočila glede odmerjanja pri prehodu z mesečne injekcije na injekcijo na vsaka 2 meseca Bolniki, ki prehajajo z mesečne nadaljevalne injekcijske sheme na nadaljevalno injekcijsko shemo na vsaka 2 meseca, morajo prejeti eno 600 mg intramuskularno injekcijo kabotegravirja en mesec po zadnjem odmerku nadaljevalne 400 mg injekcije in nato prejemati 600 mg na vsaka 2 meseca.
Priporočila glede odmerjanja pri prehodu z injekcije na vsaka 2 meseca na mesečne injekcije Bolniki, ki prehajajo z nadaljevalne injekcijske sheme na vsaka 2 meseca na mesečno nadaljevalno injekcijsko shemo, morajo prejeti eno 400 mg intramuskularno injekcijo kabotegravirja 2 meseca po zadnjem odmerku nadaljevalne 600 mg injekcije in nato prejemati 400 mg na mesec.
Izpuščeni odmerki
Bolnike, ki zamudijo načrtovan obisk za prejem injekcije, je treba ponovno klinično oceniti, da se zagotovi primerno nadaljevanje zdravljenja. Za priporočila glede odmerjanja po izpuščeni injekciji glejte preglednici 4 in 5.
Izpuščena mesečna injekcija
Če bolnik namerava zamuditi načrtovan obisk za prejem injekcije za več kot 7 dni, se lahko kot nadomestilo za do 2 zaporedna mesečna obiska za prejem injekcije uvede peroralno zdravljenje (ena
30 mg tableta kabotegravirja in ena 25 mg tableta rilpivirina enkrat na dan). Na voljo so omejeni podatki o peroralnem premostitvenem zdravljenju z drugim popolnoma supresivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (ART- antiretroviral therapy) (večinoma na osnovi INI (INI-integrase inhibitor)), glejte poglavje 5.1. Za peroralno zdravljenje, daljše od dveh mesecev, se priporoča alternativni peroralni režim zdravljenja.
Prvi odmerek peroralnega zdravljenja je treba vzeti en mesec (+/- 7 dni) po zadnjem odmerku injekcij zdravila Vocabria in rilpivirina. Z injiciranjem je treba nadaljevati na dan, ko se zaključi peroralno odmerjanje, kot je priporočeno v preglednici 4.
Preglednica 4 Priporočila glede odmerjanja zdravila Vocabria za injiciranje po izpuščenih injekcijah ali peroralnem zdravljenju za bolnike na mesečnem odmerjanju injekcij
| Čas od zadnje injekcije | Priporočilo |
| ≤ 2 meseca: | Nadaljujte z mesečno 400 mg shemo injiciranja takoj ko je mogoče. |
| > 2 meseca: | Bolniku ponovno uvedite 600 mg odmerek in nato nadaljujte zmesečno 400 mg shemo injiciranja. |
Izpuščena injekcija na 2 meseca
Če bolnik namerava zamuditi načrtovan obisk za prejem injekcije zdravila Vocabria za več kot 7 dni, se lahko kot nadomestilo za en obisk za prejem injekcije na 2 meseca uvede peroralno zdravljenje (ena 30 mg tableta kabotegravirja in ena 25 mg tableta rilpivirina enkrat na dan). Na voljo so omejeni podatki o peroralnem premostitvenem zdravljenju z drugim popolnoma supresivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (večinoma na osnovi INI (INI - integrase inhibitor)), glejte poglavje 5.1. Za peroralno zdravljenje, daljše od dveh mesecev, se priporoča alternativni peroralni režim zdravljenja.
Prvi odmerek peroralnega zdravljenja je treba vzeti dva meseca (+/- 7 dni) po zadnjem odmerku injekcij kabotegravirja in rilpivirina. Z injiciranjem je treba nadaljevati na dan, ko se zaključi peroralno odmerjanje, kot je priporočeno v preglednici 5.
Preglednica 5 Priporočila glede odmerjanja zdravila Vocabria za injiciranje po izpuščenih injekcijah ali peroralnem zdravljenju za bolnike na odmerjanju injekcij na vsaka 2 meseca
| Izpuščenodmerek injekcije | Čas od zadnjeinjekcije | Priporočilo (vse injekcije so 3 ml) |
| Injekcija 2 | ≤ 2 meseca | Nadaljujte s 600 mg injekcijo takoj, ko je mogoče, innato nadaljujte s shemo injiciranja na vsaka 2 meseca. |
| > 2 meseca | Bolniku ponovno uvedite 600 mg odmerek, ki naj mu en mesec pozneje sledi druga 600 mg začetnainjekcija. Nato sledite shemi injiciranja na vsaka 2 meseca. | |
| Injekcija 3 ali kasneje | ≤ 3 meseci | Nadaljujte s 600 mg injekcijo takoj, ko je mogoče, in nato nadaljujte s shemo injiciranja na vsaka 2 meseca. |
| > 3 meseci | Bolniku ponovno uvedite 600 mg odmerek, ki naj mu en mesec pozneje sledi druga 600 mg začetna injekcija. Nato sledite shemi injiciranja na vsaka 2meseca. |
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Na voljo so omejeni podatki o uporabi
kabotegravirja pri bolnikih, starih 65 let ali več (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina ≥ 60 do < 90 ml/min), zmerno (očistek kreatinina ≥ 30 do
< 60 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 15 do < 30 ml/min in bolniki niso na dializi [glejte poglavje 5.2]) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z okvaro ledvic v končnem stadiju, ki so na nadomestnem ledvičnem zdravljenju, kabotegravirja niso preučevali. Ker se kabotegravir v več kot 99 % veže na beljakovine, ni pričakovati, da bi dializa spremenila izpostavljenost kabotegravirju. Če se kabotegravir aplicira bolniku na nadomestnem ledvičnem zdravljenju, je pri uporabi kabotegravirja potrebna previdnost.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnja A ali B) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnja C, [glejte poglavje 5.2]) kabotegravirja niso preučevali. Če se kabotegravir aplicira bolniku s hudo okvaro jeter, je pri uporabi kabotegravirja potrebna previdnost.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Vocabria pri otrocih, mlajših od 12 let, in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 35 kg, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
za intramuskularno uporabo
Potrebna je previdnost, da ne pride do nenamernega injiciranja v krvno žilo.
Za navodila glede dajanja glejte “Navodila za uporabo” v navodilu za uporabo. Da se prepreči izguba suspenzije, je potrebno pri pripravi suspenzije za injiciranje skrbno upoštevati ta navodila.
Injekcije zdravila Vocabria je vedno treba aplicirati skupaj z injekcijo rilpivirina. Vrstni red injiciranja ni pomemben.
Pri dajanju injekcije zdravila Vocabria morajo zdravstveni delavci upoštevati indeks telesne mase (ITM) bolnika, da zagotovijo zadostno dolžino igle, da doseže glutealno mišico.
Trdno držite vialo in jo 10 sekund močno stresajte. Obrnite vialo in preglejte suspenzijo, ki mora biti enotnega izgleda. Če suspenzija ni enotnega izgleda, ponovno stresite vialo. Normalno je, da vidite majhne mehurčke zraka.
Injekciji je treba dati na ventroglutealni (priporočljivo) ali dorzoglutealni mesti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba z rifampicinom, rifapentinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom ali fenobarbitalom (glejte poglavje 4.5).
Tveganje za razvoj odpornosti po prenehanju zdravljenja
Za zmanjšanje tveganja za razvoj virusne odpornosti je treba najkasneje en mesec po zadnji injekciji zdravila Vocabria pri mesečnem odmerjanju oziroma najkasneje dva meseca po zadnji injekciji zdravila Vocabria pri odmerjanju na vsaka 2 meseca izbrati alternativno, popolnoma
supresivno protiretrovirusno zdravljenje.
V primeru suma na virološki neuspeh je treba izbrati alternativni režim zdravljenja takoj, ko je mogoče. Dolgodelujoče lastnosti zdravila Vocabria za injiciranje
Rezidualne koncentracije kabotegravirja lahko v sistemskem obtoku bolnikov ostanejo daljši čas (do 12 mesecev ali dlje), zato morajo zdravniki upoštevati lastnosti podaljšanega sproščanja zdravila Vocabria za injiciranje pri prenehanju zdravljenja (glejte poglavja 4.5, 4.6, 4.7 in 4.9).
Izhodiščni dejavniki, povezani z virološkim neuspehom
Pred začetkom zdravljenja je treba upoštevati, da multivariabilne analize kažejo na to, da je lahko kombinacija vsaj 2 od naslednjih izhodiščnih dejavnikov povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh: arhivirane mutacije z odpornostjo proti rilpivirinu, HIV-1 podtip A6/A1 ali ITM ≥ 30 kg/m2. Razpoložljivi podatki kažejo, da se virološki neuspeh pojavi pogosteje, kadar so ti bolniki zdravljeni po režimu odmerjanja na vsaka dva meseca v primerjavi z režimom odmerjanja enkrat mesečno. Pri bolnikih z nepopolno ali negotovo anamnezo zdravljenja brez analiz odpornosti pred začetkom zdravljenja je potrebna previdnost v primeru prisotnosti bodisi ITM ≥ 30 kg/m2 ali HIV-1 podtipa A6/A1 (glejte poglavje 5.1).
