Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Repatha 140 mg
Hiperholesterolemija in mešana dislipidemija
Zdravilo Repatha je indicirano pri odraslih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko) ali mešano dislipidemijo ter pri pediatričnih bolnikih, starih 10 let ali več, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, kot dodatek dieti:
-
v kombinaciji s statinom ali statinom z drugimi zdravili za zniževanje lipidov pri bolnikih, ki ne morejo doseči ciljnega holesterola LDL z največjim toleriranim odmerkom statina, ali
-
samo ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov pri bolnikih, ki ne prenašajo statinov, ali pri katerih so statini kontraindicirani.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Zdravilo Repatha je indicirano pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 10 let ali več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov.
Aterosklerotična srčno-žilna bolezen
Zdravilo Repatha je indicirano pri odraslih s potrjeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo ali visokim tveganjem zanjo za znižanje srčno-žilnega tveganja z znižanjem koncentracij holesterola LDL, kot dodatek h korekciji drugih dejavnikov tveganja:
-
v kombinaciji z največjim toleriranim odmerkom statina z drugimi zdravili za zniževanje lipidov ali brez njih, ali
-
samo ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov pri bolnikih, ki ne prenašajo statinov, ali pri katerih so statini kontraindicirani.
Za rezultate študije glede učinka na holesterol LDL, srčno-žilne dogodke in o preiskovanih bolnikih glejte poglavje 5.1.
Pred uvedbo evolokumaba je treba izključiti druge vzroke hiperlipidemije ali mešane dislipidemije (npr. nefrotski sindrom, hipotiroidizem).
Odmerjanje
Primarna hiperholesterolemija in mešana dislipidemija (vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo)
Odrasli in pediatrični bolniki (stari 10 let ali več)
Priporočeni odmerek evolokumaba je 140 mg na vsaka dva tedna ali 420 mg enkrat na mesec; ta dva odmerka sta klinično enakovredna.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 10 let ali več
Priporočeni začetni odmerek je 420 mg enkrat na mesec. Če ni dosežen klinično pomemben odziv, je mogoče po 12 tednih zdravljenja pogostnost uporabe povečati na 420 mg enkrat na 2 tedna. Bolniki, zdravljeni z aferezo, lahko začnejo zdravljenje s 420 mg na vsaka 2 tedna, da se ujema z njihovim razporedom afereze.
Aterosklerotična srčno-žilna bolezen pri odraslih
Priporočeni odmerek evolokumaba je 140 mg na vsaka dva tedna ali 420 mg enkrat na mesec; ta dva odmerka sta klinično enakovredna.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.
Bolniki z okvaro ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi, za bolnike z zmerno do hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.4.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Repatha pri pediatričnih bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HeDH) ali homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HoDH), ki so mlajši od 10 let, ali pri pediatričnih bolnikih z drugimi vrstami hiperlipidemije nista dokazani.
Način uporabe
Subkutana uporaba.
Evolokumab je namenjen za subkutano injiciranje v trebuh, stegno ali nadlaket. Mesta injiciranja je treba krožno menjati, zdravila pa se ne sme injicirati v predele, kjer je koža občutljiva, podpluta, pordela ali zatrdela.
Evolokumaba se ne sme dajati intravensko ali intramuskularno.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Odmerek 140 mg je treba injicirati z eno napolnjeno injekcijsko brizgo.
Odmerek 420 mg je treba injicirati s tremi napolnjenimi injekcijskimi brizgami zapored v 30 minutah.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Odmerek 140 mg je treba injicirati z enim napolnjenim injekcijskim peresnikom.
Odmerek 420 mg je treba injicirati s tremi napolnjenimi injekcijskimi peresniki zapored v 30 minutah.
Repatha 420 mg raztopina za injiciranje v vložku
Odmerek 420 mg je treba dati z enim vložkom z avtomatskim odmernikom.
Zdravilo Repatha je namenjeno za samoinjiciranje, potem ko bolnik opravi ustrezno usposabljanje. Evolokumab lahko injicira tudi oseba, ki se je usposobila za njegovo dajanje.
Samo za enkratno uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so ugotovili manjšo celokupno izpostavljenost evolokumabu, kar lahko zmanjša učinek na znižanje LDL-H. Zato je lahko pri takšnih bolnikih potreben natančen nadzor.
Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pugh lestvici) ni raziskana (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba evolokumab uporabljati previdno.
Suha naravna guma
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Pokrovček igle na stekleni napolnjeni injekcijski brizgi je izdelan iz suhe naravne gume (derivat lateksa), ki lahko povzroči hude alergijske reakcije.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
V kliničnih preskušanjih so ovrednotili farmakokinetična medsebojna delovanja med statini in evolokumabom. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali statine, so opažali približno 20 % večji očistek evolokumaba. Večji očistek je deloma posledica tega, da statini povečajo koncentracijo proproteinske konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9); to ni neugodno vplivalo na farmakodinamični učinek evolokumaba na lipide. Če je statin uporabljen v kombinaciji z evolokumabom, odmerka statina ni treba prilagoditi.
Študij o farmakokinetičnih in farmakodinamičnih medsebojnih delovanjih med evolokumabom in drugimi zdravili za zniževanje lipidov (razen statinov in ezetimiba) niso izvedli.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Repatha pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Repatha ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva
zdravljenje z evolokumabom. Dojenje
Ni znano, ali se evolokumab izloča v materino mleko.
Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Repatha, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu evolokumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale vpliva na opazovane dogodke plodnosti pri ravni izpostavljenosti (površini pod krivuljo koncentracije po času – AUC), ki je bila veliko večja kot pri bolnikih, ki prejemajo evolokumab v odmerku 420 mg enkrat na mesec (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Repatha nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Med uporabo priporočenih odmerkov so najpogosteje poročali o neželenih učinkih nazofaringitis (7,4 %), okužba zgornjih dihal (4,6 %), bolečina v hrbtu (4,4 %), artralgija (3,9 %), gripa (3,2 %) in reakcije na mestu injiciranja (2,2 %). Varnostne značilnosti v populaciji s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo so se ujemale s tistimi, ki so bile ugotovljene v populacijah s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, poročani v ključnih kontroliranih kliničnih študijah in med spontanim poročanjem, so prikazani po organskih sistemih in pogostnosti v preglednici 1. Pogostnosti so razvrščene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinki | Kategorija pogostnosti |
| Okužbe in infestacije | gripa | pogosti |
| nazofaringitis | pogosti | |
| okužba zgornjih dihal | pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosti |
| izpuščaj | pogosti | |
| urtikarija | občasni | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| Bolezni prebavil | navzea | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | angioedem | redki |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu | pogosti |
| artralgija | pogosti | |
| mialgija | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja1 | pogosti |
| gripi podobna bolezen | občasni |
1 Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
Varnostne značilnosti so se pri preiskovancih, pri katerih je vrednost LDL-H po izhodišču znašala
< 25 mg/dl (0,65 mmol/l) ali < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), ujemale s preiskovanci, pri katerih je vrednost LDL-H po izhodišču bila višja (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]), z mediano (Q1, Q3) izpostavljenosti zdravilu Repatha 84,2 (78,1, 89,8) meseca pri preiskovancih, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Repatha, in 59,8 (52,8, 60,3) meseca pri preiskovancih, ki so prejemali placebo in so prešli na zdravilo Repatha v odprti podaljšani študiji.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Najpogostejši učinki na mestu injiciranja so bili podplutba na mestu injiciranja, eritem, krvavitve, bolečina na mestu injiciranja in zatekanje.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Repatha sta dokazani pri pediatričnih bolnikih s heterozigotno in homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Klinična študija za oceno učinkov zdravila Repatha je bila izvedena pri 158 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 10 do < 18 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Ugotovljeno ni bilo nobeno novo varnostno tveganje in podatki o varnosti pri tej pediatrični populaciji so bili skladni z znanimi varnostnimi značilnostmi zdravila pri odraslih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo. V kliničnih študijah, izvedenih pri bolnikih, starih od
≥ 10 do < 18 let, je bilo z zdravilom Repatha zdravljenih 26 pediatričnih bolnikov s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Med pediatričnimi in odraslimi bolniki s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo niso ugotovili razlike v varnosti.
Starejša populacija
Od 24 671 bolnikov, zdravljenih z evolokumabom, v dvojno slepih kliničnih študijah je bilo 11 126 (45,1 %) starih ≥ 65 let, 2132 (8,6 %) pa starih ≥ 75 let. V celoti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti.
Imunogenost
V kliničnih študijah je imelo 0,3 % bolnikov (48 od 17 992 bolnikov), ki so prejeli vsaj en odmerek evolokumaba, pozitiven izvid testiranja za ne-nevtralizacijska protitelesa. Bolnike s pozitivnim serumskim izvidom za ne-nevtralizacijska protitelesa so dodatno testirali za nevtralizacijska protitelesa; noben bolnik ni imel pozitivnega izvida za nevtralizacijska protitelesa. Prisotnost
ne-nevtralizacijskih protiteles proti evolokumabu ni vplivala na farmakokinetične značilnosti, klinični
odziv ali varnost evolokumaba.
V kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Repatha, niso zaznali
razvoja protiteles proti evolokumabu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V študijah na živalih niso ugotovili neželenih učinkov pri izpostavljenostih, ki so bile do 300-krat večje kot pri bolnikih, zdravljenih z evolokumabom v odmerku 420 mg enkrat na mesec.
Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje evolokumaba ni. V primeru prevelikega odmerjanja
je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Repatha 140 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, oznaka ATC: C10AX13
Mehanizem delovanja
Evolokumab se selektivno veže na PCSK9 in prepreči, da bi se PCSK9 v obtoku vezal na receptor za lipoproteine majhne gostote (LDLR) na površini jetrnih celic. Tako prepreči s PCSK9 posredovano razgradnjo LDLR. Zvišana raven jetrnih LDLR povzroči znižanje holesterola LDL (LDL-H) v serumu.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih preskušanjih je evolokumab bolnikom s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo znižal nevezani PCSK9, LDL-H, celokupni holesterol (TC), ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1, VLDL-H, trigliceride in Lp(a) ter zvišal HDL-H in ApoA1.
Enkratna subkutana injekcija 140 mg ali 420 mg evolokumaba je dosegla največjo supresijo nevezanega PCSK9 v obtoku v 4 urah, sledilo je znižanje LDL-H z doseženo povprečno najnižjo vrednostjo po 14 dneh oziroma 21 dneh. Spremembe nevezanega PCSK9 in lipoproteinov v serumu so bile po prenehanju uporabe evolokumaba reverzibilne. Med obdobjem izpiranja evolokumaba niso opažali zvišanja nevezanega PCSK9 ali LDL-H nad izhodiščni vrednosti; to kaže, da se med zdravljenjem ne pojavijo kompenzacijski mehanizmi, ki bi povečali nastajanje PCSK9 in LDL-H.
Shemi podkožne uporabe 140 mg vsaka 2 tedna in 420 mg enkrat na mesec sta bili enakovredni, kar
zadeva povprečno znižanje LDL-H (povprečje 10. in 12. tedna), in sta dosegli znižanje od -72 % do -
57 % v primerjavi s placebom. Znižanje LDL-H je bilo podobno, če je bil evolokumab uporabljen sam ali če je bil uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov.
Klinična učinkovitost pri primarni hiperholesterolemiji in mešani dislipidemiji
Znižanje LDL-H za približno 55 % do 75 % je bilo z evolokumabom doseženo že 1. teden in se je med dolgotrajnim zdravljenjem ohranilo. Največji odziv je bil praviloma dosežen v 1 do 2 tednih po uporabi 140 mg na vsaka 2 tedna in 420 mg enkrat na mesec. Evolokumab je bil v primerjavi s placebom in ezetimibom učinkovit v vseh podskupinah: zabeležili niso nobenih opaznih razlik med podskupinami, npr. glede na starost, raso, spol, regijo, indeks telesne mase, tveganje po NCEP (National Cholesterol Education Program), trenutni kadilski status, izhodiščne dejavnike tveganja za koronarno bolezen srca (KBS), družinsko anamnezo prezgodnje KBS, status tolerance za glukozo (tj. sladkorno bolezen tipa 2, metabolični sindrom ali nič od tega), hipertenzijo, odmerek in intenzivnost statinov, nevezani izhodiščni PCSK9, izhodiščni LDL-H in izhodiščne trigliceride.
Pri 80–85 % vseh bolnikov s primarno hiperlipidemijo, zdravljenih z enim ali drugim odmerkom, je evolokumab v povprečju 10. in 12. tedna znižal LDL-H za ≥ 50 %. Do 99 % bolnikov, zdravljenih z enim ali drugim odmerkom evolokumaba, je na povprečju 10. in 12. tedna doseglo
LDL-H < 2,6 mmol/l in do 95 % jih je doseglo LDL-H < 1,8 mmol/l.
Kombinacija s statinom in s statinom z drugimi zdravili za zniževanje lipidov
LAPLACE-2 je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, 12-tedenska študija pri 1896 bolnikih s primarno hiperholesterolemijo ali mešano dislipidemijo, randomiziranih na prejemanje evolokumaba v kombinaciji s statini (rosuvastatinom, simvastatinom ali atorvastatinom). Evolokumab so primerjali s placebom v skupinah z rosuvastatinom in s simvastatinom ter s placebom in ezetimibom v skupini z atorvastatinom.
Zdravilo Repatha je od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna v primerjavi s placebom značilno znižalo LDL-H v skupinah z rosuvastatinom in simvastatinom in v primerjavi s placebom in ezetimibom v skupini z atorvastatinom (p < 0,001). Zdravilo Repatha je od izhodišča do povprečja
10. in 12. tedna v skupinah z rosuvastatinom in simvastatinom v primerjavi s placebom značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1, VLDL-H, trigliceride in Lp(a) in zvišalo HDL-H (p < 0,05), v skupini z atorvastatinom pa je v primerjavi s placebom in ezetimibom značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1 in Lp(a) (p < 0,001) (glejte preglednici 2 in 3).
RUTHERFORD-2 je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana, 12-tedenska študija pri 329 bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, zdravljenih z zdravili za zniževanje lipidov. Zdravilo Repatha je v primerjavi s placebom značilno znižalo LDL-H od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna (p < 0,001). Zdravilo Repatha je od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna v primerjavi s placebom značilno znižalo TC, ApoB,
ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1, VLDL-H, trigliceride in Lp(a) ter zvišalo HDL-H in ApoA1 (p < 0,05) (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna (%, 95 % IZ)
| Študija | Odmerna shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H(%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-H (%) | HDL-H (%) | Trigli-ceridi (%) | ApoA1 (%) | Raz-merje TC/ HDL-H% | Raz-merje ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(združenipodatki skupin z rosuvastatinom, simvastatinom in | 140 mg 1-krat/ 2 tedna(N = 555) | -72b(-75, -69) | -60b(-63, -58) | -56b(-58, -53) | -41b(-43, -39) | -30b(-35, -25) | -18b(-23, -14) | 6b(4,8) | -17b(-22, -13) | 3b(1,5) | -45b(-47,-42) | -56b(-59,-53) |
| 420 mg 1-krat/ | -69b | -60b | -56b | -40b | -27b | -22b | 8b | -23b | 5b | -46b | -58b | |
| atorvastatinom) | mesec | (-73, -65) | (-63,-57) | (-58, -53 | -42, -37 | (-31, -24 | (-28, -17) | (6,10) | (-28, -17) | (3,7) | (-48,-43) | (-60,-55) |
| (N = 562) | ||||||||||||
| RUTHER-FORD-2(HeDH) | 140 mg 1-krat/ 2 tedna(N = 110) | -61b(-67, -55) | -56b(-61,-51) | -49b(-54, -44 | -42b-46, -38 | -31b(-38, -24 | -22b(-29, -16) | 8b(4,12) | -22b(-29, -15) | 7a(3,12) | -47b(-51,-42) | -53(-58,-48) |
| 420 mg 1-krat/ mesec(N = 110) | -66b(-72, -61) | -60b(-65,-55) | -55b(-60, -50) | -44b(-48, -40) | -31b(-38, -24) | -16b(-23, -8) | 9b(5,14) | -17b(-24, -9) | 5a(1,9) | -49b(-54,-44) | -56b(-61,-50) |
Legenda: HMD = primarna hiperholesterolemija in mešana dislipidemija, HeDH = heterozigotna družinska
hiperholesterolemija, a vrednost p < 0,05 v primerjavi s placebom, b vrednost p < 0,001 v primerjavi s placebom.
Bolniki, ki ne prenašajo statinov
GAUSS-2 je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, z ezetimibom kontrolirana 12-tedenska študija pri 307 bolnikih, ki niso prenesli statinov ali niso prenesli učinkovitega odmerka statina. Zdravilo Repatha je v primerjavi z ezetimibom značilno znižalo LDL-H (p < 0,001). Zdravilo Repatha je od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna v primerjavi z ezetimibom značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1 in Lp(a) (p < 0,001) (glejte preglednico 3).
