Kaspofungin STADA 70 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: drugi antimikotiki za sistemsko zdravljenje, oznaka ATC: J02AX04 Mehanizem delovanja

Kaspofunginijev acetat je polsintetična lipopeptidna (ehinokandin) spojina, sintetizirana iz fermentacijskega produkta Glarea-e lozoyensis. Kaspofunginijev acetat zavira sintezo beta (1,3)-D-glukana, ki je bistvena sestavina celične stene številnih filamentoznih gliv in kvasovk. Beta (1,3)-D-glukan ni prisoten v celicah sesalcev.

Fungicidno delovanje kaspofungina je bilo dokazano proti kvasovkam vrste Candida. Študije in vitro in in vivo so pokazale, da pri izpostavitvi glive Aspergillus kaspofunginu pride do lize in odmrtja apikalnih vršičkov in mest vejanja hif, kjer se odvijata celična rast in delitev.

Farmakodinamični učinki

In vitro je kaspofungin učinkovit proti Aspergillus sp. (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] in Aspergillus candidus [N = 3]). In vitro je kaspofungin učinkovit tudi proti Candida sp. (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N

= 1] in Candida tropicalis [N = 258], vključno z izolati s prenosnimi mutacijami, ki so odgovorne za odpornost proti številnim antibiotikom, in tistimi s pridobljeno ali intrinzično rezistenco na flukonazol, amfotericin B in 5-flucitozin. Testiranje občutljivosti je bilo izvedeno po modificiranih metodah M38-A2 (za Aspergillus sp.) in M27-A3 (za Candida sp.) Inštituta za klinične in laboratorijske standarde

(CLSI, prej znanega pod imenom Nacionalni odbor za klinične laboratorijske standarde [National Committee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS]).

Standardizirane tehnike za preizkušanje občutljivosti je za kvasovke določil EUCAST. Zaradi znatnih razlik v razponu MIC vrednosti za kaspofungin med različnimi laboratoriji mejne vrednosti EUCAST za kaspofungin še niso bile določene. Namesto mejnih vrednosti je treba upoštevati, da so izolati vrste Candida, ki so občutljivi za anidulafungin kot tudi za mikafungin, občutljivi za kaspofungin. Podobno se izolate C. parapsilosis, intermediarne za anidulafungin in mikafungin, upošteva kot intermediarne za kaspofungin.

Mehanizem rezistence

Pri manjšem številu bolnikov so med zdravljenjem odkrili izolate vrste Candida z zmanjšano občutljivostjo na kaspofungin (poročali so o MIC za kaspofungin > 2 mg/l (4- do 30-kratno povečanje MIC), pri čemer so uporabili standardizirane tehnike za testiranje MIC, odobrene s strani CLSI).

Ugotovili so, da rezistenco omogočijo mutacije na genih FKS1 in/ali FKS2 (pri C. glabrata). Ti primeri so bili povezani s slabimi kliničnimi izidi.

Pri Aspergillus sp. so ugotovili razvoj in vitro rezistence na kaspofungin. V omejenih kliničnih izkušnjah so pri bolnikih z invazivno aspergilozo opazili rezistenco na kaspofungin. Mehanizma rezistence še niso ugotovili. Pojavnost rezistence na kaspofungin pri različnih kliničnih izolatih vrste Aspergillus je redka. Rezistenco na kaspofungin pri Candidi so opazili, vendar se pojavnost rezistence lahko razlikuje glede na vrsto ali območje.