Hudi kožni neželeni učinki
V povezavi z uporabo kabotegravirja so zelo redko poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR- severe cutaneous adverse reactions), Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN), ki sta lahko življenje ogrožajoča ali smrtna.
Ko se bolnikom predpiše zdravilo, jim je treba svetovati glede znakov in simptomov ter jih skrbno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje z kabotegravirjem takoj prekiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (kot je primerno). Če je pri bolniku zaradi uporabe kabotegravirja prišlo do resne reakcije, kot sta SJS ali TEN, se zdravljenja s kabotegravirjem pri tem bolniku nikoli ne sme ponovno uvesti.
Preobčutljivostne reakcije
V povezavi z inhibitorji integraze, vključno s kabotegravirjem, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Za te reakcije so bili značilni izpuščaj, sistemski pojavi in včasih motnje v delovanju organov, vključno z okvaro jeter. Treba je nemudoma prenehati z dajanjem zdravila Vocabria in drugih zadevnih zdravil, če se pojavijo znaki ali simptomi preobčutljivostnih reakcij (med drugim hud izpuščaj ali izpuščaj v povezavi z zvišano telesno temperaturo, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji, ustne lezije, konjunktivitis, obrazni edem, hepatitis, eozinofilija ali angioedem). Treba je spremljati klinični status, vključno z jetrnimi aminotransferazami, in začeti ustrezno zdravljenje (glejte poglavja 4.2, Dolgodelujoče lastnosti zdravila Vocabria za injiciranje, 4.8 in 5.1).
Hepatotoksičnost
Pri omejenem številu bolnikov z znano okvaro jeter ali brez znane predhodno obstoječe okvare jeter, ki so prejemali zdravilo Vocabria, so poročali o hepatotoksičnosti (glejte poglavje 4.8). Za lažjo identifikacijo bolnikov, pri katerih lahko obstaja tveganje za hepatotoksičnost, so v kliničnih študijah uporabljali peroralno uvajanje kabotegravirja.
Priporočljivo je spremljanje vrednosti jetrnih testov. V primeru suma na hepatotoksičnost je treba prenehati z zdravljenjem z zdravilom Vocabria (glejte Dolgodelujoče lastnosti zdravila Vocabria za injiciranje).
Sočasna okužba s HBV/HCV
Bolniki s sočasno okužbo s hepatitisom B v študije z zdravilom Vocabria niso bili vključeni. Pri bolnikih, ki so hkrati okuženi s hepatitisom B, uvedba zdravila Vocabria ni priporočljiva. Zdravniki se morajo ravnati po trenutnih smernicah zdravljenja okužbe z virusom HIV pri bolnikih, ki so hkrati okuženi z virusom hepatitisa B.
Za bolnike, sočasno okužene s hepatitisom C, so na voljo omejeni podatki. Pri bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom C, je priporočljivo spremljanje jetrne funkcije.
Interakcije z zdravili
Pri predpisovanju zdravila Vocabria za injiciranje z zdravili, ki lahko zmanjšajo izpostavljenost zdravilu
Vocabria, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Uporaba zdravila Vocabria za injiciranje hkrati z rifabutinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Tovrstni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske rekonstitucije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja.
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da zdravilo Vocabria ali katera koli druga protiretrovirusna terapija ne ozdravijo okužbe s HIV in se pri njih vseeno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi s HIV povezani zapleti. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih s HIV.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje polisorbat 20 (glejte poglavje 2), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Zdravilo Vocabria za injiciranje je v kombinaciji z injekcijo rilpivirina indicirano za zdravljenje okužbe s HIV-1, zato je za informacije glede interakcij treba upoštevati tudi informacije o zdravilu rilpivirin za injiciranje.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko kabotegravirja
Kabotegravir se presnavlja predvsem z uridindifosfat-glukuronozil transferazo (UGT) 1A1 in v manjši meri z UGT1A9. Pri zdravilih, ki so močni induktorji UGT1A1 ali UGT1A9, se pričakuje zmanjšanje plazemskih koncentracij kabotegravirja, kar vodi v zmanjšanje učinkovitosti (glejte poglavje 4.3 in preglednico 6 spodaj). Pri osebah, ki slabo presnavljajo preko UGT1A1, so bili srednji AUC, Cmax in Ctau peroralnega kabotegravirja do 1,5-krat povečani, kar predstavlja največje klinično zaviranje UGT1A1.
Vpliv zaviralca UGT1A1 je lahko nekoliko bolj izrazit, vendar glede na varnostne meje kabotegravirja ni pričakovati, da bi bilo to povečanje klinično pomembno. V prisotnosti UGT1A1 zaviralcev (npr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) prilagajanje odmerka zdravila Vocabria zato ni potrebno.
Kabotegravir je substrat za P-glikoprotein (P-gp) in protein odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein), vendar zaradi njegove visoke permeabilnosti ni pričakovati sprememb v absorpciji, kadar je apliciran hkrati z zaviralci P-gp ali BCRP.
Učinek kabotegravirja na farmakokinetiko drugih zdravil
Kabotegravir in vivo ne vpliva na midazolam, testni substrat za citokrom P450 (CYP) 3A4. Kabotegravir
in vitro ni induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.
Kabotegravir je in vitro zaviral organske anionske prenašalce (OAT - organic anion transporters) 1 (IC50 = 0,81 µM) in OAT3 (IC50 = 0,41 µM). Zato je pri sočasni uporabi z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati OAT1/3 (npr. metotreksat), priporočena previdnost.
Injekciji zdravila Vocabria in rilpivirina sta namenjeni uporabi kot celovit režim zdravljenja okužbe z
virusom HIV-1 in se ju ne sme dajati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje HIV-a. Naslednje informacije o interakcijah med zdravili z drugimi protiretrovirusnimi zdravili so na voljo v primeru, da se preneha z injekcijami zdravila Vocabria in rilpivirina in je potrebna uvedba alternativne protivirusne terapije (glejte poglavje 4.4). Na podlagi in vitro in kliničnega profila interakcij z zdravili za kabotegravir ni pričakovati, da bi spremenil koncentracije drugih protiretrovirusnih zdravil, vključno z zaviralci proteaze, zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze, zaviralci nenukleozidne reverzne transkriptaze, zaviralci integraze, zaviralci vstopa ali ibalizumabom.
S kabotegravirjem za injiciranje niso bile izvedene nobene študije interakcij med zdravili. Podatki o interakcijah med zdravili, ki so navedeni v preglednici 6, so pridobljeni iz študij s peroralnim kabotegravirjem (zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”, brez spremembe kot “↔”, površina pod koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa kot “AUC”, maksimalna zabeležena koncentracija kot “Cmax”, koncentracija na koncu odmernega intervala pa kot “Cτ”).
Preglednica 6 Interakcije
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | InterakcijaSprememba geometričnega povprečja (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| HIV-1 Protiretrovirusna zdravila | ||
| Nenukleozidni | kabotegravir ↔ | Etravirin ni značilno spremenil plazemske |
| zaviralci reverzne | AUC ↑ 1 % | koncentracije kabotegravirja. Prilagoditev odmerka |
| transkriptaze: | Cmax ↑ 4 % | zdravila Vocabria pri uvajanju injekcij po uporabi |
| etravirin | Cτ ↔ 0 % | etravirina ni potrebna. |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze: rilpivirin | kabotegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 14 % | Rilpivirin ni značilno spremenil plazemske koncentracije kabotegravirja. Pri sočasni uporabi z rilpivirinom prilagoditev odmerka zdravila Vocabria za injiciranje ni potrebna. |
| rilpivirin ↔AUC ↓ 1 %Cmax ↓ 4 %Cτ ↓ 8 % | ||
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin | kabotegravir ↓ | Induktorji presnovnih encimov lahko značilno |
| okskarbazepin | zmanjšajo plazemsko koncentracijo kabotegravirja. | |
| fenitoin | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte | |
| fenobarbital | poglavje 4.3). | |
| Učinkovine za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifampicin | kabotegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 6 % | Rifampicin je značilno zmanjšal plazemsko koncentracijo kabotegravirja, kar se verjetno kaže v izgubi terapevtskega učinka. Priporočila glede odmerjanja pri sočasni uporabi zdravila Vocabria in rifampicina niso bila določena; sočasna uporabazdravila Vocabria in rifampicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifapentin | kabotegravir ↓ | Rifapentin lahko značilno zmanjša plazemske koncentracije kabotegravirja. Sočasna uporaba jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifabutin | kabotegravir ↓AUC ↓ 21 %Cmax ↓ 17 %Cτ ↓ 26 % | Rifabutin lahko zmanjša plazemsko koncentracijo kabotegravirja. Sočasni uporabi se je treba izogibati. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE) in levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2 %Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 %LNG ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 7 % | Kabotegravir ni značilno zmanjšal plazemskih koncentracij etinilestradiola in levonorgestrela v klinično pomembnem obsegu. Pri sočasni uporabi z zdravilom Vocabria odmerka peroralnih kontraceptivov ni treba prilagajati. |
Nosečnost
Na voljo so omejeni podatki o uporabi kabotegravirja pri nosečnicah. Učinek zdravila Vocabria na nosečnost pri ljudeh ni znan.
