Pemetreksed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 25 mg/ml
Maligni plevralni mezoteliom
Pemetreksed je v kombinaciji s cisplatinom indiciran za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim
malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Pemetreksed je v kombinaciji s cisplatinom indiciran kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Pemetreksed je indiciran kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Pemetreksed je indiciran kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Pemetreksed se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Pemetreksed v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek pemetrekseda je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina pa se jih mora tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatin, posebne nasvete o odmerjanju).
Pemetreksed kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek pemetrekseda 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Da zmanjšamo incidenco in resnost kožnih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti moramo bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi vitaminska dopolnila (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 lahko dajemo isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC- White Cell Count) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije opravimo tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom kateregakoli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC- Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100 000 celic/mm3. Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najnižjih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje
lahko odložimo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic prikazanih v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za pemetreksed, če jo uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti | |
| Najnižji ANC < 500 /mm3 in najnižje število trombocitov ≥ 50 000 /mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50 000 /mm3 ne glede na najnižji ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50 000 /mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najnižji ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
| aTa merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v 2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC stopnjo krvavitve 2 | |
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), moramo dajanje pemetrekseda prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnostia, b | ||
| Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katere koli toksičnosti stopnje 3 ali4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Kakršnakoli diareja, ki potrebujehospitalizacijo (ne glede na stopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v 2.0; NCI 1998)b Brez nevrološke toksičnosti | ||
Priporočene prilagoditve odmerkov pemetrekseda in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinemo.
| Preglednica 3: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovineali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTC a * | Odmerekpemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina(mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
| a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v 2.0; NCI 1998) | ||
Zdravljenje s pemetreksedom moramo prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 znižanjih odmerka ali nemudoma, če opazimo
nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne populacije
Starejši
V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Znižanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se pemetreksed ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega
mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli cockcrofta in gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)
Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki se priporočajo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato se uporaba pemetrekseda ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
za intravensko uporabo po redčenju
Zdravilo Pemetreksed EVER Pharma se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Za informacije o redčenju zdravila Pemetreksed EVER Pharma pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Za previdnostne ukrepe, ki jih je treba upoštevati pri pripravi ali dajanju pemetrekseda, glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka.
Med zdravljenjem je potrebno biti pri bolnikih pozoren na morebiten pojav mielosupresije,
pemetrekseda pa se bolnikom ne sme dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne
povrne na ≥1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100 000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih je potrebno nižati na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, denimo nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato se uporaba pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporoča (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID- Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs), denimo, ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki jih lahko zdravimo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAID-ov z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih dogodkih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih dogodkov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela. Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi 2 pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo dehidracijo. Bolnike je potrebno pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v
preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato se uporaba živih
oslabljenih cepiv odsvetuje (glejte poglavje 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim se odsvetuje zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem. Priporoča se uporaba kontracepcije ali spolna vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, se moškim pred začetkom zdravljenja priporoča, da se posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja s
pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
Zdravilo vsebuje 96,6 mg natrija na odmerek [500 mg / m² telesne površine (na podlagi povprečne TP 1,79 m²)], kar ustreza 4,8 % priporočenega največjega dnevnega vnosa 2 g natrija za odrasle po oceni SZO.
Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih učinkovin (npr. aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo je potrebno uporabljati previdno. Po potrebi se mora očistek kreatinina skrbno spremljati.
Sočasno dajanje pemetrekseda in zaviralcev OAT3 (prenašalcev organskih anionov 3) (npr. probenecid, penicilin, zaviralci protonske črpalke (PPIs)), povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh učinkovin s pemetreksedom je potrebna previdnost.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, npr. ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo izločanje pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je potrebna previdnost pri dajanju visokih odmerkov NSAID-ov ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom, bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min).
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina 45 – 79 ml/min) se je treba izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (npr. ibuprofen) ali acetilsalicilne kisline v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi razpolovnimi časi, na primer piroksikama ali rofekoksiba, se mora sočasno dajanje NSAID-ov s pemetreksedom, pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, prekiniti vsaj za 5
dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da se za pemetreksed ne pričakuje, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku, zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba: cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema. V kolikor obstaja inaktivirano cepivo (poliomielitis), naj se uporabi le-to (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in
še 6 mesecev po zaključku zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Spolno zrelim moškim se svetuje uporaba učinkovite kontracepcijske metode in odsvetuje zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite, se sumi, da povzroča resne prirojene okvare, če se ga daje med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda se med nosečnostjo ne sme uporabljati, če to ni neobhodno potrebno, uporabi se ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenega otroka se ne more izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so
poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Bolnike je zato treba opozoriti, da naj ne vozijo
in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens- Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
V tabeli prikazani neželeni učinki
V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki ne glede na vzročnost, povezani s pemetreksedom, uporabljenim bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEL, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA. Za razvrščanje pogostnosti je bil uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1.000 do
< 1/100; redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000: zelo redki: < 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz
razpoložljivih podatkov).