Klinična učinkovitost in varnost

Invazivna kandidoza pri odraslih bolnikih: V prvotno študijo, ki je primerjala kaspofungin in amfotericin B pri zdravljenju invazivne kandidoze, je bilo vključenih 239 bolnikov. 24 bolnikov je imelo nevtropenijo. Najpogostejši diagnozi sta bili okužba krvi (kandidemija) (77 %, n = 186) in kandidni peritonitis (8 %, n = 19); bolniki s kandidnim endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom so bili iz te študije izključeni. Kaspofungin so po 70-miligramskem začetnem odmerku uporabljali v odmerku 50 mg enkrat na dan. Amfotericin B so pri nenevtropeničnih bolnikih uporabljali v odmerku 0,6 do 0,7 mg/kg/dan, pri nevtropeničnih bolnikih pa v odmerku 0,7 do 1,0 mg/kg/dan. Intravensko zdravljenje je v povprečju trajalo 11,9 dni, z razponom od 1 do 28 dni. Za oceno ugodnega odziva sta bila potrebna tako izginotje simptomov kot mikrobiološko izginotje okužbe s Candido. V analizo primarne učinkovitosti (analiza MITT) odziva na koncu intravenskega preučevanega zdravljenja je bilo vključenih 224 bolnikov; deleža ugodnega odziva pri zdravljenju invazivne kandidoze s kaspofunginom (73 % [80/109]) in amfotericinom B (62 % [71/115]) sta bila primerljiva [% razlike 12,7 (95,6-odstotni IZ -0,7; 26,0)]. Med bolniki s kandidemijo sta bila deleža ugodnega odziva na koncu intravenskega preučevanega zdravljenja v analizi primarne učinkovitosti (analiza MITT) pri kaspofunginu (72 % [66/92]) in amfotericinu B (63 % [59/94]) primerljiva [% razlike 10,0 (95,0-odstotni IZ -4,5; 24,5)]. Podatkov pri bolnikih z okužbami drugje kot v krvi je bilo manj. Delež ugodnega odziva pri nevtropeničnih bolnikih je bil med prejemniki kaspofungina 7/14 (50

%) in med prejemniki amfotericina B 4/10 (40 %). Ti maloštevilni podatki so podprti z rezultati študije empiričnega zdravljenja.

V drugi študiji so bolniki z invazivno kandidozo dnevno prejemali kaspofungin v odmerku 50 mg/dan (po začetnem odmerku 70 mg na prvi dan) ali 150 mg/dan (glejte poglavje 4.8). V tej študiji so bolnikom dajali odmerek kaspofungina dve uri (namesto običajnega enournega dajanja). Iz študije so izključili bolnike s sumom na kandidni endokarditis, meningitis ali osteomielitis. Ker je bila to študija primarnega zdravljenja, so izključili tudi bolnike, ki so bili že prej neodzivni na protiglivična zdravila. Tudi število bolnikov z nevtropenijo, vključenih v to študijo, je bilo majhno (8,0 %). Učinkovitost je bila sekundarni cilj te študije . V analizo učinkovitosti so vključili bolnike, ki so ustrezali vključitvenim kriterijem in ki so prejeli enega ali več odmerkov kaspofungina tekom študije. Na koncu zdravljenja s kaspofunginom je bil delež celotnega ugodnega odziva podoben v obeh zdravljenih skupinah: v skupini, ki je prejemala kaspofungin v odmerku 50 mg, je znašal 72 % (73/102), v

skupini, ki je prejemala kaspofungin v odmerku 150 mg, pa 78 % (74/95) (razlika 6,3 % [95-odstotni IZ - 5,9; 18,4]).

Invazivna aspergiloza pri odraslih bolnikih: 69 odraslih bolnikov (starih 18–80 let) z invazivno aspergilozo je bilo vključenih v odprto, neprimerjalno študijo za oceno varnosti, prenašanja in učinkovitosti kaspofungina. Bolniki so morali biti ali neodzivni na druga standardna protiglivična zdravila (napredovanje bolezni ali neuspeh pri izboljšanju stanja ob vsaj 7-dnevnem prejemanju drugih protiglivičnih zdravil) (84 % vključenih bolnikov) ali jih niso mogli prenašati (16 % vključenih bolnikov). Večina bolnikov je imela neko osnovno bolezen/stanje (maligno hematološko bolezen [N = 24], stanje po alogenski presaditvi kostnega mozga ali matičnih celic [N = 18], stanje po presaditvi organa [N = 8], solidni tumor [N = 3] ali drugo bolezen/stanje [N = 10]). Za diagnozo invazivne aspergiloze in odziv na zdravljenje so uporabili stroge definicije, oblikovane po merilih Mycoses Study Group (za ugoden odziv je bilo potrebno klinično pomembno izboljšanje tako radiogramov kot tudi znakov in simptomov). Povprečno trajanje zdravljenja je bilo 33,7 dni, z razponom od 1 do 162 dni.