Zdravljenje brez statinov
MENDEL-2 je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom in ezetimibom kontrolirana 12-tedenska študija zdravila Repatha pri 614 bolnikih s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo. Zdravilo Repatha je tako v primerjavi s placebom kot z ezetimibom značilno znižalo LDL-H od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna (p < 0,001). Zdravilo Repatha je od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna tako v primerjavi s placebom kot z ezetimibom značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1 in Lp(a) (p < 0,001) (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi z ezetimibom pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do povprečja 10. in 12. tedna (%, 95 % IZ)
| Študija | Odmer-na shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-H (%) | HDL-H (%) | Trigli-ceridi (%) | ApoA1 (%) | Raz-merje TC/ HDL-H% | Razmerje ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(združeni podatki skupin z atorvastatinom) | 140 mg 1-krat/ 2 tedna(N = 219) | -43c(-50, -37) | -34c(-39, -30) | -34c(-38, -30) | -23c(-26, -19) | -30c(-35, -25) | -1(-7, 5) | 7c(4, 10) | -2(-9, 5) | 7c(4, 9) | -27c(-30, -23) | -38c(-42, -34) |
| 420 mg 1-krat/ mesec(N = 220) | -46c(-51, -40) | -39c(-43, -34) | -40c(-44, -36) | -25c(-29, -22) | -33c(-41, -26) | -7(-20, 6) | 8c(5, 12) | -8(-21, 5) | 7c(2, 11) | -30c(-34, -26) | -42c(-47, -38) | |
| GAUSS-2(neprenašanjestatinov) | 140 mg 1-krat/ 2 tedna(N = 103) | -38b(-44, -33) | -32b(-36, -27) | -32b(-37, -27) | -24b(-28, -20) | -24b(-31, -17) | -2(-10, 7) | 5(1, 10) | -3(-11, 6) | 5a(2, 9) | -27b(-32, -23) | -35b(-40, -30) |
| 420 mg 1-krat/ mesec(N = 102) | -39b(-44, -35) | -35b(-39, -31) | -35b(-40, -30) | -26b(-30, -23) | -25b(-34, -17) | -4(-13, 6) | 6(1, 10) | -6(-17, 4) | 3(-1, 7) | -30b(-35, -25) | -36b(-42, -31) | |
| MENDEL-2(zdravljenje brez statinov) | 140 mg 1-krat/ 2 tedna(N = 153) | -40b(-44, -37) | -36b(-39, -32) | -34b(-37, -30) | -25b(-28, -22) | -22b(-29, -16) | -7(-14, 1) | 6a(3, 9) | -9(-16, -1) | 3(0, 6) | -29b(-32, -26) | -35b(-39, -31) |
| 420 mg 1-krat/ mesec(N = 153) | -41b(-44, -37) | -35b(-38, -33) | -35b(-38, -31) | -25b(-28, -23) | -20b(-27, -13) | -10(-19, -1) | 4(1, 7) | -9(-18, 0) | 4a(1, 7) | -28b(-31, -24) | -37b(-41, -32) |
Legenda: HMD = primarna hiperholesterolemija in mešana dislipidemija,a vrednost p < 0,05 v primerjavi z ezetimibom,
b vrednost p < 0,001 v primerjavi z ezetimibom, c nominalna vrednost p < 0,001 v primerjavi z ezetimibom.
Dolgoročna učinkovitost pri primarni hiperholesterolemiji in mešani dislipidemiji
DESCARTES je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana, 52-tedenska študija pri 901 bolnikih s hiperlipidemijo, ki so uporabljali samo dieto, atorvastatin ali kombinacijo atorvastatina in ezetimiba. Zdravilo Repatha 420 mg enkrat na mesec je v primerjavi s placebom značilno znižalo LDL-H od izhodišča do 52. tedna (p < 0,001). Učinki zdravljenja so se ohranili v obdobju 1 leta, kot je pokazalo znižanje LDL-H od 12. do 52. tedna.
Znižanje LDL-H od izhodišča do 52. tedna je bilo v primerjavi s placebom dosledno pri vseh osnovnih
zdravljenjih za znižanje lipidov, optimiziranih za LDL-H in srčno-žilno tveganje.
Zdravilo Repatha je 52. teden v primerjavi s placebom značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1, VLDL-H, trigliceride in Lp(a) ter zvišalo HDL-H in ApoA1 (p < 0,001) (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do 52. tedna (%, 95 % IZ)
| Študija | Odmer-na shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-H (%) | HDL-H (%) | Trigli-ceridi (%) | ApoA1 (%) | Raz-merje TC/ HDL-H% | Raz-merje ApoB/ ApoA1% |
| DESCARTES | 420 mg 1-krat/ mesec(N = 599) | -59b(-64, -55) | -50b(-54, -46) | -44b(-48, -41) | -33b(-36, -31) | -22b(-26, -19) | -29b(-40, -18) | 5b(3, 8) | -12b(-17, -6) | 3a(1, 5) | -37b(-40, -34) | -46b(-50, -43) |
Legenda: a nominalna vrednost p < 0,001 v primerjavi s placebom, b vrednost p < 0,001 v primerjavi s placebom.
OSLER in OSLER-2 sta bili randomizirani, kontrolirani, odprti podaljšani študiji za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila Repatha pri bolnikih, ki so dokončali zdravljenje v matični študiji. V obeh podaljšanih študijah so bolnike za prvo leto študije v razmerju 2:1 randomizirali bodisi na prejemanje zdravila Repatha in standardno oskrbo (skupina z evolokumabom) bodisi le na standardno oskrbo (kontrolna skupina). Ob koncu prvega leta (52. teden v študiji OSLER in 48. teden v študiji OSLER-2) so bolniki vstopili v obdobje z zdravilom Repatha za vse, med katerim so vsi bolniki odprto prejemali zdravilo Repatha ali dodatna 4 leta (OSLER) ali dodatni 2 leti (OSLER-2).
Študija OSLER je zajela skupno 1324 bolnikov. Zdravilo Repatha 420 mg enkrat na mesec je v primerjavi s kontrolo značilno znižalo LDL-H od izhodišča do 12. in 52. tedna (nominalni p < 0,001). Učinki zdravljenja so se ohranili v obdobju 272 tednov, kot je pokazalo znižanje LDL-H od 12. tedna matične študije do 260. tedna odprtega podaljšanja. Študija OSLER-2 je zajela skupno 3681 bolnikov. Zdravilo Repatha je v primerjavi s kontrolo značilno znižalo LDL-H od izhodišča do 12. in 48. tedna (nominalni p < 0,001). Učinki zdravljenja so se ohranili, kot kaže znižanje LDL-H od 12. do
104. tedna v odprtem podaljšanju. Zdravilo Repatha je v primerjavi s kontrolno skupino značilno znižalo TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H, ApoB/ApoA1, VLDL-H, trigliceride in Lp(a) ter zvišalo HDL-H in ApoA1 od izhodišča do 52. tedna v študiji OSLER in do 48. tedna v študiji OSLER-2 (nominalni p < 0,001). LDL-H in drugi lipidni parametri so se po prenehanju uporabe zdravila Repatha v 12 tednih vrnili na izhodiščne vrednosti, kot so bile na začetku študij OSLER ali OSLER-2, brez znakov preobrata („rebound“).
TAUSSIG je bila multicentrična, odprta 5-letna podaljšana študija za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila Repatha kot dodatka drugim zdravilom za zniževanje lipidov pri bolnikih s hudo družinsko hiperholesterolemijo (DH), vključno s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Študija TAUSSIG je zajela 194 bolnikov s hudo družinsko hiperholesterolemijo (ne-HoDH) in 106 bolnikov s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Vsi bolniki v študiji so bili uvodoma zdravljeni z zdravilom Repatha 420 mg enkrat na mesec, razen bolnikov, ki so bili ob vključitvi zdravljeni z lipidno aferezo: ti so zdravljenje z zdravilom Repatha začeli s 420 mg enkrat na 2 tedna. Pogostnost odmerjanja pri bolnikih, ki niso na aferezi, je bilo mogoče titrirati do 420 mg na vsaka 2 tedna glede na odziv LDL-H in koncentracijo PCSK9. Dolgotrajna uporaba zdravila Repatha je imela trajen terapevtski učinek, kot je pokazalo znižanje LDL-H pri bolnikih s hudo družinsko hiperholesterolemijo (ne-HoDH) (glejte preglednico 5).
Tudi spremembe drugih lipidnih parametrov (TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H in ApoB/ApoA1) so pokazale trajen učinek dolgoročne uporabe zdravila Repatha pri bolnikih s hudo družinsko hiperholesterolemijo (ne-HoDH).
Preglednica 5: Vpliv evolokumaba na LDL-H pri bolnikih s hudo družinsko hiperholesterolemijo (ne-HoDH) – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do 216. tedna (in povezanega 95 % IZ) odprtega podaljšanja
| Populacija bolnikov (N) | Odprto podalj-šanje12. teden(n = 191) | Odprto podalj-šanje24. teden(n = 191) | Odprto podalj-šanje36. teden(n = 187) | Odprto podalj-šanje48. teden(n = 187) | Odprto podalj-šanje96. teden(n = 180) | Odprto podalj-šanje144. teden(n = 180) | Odprto podalj-šanje192. teden(n = 147) | Odprto podalj-šanje216. teden(n = 96) |
| Huda DH (ne-HoDH) (N = 194) | -54,9(-57,4, -52,4) | -54,1(-57,0, -51,3) | -54,7(-57,4, -52,0) | -56,9(-59,7, -54,1) | -53,3(-56,9, -49,7) | -53,5(-56,7, -50,2) | -48,3(-52,9, -43,7) | -47,2(-52,8, -41,5) |
Legenda: N (n) = število ocenljivih bolnikov (N) in bolnikov z opaženimi vrednostmi LDL-H na posameznem načrtovanem
obisku (n) v naboru podatkov za (ne-HoDH) končno analizo pri bolnikih s hudo družinsko hiperholesterolemijo.