V študijah na brejih podganah in kuncih kabotegravir ni bil teratogen, a je izpostavljenost odmerkom,
večjim od terapevtskih, kazala na škodljiv vpliv na razmnoževanje pri živalih (glejte poglavje 5.3). Pomembnost za nosečnost pri ljudeh ni znana.
Uporaba zdravila Vocabria za injiciranje med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če pričakovane koristi pretehtajo možno tveganje za plod.
Kabotegravir je bil v sistemskem obtoku zaznaven do 12 mesecev ali dlje po injiciranju (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Na podlagi podatkov pri živalih je pričakovati, da se bo kabotegravir izločal v materino mleko, čeprav pri ljudeh tega niso potrdili. Kabotegravir je lahko v materinem mleku prisoten do 12 mesecev ali več po zadnji injekciji kabotegravirja.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na
dojenčka. Plodnost
Ni podatkov o vplivu kabotegravirja na moško ali žensko plodnost pri ljudeh. Študije na živalih ne
nakazujejo vpliva kabotegravirja na plodnost pri moških ali ženskah (glejte poglavje 5.3).
Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem z zdravilom Vocabria za injiciranje poročali o omotici, utrujenosti in somnolenci. Pri presoji bolnikove sposobnosti vožnje in upravljanja strojev je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Vocabria za injiciranje.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki (NU) so bile reakcije na mestu injiciranja, glavobol in pireksija5.
V povezavi z uporabo kabotegravirja so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN) (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ugotovljeni za kabotegravir ali rilpivirin so navedeni v preglednici 7 glede na prizadeti organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 7 Tabelarični povzetek neželenih učinkov1
| Prizadeti organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | NU za kombinacijo zdravilo Vocabria + rilpivirin |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost* |
| Psihiatrične motnje | pogosti | depresija anksioznost nenormalne sanje nespečnost |
| občasni | poskus samomora; samomorilne misli (zlasti pri bolnikih z že obstoječo psihiatrično boleznijo v anamnezi) | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica | |
| občasni | zaspanostvazovagalne reakcije (kot odgovor na injekcije) | |
| Bolezni prebavil | pogosti | navzea bruhanjebolečine v trebuhu2napenjanje in vetrovi diareja |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | hepatotoksičnost |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | kožni izpuščaj3 |
| občasni | urtikarija* angioedem* | |
| zelo redki | Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | mialgija |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | zelo pogosti | reakcije na mestu injiciranja (bolečine4 in nelagodje, bula, zatrdlina)pireksija5 |
| pogosti | reakcije na mestu injiciranja (oteklina,, eritem, pruritus, modrica, toplota, hematom) utrujenostastenija |
| splošno slabo počutje | ||
| občasni | reakcije na mestu injiciranja (celulitis, absces, anestezija, krvavitev, obarvanje) | |
| Preiskave | pogosti | zvečanje telesne mase |
| občasni | zvišanje vrednosti transaminazzvišanje vrednosti bilirubina v krvi |
1 Pogostnosti ugotovljenih neželenih učinkov temeljijo na vseh poročanih pojavih dogodkov in niso omejene na tiste, za katere raziskovalec meni, da so vsaj možno povezane.
2 Bolečine v trebuhu vključujejo naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: bolečine v trebuhu, bolečine v
zgornjem delu trebuha.
3 Kožni izpuščaj vključuje naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: kožni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapuloznni izpuščaj, morbiliformni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj.
4 Redko lahko povzroči začasne motnje hoje.
5Pireksija vključuje naslednjo skupino po MedDRA prednostnih izrazov: vročica, zvišana telesna temperatura. O
večini dogodkov s povišano telesno temperaturo so poročali v enem tednu po injiciranju.
*Glejte poglavje 4.4
Splošni varnostni profil v 96. in 124. tednu v študiji FLAIR je bil skladen s tistim, ugotovljenim v 48. tednu, brez novih ugotovitev o varnosti. V podaljšani fazi študije FLAIR uvedba režima injiciranja zdravila Vocabria in rilpivirina s takojšnjim injiciranjem ni odkrila nobenih novih varnostnih pomislekov, povezanih z izpustitvijo faze uvajalnega peroralnega zdravljenja(glejte poglavje 5.1).
Opis izbranih neželenih učinkov
Lokalne reakcije na mestu injiciranja (ISR, injection site reactions)
Do 1 % preiskovancev je prenehalo zdravljenje z zdravilom Vocabria in rilpivirinom zaradi ISR. Pri mesečnem odmerjanju je do 84 % preiskovancev poročalo o reakcijah na mestu injiciranja; od 30.393 injekcij so poročali o 6.815 ISR. Pri odmerjanju na vsaka 2 meseca je 76 % bolnikov poročalo o reakcijah na mestu injiciranja; od 8.470 injekcij so poročali o 2.507 ISR.
Reakcije so bile v splošnem blage (Stopnja 1, 70 % - 75 % preiskovancev) ali zmerne (Stopnja 2, 27 % - 36 % preiskovancev). 3 – 4 % preiskovancev je doživelo hude (Stopnja 3) ISR. Mediano trajanje vseh ISR dogodkov je bilo 3 dni. Odstotek preiskovancev, ki so poročali o ISR, se je zmanjševal skozi čas.
Zvečanje telesne mase
V časovni točki 48. teden so preiskovanci v študijah FLAIR in ATLAS, ki so prejeli kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, pridobili mediano 1,5 kg telesne mase. Preiskovanci, ki so nadaljevali s trenutnim protiretrovirusnim zdravljenjem (CAR - current antiretroviral therapy) so pridobili mediano 1 kg (združena analiza). V individualnih študijah FLAIR in ATLAS je bilo mediano povečanje telesne mase v skupinah, ki sta prejemali kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina 1,3 kg (FLAIR) in 1,8 kg (ATLAS) v primerjavi z 1,5 kg (FLAIR) in 0,3 kg (ATLAS) v CAR skupinah.
V časovni točki 48. teden je bilo mediano povečanje telesne mase v študiji ATLAS-2M v obeh skupinah s kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, tisti z mesečnim odmerjanjem in tisti z odmerjanjem na 2 meseca, 1,0 kg.
Spremembe v izvidih laboratorijskih biokemijskih preiskav
Pri zdravljenju z zdravilom Vocabria in rilpivirinom so opazili majhna neprogresivna povečanja celokupnega bilirubina (brez klinične zlatenice). Te spremembe se ne smatrajo za klinično pomembne, ker verjetno odsevajo tekmovanje med kabotegravirjem in nekonjugiranim bilirubinom za skupno pot izločanja (UGT1A1).
V kliničnih študijah so pri preiskovancih, ki so prejemali kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina, opazili zvišanje vrednosti transaminaz (ALT/AST). Ta zvišanja so bila sprva pripisana akutnemu virusnemu hepatitisu. Nekaj preiskovancev na peroralni terapiji je imelo zvišanje vrednosti transaminaz povezano z domnevno z zdravili povezano hepatotoksičnostjo; te spremembe so bile reverzibilne po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Vocabria in rilpivirinom so opazili zvišanje vrednosti lipaz; pojavnost zvišanja lipaz stopnje 3 in 4 je bila večja pri kombinaciji zdravila Vocabria in rilpivirina v primerjavi s CAR. Ta zvišanja so bila v splošnem asimptomatska in niso vodila v prenehanje zdravljenja s kombinacijo zdravila Vocabria in rilpivirina. V študiji ATLAS-2M so poročali o enem smrtnem primeru pankreatitisa z lipazo stopnje 4 in spremljajočimi zavajajočimi dejavniki (vključno z anamnezo pankreatitisa), pri čemer ni bilo mogoče izključiti vzročnosti režima injiciranja.
Pediatrična populacija
Na osnovi podatkov iz analize v 16. (kohorta 1C, n = 30) in 24. tednu (kohorta 2, n = 144) študije MOCHA (IMPAACT 2017) niso ugotovili novih varnostnih pomislekov pri mladostnikih (starih najmanj 12 let in s telesno maso 35 kg ali več) v primerjavi z varnostnim profilom, ki je bil ugotovljen pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju zdravila Vocabria ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike zdraviti s podporno terapijo in jih ustrezno spremljati.
Znano je, da se kabotegravir v veliki meri veže na plazemske beljakovine; zato je malo verjetno, da bi dializa pomagala pri odstranjevanju zdravila iz telesa. Pri prevelikem odmerjanju zdravila Vocabria za injiciranje je treba upoštevati podaljšano izpostavljenost zdravilu po injekciji.