Neodvisni strokovni odbor je ugotovil, da je do ugodnega odziva prišlo pri 41 % (26/63) bolnikov, ki so dobili vsaj en odmerek kaspofungina. Med bolniki, ki so se s kaspofunginom zdravili več kot 7 dni, se jih je na zdravljenje ugodno odzvalo 50 % (26/52). Delež ugodnega odziva je pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, znašal 36 % (19/53), pri bolnikih, ki prejšnjega zdravljenja niso prenašali, pa 70 % (7/10). Čeprav so bili pri 5 bolnikih, ki so bili v študijo vključeni kot neodzivni, odmerki prejšnjih protiglivičnih zdravil manjši, kot se običajno uporabljajo pri invazivni aspergilozi, je bil delež ugodnega odziva na zdravljenje s kaspofunginom pri njih (2/5) podoben deležu pri ostalih neodzivnih bolnikih (17/48). Delež odziva na zdravljenje je pri bolnikih s pljučno boleznijo znašal 47

% (21/45), pri bolnikih z zunaj-pljučno boleznijo pa 28 % (5/18). Med bolniki z zunaj-pljučno boleznijo sta se na zdravljenje ugodno odzvala 2 od 8 bolnikov, ki sta imela tudi gotovo, verjetno ali možno vključenost osrednjega živčevja.

Empirično zdravljenje odraslih bolnikov s febrilno nevtropenijo: Klinična študija je zajela skupno

1.111 bolnikov z dolgotrajno zvišano telesno temperaturo in nevtropenijo. Bolniki so dobivali bodisi kaspofungin 50 mg enkrat na dan (po 70-miligramskem začetnem odmerku) ali liposomski amfotericin B 3,0 mg/kg/dan. Za študijo ustrezni bolniki so dobivali kemoterapijo zaradi malignoma ali so prestali presaditev hematopoetskih matičnih celic ter so imeli nevtropenijo (< 500 celic/mm³ 96 ur) in zvišano telesno temperaturo (> 38,0 °C), ki se nista odzivali na ≥ 96-urno parenteralno protibakterijsko zdravljenje. Določeni čas zdravljenja je bil do 72 ur po tem, ko je nevtropenija izginila, in največ 28 dni; zdravljenje bolnikov s potrjeno glivično okužbo je lahko trajalo dlje. Če je bolnik zdravilo dobro prenašal, a je imel po 5 dneh zdravljenja še vedno zvišano telesno temperaturo, klinično stanje pa se je slabšalo, je bilo mogoče odmerek preučevanega zdravila povečati na 70 mg kaspofungina/dan (13,3 % zdravljenih bolnikov) oz. na 5,0 mg liposomskega amfotericina B/kg/dan (14,3 % zdravljenih bolnikov). V primarno analizo učinkovitosti MITT celotnega ugodnega odziva je bilo vključenih 1.095 bolnikov. Kaspofungin (33,9 %) je bil enako učinkovit kot liposomski amfotericin B (33,7 %) [% razlike 0,2 (95,2-odstotni IZ -5,6; 6,0)]. Celotni odziv je bil ocenjen kot ugoden, če je bilo izpolnjenih vseh 5 naslednjih meril: (1) uspešno zdravljenje katere koli osnovne glivične okužbe (kaspofungin 51,9 % [14/27], liposomski amfotericin B 25,9 % [7/27]), (2) brez izbruha glivičnih okužb med uporabo preučevanega zdravila in 7 dni po zaključku zdravljenja (kaspofungin 94,8 % [527/556], liposomski amfotericin B 95,5 % [515/539]), (3) preživetje 7 dni po zaključku preučevanega zdravljenja (kaspofungin 92,6 % [515/556], liposomski amfotericin B 89,2 % [481/539]), (4) brez ukinitve preučevanega zdravila zaradi z njim povezane toksičnosti ali nezadostne učinkovitosti (kaspofungin 89,7 % [499/556], liposomski amfotericin B 85,5 % [461/539]), (5) izginotje zvišane telesne temperature med obdobjem nevtropenije (kaspofungin 41,2 % [229/556], liposomski amfotericin B 41,4 % [223/539]). Pri izhodiščnih okužbah z vrsto Aspergillus je bil delež odziva na kaspofungin 41,7 % (5/12) in na liposomski amfotericin B 8,3 % (1/12), pri izhodiščnih okužbah z vrsto Candida pa na kaspofungin 66,7 % (8/12) in na liposomski amfotericin B 41,7 % (5/12). Bolniki v skupini s kaspofunginom so doživeli izbruh okužbe zaradi naslednjih redkih vrst kvasovk in plesni: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) in Rhizopus (1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kaspofungina so pri pediatričnih bolnikih, starih od 3 mesece do 17 let, ocenili v dveh prospektivnih, multicentričnih kliničnih preskušanjih. Načrt študije, diagnostična merila in merila za ocenjevanje učinkovitosti so bili podobni kot pri odgovarjajočih študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Prva študija je bila randomizirana, dvojno slepa študija z 82 bolniki, starimi od 2 do 17 let. Primerjala je kaspofungin (50 mg/m² i.v. enkrat na dan po začetnem odmerku 70 mg/m² prvi dan [a ne več kot 70 mg na dan]) in liposomski amfotericin B (3 mg/kg i.v. na dan) v razmerju zdravljenja 2:1 (56 na kaspofunginu, 26 na liposomskem amfotericinu B) kot empirično zdravljenje pediatričnih bolnikov z dolgotrajno zvišano telesno temperaturo in nevtropenijo. Celotna deleža uspeha po rezultatih MITT analize, prilagojenih glede na stratume tveganja, sta bila: 46,6 % (26/56) za kaspofungin in 32,2 % (8/25) za liposomski amfotericin B.