Zdravljenje heterozigotne družinske hiperholesterolemije pri pediatričnih bolnikih
HAUSER-RCT je bilo randomizirano, multicentrično, s placebom kontrolirano, dvojno slepo,
24-tedensko preskušanje, izvedeno z vzporednima skupinama pri 158 pediatričnih bolnikih, starih od 10 do < 18 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolniki so morali biti na dieti z malo maščobami in so morali prejemati optimizirano osnovno zdravljenje za zniževanje lipidov (optimalen odmerek statina, brez potrebe po povečevanju odmerka). Vključeni bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1, da so v obdobju 24 tednov enkrat mesečno subkutano prejeli 420 mg zdravila Repatha ali placebo.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v tem preskušanju je bila odstotna sprememba LDL-H od izhodišča do 24. tedna. Razlika med zdravilom Repatha in placebom v povprečni odstotni spremembi LDL-H od izhodišča do 24. tedna je bila 38 % (95 % IZ: 45 %, 31 %; p < 0,0001). Povprečno znižanje LDL-H po metodi najmanjših kvadratov (standardna napaka, SE – Standard Error) (p < 0,0001) od izhodišča do 24. tedna je bilo 44 % (2 %) v skupini z zdravilom Repatha in 6 % (3 %) v skupini s placebom. Povprečne absolutne vrednosti LDL-H v 24. tednu so bile 2,69 mmol/l (104 mg/dl) v skupini z zdravilom Repatha in 4,45 mmol/l (172 mg/dl) v skupini s placebom. Znižanja LDL-H so opazili do prve ocene po izhodišču na časovni točki 12. tedna in ohranila so se ves čas preskušanja.
Sekundarni opazovani dogodek tega preskušanja je bila povprečna odstotna sprememba LDL-H od izhodišča do 22. in 24. tedna, kjer 22. teden odraža najvišjo koncentracijo in 24. teden najnižjo koncentracijo v intervalu odmerjanja enkrat mesečno subkutano ter nudi informacije o časovno povprečnem učinku zdravljenja z zdravilom Repatha za celoten interval odmerjanja. Povprečna terapevtska razlika po metodi najmanjših kvadratov med zdravilom Repatha in placebom v povprečni odstotni spremembi LDL-H od izhodišča do povprečja 22. in 24. tedna je bila 42 % (95 % IZ: 48 %, 36 %; p < 0,0001). Za dodatne rezultate glejte preglednico 6.
Preglednica 6: Terapevtski učinki zdravila Repatha v primerjavi s placebom pri pediatričnih bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do 24. tedna (%, 95 % IZ)
| Študija | Odmerna shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H (%) | ApoB (%) | Razmerje TC/HDL-H (%) | Razmerje ApoB/ApoA1 (%) |
| HAUSER-RCT(pediatričnibolniki s HeDH) | 420 mg1-krat/mesec (N = 104) | -38,3(-45,5, -31,1) | -35,0(-41,8, -28,3) | -32,5(-38,8, -26,1) | -30,3(-36,4, -24,2) | -36,4(-43,0, -29,8) |
IZ = interval zaupanja, LDL-H = holesterol v lipoproteinih majhne gostote, HDL-H = holesterol v lipoproteinih visoke gostote, ApoB = apolipoprotein B, ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = celokupni holesterol
Vse prilagojene p-vrednosti < 0,0001
N = število randomiziranih bolnikov, ki so prejeli odmerke, v naboru podatkov za celotno analizo.
HAUSER-OLE je bila odprta, multicentrična 80-tedenska študija zdravila Repatha v eni skupini s 150 pediatričnimi bolniki s HeDH, starimi od 10 do 17 let, ki so bili vključeni že v preskušanje HAUSER-RCT, ter s 13 de novo pediatričnimi bolniki s HoDH. Bolniki so morali biti na dieti z malo
maščobami in so morali prejemati osnovno zdravljenje za zniževanje lipidov. Vsi bolniki s HeDH v tej študiji so enkrat mesečno subkutano prejeli 420 mg zdravila Repatha (mediani čas trajanja izpostavljenosti: 18,4 meseca). Povprečne (standardna napaka) odstotne spremembe v izračunanem LDL-H od izhodišča so bile: -44,4 % (1,7 %) v 12. tednu, -41,0 % (2,1 %) v 48. tednu in -
35,2 % (2,5 %) v 80. tednu.
Povprečne (standardna napaka) odstotne spremembe od izhodišča do 80. tedna v drugih opazovanih dogodkih, povezanih z lipidi, so bile: -32,1 % (2,3 %) ne-HDL-H, -25,1 % (2,3 %) ApoB, -
28,5 % (2,0 %) v razmerju TC/HDL-H, -30,3 % (2,2 %) v razmerju ApoB/ApoA1 in - 24,9 % (1,9 %) TC.
Zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije
TESLA je bila mednarodna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana
12-tedenska študija pri 49 bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih od 12 do
65 let. Zdravilo Repatha 420 mg enkrat na mesec kot dodatek drugim zdravilom za zniževanje lipidov (npr. statinom, adsorbentom žolčnih kislin) je po 12 tednih v primerjavi s placebom značilno znižalo LDL-H in ApoB (p < 0,001) (glejte preglednico 7). Tudi spremembe drugih lipidnih parametrov (TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H in ApoB/ApoA1) so pokazale terapevtski učinek dolgoročne uporabe zdravila Repatha pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo.
Preglednica 7: Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih s homozigotno hiperholesterolemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do 12. tedna (%, 95 % IZ)
| Študija | Odmerna shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-H (%) | HDL-H (%) | Trigli-ceridi (%) | Razmer je TC/ HDL-H% | Razme rje ApoB/ ApoA1% |
| TESLA(HoDH) | 420 mg 1-krat/ mesec(N = 33) | -32b(-45, -19) | -30a(-42, -18) | -23b(-35, -11) | -27a(-38, -16) | -12(-25, 2) | -44(-128, 40) | -0,1(-9, 9) | 0,3(-15, 16) | -26a(-38, -14) | -28a(-39, -17) |
Legenda: HoDH = homozigotna družinska hiperholesterolemija, a nominalna vrednost p < 0,001 v primerjavi s placebom, b
vrednost p < 0,001 v primerjavi s placebom.
Dolgoročna učinkovitost pri homozigotni družinski hiperholesterolemiji
V študiji TAUSSIG je dolgotrajna uporaba zdravila Repatha pokazala trajen terapevtski učinek, kot je pokazalo znižanje LDL-H za približno 20 do 30 % pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, ki niso bili na aferezi, in približno 10 do 30 % pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, ki so bili na aferezi (glejte preglednico 8). Tudi spremembe drugih lipidnih parametrov (TC, ApoB, ne-HDL-H, TC/HDL-H in ApoB/ApoA1) so pokazale trajen učinek dolgoročne uporabe zdravila Repatha pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo.
Znižanja LDL-H in spremembe drugih lipidnih parametrov so bile pri 14 mladostnikih (starih od ≥ 12 do < 18 let) s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo primerljive tistimi pri celotni populaciji bolnikov s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo.
Preglednica 8: Vpliv evolokumaba na LDL-H pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo – povprečna odstotna sprememba od izhodišča do 216. tedna (in povezanega 95 % IZ) odprtega podaljšanja
| Populacija bolnikov (N) | Odprto podalj-šanje12. teden | Odprto podalj-šanje24. teden | Odprto podalj-šanje36. teden | Odprto podalj-šanje48. teden | Odprto podalj-šanje96. teden | Odprto podalj-šanje144. teden | Odprto podalj-šanje192. teden | Odprto podalj-šanje216. teden |
| HoDH(N = 106) | -21,2(-26,0, -16,3)(n = 104) | -21,4(-27,8, -15,0)(n = 99) | -27,0(-32,1, -21,9)(n = 94) | -24,8(-31,4, -18,3)(n = 93) | -25,0(-31,2, -18,8)(n = 82) | -27,7(-34,9, -20,5)(n = 79) | -27,4(-36,9, -17,8)(n = 74) | -24,0(-34,0, -14,0)(n = 68) |
| Brez afereze(N = 72) | -22,7(-28,1, -17,2)(n = 70) | -25,8(-33,1, -18,5)(n = 69) | -30,5(-36,4, -24,7)(n = 65) | -27,6(-35,8, -19,4)(n = 64) | -23,5(-31,0, -16,0)(n = 62) | -27,1(-35,9, -18,3)(n = 60) | -30,1(-37,9, -22,2)(n = 55) | -23,4(-32,5, -14,2)(n = 50) |
| Afereza(N = 34) | -18,1(-28,1, -8,1)(n = 34) | -11,2(-24,0, 1,7)(n = 30) | -19,1(-28,9, -9,3)(n = 29) | -18,7(-29,5, -7,9)(n = 29) | -29,7(-40,6, -18,8)(n = 20) | -29,6(-42,1, -17,1)(n = 19) | -19,6(-51,2, 12,1)(n = 19) | -25,9(-56,4, 4,6)(n = 18) |
Legenda: N (n) = število ocenljivih bolnikov (N) in bolnikov z opaženimi vrednostmi LDL na posameznem načrtovanem obisku (n) v naboru podatkov za končno analizo pri bolnikih s HoDH.