Farmakološke lastnosti - Vocabria 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci integraze, oznaka ATC: J05AJ04.
Mehanizem delovanja
Kabotegravir zavira HIV integrazo z vezavo na aktivno mesto integraze in preprečuje prenos zapisa pri vgradnji retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNK), ki je bistvenega pomena za replikacijski ciklus HIV.
Farmakodinamični učinki
Protivirusno delovanje v celični kulturi
Kabotegravir je deloval protivirusno proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1. Povprečna koncentracija kabotegravirja, potrebna za zmanjšanje virusne replikacije za 50 % (EC50), je bila v mononuklearnih celicah periferne krvi (MCPK) 0,22 nM, v celicah 293T 0,74 nM in v celicah MT-4 0,57 nM. Kabotegravir je v celični kulturi deloval protivirusno proti skupini 24 kliničnih izolatov HIV-1 (trije v vsaki podskupini skupine M: A, B, C, D, E, F in G in 3 v skupini O); vrednosti EC50 za HIV-1 so bile
od 0,02 nM do 1,06 nM. Vrednosti EC50 kabotegravirja proti trem kliničnim izolatom HIV-2 so bile od
0,10 nM do 0,14 nM. Kliničnih podatkov o bolnikih s HIV-2 ni.
Protivirusno delovanje v kombinaciji z drugimi zdravili
Nobeno zdravilo z inherentno proti-HIV aktivnostjo ni bilo antagonistično protiretrovirusni aktivnosti kabotegravirja (izvedena so bila in vitro ovrednotenja v kombinaciji z rilpivirinom, lamivudinom, tenofovirjem in emtricitabinom).
Odpornost in vitro
Izolacija iz divjega tipa HIV-1 in delovanje proti odpornim sevom: med 112-dnevnim prehodom seva IIIB niso opazili virusov z več kot 10-kratnim povečanjem EC50 kabotegravirja. Po prehodu divjega tipa HIV-1 (s polimorfizmom T124A) so se v prisotnosti kabotegravirja pojavile naslednje mutacije integraze (IN): Q146L (razpon kratnika spremembe: od 1,3 do 4,6), S153Y (razpon kratnika spremembe: od 2,8 do 8,4) in I162M (2,8-kratna sprememba). Kot je omenjeno zgoraj, je detekcija T124A selekcija že obstoječe manjšinske različice, ki nima diferencialne občutljivosti za kabotegravir. Med prehodom divjega tipa
HIV-1 NL-432 v prisotnosti 6,4 nM kabotegravirja do 56. dne niso bile izbrane nobene aminokislinske substitucije v regiji integraze.
Med multiplimi mutanti so največja kratnika spremembe opazili pri mutantih, ki so imeli Q148K ali Q148R. E138K/Q148H je občutljivost za kabotegravir zmanjšal 0,92-krat, E138K/Q148R 12-krat in E138K/Q148K 81-krat. G140C/Q148R je občutljivost za kabotegravir zmanjšal 22-krat in G140S/Q148R 12-krat. Medtem ko N155H ni spremenil občutljivosti za kabotegravir, je N155H/Q148R občutljivost zanj 61-krat zmanjšal. Drugi multipli mutanti, ki so povzročili od 5- do 10-kratno spremembo, so: T66K/L74M (6,3-krat), G140S/Q148K (5,6-krat), G140S/Q148H (6,1-krat) in E92Q/N155H (5,3-krat).
Odpornost in vivo
V združenih preskušanjih FLAIR in ATLAS je merila potrjenega virološkega neuspeha (CVF - confirmed virologic failure) izpolnjevalo majhno število preiskovancev. V združeni analizi je bilo 7 primerov CVF s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina (7/591, 1,2 %) in 7 primerov CVF s trenutno protiretrovirusno shemo (7/591, 1,2 %). Trije bolniki s CVF s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina v preskušanju FLAIR, za katere so bili na voljo podatki o odpornosti, so imeli podtip A1. Poleg tega sta imela 2 od 3 bolnikov s CVF med zdravljenjem nastalo odpornost proti zaviralcem integraze povezano s substitucijo Q148R, 1 od 3 pa je imel G140R z zmanjšano fenotipsko občutljivostjo za kabotegravir. Vsi 3 bolniki s CVF so imeli eno substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu: K101E, E138E/A/K/T ali E138K; 2 od teh 3 sta imela zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. 3 bolniki s CVF v preskušanju ATLAS so imeli podtipe A, A1 in AG. Eden od 3 bolnikov s CVF je imel ob neuspehu substitucijo N155H, ki je povezana z odpornostjo proti zaviralcem integraze, in zmanjšano fenotipsko občutljivost za kabotegravir. Vsi 3 bolniki s CVF so imeli ob neuspehu eno substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu: E138A, E138E/K ali E138K in so imeli zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. Pri 2 od teh 3 bolnikov s CVF so ob neuspehu opažene substitucije, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu, opažali tudi izhodiščno v DNK HIV-1 v MCPK. Sedmi bolnik s CVF (preskušanje FLAIR) nikoli ni dobil injekcije.
Substitucije, povezane z odpornostjo proti dolgodelujočim injekcijam kabotegravirja, opažene v združeni analizi preskušanj ATLAS in FLAIR, so bile G140R (n = 1), Q148R (n = 2) in N155H (n = 1).
V študiji ATLAS-2M je 10 preiskovancev do 48. tedna izpolnjevalo merila CVF: 8 preiskovancev
(1,5 %) v skupini z uporabo na 8 tednov in 2 preiskovanca (0,4 %) v skupini z uporabo na 4 tedne. Osem preiskovancev je izpolnjevalo merila CVF 24. teden ali prej.
V skupini z uporabo na 8 tednov je izhodiščno imelo 5 preiskovancev z odpornostjo proti rilpivirinu povezane mutacije Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ali E138E/A in 1 preiskovanec mutacijo z odpornostjo proti kabotegravirju G140G/R (poleg omenjene mutacije Y188Y/F/H/L, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu). Ob času suma na virološki neuspeh (SVF, suspected virologic failure) je imelo v skupini z uporabo na 8 tednov mutacije, povezane z odpornostjo proti rilpivirinu, 6 preiskovancev; 2 preiskovanca sta imela dodatno K101E in 1 preiskovanec je imel dodatno E138E/K od izhodišča do časa SVF. Kratnik spremembe za rilpivirin je bil nad biološko mejo pri 7 preiskovancih in je segal od 2,4 do 15. Pet od 6 preiskovancev s substitucijo, povezano z odpornostjo proti rilpivirinu, je
imelo tudi substitucije, povezane z odpornostjo proti zaviralcem prenosa zapisa integraze (INSTI - integrase strand transfer inhibitor) N155H (n = 2), Q148R in Q148Q/R + N155N/H (n = 2). Substitucijo INSTI L74I, so ugotovili pri 4/7 preiskovancev. Določanje integraznega genotipa in fenotipa pri enem preiskovancu ni bilo uspešno, pri drugem pa ni bilo na voljo fenotipa za kabotegravir. Kratniki sprememb med preiskovanci v skupini z uporabo na 8 tednov so bili od 0,6 do 9,1 za kabotegravir, od 0,8 do 2,2 za dolutegravir in od 0,8 do 1,7 za biktegravir.
V skupini z uporabo na 4 tedne izhodiščno noben preiskovanec ni imel substitucij, povezanih z odpornostjo proti rilpivirinu ali INSTI. En preiskovanec je imel substitucijo NNRTI G190Q, v kombinaciji s polimorfizmom NNRTI V189I. Ob času SVF je imel en preiskovanec med zdravljenjem nastali mutaciji, povezani z odpornostjo proti rilpivirinu, K101E + M230L, drugi pa je ohranil substituciji NNRTI G190Q + V189I in je imel dodatno V179V/I. Oba preiskovanca sta imela zmanjšano fenotipsko občutljivost za rilpivirin. Oba preiskovanca sta imela tudi mutacije, povezane z odpornostjo proti INSTI, in sicer ali Q148R + E138E/K ali N155N/H ob SVF, 1 preiskovanec pa je imel zmanjšano občutljivost za kabotegravir. Noben preiskovanec ni imel L74I, ki je substitucija INSTI. Med preiskovanci v skupini z uporabo na 4 tedne sta bila kratnika spremembe 1,8 in 4,6 za kabotegravir, 1,0 in 1,4 za dolutegravir in 1,1 in 1,5 za biktegravir.
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasli
Učinkovitost kombinacije kabotegravirja in rilpivirina so ocenjevali v dveh randomiziranih, multicentričnih, odprtih študijah neinferiornosti faze III z aktivno kontrolo in vzporednimi skupinami: FLAIR (študija 201584) in ATLAS (študija 201585). Primarna analiza je bila izvedena potem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali predčasno prenehali sodelovati v študiji.