Druga študija je bila prospektivna, odprta, neprimerjalna študija varnosti in učinkovitosti kaspofungina pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do 17 let) z invazivno kandidozo, ezofagealno kandidozo in invazivno aspergilozo (kot rešilno zdravljenje). Vključenih je bilo 49 bolnikov. Dobivali so kaspofungin, in sicer začetni odmerek 70 mg/m² prvi dan (a ne več kot 70 mg na dan) in nato 50 mg/m² i.v. enkrat na dan; 48 bolnikov je bilo vključenih v analizo MITT. Od teh jih je 37 imelo invazivno kandidozo, 10 invazivno aspergilozo in 1 bolnik ezofagealno kandidozo. Deleži ugodnega odziva za posamezno indikacijo so bili na koncu zdravljenja s kaspofunginom v analizi MITT naslednji: 81 % (30/37) pri invazivni kandidozi, 50 % (5/10) pri invazivni aspergilozi in 100 % (1/1) pri ezofagealni kandidozi.

Porazdelitev

Kaspofungin se obsežno veže na albumin. Delež nevezanega kaspofungina v plazmi je od 3,5 % pri zdravih prostovoljcih do 7,6 % pri bolnikih z invazivno kandidozo. Porazdelitev ima pomembno vlogo v plazemski farmakokinetiki kaspofungina in določa hitrost obeh - faze alfa in faze beta razporeditve. Porazdelitev v tkiva je dosegla največjo vrednost 1,5 do 2 dni po odmerku, ko je bilo v tkiva porazdeljenega 92 % odmerka. Verjetno je, da se samo majhen delež kaspofungina, ki se porazdeli v tkiva, pozneje vrne v plazmo v obliki nespremenjene učinkovine. Tako pride do izločanja, ne da bi se doseglo porazdelitveno ravnovesje, zato je trenutno nemogoče zanesljivo oceniti volumen porazdelitve kaspofungina.

Biotransformacija

Kaspofungin se spontano razgradi v spojino z odprtim obročem. V nadaljnji presnovi pride do peptidne hidrolize in N-acetilacije. Dva vmesna presnovka, ki nastaneta tekom razgradnje v spojino z odprtim obročem, tvorita kovalentne adukte s plazemskimi beljakovinami, ki predstavljajo majhen delež ireverzibilne povezave s plazemskimi beljakovinami.