HAUSER-OLE je bilo odprto, multicentrično, 80-tedensko preskušanje, izvedeno v eni skupini pri
12 preiskovancih s HoDH, za oceno varnosti, prenašanja in učinkovitosti zdravila Repatha za znižanje LDL-H pri pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 10 do < 18 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolniki so morali biti na dieti z malo maščobami in so morali prejemati osnovno zdravljenje za zniževanje lipidov. Vsi bolniki v študiji so enkrat mesečno subkutano prejeli 420 mg zdravila Repatha. Mediana (Q1, Q3) LDL-H v izhodišču je bila 10,29 mmol/l (8,87, 12,28 mmol/l) 398 mg/dl (343, 475 mg/dl). Mediana (Q1, Q3) odstotna sprememba LDL-H od izhodišča do 80. tedna je bila -14 % (-41, 4). Znižanja LDL-H so opazili do prve ocene v 12. tednu, ohranila pa so se ves čas preskušanja, mediana (Q1, Q3) znižanja je bila v razponu med 12 % (-3, 32) in 15 % (-4, 39). Za dodatne rezultate glejte preglednico 9.
Preglednica 9: Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo – mediana (Q1, Q3) odstotna sprememba od izhodišča do 80. tedna
| Študija | Odmerna shema | LDL-H (%) | ne-HDL-H (%) | ApoB (%) | Razmerje TC/HDL-H (%) | Razmerje ApoB/ApoA1 (%) |
| HAUSER-OLE(pediatričnibolniki s HoDH) | 420 mg1-krat/mesec (N = 12) | -14,3(-40,6, 3,5) | -13(-40,7, 2,7) | -19,1(-33,3, 11,6) | -3,7(-41,6, 7,6) | -3(-35,7, 9,3) |
LDL-H = holesterol v lipoproteinih majhne gostote; HDL-H = holesterol v lipoproteinih visoke gostote; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = celokupni holesterol
N = število randomiziranih bolnikov, ki so prejeli odmerke, v naboru podatkov za vmesno analizo.
Učinek na breme aterosklerotične bolezni
Učinki zdravila Repatha 420 mg enkrat na mesec na breme aterosklerotične bolezni, izmerjeno z znotrajžilnim ultrazvokom (IVUS – Intravascular ultrasound), so bili ocenjeni v 78-tedenski, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji pri 968 bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo na stabilnem osnovnem zdravljenju z optimalnim statinom. Zdravilo Repatha je v primerjavi s placebom znižalo odstotek volumna ateroma ((PAV – Percent Atheroma Volume); 1,01 % [95 % IZ 0,64, 1,38], p < 0,0001) in celoten volumen ateroma ((TAV – Total Atheroma Volume); 4,89 mm3 [95 % IZ 2,53, 7,25], p < 0,0001). Regresijo ateroskleroze, merjeno s PAV, so opazili pri 64,3 %
(95 % IZ 59,6, 68,7) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Repatha, in pri 47,3 % (95 % IZ 42,6, 52,0) bolnikov, ki so prejemali placebo. Ko je bila regresija ateroskleroze merjena s TAV, so jo opazili pri 61,5 % (95 % IZ 56,7, 66,0) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Repatha, in pri 48,9 % (95 % IZ 44,2, 53,7) bolnikov, ki so prejemali placebo. Študija ni ocenjevala korelacije med regresijo aterosklerotične bolezni in srčno-žilnimi dogodki.
Učinek na morfologijo koronarnih aterosklerotičnih plakov
Učinki zdravila Repatha 420 mg enkrat na mesec na koronarne aterosklerotične plake, ocenjene z optično koherentno tomografijo (OCT – optical coherence tomography), so bili ocenjeni v
52-tedenski, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji pri odraslih bolnikih, ki jim je
bilo zdravilo Repatha uvedeno v 7 dneh od pojava akutnega koronarnega sindroma brez dviga
ST-veznice (NSTEACS – non-ST-segment elevation acute coronary syndrome) in so bili na terapiji z največjim toleriranim odmerkom statina. Primarni opazovani dogodek je bila absolutna sprememba najmanjše vrednosti debeline fibroznega pokrova (FCT – fibrous cap thickness) glede na ujemajoči se segment arterije ob izhodišču. V skupini z zdravilom Repatha se je povprečna vrednost absolutne spremembe po metodi najmanjših kvadratov (LS) (95 % IZ) povečala za 42,7 μm (32,4; 53,1) od izhodišča, v skupini s placebom pa za 21,5 μm (10,9; 32,1) od izhodišča, kar pomeni dodatnih 21,2 μm (4,7; 37,7) pri zdravilu Repatha v primerjavi s placebom (p = 0,015; 38-odstotna razlika (p = 0,041)). Poročane sekundarne ugotovitve kažejo razlike v zdravljenju, vključno s spremembo povprečne najmanjše vrednosti FCT (povečanje za 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) in absolutno spremembo v največjem lipidnem loku (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041).
Znižanje srčno-žilnega tveganja pri odraslih s potrjeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo
Študija izidov z zdravilom Repatha (FOURIER) je bila randomizirana, pogojena s številom dogodkov, dvojno slepa študija pri 27.564 bolnikih, starih med 40 in 86 let (povprečna starost 62,5 let) s potrjeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo; 81 % bolnikov je imelo predhodni miokardni infarkt, 19 % bolnikov je imelo predhodno možgansko kap in 13 % bolnikov je imelo periferno arterijsko bolezen. Preko 99 % bolnikov je prejemalo zmerno do visoko intenzivno zdravljenje s statini in vsaj eno dodatno zdravilo za srčno-žilni sistem, kot so antiagregacijska zdravila, zaviralci beta receptorjev, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev; mediana (Q1, Q3) začetnega LDL-H je bila 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Absolutno srčno-žilno tveganje je bilo uravnoteženo med zdravljenima skupinama, poleg indeksnega dogodka so imeli vsi bolniki vsaj
1 večji ali 2 manjša srčno-žilna dejavnika tveganja; 80 % bolnikov je imelo hipertenzijo, 36 % jih je imelo sladkorno bolezen in 28 % jih je bilo dnevnih kadilcev. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 na zdravilo Repatha (140 mg vsaka dva tedna ali 420 mg enkrat na mesec) ali placebo; povprečno trajanje sledenja bolnikov je trajalo 26 mesecev.
Tekom celotne študije so opažali znatno znižanje LDL-H, mediana doseženega LDL-H je bila v razponu od 0,8 do 0,9 mmol/l ob vsakem merjenju; 25 % bolnikov je doseglo koncentracijo LDL-H nižjo od 0,5 mmol/l. Kljub doseženim zelo nizkim vrednostim LDL-H niso zabeležili novih varnostnih težav (glejte poglavje 4.8); frekvenci novih pojavov sladkorne bolezni in kognitivnih dogodkov sta bili primerljivi med bolniki, ki so dosegli koncentracije LDL-H < 0,65 mmol/l, in bolniki, ki so imeli višje vrednosti LDL-H.
Zdravilo Repatha je značilno znižalo tveganje za srčno-žilne dogodke, definirano kot čas do prvega sestavljenega dogodka, ki je obsegal srčno-žilno smrt, miokardni infarkt, možgansko kap, koronarno revaskularizacijo ali hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris (glejte preglednico 10); Kaplan-Meierjevi krivulji za primarne in glavne sekundarne opazovane sestavljene dogodke sta se ločili pri približno 5 mesecih (glejte sliko 1 za triletno Kaplan-Meierjevo krivuljo za večje neželene srčne dogodke (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events). Relativno tveganje za sestavljen dogodek MACE (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap) je bilo značilno znižano za 20 %. Učinek zdravljenja je bil konsistenten med vsemi podskupinami (vključno s starostjo, tipom bolezni, izhodiščnim LDL-H, izhodiščno intenzivnostjo zdravljenja s statini, uporabo ezetimiba in
sladkorno boleznijo) in je bil usmerjen z znižanjem tveganja za miokardni infarkt, možgansko kap in
koronarno revaskularizacijo; za srčno-žilno umrljivost ali umrljivost zaradi vseh vzrokov niso opazili značilnih razlik, vendar študija ni bila načrtovana za zaznavanje te razlike.