Bolniki z virološko supresijo (20 tednov na predhodni shemi na osnovi dolutegravirja)
V študiji FLAIR je 629 s HIV-1 okuženih preiskovancev, predhodno nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, 20 tednov prejemalo shemo, ki je obsegala INSTI dolutegravir (bodisi dolutegravir/abakavir/lamivudin ali dolutegravir in še 2 druga nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze, če so bili preiskovanci HLA-B*5701-pozitivni). Preiskovance z virološko supresijo (HIV-1 RNK < 50 kopij na ml, n = 566), so potem randomizirali v razmerju 1:1 ali na prejemanje sheme s kabotegravirjem in rilpivirinom ali na nadaljevanje trenutne protiretrovirusne sheme. Preiskovanci, randomizirani na prejemanje kombinirane sheme kabotegravirja in rilpivirina, so zdravljenje začeli s peroralnim uvajalnim odmerkom: eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina vsak dan vsaj 4 tedne. Sledilo je zdravljenje z injekcijami kabotegravirja (1. mesec 600 mg injekcija, od 2. meseca naprej 400 mg injekcija) v kombinaciji z injekcijami rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) vsak mesec nadaljnjih 44 tednov. To študijo so podaljšali na 96 tednov.
Bolniki z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev stabilni na predhodnem protiretrovirusnem zdravljenju) V študiji ATLAS so 616 preiskovancev, okuženih s HIV-1, ki so že prejemali protiretrovirusno zdravljenje in z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev) (HIV-1 RNK < 50 kopij na ml) randomizirali v razmerju 1:1 ali na prejemanje sheme s kabotegravirjem in rilpivirinom ali na nadaljevanje trenutne
protiretrovirusne sheme. Preiskovanci, randomizirani na prejemanje kombinirane sheme kabotegravirja in rilpivirina, so zdravljenje začeli s peroralnim uvajalnim odmerkom: eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina vsak dan vsaj 4 tedne. Sledilo je zdravljenje z injekcijami kabotegravirja
(1. mesec 600 mg injekcija, od 2. meseca naprej 400 mg injekcija) v kombinaciji z injekcijami rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) vsak mesec nadaljnjih 44 tednov. Kot tretjo terapevtsko skupino zdravil je v študiji ATLAS izhodiščno pred randomizacijo 50 % preiskovancev prejemalo NNRTI, 17 % preiskovancev zaviralec proteaze (PI - protease inhibitor) in 33 % preiskovancev INI; to je bilo primerljivo med obema skupinama zdravljenja.
Združeni podatki
V združeni analizi je bila izhodiščno v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina mediana starost preiskovancev 38 let, 27 % je bilo žensk, 27 % je bilo nebelcev, 1 % je bil starih ≥ 65 let in 7 % je imelo število celic CD4+ manj kot 350 celic na mm3; te značilnosti so bile primerljive med obema skupinama zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek obeh študij je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (algoritem »Snapshot« za populacijo z namenom zdravljenja (ITT-E, intention to treat – exposed)).
V združeni analizi dveh ključnih študij je bila kombinacija kabotegravirja in rilpivirina neinferiorna trenutni protiretrovirusni shemi (CAR) glede deleža preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (1,9 % v prvi, 1,7 % v drugi). Prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina in trenutno protiretrovirusno shemo (0,2; 95 % IZ: -1,4, 1,7) v združeni analizi je izpolnjevala merilo neinferiornosti (zgornja meja 95-odstotnega IZ pod 4 %).
Primarni opazovani dogodek in drugi izidi 48. teden (vključno z izidi glede na ključne izhodiščne dejavnike) za študiji FLAIR in ATLAS so prikazani v preglednicah 8 in 9.
Preglednica 8 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študijah FLAIR in ATLAS 48. teden (»Snapshot« analiza)
| FLAIR | ATLAS | Združeni podatki | ||||
| kabotegravir + RPVN = 283 | CARN = 283 | kabotegravir + RPVN = 308 | CARN = 308 | kabotegravir + RPVN = 591 | CARN = 591 | |
| HIV-1 RNK ≥50 kopij/ml†(%) | 6 (2,1) | 7(2,5) | 5 (1,6) | 3(1,0) | 11 (1,9) | 10(1,7) |
| Razlika vzdravljenju % (95 % IZ)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNK <50 kopij/ml (%) | 265 (93,6) | 264(93,3) | 285 (92,5) | 294(95,5) | 550 (93,1) | 558(94,4) |
| Razlika vzdravljenju % (95 % IZ)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. teden (%) | 12 (4,2) | 12(4,2) | 18 (5,8) | 11(3,6) | 30 (5,1) | 23(3,9) |
| Razlogi | ||||||
| Prenehanje sodelovanja v študiji/prenehanje jemanja zdravila v študiji zaradi neželenega dogodka ali smrti (%) | 8 (2,8) | 2(0,7) | 11 (3,6) | 5(1,6) | 19 (3,2) | 7(1,2) |
| Prenehanje sodelovanja v študiji/ prenehanje jemanja zdravila v študiji zaradi drugih razlogov(%) | 4 (1,4) | 10(3,5) | 7 (2,3) | 6(1,9) | 11 (1,9) | 16(2,7) |
| Manjkajoči podatki v oknu, toda sodelovanje v študiji (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Prilagojeno za izhodiščne stratifikacijske dejavnike.
† Vključuje preiskovance, ki so prenehali sodelovati zaradi pomanjkanja učinkovitosti, v času prenehanja niso bili v
supresiji.
N = število preiskovancev v vsaki terapevtski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = trenutna protiretrovirusna shema.
Preglednica 9 Delež preiskovancev s plazemsko HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml 48. teden glede na
ključne izhodiščne dejavnike (“Snapshot” izidi).
| Izhodiščni dejavniki | Združeni podatki iz študij FLAIR in ATLAS | ||
| kabotegravir + RPV N = 591n/N (%) | CAR N = 591n/N (%) | ||
| Izhodiščno številoCD4+ (celic/mm3) | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥ 350 do < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8 / 420 (1,9) | |
| Spol | moški | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| ženske | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | belci | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| črni Afričani/Američani | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| azijci/ostali | 0/52 | 0/48 | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Starost (leta) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Izhodiščnaprotivirusna terapija pri randomizaciji | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
ITM = indeks telesne mase PI = zaviralec proteaze
INI = zaviralec integraze
NNRTI = nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze
V študijah FLAIR in ATLAS so bile razlike v zdravljenju primerljive glede na izhodiščne značilnosti (število CD4+, spol, rasa, ITM, starost, izhodiščna tretja terapevtska skupina zdravil).
96. teden FLAIR
V študiji FLAIR so se rezultati po 96 tednih skladali z rezultati po 48 tednih. Delež preiskovancev s HIV- 1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml je bil v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina (n = 283) 3,2 % in v skupini s trenutno protiretrovirusno shemo (n = 283) 3,2 % (prilagojena razlika v zdravljenju med prvo in drugo skupino 0,0 [95 % IZ: -2,9; 2,9]). Delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi
< 50 kopij/ml je bil v skupini s kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina 87 % in v skupini s trenutno protiretrovirusno shemo 89 % (prilagojena razlika v zdravljenju med prvo in drugo skupino -2,8 [95 % IZ: -8,2; 2,5]).
124. teden FLAIR Takojšnje injiciranje proti peroralnemu uvajalnemu zdravljenju
V študiji FLAIR je bila v 124. tednu opravljena ocena varnosti in učinkovitosti za bolnike, ki so se v podaljšani fazi odločili za prehod (v 100. tednu) z abakavirja/dolutegravirja/lamivudina na kabotegravir plus rilpivirin. Preiskovanci so dobili možnost, da preklopijo s faze peroralnega uvajalnega zdravljenja ali brez nje, tako da so ustvarili skupino s peroralnim uvajalnim zdravljenjem (n = 121) in skupino s takojšnjim injiciranjem (n = 111).
V 124. tednu je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/ml 0,8 % v skupini s peroralnim uvajalnim zdravljenjem in 0,9 % v skupini s takojšnjim injiciranjem. Delež virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 c/ml) je bil podoben v obeh skupinah, tako v skupini s peroralnim uvajalnim zdravljenjem (93,4 %), kot v skupini s takojšnjim injiciranjem (99,1 %).
Odmerjanje na vsaka 2 meseca
Bolniki z virološko supresijo (vsaj 6 mesecev stabilni na predhodnem protiretrovirusnem zdravljenju) Učinkovitost in varnost injekcij kabotegravirja na vsaka 2 meseca so ocenili v eni randomizirani, multicentrični, odprti študiji neinferiornosti faze IIIb z vzporednimi skupinami, ATLAS-2M (207966). Primarna analiza je bila izvedena potem, ko so vsi preiskovanci opravili obisk v 48. tednu ali so predčasno prenehali sodelovati v študiji.