Študije in vitro kažejo, da kaspofungin ne zavira encimov sistema citokrom P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ali 3A4. V kliničnih študijah kaspofungin ni induciral ali zaviral presnove drugih zdravil z encimom CYP3A4. Kaspofungin ni substrat za P-glikoprotein in je šibek substrat za encime sistema citokrom P450.

Izločanje

Izločanje kaspofungina iz plazme je počasno, očistek znaša 10–12 ml/min. Po enkratni 1-urni intravenski infuziji se plazemske koncentracije kaspofungina znižujejo večfazno. Takoj po infuziji pride do kratkotrajne faze alfa, ki ji sledi faza beta z razpolovnim časom 9 do 11 ur. Sledi še dodatna faza gama z razpolovnim časom 45 ur. Glavni dejavnik, ki vpliva na plazemski očistek, je porazdelitev, ne pa izločanje ali presnova.

Približno 75 % radioaktivnega odmerka se je izločilo v 27 dneh: 41 % v urinu in 34 % v blatu. V prvih 30 urah po vnosu se kaspofungin le malo izloča ali presnavlja. Izločanje je počasno. Končni razpolovni čas radioaktivnosti je bil 12 do 15 dni. Majhna količina kaspofungina se izloči nespremenjenega z urinom (približno 1,4 % odmerka).

Kaspofungin kaže zmerno nelinearno farmakokinetiko s povečanim kopičenjem ob povečanem odmerku. Po večkratnih odmerkih je čas do stanja dinamičnega ravnovesja odvisen od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Večjo izpostavljenost kaspofunginu so opazili pri odraslih bolnikih z ledvično okvaro in blago jetrno okvaro, pri ženskah in pri starejših. Na splošno je bilo povečanje zmerno in ne tako veliko, da bi zahtevalo prilagoditev odmerka. Pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali večjo telesno maso je lahko potrebna prilagoditev odmerka (glejte spodaj).

Telesna masa: V populacijski farmakokinetični analizi pri odraslih bolnikih s kandidozo so ugotovili, da telesna masa vpliva na farmakokinetiko kaspofungina. Plazemske koncentracije se z naraščanjem telesne mase znižajo. Predvidoma je povprečna izpostavljenost pri odraslem bolniku, ki tehta 80 kg, približno 23 % manjša kot pri odraslem bolniku, ki tehta 60 kg (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara: Pri odraslih bolnikih z blago jetrno okvaro se AUC poveča za približno 20 %, pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro pa za približno 75 %. Kliničnih izkušenj pri odraslih bolnikih s hudo jetrno okvaro in pri pediatričnih bolnikih s katero koli stopnjo jetrne okvare ni. V študiji z večkratnimi odmerki je bila AUC pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro po zmanjšanju dnevnega odmerka na 35 mg podobna kot AUC pri odraslih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter, ki so dobivali običajen odmerek (glejte poglavje 4.2).

Ledvična okvara: V klinični študiji enkratnih 70-miligramskih odmerkov je bila farmakokinetika kaspofungina pri odraslih prostovoljcih z blago ledvično okvaro (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) podobna kot pri kontrolnih preiskovancih. Zaradi zmerne okvare (kreatininski očistek 31 do 49 ml/min), napredovale okvare (kreatininski očistek 5 do 30 ml/min) in končne ledvične odpovedi (kreatininski očistek < 10 ml/min in na dializi) se je plazemska koncentracija kaspofungina po enem odmerku zmerno povečala (razpon: 30 do 49 % za AUC). Vendar pa pri odraslih bolnikih z invazivno kandidozo, ezofagealno kandidozo ali invazivno aspergilozo, ki so dobivali kaspofungin 50 mg v večkratnih dnevnih odmerkih, blaga do napredovala ledvična okvara ni pomembno vplivala na koncentracijo kaspofungina. Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi. Kaspofungin se ne odstrani z dializo, zato po hemodializi ni potreben nadomestni odmerek.

Spol: Plazemske koncentracije kaspofungina so bile pri ženskah povprečno za 17–38 % višje kot pri moških.

Starejši: Pri starejših moških preiskovancih so ugotovili zmerno povečanje AUC (28 %) in C24h (32 %) v primerjavi z mladimi moškimi. Pri bolnikih, ki so se zdravili empirično, ali so imeli invazivno kandidozo je bil pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki opazen podoben zmeren vpliv starosti.