Preglednica 10: Učinek evolokumaba na večje srčno-žilne dogodke
| Placebo (N = 13.780)n (%) | Evolokumab (N = 13.784)n (%) | Razmerjeogroženostia(95 % IZ) | p-vrednostb | |
| MACE+ (sestavljen dogodek, ki je obsegal MACE, koronarno revaskularizacijo ali hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pectoris) | 1.563 (11,34) | 1.344 (9,75) | 0,85 (0,79, 0,92) | < 0,0001 |
| MACE (sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, miokardni infarkt ali možgansko kap) | 1.013 (7,35) | 816 (5,92) | 0,80 (0,73, 0,88) | < 0,0001 |
| Srčno-žilna smrt | 240 (1,74) | 251 (1,82) | 1,05 (0,88, 1,25) | 0,62 |
| Umrljivost zaradi vseh vzrokov | 426 (3,09) | 444 (3,22) | 1,04 (0,91, 1,19) | 0,54 |
| Miokardni infarkt (smrtni/ne-smrtni) | 639 (4,64) | 468 (3,40) | 0,73 (0,65, 0,82) | < 0,0001c |
| Možganska kap (smrtna/ne-smrtna)d | 262 (1,90) | 207 (1,50) | 0,79 (0,66, 0,95) | 0,0101c |
| Koronarna revaskularizacija | 965 (7,00) | 759 (5,51) | 0,78 (0,71, 0,86) | < 0,0001c |
| Hospitalizacija zaradi nestabilne angine pectorise | 239 (1,7) | 236 (1,7) | 0,99 (0,82, 1,18) | 0,89 |
a Na osnovi Cox modela, stratificirano z randomiziranimi faktorji stratifikacije, pridobljenimi iz sistema interaktivnega glasovnega odzivnika (IVRS – Interactive Voice Response System).
b 2-stranski log-rank test, stratificiran z randomiziranimi faktorji stratifikacije, pridobljenimi iz IVRS.
c Nominalna značilnost.
d Učinek zdravljenja na možgansko kap je bil posledica zmanjšanja tveganja za ishemično možgansko kap; vpliva na hemoragično ali nedoločeno možgansko kap ni bilo.
e Ocena časa do hospitalizacije za nestabilno angino je bila izvedena ad-hoc.
Razmerje ogroženosti, 0,80 (95 % IZ, 0,73, 0,88) p<0,0001
9,9
Placebo
6,8
Zdravilo
7,9
5,5
3,7
3,1
Bolniki, izpostavljeni tveganju
Meseci
Kumulativna incidenca (%)
Slika 1: Čas do dogodka MACE (sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, miokardni infarkt ali možgansko kap); 3-letna Kaplan Meierjeva krivulja
| 11 |
| 10 |
| 9 |
| 8 |
| 7 |
| 6 |
| 5 |
| 4 |
| 3 |
| 2 |
| 1 |
| 0 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| Placebo | 13780 | 13447 | 13140 | 12257 | 7923 | 3785 | 717 |
| Zdravilo Repatha | 13784 | 13499 | 13240 | 12422 | 8066 | 3837 | 713 |
Študija FOURIER-OLE (študija 1 in študija 2) je bila sestavljena iz dveh odprtih, multicentričnih, podaljšanih študij z eno skupino za oceno dolgoročne varnosti, prenašanja in učinkovitosti zdravila Repatha pri bolnikih z ugotovljeno srčno-žilno boleznijo, ki so dokončali študijo FOURIER. Vključeni bolniki so približno 5 let prejemali 140 mg zdravila Repatha vsaka 2 tedna ali 420 mg zdravila Repatha enkrat mesečno in nadaljevali z zmernim (22,2 %) ali visoko intenzivnim (74,8 %)
zdravljenjem s statini. Od 5031 bolnikov, ki so v študiji 1 prejeli vsaj en odmerek zdravila Repatha, je
v študiji FOURIER 2499 bolnikov prejemalo zdravilo Repatha, 2532 bolnikov pa placebo. Od 1599 bolnikov, ki so v študiji 2 prejeli vsaj en odmerek zdravila Repatha, je v študiji FOURIER
854 bolnikov prejelo zdravilo Repatha, 745 bolnikov pa placebo. Po zaključku študije 1 in študije 2 je pri randomiziranih bolnikih, ki so v študiji FOURIER prejemali zdravilo Repatha, skupni čas trajanja izpostavljenosti zdravilu Repatha znašal do 8,4 leta (mediana 85,4 meseca) oziroma 8,0 leta (mediana 80,2 meseca), pri randomiziranih bolnikih, ki so prejemali placebo, pa je čas trajanja izpostavljenosti zdravilu Repatha znašal do 5,25 leta (mediana 60,0 meseca) oziroma 4,9 leta (mediana 55,1 meseca).
V študijah 1 in 2 skupaj je 72,4 % (n = 4802) bolnikov doseglo najnižjo vrednost LDL-H po izhodišču, ki je znašala < 25 mg/dl (0,65 mmol/l), 87,0 % (n = 5765) bolnikov je doseglo vrednost LDL-H, ki je znašala < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), medtem ko je pri 11,9 % (n = 792) bolnikov vrednost LDL-H po izhodišču znašala ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l). Med bolniki, ki so dosegli nizke vrednosti LDL-H po izhodišču (< 25 mg/dl ali < 40 mg/dl), je bila skupna incidenca neželenih učinkov, ki so se pojavili ob zdravljenju, 80,0 % pri bolnikih, ki so dosegli vrednost LDL-H < 25 mg/dl, in 82,7 % pri bolnikih, ki so dosegli vrednost LDL-H < 40 mg/dl, v primerjavi s 85,0 % pri bolnikih z vrednostjo
LDL-H ≥ 40 mg/dl. Skupna incidenca resnih neželenih učinkov, ki so se pojavili ob zdravljenju, je bila 37,7 % pri bolnikih, ki so dosegli vrednost LDL-H < 25 mg/dl, in 40,0 % pri bolnikih, ki so dosegli vrednost LDL-H < 40 mg/dl, v primerjavi z 41,5 % pri bolnikih z vrednostjo
LDL-H ≥ 40 mg/dl.
Povprečni odstotek zmanjšanja vrednosti LDL-H glede na izhodišče je bil v obdobju odprte podaljšane študije stabilen in je znašal od 53,4 % do 59,1 % v študiji 1 in od 62,5 % do 67,2 % v študiji 2 ne glede na bolnikovo prvotno randomizirano skupino zdravljenja v študiji FOURIER. To se zdi povezano s številsko nižjo stopnjo incidence pripisanih raziskovalnih srčno-žilnih opazovanih dogodkov sestavljenega dogodka, ki je obsegal srčno-žilno smrt, miokardni infarkt in možgansko kap, pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Repatha v študijah FOURIER in FOURIER-OLE, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo v študiji FOURIER in nato zdravilo Repatha v študijah
FOURIER-OLE.
Na splošno v teh študijah ni prišlo do novih ugotovitev glede varnosti.
Vpliv na LDL-H v akutni fazi akutnih koronarnih sindromov (AKS)
EVOPACS je bila multicentrična, dvojno slepa, randomizirana in s placebom kontrolirana 8-tedenska študija, izvedena v eni državi s 308 bolniki z AKS z evolokumabom, uvedenim v bolnišnici v 24 do 72 urah po pojavu sindroma.
Če bolniki pred presejanjem niso prejemali statinov ali so bili zdravljeni s statinom, ki ni bil atorvastatin 40 mg, je bilo to zdravljenje prekinjeno in uvedeno zdravljenje z atorvastatinom 40 mg enkrat dnevno. Randomizacija je bila stratificirana glede na študijski center in prisotnost stabilnega zdravljenja s statinom v ≥ 4 tednih pred vključitvijo. Večina bolnikov (241 [78 %]) ni imela stabilnega zdravljenja s statinom v ≥ 4 tednih pred presejanjem in večina (235 [76 %]) v izhodišču ni prejemala statina. Do 4. tedna je 281 (97 %) bolnikov prejemalo visoko intenzivno zdravljenje s statini.
Evolokumab 420 mg enkrat na mesec je v primerjavi s placebom značilno znižal LDL-H od izhodišča do 8. tedna (p < 0,001). Povprečno (standardni odklon) znižanje v izračunanem LDL-H od izhodišča do 8. tedna je bilo 77,1 % (15,8 %) v skupini z evolokumabom in 35,4 % (26,6 %) v skupini s placebom, povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov (LS) (95 % IZ) pa je znašala 40,7 % (36,2 %, 45,2 %). Izhodiščne vrednosti LDL-H so bile 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) v skupini z evolokumabom in 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) v skupini s placebom. Znižanja LDL-H v tej študiji so bila skladna s prejšnjimi študijami, v katerih je bil evolokumab dodan stabilnemu zdravljenju za zniževanje lipidov. To dokazujeta ravni LDL-H pri zdravljenju v 8. tednu v tej študiji (odraža se stabilen učinek visoko intenzivnega zdravljenja s statini v obeh skupinah zdravljenja), ki znašata
0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) v skupini z evolokumabom in atorvastatinom ter 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) v skupini s placebom in atorvastatinom.
Učinki evolokumaba pri teh bolnikih so bili skladni z učinki, opaženimi v študijah kliničnega razvoja
evolokumaba. Poleg tega ni bilo ugotovljeno nobeno novo varnostno tveganje.