V študiji ATLAS-2M so 1.045 s HIV-1 okuženih preiskovancev, ki so predhodno že prejemali protiretrovirusno zdravljenje in so bili v virološki supresiji, randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje sheme injekcij kabotegravirja in rilpivirina ali enkrat na 2 meseca ali enkrat na mesec. Tisti preiskovanci, ki uvodoma niso bili zdravljeni s kabotegravirjem/rilpivirinom, so vsaj 4 tedne prejemali uvajalno peroralno zdravljenje z eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina na dan.
Preiskovanci, randomizirani na mesečne injekcije kabotegravirja (1. mesec 600 mg injekcija, od
2. meseca naprej 400 mg injekcija) in injekcije rilpivirina (1. mesec 900 mg injekcija, od 2. meseca naprej 600 mg injekcija) so zdravljenje prejemali dodatnih 44 tednov. Preiskovanci, randomizirani v skupino, da so na 2 meseca prejemali injekcije kabotegravirja (600 mg injekcija 1., 2. in 4. mesec ter nato vsaka
2 meseca) in injekcije rilpivirina (900 mg injekcija 1., 2. in 4. mesec ter nato vsaka 2 meseca), so zdravljenje prejemali dodatnih 44 tednov. Pred randomizacijo je kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina 0 tednov prejemalo 63 % preiskovancev, od 1 do 24 tednov 13 % preiskovancev in > 24 tednov 24 % preiskovancev.
Izhodiščna mediana starost preiskovancev je bila 42 let, 27 % je bilo žensk, 27 % je bilo nebelcev, 4 % so bili stari ≥ 65 let in 6 % je imelo izhodiščno število celic CD4+ manj kot 350 celic/mm3; te značilnosti so bile primerljive med obema skupinama zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek v študiji ATLAS-2M je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi
≥ 50 kopij/ml po 48 tednih (algoritem »Snapshot« za populacijo z namenom zdravljenja).
V študiji ATLAS-2M je bila kombinacija kabotegravirja in rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, po
48 tednih neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec, kar zadeva delež preiskovancev s HIV-1 RNK v plazmi ≥ 50 kopij/ml (1,7 % med uporabo na 2 meseca, 1,0 % med uporabo vsak mesec). Prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec (0,8; 95 % IZ: -0,6; 2,2), je izpolnila merilo neinferiornosti (zgornja meja 95 % IZ pod 4 %).
Preglednica 10 Virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študiji ATLAS-2M 48. teden
(“Snapshot” analiza)
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | |
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Razlika v zdravljenju % (95 % IZ)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Razlika v zdravljenju % (95 % IZ)* | 0.8 (-2,1; 3,7) | |
| Brez viroloških podatkov v oknu48. teden | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Razlogi: | ||
| Prenehanje sodelovanja v študiji zaradi neželenega dogodka alismrti (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Prenehanje sodelovanja v študijizaradi drugih razlogov (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Manjkajoči podatki v oknu, todasodelovanje v študiji (%) | 0 | 0 |
* Prilagojeno za izhodiščne stratifikacijske dejavnike.
† Vključuje preiskovance, ki so prenehali sodelovati zaradi pomanjkanja učinkovitosti, v času prenehanja niso bili v
supresiji.
N = število preiskovancev v vsaki terapevtski skupini, IZ = interval zaupanja, CAR = trenutna protivirusna shema.
Preglednica 11 Delež preiskovancev s plazemsko HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml 48. teden glede na ključne izhodiščne dejavnike (“Snapshot” izidi).
| Izhodiščni dejavniki | Število HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml/skupaj ocenjenih (%) | ||
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | ||
| Izhodiščno število CD4+ celic (celic/mm3) | < 350 | 1/ 35 (2,9) | 1/ 27 (3,7) |
| 350 do < 500 | 1/ 96 (1,0) | 0/ 89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Spol | moški | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| ženske | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | belci | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| nebelci | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| črnci/afroameričani | 4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| nečrnci/afroameričani | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ITM | <30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Starost (leta) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| Izhodiščni dejavniki | Število HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml/skupaj ocenjenih (%) | ||
| Odmerjanje na 2 meseca | Mesečno odmerjanje | ||
| 35 do < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Predhodna izpostavljenost CAB/RPV | nič | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 tednov | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 tednov | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ITM = indeks telesne mase
V študiji ATLAS-2M ni bilo klinično pomembnih razlik med zdravljenjema, kar zadeva primarni opazovani dogodek glede na izhodiščne značilnosti (število limfocitov CD4+, spol, rasa, ITM, starost in predhodna izpostavljenost kabotegravirju/rilpivirinu).
Rezultati učinkovitosti v 96. tednu so skladni z rezultati primarno opazovanega dogodka v 48. tednu. Kombinacija kabotegravirja z injekcijami rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, je bila neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec. Delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi ≥ 50 c/ml v 96. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca (n=522) in pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec (n=523) je bil 2,1 % oziroma 1,1 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,0; 95 % IZ: -0,6; 2,5]). Delež preiskovancev, ki so imeli RNA HIV-1 v plazmi < 50 c/ml v 96. tednu pri kombinaciji kabotegravirja z rilpivirinom, uporabljeni na 2 meseca, in kombinaciji kabotegravirja z rilpivirinom, uporabljeni vsak mesec, je bil 91 % oziroma 90,2 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [0,8; 95 % IZ: -2,8; 4,3]).
Rezultati učinkovitosti v 152. tednu so skladni z rezultati primarno opazovanega dogodka v 48. in
96. tednu. Kombinacija kabotegravirja z injekcijami rilpivirina, uporabljena na 2 meseca, je bila neinferiorna kombinaciji kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeni vsak mesec. V analizi ITT je bil delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi ≥ 50 c/ml v 152. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca (n=522) in uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec (n=523) 2,7 % oziroma 1,0 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja in rilpivirina, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,7; 95 % IZ: 0,1; 3,3]). V analizi ITT je bil delež oseb, ki so imele RNA HIV-1 v plazmi < 50 c/ml v 152. tednu pri uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom na 2 meseca in uporabi kombinacije kabotegravirja z rilpivirinom vsak mesec, 87 % oziroma 86 % (prilagojena razlika v zdravljenju med kombinacijo kabotegravirja z rilpivirinom, uporabljeno na 2 meseca in uporabljeno vsak mesec [1,5; 95 % IZ: -2,6; 5,6]).
Post hoc analize
Multivariabilne analize združenih študij faze III (ATLAS v trajanju 96 tednov, FLAIR v trajanju
124 tednov in ATLAS-2M v trajanju 152 tednov), so preučile vpliv različnih dejavnikov na tveganje za CVF (confirmed virologic failure). Analiza izhodiščnih dejavnikov (BFA - baseline factor analysis) je preučila izhodiščne značilnosti virusov in preiskovancev ter odmerne sheme; multivariabilna analiza (MVA - multivariable analysis) pa je vključevala osnovne dejavnike in je upoštevala poizhodiščne predvidevane koncentracije zdravila v plazmi na CVF z regresijskim modeliranjem in postopkom izbire spremenljivk. Pri skupno 4291 človek-letih je bila neprilagojena stopnja incidence CVF 0,54 na 100 človek-let; Poročali so o 23 CVF (1,4 % od 1651 posameznikov v teh študijah).
BFA je pokazala, da so bile mutacije za odpornost proti rilpivirinu (razmerje incidence IRR=21,65; p<0,0001), HIV-1 podtipa A6/A1 (IRR=12,87; p<0,0001) in indeks telesne mase (IRR=1,09 pri povečanju za 1 enoto, p=0,04; IRR=3,97 pri ≥ 30 kg/m2, p=0,01) povezani s CVF. Druge spremenljivke,
vključno z uporabo na 4 tedne ali na 8 tednov, ženski spol in mutacije za odpornost proti CAB/INSTI, niso bile značilno povezane s CVF. Kombinacija vsaj 2 od naslednjih ključnih izhodiščnih dejavnikov je bila povezana z večjim tveganjem za CVF: mutacije odpornosti proti rilpivirinu, HIV-1 podtipa A6/A1 ali ITM ≥ 30 kg/m2 (glejte preglednico 12).
Preglednica 12 Virološki izidi v prisotnosti ključnih izhodiščnih dejavnikov mutacij, z odpornostjo na rilpivirin, podtip A6/A11 in ITM ≥ 30 kg/m2
| Izhodiščni dejavniki (število) | Virološki uspehi (%)2 | Potrjen virološki neuspeh(%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| SKUPAJ(95 % interval zaupanja) | 1231/1431 (86,0) 84,1%, 87,8%) | 23/1431 (1,6)6 (1.0%, 2.4%) |
1 Klasifikacija HIV-1 podtipa A1 ali A6 na podlagi Los Alamos National Library panela iz baze podatkov HIV Sequence (junij 2020)
2 Na podlagi FDA »Snapshot« algoritma RNK < 50 kopij/ml v 48. tednu za ATLAS, v 124. tednu za FLAIR in v
152. tednu za ATLAS-2M.