Rasa: Farmakokinetični podatki pri bolnikih so pokazali, da ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki kaspofungina pri belcih, črncih, Latinoameričanih ter mešancih belih in indijanskih staršev.

Pediatrični bolniki:

Pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m² na dan ^{(največ 70 mg na dan) je bila AUC}0-24h ^{kaspofungina v plazmi na splošno primerljiva kot pri odraslih,} ki so dobivali 50 mg kaspofungina na dan. Vsi mladostniki so dobivali odmerke > 50 mg na dan in 6 od 8 jih je dobivalo največji odmerek, 70 mg/dan. Koncentracija kaspofungina v plazmi je bila pri teh

mladostnikih nižja kot pri odraslih, ki so dobivali 70 mg na dan, tj. odmerek, ki so ga najpogosteje dobili mladostniki.

Pri otrocih (starih od 2 do 11 let), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m² na dan (največ 70 ^{mg na dan), je bila AUC}0-24h ^{kaspofungina v plazmi po večkratnih odmerkih primerljiva kot pri} odraslih, ki so dobivali 50 mg kaspofungina na dan.

Pri majhnih otrocih (starih od 12 do 23 mesecev), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 50 mg/m² na ^{dan (največ 70 mg na dan), je bila AUC}0-24h ^{kaspofungina v plazmi po večkratnih odmerkih primerljiva} kot pri odraslih, ki so dobivali 50 mg kaspofungina na dan, in kot pri starejših otrocih (starih od 2 do 11 let), ki so dobivali dnevni odmerek 50 mg/m².

V celoti je podatkov o farmakokinetiki, učinkovitosti in varnosti, ki so na voljo pri bolnikih, starih od 3 do 10 mesecev, malo. Farmakokinetični podatki so pri enem 10-mesečnem otroku, ki je dobival 50 mg/m² na dan, pokazali AUC0-24h v enakem območju, kot je bila pri starejših otrocih pri uporabi 50 mg/m² in odraslih pri uporabi 50-miligramskega odmerka, medtem ko je bila AUC0-24h pri enem 6-mesečnem otroku, ki je dobival 50 mg/m², nekoliko večja.

Pri novorojenčkih in dojenčkih (starih < 3 mesece), ki so dobivali kaspofungin v odmerku 25 mg/m² (kar ustreza povprečnemu dnevnemu odmerku 2,1 mg/kg), sta bili najvišja koncentracija kaspofungina (C1 h) in koncentracija kaspofungina tik pred naslednjim odmerkom (C24 h) po večkratnih odmerkih primerljivi kot pri odraslih, ki so dobivali 50 mg kaspofungina na dan. Prvi dan je bila C1 h pri teh novorojenčkih in dojenčkih primerljiva, C24 h pa zmerno povečana (36 %) v primerjavi z odraslimi.

Vendar pa je bila variabilnost opazna tako pri C1 h (geometrična sredina 4. dan 11,73 μg/ml, razpon od 2,63 do 22,05 μg/ml) kot pri C24 h (geometrična sredina 4. dan 3,55 μg/ml, razpon od 0,13 do 7,17 μg/ml). Meritev AUC0-24h v tej študiji niso izvedli zaradi redkega vzorčenja plazme. Opozoriti je treba, da učinkovitost in varnost kaspofungina nista bili dovolj raziskani v prospektivnih kliničnih preskušanjih pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od 3 mesecev.

saharoza manitol

koncentrirana ocetna kislina (ledocet) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

Ne mešajte z vehikli, ki vsebujejo glukozo, ker zdravilo Kaspofungin STADA v njih ni stabilno. V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Pripravljeni koncentrat je treba uporabiti takoj. Stabilnostni podatki kažejo, da koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje, ki smo ga pripravili z vodo za injekcije, lahko shranjujemo do 24 ur pri temperaturi 25 °C ali manj. Kemijska in fizikalna stabilnost je bila dokazana za 24 ur, če se vialo shranjuje pri temperaturi 25 °C ali manj in je pripravljena z vodo za injekcije.