Zmanjšanje srčno-žilnega tveganja pri odraslih z visokim tveganjem za srčno-žilne dogodke brez predhodnega miokardnega infarkta ali možganske kapi
VESALIUS-CV je bila multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana študija srčno-žilnih izidov za evolokumab, izvedena z vzporednima skupinama, pri 12 257 odraslih bolnikih (6129 evolokumab, 6128 placebo) s povišanim srčno-žilnim tveganjem, ki še niso imeli miokardnega infarkta ali možganske kapi.
Primerni bolniki so imeli potrjeno aterosklerotično srčno-žilno bolezen (ASCVD – atherosclerotic cardiovascular disease), vključno s koronarno, cerebrovaskularno ali periferno arterijsko boleznijo, ali pa so morali imeti sladkorno bolezen, če v izhodišču niso imeli znane potrjene ASCVD.
Bolniki so morali imeti LDL-H ≥ 2,3 mmol/l (≥ 90 mg/dl) ali ne-HDL-H ≥ 3,1 mmol/l (≥ 120 mg/dl)
ali ApoB ≥ 1,56 µmol/l (≥ 80 mg/dl) na stabilnemu osnovnem zdravljenju za zniževanje lipidov. Bolniki so bili v razmerju 1:1 naključno dodeljeni na prejemanje bodisi subkutanih injekcij evolokumaba (140 mg vsaka 2 tedna) ali placeba vsaka 2 tedna. Mediana trajanja spremljanja je bila 55,1 meseca. Skupno je študijo dokončalo 97,8 % bolnikov.
Povprečna (standardni odklon) starost v izhodišču je bila 65,4 (6,9) leta, pri čemer je bilo 56,0 % bolnikov starih vsaj 65 let; 42,5 % je bilo žensk. Glede predhodne diagnoze srčno-žilne bolezni jih je 45,1 % imelo pomembno koronarno arterijsko bolezen, 9,9 % jih je imelo pomembno aterosklerotično cerebrovaskularno bolezen, 17,4 % jih je imelo pomembno periferno arterijsko bolezen, 58,1 % pa jih je imelo sladkorno bolezen (1,4 % tipa 1; 56,8 % tipa 2) ob čemer jih je 32,1 % imelo sladkorno bolezen z visokim tveganjem brez znakov aterosklerotične srčno-žilne bolezni).
Izbrani dodatni dejavniki zvišanega tveganja v izhodišču so vključevali kakršno koli sladkorno bolezen ali metabolični sindrom pri bolniku s koronarno, cerebralno ali periferno arterijsko boleznijo (30,2 %) in LDL-H ≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), ne-HDL-H ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) ali ApoB
≥ 2,3 µmol/l (≥ 120 mg/dl) (50,8 %). V izhodišču je bila večina bolnikov na visoko intenzivni shemi zdravljenja za zniževanje lipidov (72,2 %), z 67,9 % bolnikov na visoko intenzivnem zdravljenju s statini. O kakršni koli uporabi statinov so poročali pri 86,8 % bolnikov, uporaba ezetimiba pa je bila prisotna pri 19,9 % bolnikov. Večina bolnikov je jemala vsaj eno dodatno zdravilo za srčno-žilni sistem, vključno z antiagregacijskimi zdravili (66,8 %), antikoagulanti (11,6 %), zaviralci beta receptorjev (55,1 %), zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), ARNi ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev (74,9 %), zaviralci SGLT2 (9,7 %) ali agonisti receptorjev GLP-1 (5,6 %). Mediana (Q1, Q3) LDL-H v izhodišču je bila 3,2 (2,7, 3,9) mmol/l (122,0 [104,0, 149,0] mg/dl).
Evolokumab je značilno znižal tveganje za opazovani trojni sestavljeni dogodek (čas do srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi, kar od tega se je zgodilo najprej). Rezultati opazovanega trojnega sestavljenega dogodka in drugih srčno-žilnih opazovanih dogodkov so prikazani v preglednici 11 spodaj. Kaplan-Meierjeve ocene kumulativne incidence opazovanega trojnega sestavljenega dogodka so prikazane na sliki 2. Zmanjšanje tveganja za opazovani trojni sestavljeni dogodek je bilo konsistentno v različnih podskupinah glede na spol, starost, predhodno revaskularizacijo, status sladkorne bolezni in pri bolnikih s sladkorno boleznijo, vendar brez ASCVD v izhodišču.
Preglednica 11. Terapevtski učinki evolokumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilne dogodke brez predhodnega miokardnega infarkta ali možganske kapi
| Placebo (N = 6128) n (%) | Evolokumab (N = 6129)n (%) | Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | p-vrednost | |
| Opazovani trojni sestavljeni dogodek | ||||
| Čas do srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi, kar od tega se je zgodilo najprej | 503 (8,21) | 374 (6,10) | 0,73 (0,64; 0,84) | < 0,001a |
| Drugi srčno-žilni opazovani dogodki | ||||
| Čas do smrti zaradi KBS, miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi ali kakršne koli arterijske revaskularizacije, potrebne zaradi ishemije, kar od tega se je zgodilo najprej | 907 (14,80) | 747 (12,19) | 0,81 (0,73; 0,89) | < 0,001a |
| Čas do smrti zaradi KBS, miokardnega infarkta ali ishemične možganske kapi, kar od tega se je zgodilo najprej | 443 (7,23) | 336 (5,48) | 0,75 (0,65; 0,86) | < 0,001a |
| Čas do miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi ali kakršne koli arterijske revaskularizacije, potrebne zaradi ishemije | 834 (13,61) | 674 (11,00) | 0,79 (0,72; 0,88) | < 0,001a |
| Čas do smrti zaradi KBS, miokardnega infarkta ali kakršne koli arterijske revaskularizacije, potrebne zaradi ishemije | 819 (13,36) | 664 (10,83) | 0,79 (0,72; 0,88) | < 0,001a |
| Čas do smrti zaradi KBS alimiokardnega infarkta | 313 (5,11) | 232 (3,79) | 0,73 (0,62; 0,87) | < 0,001a |
| Čas do miokardnega infarkta | 229 (3,74) | 149 (2,43) | 0,64 (0,52; 0,79) | < 0,001a |
| Čas do kakršne koli arterijske revaskularizacije, potrebne zaradi ishemije | 699 (11,41) | 561 (9,15) | 0,79 (0,70; 0,88) | < 0,001a |
| Čas do smrti zaradi KBS | 117 (1,91) | 105 (1,71) | 0,89 (0,68; 1,16) | 0,39 |
| Čas do srčno-žilne smrti | 195 (3,18) | 156 (2,55) | 0,79 (0,64; 0,98) | 0,031 |
| Čas do smrti zaradi vseh vzrokov | 539 (8,80) | 434 (7,08) | 0,80 (0,70; 0,91) | < 0,001 |
| Čas do ishemične možganske kapi | 144 (2,35) | 115 (1,88) | 0,79 (0,62; 1,01) | 0,062 |
KBS = koronarna bolezen srca.
a Statistično značilno.
Meseci
Kumulativna verjetnost dogodka
Slika 2: Čas do dogodka MACE (sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, miokardni infarkt ali ishemično možgansko kap); 5,5-letna Kaplan-Meierjeva krivulja
| 0,12 | ||||||||||||
| 0,10 | ||||||||||||
| 0,08 | ||||||||||||
| 0,06 | ||||||||||||
| 0,04 | ||||||||||||
| 0,02 | ||||||||||||
| 0,00 | ||||||||||||
| 1 | 6128 | 6024 | 5921 | 5832 | 5726 | 5586 | 5483 | 5368 | 4176 | 3134 | 1496 | 659 |
| 2 | 6129 | 6044 | 5948 | 5871 | 5796 | 5699 | 5623 | 5522 | 4301 | 3235 | 1560 | 699 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 |
| Bolniki, izpostavljenitveganju: | 1: Placebo | 2: Zdravilo Repatha |
GRH2889 v2
Serijsko ocenjevanje panelnih testov za lipide se je izvajalo za podskupino bolnikov (n = 2014) iz naključno izbranih mest in bolnikov. Razlika med evolokumabom in placebom v povprečni odstotni spremembi LDL-H od izhodišča do 48. tedna je bila 55,3 % (95 % IZ: 51,9 %; 58,8 %) od izhodišča do 96. tedna pa 50,9 % (95 % IZ: 47,1 %; 54,7 %). Mediana (Q1, Q3) posledičnih vrednosti LDL-H, doseženih v 48. tednu je bila 1,2 (0,7, 1,9) mmol/l (44,5 [26,0, 73,0] mg/dl) v skupini z
evolokumabom in 2,8 (2,2, 3,7) mmol/l (109,0 [86,0, 144,0] mg/dl) v skupini s placebom.