3 Definirano kot dve zaporedni meritvi HIV RNK ≥ 200 kopij/ml.
4 Pozitivna napovedna vrednost (PNV) < 2 %; Negativna napovedna vrednost (NNV) 98,5 %; občutljivost 34,8 %;
specifičnost 71,9 %
5 PNV 19,3 %; NNV 99,1 %; občutljivost 47,8 %; specifičnost 96,7 %
6Nabor analiziranih podatkov z vsemi nemanjkajočimi sospremenljivkami za izhodiščne dejavnike (od skupno 1651
posameznikov)
Pri bolnikih z vsaj dvema od teh dejavnikov tveganja je bil delež preiskovancev, ki so imeli CVF, višji kot pri bolnikih z nobenim dejavnikom tveganja ali z enim dejavnikom tveganja, pri čemer so CVF odkrili pri 6/24 bolnikov [25,0 %, 95 % IZ (9,8 % , 46,7 %)], zdravljenih z režimom odmerjanja vsaka 2 meseca, in 5/33 bolnikov [15,2 %, 95 % IZ (5,1 %, 31,9 %)], zdravljenih z režimom odmerjanja na mesec.
Peroralna premostitev z drugimi ART
V retrospektivni analizi združenih podatkov iz 3 kliničnih študij (FLAIR, ATLAS-2M in LATTE- 2/študija 200056), je bilo vključenih 29 preiskovancev, ki so med zdravljenjem s kabotegravirjem prejemali peroralno premostitev z ART, ki ni kabotegravir, plus rilpivirin (alternativna peroralna premostitev) plus dolgodelujoče (LA - long acting) intramuskularne (IM) injekcije rilpivirina, v povprečnem trajanju 59 dni (25. in 75. percentil 53-135). Povprečna starost preiskovancev je bila 32 let, 14 % je bilo žensk, 31 % nebelcev, 97 % jih je prejemalo režim na osnovi zaviralca integraze (INI) za alternativno peroralno premostitev, 41 % jih je prejemalo NNRTI kot del njihovega alternativnega režima peroralne premostitve (vključno z rilpivirinom v 11/12 primerov) in 62 % jih je prejemalo NRTI. Trije preiskovanci so izstopili med preoralno premostitvijo ali kmalu po peroralni premostitvi zaradi razlogov, ki niso bili povezani z varnostjo. Večina (≥ 96 %) preiskovancev je ohranila virološko supresijo (plazemska HIV-1 RNA < 50 c/ml). Med premostitvijo z alternativno peroralno premostitvijo in v obdobju po alternativni peroralni premostitvi (do 2 injekciji kabotegravirja in rilpivirina po peroralni premostitvi) niso opazili nobenega primera CVF (plazemska HIV-1 RNA ≥ 200 c/ml).
Pediatrična populacija
Varnost, prenašanje in farmakokintika (PK - pharmacokinetics) dolgodelujoče oblike kabotegravirja za injiciranje v kombinaciji z dolgodelujočim rilpivirinom pri mladostnikih so bili ocenjeni v še vedno potekajoči multicentrični, odprti, neprimerjalni študiji faze I/II, MOCHA (IMPAACT 2017).
V kohorti 2 te študije je 144 mladostnikov z virološko supresijo prekinilo predštudijski cART režim in prejemalo eno 30 mg tableto kabotegravirja in eno 25 mg tableto rilpivirina enkrat dnevno vsaj 4 tedne, čemur so vsaka dva meseca sledile intramuskularne injekcije kabotegravirja (1. in 2. mesec: 600 mg in nato 600 mg vsaka dva meseca) in intramuskularne injekcije rilpivirina (1. in 2. mesec: 900 mg in nato 900 mg vsaka dva meseca).
V izhodišču je bila mediana starost udeležencev 15,0 let, mediana telesna masa je bila 48,5 kg (razpon: 35,2; 100,9), mediani ITM je bil 19,5 mg/m2 (razpon: 16,0; 34,3), 51,4 % je bilo žensk, 98,6 % je bilo nebelcev in 4 udeleženci so imeli število celic CD4+ manj kot 350 celic na mm3.
Protivirusna aktivnost je bila ocenjena kot sekundarni cilj, s 139 od 144 udeležencev (96,5 %) (snapshot algoritem) z virusno supresijo (plazemske HIV-1 RNK vrednosti < 50 c/ml) v 24.tednu.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s filmsko obloženimi tabletami in s suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem s kabotegravirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe s HIV-1. Glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi.
Odrasli
Farmakokinetika kabotegravirja je podobna pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV. Farmakokinetična variabilnost kabotegravirja je zmerna do visoka. Pri preiskovancih, okuženih z virusom HIV, ki so sodelovali v študijah faze III, je bil interindividualni CVb% Ctau od 39 do 48 %. Večja interindividualna variabilnost, od 41 % do 89 %, je bila opažena pri dajanju enega odmerka dolgodelujoče injekcije kabotegravirja.
Preglednica 13. Farmakokinetični parametri po peroralnem jemanju kabotegravirja enkrat na dan in po začetni, mesečni in nadaljevalni intramuskularni injekciji vsaka 2 meseca pri odraslih udeležencih
| Faza odmerjanja | Režimodmerjanja | Geometrična sredina (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| peroralno uvajalnozdravljenjec | 30 mg enkrat na dan | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11,9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| začetnainjekcijad | 600 mg i.m.začetni odmerek | 1591(714; 3245) | 8,0(5,3; 11,9) | 1,5(0,65; 2,9) |
| mesečnainjekcijae | 400 mg i.m. na mesec | 2415(1494; 3645) | 4,2(2,5; 6,5) | 2,8(1,7; 4,6) |
| injekcija navsaka 2 mesecae | 600 mg i.m.vsaka 2 meseca | 3 764(2431; 5857) | 4,0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
a Vrednosti farmakokinetičnih parametrov so temeljile na individualnih post-hoc ocenah iz populacijskih farmakokinetičnih modelov za bolnike v študijah FLAIR in ATLAS za mesečno odmerjanje in v študiji ATLAS- 2M za odmerjanje na vsaka 2 meseca.
b tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno jemanje; 1 mesec za mesečne i.m. injekcije suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem in 2 meseca za i.m. injekcije suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem na vsaka 2 meseca.
c Vrednosti farmakokinetičnih parametrov peroralnega uvajalnega zdravljenja predstavljajo stanje dinamičnega
ravnovesja.
d Vrednosti Cmax po začetni injekciji primarno odražajo peroralno odmerjanje, ker je bila začetna injekcija aplicirana na isti dan, kot zadnji peroralni odmerek; vendar pa vrednosti AUC(0-tau) in Ctau odražajo začetno injekcijo. Kadar ni bil uporabljen uvajalni peroralni odmerek (DTI n = 110), je bila opažena geometrična sredina (5., 95. percentil) CAB Cmax (1 teden po začetni injekciji) 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) in CAB Ctau 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).
e Vrednosti farmakokinetičnih parametrov mesečne in injekcije na vsaka 2 meseca predstavljajo podatke po 48 tednih.
Absorpcija
Injekcije kabotegravirja imajo z absorpcijo omejeno ("flip-flop") kinetiko, ki je posledica počasne absorpcije iz glutealne mišice v sistemski obtok, kar vodi do dolgotrajne ohranitve plazemske koncentracije. Po enkratnem intramuskularnem odmerku je koncentracija kabotegravirja v plazmi
zaznavna prvi dan in se postopoma povečuje ter doseže največjo koncentracijo v plazmi z mediano Tmax
7 dni. Kabotegravir je bil v plazmi zaznaven do 52 tednov ali dlje po enkratni injekciji. Farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v 44 tednih.
Izpostavljenost kabotegravirju v plazmi se povečuje sorazmerno ali malenkost manj kot sorazmerno z odmerkom po enkratni in ponovljenih intramuskularnih injekcijah odmerkov od 100 do 800 mg.
Porazdelitev
Podatki in vitro kažejo, da je kabotegravir v veliki meri (> 99 %) vezan na humane plazemske proteine. Po jemanju peroralnih tablet je bil srednji navidezni volumen (Vz/F) v plazmi 12,3 l. Pri ljudeh je bil ocenjen plazemski Vc/F kabotegravirja 5,27 l in Vp/F 2,43 l. Te ocene volumnov, če predpostavljamo visoko biorazpoložljivost, kažejo na to, da se nekaj kabotegravirja porazdeli v zunajcelični prostor.
Kabotegravir je prisoten v ženskem in moškem genitalnem traktu. Mediano razmerje cervikalno in vaginalno tkivo:plazma je bilo od 0,16 do 0,28 in mediano razmerje rektalno tkivo:plazma je bilo ≤ 0,08 po eni 400 mg intramuskularni injekciji (i.m.) 4, 8 in 12 tednov po odmerjanju.