Razredčeno raztopino za infundiranje je treba uporabiti takoj. Stabilnostni podatki kažejo, da raztopino, ki smo jo pripravili z raztopino natrijevega klorida za infundiranje 9 mg/ml (0,9-odstotna), 4,5 mg/ml (0,45-odstotna) ali 2,25 mg/ml (0,225-odstotna) ali raztopino Ringerjevega laktata, lahko uporabimo v 24 urah, če smo jo shranjevali pri 25 °C ali manj, oziroma v 48 urah, če smo infuzijsko vrečko (steklenico) shranjevali na hladnem pri temperaturi 2 °C do 8 °C.

Zdravilo Kaspofungin STADA ne vsebuje konzervansov. Kemijska in fizikalna stabilnost pred uporabo je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas uporabe po pripravi raztopine in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Normalno naj ta čas ne bi bil daljši od 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če sta priprava in razredčenje potekala v kontroliranih, validiranih aseptičnih pogojih.

Neodprte viale: shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Kaspofungin STADA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje: 10-mililitrska viala iz stekla tipa I s sivim zamaškom iz brombutilne gume in rdečo aluminijasto zaporko.

Na voljo so pakiranja z 1 vialo.

Priprava zdravila Kaspofungin STADA

ZA PRIPRAVO NE UPORABLJAJTE VEHIKLOV, KI VSEBUJEJO GLUKOZO, ker zdravilo

Kaspofungin STADA v njih ni stabilno. ZDRAVILA KASPOFUNGIN STADA NE MEŠAJTE IN NE INFUNDIRAJTE Z NOBENIM DRUGIM ZDRAVILOM, ker ni podatkov o kompatibilnosti zdravila Kaspofungin STADA z drugimi substancami, aditivi ali zdravili za intravensko uporabo. Raztopino za infundiranje vizualno preglejte, da ne vsebuje vidnih delcev in da ni spremenila barve.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

NAVODILA ZA UPORABO PRI ODRASLIH BOLNIKIH

Kaspofungin STADA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

1. korak: Priprava koncentrata

   Za pripravo koncentrata prenesite vialo na sobno temperaturo in vanjo aseptično dodajte 10,5 ml vode za injekcije. Koncentracija pripravljenega koncentrata bo 5,2 mg/ml.

   Beli do sivobeli kompaktni liofilizirani prašek se bo popolnoma raztopil. Previdno mešajte, da dobite bistro raztopino. Pripravljeno raztopino je treba vizualno pregledati, da ne vsebuje vidnih delcev in da ni spremenila barve. Tako pripravljeno raztopino lahko shranite za največ 24 ur pri temperaturi 25 °C ali manj.

2. korak: Priprava končne raztopine zdravila Kaspofungin STADA za infundiranje

Vehikla za pripravo končne raztopine za infundiranje sta raztopina natrijevega klorida za injiciranje ali raztopina Ringerjevega laktata. Raztopino za infundiranje pripravite tako, da ustrezno količino pripravljenega koncentrata (kot je prikazano v spodnji preglednici) aseptično dodate v 250-mililitrsko infuzijsko vrečko ali steklenico. Če je to iz zdravstvenih razlogov potrebno, lahko za 50-miligramske ali 35-miligramske dnevne odmerke pripravite manjšo prostornino infuzije – 100 ml.

Raztopine ne uporabite, če je motna ali če je nastala oborina.

PRIPRAVA RAZTOPINE ZA INFUNDIRANJE ZA ODRASLE

Kaspofungin STADA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

*Za pripravo vseh vial je treba uporabiti 10,5 ml vehikla.