| Preglednica 4: Pogostosti neželenih učinkov vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (pemetreksed v primerjavi z docetakselom), JMDB (pemetreksed in cisplatin v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom), JMCH (pemetreksed in cisplatin v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed in najboljša podporna nega v primerjavi s placebom in najboljšo podporno nego) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg | ||||||
| Organski sistem (MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana |
| Infekcijske in parazitskebolezni | okužbaa, faringitis | sepsab | dermohipoder mitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija, levkopenija, znižanhemoglobin | febrilna nevtropenija, znižano številotrombocitov | pancitopenija | avtoimunska hemolitična anemija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktičnišok | ||||
| Presnovne in prehranskemotnje | dehidracija | |||||
| Bolezniživčevja | motnje okusa, periferna motoričnanevropatija, periferna | cerebrovaskula rni insult, ishemična možganskakap, | ||||
| senzoričnanevropatija, omotica | intrakranialna krvavitev | |||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis, suho oko, povečano solzenje,suhi keratokonjunkt ivitis,edem očesneveke,bolezen očesne površine | |||||
| Srčne bolezni c | srčno popuščanje, aritmija | angina pektoris, miokardni infarkt, koronarna arterijska bolezen,supraventrikula rna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | periferna ishemijac | |||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna embolija,intersticijski pnevmonitisbd | |||||
| Bolezni prebavil | stomatitis, anoreksija, bruhanje, driska, navzea | dispepsija, zaprtje, bolečina v trebuhu | krvavitev iz danke, krvavitev iz prebavil, črevesna perforacija, ezofagitis,kolitis e | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin-aminotransfe raza,zvišana aspartat-aminotransfera za | hepatitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj luščenje kože | hiperpigmentac ija,pruritus, multiformni eritem, alopecija, urtikarija | eritem | Stevens-Johnsonov sindromb, toksična epidermalna nekrolizab, pemfigoid, buloznidermatitis, |
| pridobljena bulozna epidermoliza, eritematozni edemf, psevdocelulitis, dermatitis, ekcem,prurigo | ||||||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek, zvišana vrednost kreatinina vkrvie | odpoved ledvic, zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus, ledvična tubulna nekroza | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija, bolečina, edem, bolečina v prsnem košu,vnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišana gamaglutamil-transferaza | |||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | radiacijski ezofagitis, radiacijskipneumonitis | radiacijskiizpuščaj | ||||
| a nevtropenijo in brez njeb v nekaterih primerih s smrtnim izidomc včasih je privedlo do nekroze okončind z respiratorno insuficiencoe opaženo samo v kombinaciji s cisplatinomf večinoma na spodnjih okončinah | ||||||
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje se mora spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata/folne kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), analogi folne kisline; oznaka ATC: L01BA04
Pemetreksed je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike.
Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje učinkovine v malignih celicah.
Klinična učinkovitost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v skupino zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilna folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje).
Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v preglednici 5:
| Preglednica 5: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu | ||
| Randomizirani in zdravljeni | Bolniki s popolnim | |
| bolniki | dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | pemetreksed/ cisplatin (N=226) | cisplatin (N=222) | pemetreksed/ cisplatin (N=168) | cisplatin (N=163) |
| Mediana skupnega preživetja (meseci)(95 % IZ) | 12,1(10,0 - 14,4) | 9,3(7,8 - 10,7) | 13,3(11,4 - 14,9) | 10,0(8,4 - 11,9) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanjatumorja (meseci) (95 % IZ) | 5,7(4,9 - 6,5) | 3,9(2,8 - 4,4) | 6,1(5,3 - 7,0) | 3,9(2,8 - 4,5) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci)(95 % IZ) | 4,5(3,9 - 4,9) | 2,7(2,1 - 2,9) | 4,7(4,3 - 5,6) | 2,7(2,2 - 3,1) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odziva** (95 % IZ) | 41,3 %(34,8 - 48,1) | 16,7 %(12,0 - 22,2) | 45,5 %(37,8 - 53,4) | 19,6 %(13,8 - 26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Okrajšava: IZ = interval zaupanja*p-vrednost se nanaša na primerjavo med skupinama zdravljenja.**V skupini zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167). | ||||
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v skupini zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi s skupino zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med skupinama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v skupini zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolnem skupini preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.