Kabotegravir je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CSF, cerebrospinal fluid). Pri s HIV okuženih preiskovancih, ki so prejemali shemo z injekcijami kabotegravirja in rilpivirina, je bilo razmerje koncentracije kabotegravirja med CSF in plazmo [mediana (razpon)] (n = 16) 0,003 (razpon: od 0,002 do 0,004) po enem tednu v stanju dinamičnega ravnovesja po injekciji dolgodelujočega kabotegravirja (uporabljenega na 4 tedne ali na 8 tednov). Skladno s terapevtskimi koncentracijami kabotegravirja v CSF, je bila CSF HIV-1 RNK (n = 16) < 50 celic/ml pri 100 % in < 2 celici/ml pri 15/16 (94 %) preiskovancev. Hkrati je bila plazemska HIV-1 RNK (n = 18) < 50 celic/ml pri 100 % in < 2 celici/ml pri 12/18 (66,7 %) preiskovancev.
In vitro kabotegravir ni bil substrat organskega anionskega polipeptidnega prenašalca (OATP, organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ali organskega kationskega prenašalca (OCT1, organic cation transporter).
Biotransformacija
Kabotegravir se presnavlja predvsem preko glukuronidacije z UGT1A1 in v manjši meri z UGT1A9. Kabotegravir je prevladujoča spojina, ki kroži v plazmi in predstavlja > 90 % celotnega plazemskega reaktivnega izotopa ogljika. Po peroralnem zaužitju se kabotegravir pri ljudeh izloča predvsem preko metabolizma; izločanje nespremenjenega kabotegravirja skozi ledvice je majhno (< 1 % odmerka). Sedeminštirideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka kabotegravirja se nespremenjenega izloči z blatom. Ni znano, ali je vsa ali del te količine neabsorbirano zdravilo ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini razgradi, tako da nastane osnovna spojina. Opazili so, da je bil kabotegravir prisoten v duodenalnih vzorcih žolča. Glukuronidni presnovek je bil prisoten tudi v nekaterih, ampak ne vseh, duodenalnih vzorcih žolča. Sedemindvajset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči z urinom, predvsem v obliki glukuronidnega presnovka (75 % iz urina pridobljenega radioaktivnega materiala, 20 % celotnega odmerka).
Kabotegravir ni klinično pomemben zaviralec naslednjih encimov in prenašalcev: CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 in UGT2B17, P-gp, BCRP, eksportna črpalka žolčnih soli (BSEP - bile salt export pump), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, prenašalci za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE - multidrug and toxin extrusion) 1, MATE 2-K, z odpornostjo proti več zdravilom povezani protein (MRP - multidrug resistance-associated protein) 2 ali MRP4.
Izločanje
Povprečni navidezni končni razpolovni čas kabotegravirja je omejen s hitrostjo absorpcije in je ocenjen na 5,6 do 11,5 tednov po enem odmerku i.m. injekcije. Značilno daljši navidezni razpolovni čas v primerjavi s peroralnim kaže na izločanje iz mesta injiciranja v sistemski obtok. Navidezni CL/F je bil 0,151 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Plazemska izpostavljenost kabotegravirju se povečuje sorazmerno ali malenkost manj kot sorazmerno z odmerkom po enkratni in ponovljenih intramuskularnih injekcijah odmerkov od 100 mg do 800 mg.
Polimorfizmi
V meta analizi preskušanj zdravih in s HIV okuženih preiskovancev so s HIV okuženi preiskovanci z UGT1A1 genotipi s slabo presnovo kabotegravirja imeli 1,2-kratno povprečno povečanje AUC, Cmax in Ctau kabotegravirja v stanju dinamičnega ravnovesja po administraciji dolgodelujoče injekcije v primerjavi s preiskovanci z genotipi, povezanimi z normalnim metabolizmom preko UGT1A1. Te razlike se ne smatrajo za klinično pomembne. Prilagoditev odmerka pri preiskovancih s polimorfizmom UGT1A1 ni potrebna.
Posebne populacije bolnikov
Spol
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva spola na
izpostavljenost kabotegravirju, zato na podlagi spola odmerkov ni treba prilagajati.
Rasa
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost
kabotegravirju, zato na podlagi rase odmerkov ni treba prilagajati.
Indeks telesne mase (ITM)
Populacijske farmakokinetične analize niso pokazale klinično pomembnega vpliva ITM-ja na izpostavljenost kabotegravirju, zato na podlagi ITM-ja odmerkov ni treba prilagajati.
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza kabotegravirja ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti na izpostavljenost kabotegravirju. Farmakokinetični podatki za kabotegravir pri preiskovancih, starejših od 65 let, so omejeni.
Okvara ledvic
Med preiskovanci s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥15 do < 30 ml/min in ki niso na dializi) in ujemajočimi zdravimi preiskovanci niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Bolnikom z blago, zmerno ali hudo (brez dialize) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih na dializi kabotegravirja niso raziskali.
Okvara jeter
Med preiskovanci z zmerno okvaro jeter in ujemajočimi zdravimi preiskovanci niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (Child-Pugh stopnja A ali B). Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh stopnja C) na farmakokinetiko kabotegravirja niso raziskali.
Pediatrična populacija
Populacijske farmakokinetične simulacije niso pokazale klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med mladostniki (starimi najmanj 12 let in s telesno maso 35 mg ali več) in s HIV-1 okuženimi ter neokuženimi odraslimi udeleženci iz razvojnega programa za kabotegravir, zato prilagoditev odmerka za mladostnike, ki tehtajo ≥ 35 kg, ni potrebna.
Preglednica 14 Farmakokinetični parametri po jemanju kabotegravirja peroralno enkrat na dan, in začetnih, mesečnih in nadaljevalnih intramuskularnih injekcijah vsaka dva meseca pri mladostnikih, starih 12 do manj kot 18 let (≥ 35 kg)
| Faza odmerjanja | Režimodmerjanja | Geometrična sredina (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Peroralno uvajalno zdravljenjec | 30 mg enkrat dnevno | 203 (136; 320) | 11 (7,4; 16,6) | 6,4 (4,2; 10,5) |
| Začetnainjekcijad | 600 mg i.m.začetni odmerek | 2085 (1056;4259) | 11 (7,4; 16,6) | 1,9 (0,80; 3,7) |
| Mesečnainjekcijae | 400 mg i.m. vsak mesec | 3416 (2303;5109) | 5,7 (3,8; 8,9) | 4,2 (2,7; 6,5) |
| Injekcija vsaka 2 mesecae | 600 mg i.m.vsaka 2 meseca | 5184 (3511;7677) | 5,1 (3,1; 8,2) | 2,5 (1,3; 4,2) |
a Vrednosti farmakokinetičnih parametrov so temeljile na individualnih post-hoc ocenah iz populacijskih farmakokinetičnih modelov tako za s HIV-1 okuženo mladostniško populacijo (n = 147) s telesno maso 35,2 – 98,5 kg, kot za s HIV-1 neokuženo mladostniško populacijo (n = 62) s telesno maso 39,9 – 167 kg.
b tau je odmerni interval: 24 ur za peroralno jemanje; 1 mesec za začetno injekcijo in mesečne i.m. injekcije
2 meseca za i.m. injiciranje suspenzije za injiciranje s podaljšanim sproščanjem na vsaka 2 meseca.
c Vrednosti farmakokinetičnih parametrov peroralnega uvajalnega zdravljenja predstavljajo stanje dinamičnega
ravnovesja.
d Vrednosti Cmax začetne injekcije primarno odražajo peroralno odmerjanje, ker je bila začetna injekcija aplicirana na isti dan, kot zadnji peroralni odmerek; vendar pa vrednosti AUC(0-tau) in Ctau odražajo začetno injekcijo.
e Vrednosti farmakokinetičnih parametrov predstavljajo stanje dinamičnega ravnovesja.
Farmacevtski podatki - Vocabria 600 mg
Neodprta viala 3 leta
Rok uporabnosti suspenzije v injekcijski brizgi
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 2 uri pri temperaturi 25 °C.
Ko se suspenzijo enkrat povleče v injekcijsko brizgo, je treba z mikrobiološkega stališča zdravilo uporabiti takoj. V nasprotnem primeru je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
Neodprta viala
Ne zamrzujte.
Suspenzija v injekcijski brizgi
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
400 mg (2 ml viala)
Rjava 2-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume in s sivim aluminijastim tesnilom s
temno sivo plastično odstranljivo zaporko.
Eno pakiranje vsebuje: 1 viala (400 mg), 1 odmerna brizga (sterilna, za enkratno uporabo z volumetričnimi oznakami na vsakih 0,2 ml), 1 nastavek viale in 1 injekcijska igla (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inča]).
600 mg (3 ml viala)
Rjava 3-ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume in s sivim aluminijastim tesnilom z
oranžno plastično odstranljivo zaporko.
Eno pakiranje vsebuje: 1 viala (600 mg), 1 odmerna brizga (sterilna, za enkratno uporabo z volumetričnimi oznakami na vsakih 0,2 ml), 1 nastavek viale in 1 injekcijska igla (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ inča]).