NAVODILA ZA UPORABO PRI PEDIATRIČNIH BOLNIKIH

Izračun telesne površine za pediatrično odmerjanje

Pred pripravo infuzije izračunajte bolnikovo telesno površino po naslednji formuli (Mostellerjeva formula):

𝑡𝑒𝑙𝑒𝑠𝑛𝑎 𝑝𝑜𝑣𝑟š𝑖𝑛𝑎 (𝑚²

𝑣𝑖š𝑖𝑛𝑎 (𝑐𝑚) 𝑥 𝑚𝑎𝑠𝑎 (𝑘𝑔)

) = ^√

3600

Kaspofungin STADA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Priprava infuzije 70 mg/m²za pediatrične bolnike, stare več kot 3 mesece (z uporabo 50-miligramske viale)

1. Dejanski začetni odmerek za pediatričnega bolnika določite na podlagi njegove telesne površine (izračunane, kot je prikazano zgoraj) po naslednji enačbi:

   Telesna površina (m²) X 70 mg/m² = začetni odmerek

   Največji začetni odmerek prvi dan ne sme preseči 70 mg, ne glede na izračunani odmerek za bolnika.

2. Pustite, da se ohlajena viala zdravila Kaspofungin STADA ogreje na sobno temperaturo.

3. Aseptično dodajte 10,5 ml vode za injekcije.^a Pripravljeno raztopino lahko shranite za največ 24 ur pri temperaturi 25 °C ali manj.^b Končna koncentracija kaspofungina v viali bo tako 5,2 mg/ml.

4. Potegnite iz viale količino zdravila, ki ustreza izračunanemu začetnemu odmerku (1. korak). Aseptično prenesite to količino (ml)^c pripravljene raztopine zdravila Kaspofungin STADA v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje 250 ml 0,9-odstotne, 0,45-odstotne ali 0,225-odstotne raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata. Druga možnost je, da količino (ml)^c pripravljene raztopine zdravila Kaspofungin STADA dodate zmanjšani količini 0,9-odstotne, 0,45-odstotne ali 0,225-odstotne raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata, vendar končna koncentracija ne sme preseči 0,5 mg/ml. Raztopino za infundiranje je treba uporabiti v 24 urah, če je shranjena pri temperaturi 25 °C ali manj, ali v 48 urah, če je shranjena na hladnem pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Priprava infuzije 50 mg/m²za pediatrične bolnike, stare več kot 3 mesece (z uporabo 50-miligramske viale)

1. Dejanski dnevni vzdrževalni odmerek za pediatričnega bolnika določite na podlagi njegove telesne površine (izračunane, kot je prikazano zgoraj) po naslednji enačbi:

   Telesna površina (m²) X 50 mg/m² = dnevni vzdrževalni odmerek

   Dnevni vzdrževalni odmerek ne sme preseči 70 mg, ne glede na izračunani odmerek za bolnika.

2. Pustite, da se ohlajena viala zdravila Kaspofungin STADA ogreje na sobno temperaturo.

3. Aseptično dodajte 10,5 ml vode za injekcije.^a Pripravljeno raztopino lahko shranite za največ 24 ur pri temperaturi 25 °C ali manj.^b Končna koncentracija kaspofungina v viali bo tako 5,2 mg/ml.

   Opombe v zvezi s pripravo:

   a Bela do sivobela pogača se bo povsem raztopila. Mešajte nežno, dokler ne dobite bistre raztopine.

   b Med pripravo in pred infundiranjem pripravljeno raztopino preglejte in se prepričajte, da ni spremenila barve in ne vsebuje delcev. Raztopine ne uporabite, če je motna ali če se je pojavila oborina.

4. Potegnite iz viale količino zdravila, ki ustreza izračunanemu dnevnemu vzdrževalnemu odmerku (1. korak). Aseptično prenesite to količino (ml)^c pripravljene raztopine zdravila Kaspofungin STADA v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje 250 ml 0,9-odstotne, 0,45-odstotne ali 0,225-odstotne raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata. Druga možnost je, da količino (ml)^c pripravljene raztopine zdravila Kaspofungin STADA dodate zmanjšani količini 0,9-odstotne, 0,45-odstotne ali 0,225-odstotne raztopine natrijevega klorida za injekcije ali raztopine Ringerjevega laktata, vendar končna koncentracija ne sme preseči 0,5 mg/ml. Raztopino za infundiranje je treba uporabiti v 24 urah, če je shranjena pri temperaturi 25 °C ali manj, ali v 48 urah, če je shranjena na hladnem pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

c Zdravilo Kaspofungin STADA je pripravljeno tako, da zagotavlja polni, na viali označeni odmerek (50 mg), če iz viale potegnete 10 ml.