NSCLC, zdravljenje drugega izbora
Multicentrična, randomizirana študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (Populacija z namenom zdraviti n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (NZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno ploščatocelične histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za ploščatocelično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08- 2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (n = 540).
| Preglednica 6: Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - Populacija NZ | ||
| Pemetreksed | Docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283)8,3(7,0 - 9,4) | (n = 288)7,9(6,3 - 9,2) |
| 0,99(0,82 - 1,20)0,226 | ||
| Preživetje brez napredovanja(meseci) | (n = 283)2,9 | (n = 288)2,9 |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment failure, TTTF – meseci) | (n = 283)2,3 | (n = 288)2,1 |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (n = 264)9,1 (5,9 - 13,2)45,8 | (n = 274)8,8 (5,7 - 12,8)46,4 |
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije | ||
-
mediana (m)
-
95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
prednostna p-vrednost (RT)
-
mediana
-
RT (95 % IZ)
-
mediana
-
RT (95 % IZ)
-
stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
stabilna bolezen (%)
NSCLC, zdravljenje prvega izbora
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom (AC) proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom (GC) pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) NSCLC, je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdraviti, [NZ] populacija n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ n
= 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi
vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost AC proti GC. Preživetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med skupinama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled). Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Preglednica 7: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s
| cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – NZpopulacija in histološke podskupine | ||||||
| NZ populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja vmesecih (95 % IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT) (95 % IZ) | Prednost p-vrednost | |||
| pemetreksed + cistaplatin | cemcitabin + cistaplatin | |||||
| NZ populcija | 10,3 | N=862 | 10,3 | N=863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8 – 11,2) | (9,6 – | (0,84 – 1,05) | |||
| 10,9) | ||||||
| Adenokarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| N=847) | (10,7 – | (10,2 – | (0,71–0,99) | |||
| 13,6) | 11,9) | |||||
| Velike celice | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – | (0,81–1,45) | |||
| 10,6) | ||||||
| Ploščate celice | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| (N=473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – | (1,00–1,51) | |||
| 12,1) | ||||||
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije.aStatistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p < 0,001). | ||||||
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
Za varnostni profil pemetrekseda s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9
%, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje JMEN
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (BSC – Best Supportive Care) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (začetna terapija).
Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95
% IZ: 0,49- 0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % IZ: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti
glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC , ki nimajo pretežno ploščatocelične histologije (n
= 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95 %IZ: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nimajo pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in 10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95 % IZ: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z začetno terapijo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nimajo pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95 % IZ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z ploščatocelično histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v fazi 3 (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno nego (n = 359) s placebom in najboljšo podporno nego (n = 180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih zdravljenja prve izbire s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili začetno zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, je bilo 539 naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na začetno zdravljenje s pemetreksedom in cisplatinom. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetnega zdravljenja s pemetreksedom in cisplatinom do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1
%) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95 % IZ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetnega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom in cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95 % IZ = 0,47-0,74).
Po začetnem zdravljenju pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ=0,64-0,96, p=0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v skupini pemetrekseda v primerjavi z 21,7 % v skupini s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom
na začetno zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetnegazdravljenja prve izbire s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v skupini pemetrekseda in 14,0 mesecev v skupini s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in
PARAMOUNT, sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v 10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov).
Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %. Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večkratnih ciklusih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje
folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 25 mg/ml
trometamol monotioglicerol citronska kislina
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Zdravilo Pemetreksed EVER Pharma kot pomožno snov vsebuje trometamol. Trometamol je inkompatibilen s cisplatinom in povzroči razgradnjo cisplatina. Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili. Intravenske linije je potrebno po uporabi zdravila Pemetreksed EVER Pharma sprati.
Neodprta viala 3 leta
Razredčena raztopina
Kemijsko in fizikalno obstojnost raztopine pemetrekseda za infundiranje so dokazali za 28 dni pri
hladni temperaturi (2 ° C do 8 ° C) in za 7 dni pri 20 ° C do 30 ° C.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 °C – 8 °C, razen če je priprava potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po razredčitvi zdravila glejte poglavje 6.3.
Brezbarvna steklena viala (tip I) z gumijastim bromobutilnim zamaškom s fluoropolimerno prevleko in aluminijasto zaporko s plastičnim snemnim (flip-off) delom. Viale so lahko shranjene v zaščitnem ovoju.
Velikost pakiranj
Ena 4 ml viala (100 mg/4 ml) Ena 20 ml viala (500 mg/20 ml) Ena 40 ml viala (1000 mg/40 ml)
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Nosečnice, ki so del zdravstvenega osebja, ne smejo ravnati z zdravilom.
-
Pri redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Preračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed EVER Pharma.
-
Ustrezen volumen zdravila Pemetreksed EVER Pharma je potrebno razredčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injekcije oz. s 5 % raztopino glukoze brez konzervansa in uporabiti kot intravensko infuzijo, ki traja 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti
za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih
delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neuporabljeno zdravilo ali
odpadke je treba zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju:
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ne
povzroča mehurjev. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki ne povzročajo mehurjev.