Absorpcija in porazdelitev
Po enkratnem subkutanem odmerku 140 mg ali 420 mg evolokumaba pri zdravih odraslih je bila mediana najvišja koncentracija v serumu dosežena v 3 do 4 dneh. Uporaba enkratnega subkutanega odmerka 140 mg je dosegla povprečno Cmax (standardni odklon) 13,0 (10,4) µg/ml in povprečno AUClast (standardni odklon) 96,5 (78,7) dan•µg/ml. Uporaba enkratnega subkutanega odmerka 420 mg je dosegla povprečno Cmax (standardni odklon) 46,0 (17,2) µg/ml in povprečno AUClast (standardni odklon) 842 (333) dan•µg/ml. Trije subkutani odmerki po 140 mg so bili bioekvivalentni enemu subkutanemu odmerku 420 mg. Na podlagi farmakokinetičnih modelov je absolutna biološka uporabnost po subkutanem odmerjanju 72 %.
Po enkratnem intravenskem odmerku 420 mg evolokumaba je bil ocenjeni povprečni (standardni odklon) volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 3,3 (0,5) l, kar kaže, da je porazdelitev evolokumaba v tkiva majhna.
Biotransformacija
Evolokumab je naraven imunoglobulin in je tako sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z mehanizmi presnove v jetrih zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in odstranjevanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.
Izločanje
Ocenjeni efektivni razpolovni čas evolokumaba je od 11 do 17 dni.
Pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo ali mešano dislipidemijo, ki so prejemali visokoodmerni statin, je bila sistemska izpostavljenost evolokumabu nekoliko manjša kot pri preiskovancih, ki s
prejemali nizek ali zmeren odmerek statina (razmerje AUClast 0,74 [90 % IZ 0,29, 1,9]). Približno
20 % povečanje očistka je deloma posledica tega, da statini povečajo koncentracijo PCSK9, kar pa ni neugodno vplivalo na farmakodinamično delovanje evolokumaba na lipide. Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala opaznih razlik v koncentraciji evolokumaba v serumu pri bolnikih s hiperholesterolemijo (nedružinsko ali družinsko), ki so sočasno jemali statine.
Linearnost/nelinearnost
Po enkratnem 420 mg intravenskem odmerku je bil ocenjeni povprečni (standardni odklon) sistemski očistek 12 (2) ml/uro. V kliničnih študijah s ponavljajočo se subkutano uporabo v obdobju 12 tednov so z odmerjanjem 140 mg in več opažali z odmerkom sorazmerna povečanja izpostavljenosti. Opažali so približno dva- do trikratno kopičenje glede najnižje koncentracije v serumu, in sicer Cmin (standardni odklon) 7,21 (6,6) po odmerkih 140 mg na 2 tedna in Cmin (standardni odklon) 11,2 (10,8) po odmerkih 420 mg na en mesec, najnižja koncentracija v serumu pa se je približala stanju dinamičnega ravnovesja do 12. tedna uporabe.
Med obdobjem 124 tednov niso opažali od časa odvisnih sprememb v koncentraciji v serumu.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Podatki iz kliničnih preskušanj evolokumaba niso pokazali razlik v farmakokinetiki evolokumaba med bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic in bolniki brez okvare ledvic.
V kliničnem preskušanju 18 bolnikov z normalno ledvično funkcijo (ocena glomerulne filtracije [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), hudo okvaro ledvic (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) ali končno ledvično odpovedjo (ESRD – end-stage renal disease) na hemodializi (n = 6) se je izpostavljenost nevezanemu evolokumabu, ocenjenemu s Cmax, po enkratnem 140-mg subkutanem odmerku znižala za 30 % pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in za 45 % pri bolnikih z ESRD na hemodializi. Izpostavljenost, ocenjena z AUClast, se je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic zmanjšala za približno 24 % in pri bolnikih z ESRD na hemodializi za približno 45 %. Natančen mehanizem razlik v farmakokinetiki ni znan, vendar pa teh razlik ni mogoče pojasniti z razliko v telesni masi. Pri interpretaciji rezultatov je treba upoštevati dejavnike, kot sta majhna velikost vzorca in velika variabilnost med preiskovanci. Farmakodinamika in varnost evolokumaba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih z ESRD sta bili podobni kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Klinično pomembnih razlik v znižanju LDL-H ni bilo. Zato pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali bolnikih z ESRD na hemodializi odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pugh lestvici) odmerka ni treba prilagoditi. Enkraten 140 mg subkutani odmerek evolokumaba so proučili pri 8 bolnikih z blago okvaro jeter,
8 bolnikih z zmerno okvaro jeter in 8 zdravih osebah. Izpostavljenost evolokumabu je bila približno 40-50 % manjša kot pri zdravih osebah. Vendar se je izkazalo, da so bili izhodiščna koncentracija PCSK9 ter stopnja in časovni potek nevtralizacije PCSK9 pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter podobni kot pri zdravih osebah. To je povzročilo podoben časovni potek in obseg absolutnega znižanja LDL-H. Uporaba evolokumaba ni raziskana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pugh lestvici) (glejte poglavje 4.4).
Telesna masa
Telesna masa je bila v populacijski farmakokinetični analizi pomembna sospremenljivka, ki je vplivala na najnižjo koncentracijo evolokumaba; ni pa vplivala na znižanje LDL-H. Po ponavljajoči se podkožni uporabi 140 mg na 2 tedna je bila najnižja koncentracija 12. teden pri bolnikih z 69 kg
147 % višja in pri bolnikih s 93 kg 70 % nižja kot najnižja koncentracija pri tipičnem preiskovancu s telesno maso 81 kg. Med ponavljajočo se subkutano uporabo 420 mg evolokumaba enkrat na mesec je bil vpliv telesne mase manjši.
Druge posebne skupine bolnikov
Populacijske farmakokinetična analize kažejo, da odmerka ni treba prilagoditi glede na starost, raso ali spol. Telesna masa je vplivala na farmakokinetiko evolokumaba, vendar ni imela opaznega učinka na znižanje LDL-H. Zato odmerka ni treba prilagoditi glede na telesno maso.
Farmakokinetiko zdravila Repatha so ocenjevali pri 103 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 10 do
< 18 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HAUSER-RCT). Po subkutani uporabi
420 mg zdravila Repatha enkrat mesečno so bile povprečne (standardni odklon) najnižje koncentracije v serumu 22,4 (14,7) μg/ml na časovni točki 12. tedna, 64,9 (34,4) μg/ml na časovni točki 22. tedna in 25,8 (19,2) μg/ml na časovni točki 24. tedna. Farmakokinetiko zdravila Repatha so ocenjevali pri
12 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 10 do < 18 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HAUSER-OLE). Po subkutani uporabi 420 mg zdravila Repatha enkrat mesečno sta bili povprečni (standardni odklon) najnižji koncentraciji v serumu 20,3 (14,6) μg/ml v 12. tednu in 17,6 (28,6) μg/ml
v 80. tednu.
Farmacevtski podatki - Repatha 140 mg
prolin
koncentrirana ocetna kislina polisorbat 80
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) voda za injekcije
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
3 leta
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
3 leta
Repatha 420 mg raztopina za injiciranje v vložku
2 leti
Ko zdravilo Repatha vzamete iz hladilnika, je lahko shranjeno na sobni temperaturi (do 25 °C) v
originalni škatli in ga je treba uporabiti v 1 mesecu.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Repatha 420 mg raztopina za injiciranje v vložku
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
En mililiter raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo, izdelani iz stekla tipa I in opremljeni z nerjavno jekleno iglo velikosti 27G.
Pokrovček igle napolnjene injekcijske brizge je izdelan iz suhe naravne gume (derivat lateksa, glejte
poglavje 4.4).
Velikost pakiranja z eno napolnjeno injekcijsko brizgo.
Repatha 140 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
En mililiter raztopine v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo, izdelanem iz stekla tipa I in opremljenem z nerjavno jekleno iglo velikosti 27G.
Velikosti pakiranj z enim, dvema, tremi napolnjenimi injekcijskimi peresniki ali skupno pakiranje s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenimi injekcijskimi peresniki.
Repatha 420 mg raztopina za injiciranje v vložku
3,5 ml raztopine v vložku za enkratno uporabo, izdelanem iz cikličnega olefinskega polimera, z
elastomernim pretinom in batom kot materiali, ki so v stiku z zdravilom, in z zaporko iz smole.
Napolnjeni vložek je sestavljen s pomočjo teleskopskega vijačnega elementa. Vložek je pakiran skupaj s pripomočkom za injiciranje. Tekočinska pot v pripomočku za injiciranje je iz nerjavnega jekla in
ne-DEHP polivinilklorida z nerjavno jekleno iglo številka 29. Pripomoček za injiciranje vsebuje baterije s srebrovim oksidom-cinkom in ima nameščeno lepljivo površino iz poliestrskega traku z akrilatnim lepilom. Pripomoček za injiciranje je namenjen samo za uporabo s priloženim 3,5 ml vložkom.
Velikosti pakiranj z enim vložkom/avtomatskim odmernikom ali skupno pakiranje s tremi (3 × 1)
vložki/avtomatskimi odmerniki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopino je treba pred uporabo pregledati. Raztopine ne smete injicirati, če vsebuje delce, je motna ali spremenjene barve. Za preprečitev neugodja ne mestu injiciranja pustite, da zdravilo pred injiciranjem doseže sobno temperaturo (do 25 °C). Injicirati je treba celotno vsebino.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.