Siofor SR 500 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih, zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno maso, kadar samo z dieto in telesno dejavnostjo ni mogoče doseči ustrezne urejenosti glikemije. Zdravilo Siofor SR se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki ali z insulinom.

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (hitrost glomerulne filtracije (GFR - glomerul filtrate rate) GFR ≥ 90 ml/min)

Monoterapija pri sladkorni bolezni tipa 2 in kombinacija z drugimi peroralnimi antidiabetiki:

• Običajni začetni odmerek je ena tableta zdravila Siofor SR 500 mg enkrat na dan.

• Po 10 do 15 dneh je treba odmerek prilagoditi na osnovi meritev ravni glukoze v krvi. Postopno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno toleranco za zdravilo. Največji priporočeni dnevni odmerek so 4 tablete zdravila Siofor SR 500 mg tablete s podaljšanim sproščanjem na dan.

• Povečevanje odmerka s 500 mg naj bo postopno na 10 do 15 dni, do največjega dnevnega odmerka 2000 mg, ki ga bolnik prejme ob večerji. Če z največjim dnevnim odmerkom 2000 mg zdravila Siofor SR enkrat na dan ne dosežemo urejenosti glukoze v krvi, je potrebno razmisliti o odmerjanju zdravila Siofor SR v odmerku 1000 mg dvakrat na dan, kjer se oba odmerka dajeta skupaj s hrano. Če urejenost glukoze v krvi še vedno ni dosežena, lahko bolnik preide na tablete s takojšnjim sproščanjem z metforminom (filmsko obložene tablete) v največjem odmerku 3000 mg na dan.

• Pri bolnikih, ki se že zdravijo s tabletami, ki vsebujejo metformin, mora biti začetni odmerek zdravila Siofor SR ekvivalenten dnevnemu odmerku metformina v tableti s takojšnjim sproščanjem.

• Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerki večjimi od 2000 mg metformina na dan, ni

  priporočen prehod na zdravilo Siofor SR.

• Če je predviden prehod z drugega peroralnega antidiabetika: prenehajte jemati drug

  peroralni antidiabetik in začnite jemati zdravilo Siofor SR v odmerku kot navedeno zgoraj.

  Kombinirano zdravljenje z insulinom

  Da bi dosegli boljšo urejenost glukoze v krvi, je mogoče metforminijev klorid uporabljati v kombinaciji z insulinom.

  Običajni začetni odmerek je ena tableta zdravila Siofor SR 500 mg na dan, medtem ko se odmerek insulina prilagodi na osnovi meritev ravni glukoze v krvi.

  Starejši

  Zaradi možnosti zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih moramo odmerjanje prilagoditi glede na delovanje ledvic. Potrebno je redno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

  Okvara ledvic

  GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

  GFR (ml/min)	Skupni največji dnevni odmerek	Dodatni podatki, ki jih je treba upoštevati
  60 - 89	2000 mg	Ob slabšanju delovanja ledvic pride v poštev zmanjšanje odmerka.
  45 - 59	2000 mg	Pred načrtovanjem
  		uvedbe metformina je treba oceniti dejavnike,
  30 - 44	1000 mg
  		ki lahko povečajo
  		tveganje za laktacidozo
  		(glejte poglavje 4.4).
  		Začetni odmerek je
  		največ polovica
  		največjega odmerka.
  < 30	-	Metformin jekontraindiciran.

  Pediatrična populacija

  Zaradi odsotnosti razpoložljivih podatkov, se zdravilo Siofor SR ne sme dajati otrokom.

  Način uporabe

  Tablete je potrebno pogoltniti cele z nekaj vode. Tablet se ne sme žvečiti ali drobiti.

• Preobčutljivost na metformin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza).

• Diabetična predkoma.

• Huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min).

• Akutna stanja, ki lahko spremenijo delovanje ledvic kot so:

  • dehidracija,

  • huda okužba,

  • šok.

• Bolezni, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv (predvsem akutne bolezni ali poslabšanja kronične bolezni) kot so:

  • dekompenzirano srčno popuščanje,

  • respiratorna insuficienca,

  • nedaven miokardni infarkt,

  • šok.

• Insuficienca jeter, akutna intoksikacija z alkoholom, alkoholizem.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

GFR je potrebno pred začetkom zdravljenja, potem pa v rednih časovnih presledkih spremljati, glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.

Srčna funkcija

Bolniki s srčnim popuščanjem so bolj izpostavljeni tveganju za hipoksijo in ledvično insuficienco. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se zdravljenje z metforminom lahko uvede ob rednem spremljanju srčne in ledvične funkcije.

Za bolnike z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je zdravljenje z metforminom

kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje za laktacidozo. Metformin je treba pred preiskavo ali v času preiskave ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po preiskavi in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Kirurški poseg

Uporabo metformina morate v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme znova uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali ponovni uvedbi peroralnega hranjenja in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Drugi previdnostni ukrepi

Vsi bolniki morajo nadaljevati svojo dieto z enakomerno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov čez dan. Bolniki s prekomerno telesno maso morajo nadaljevati z nizkokalorično dieto.

Redno je treba opravljati običajne laboratorijske preiskave za spremljanje sladkorne bolezni.

Metformin lahko zmanjša koncentracijo vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko koncentracijo vitamina B12 narašča z večanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja, in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, ki povzročijo pomanjkanje B12. V primeru suma pomanjkanja B12 (kot je anemija ali neuropatija), je potrebno spremljati serumsko koncentracijo vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati tako dolgo, dokler ga lahko bolnik prenaša in dokler zdravljenje ni kontraindicirano ter je uvedeno ustrezno korektivno zdravljenje za pomanjkanje vitamina B12 v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami.

Metformin sam po sebi ne povzroča hipoglikemije, previdnost pa je potrebna pri zdravljenju v kombinaciji z insulinom ali peroralnimi antidiabetiki (kot sta sulfonilsečnina ali meglitinid).

Ovojnice tablet se lahko pojavijo v blatu. Bolnike je potrebno seznaniti, da je to normalno.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 1 tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob

postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Metformin morate pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in ga lahko ponovno uvedete najmanj 48 ur po preiskavi in samo v primeru, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II in diuretiki, predvsem diuretiki Henlejeve zanke.

Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Zdravila z intrinzično hiperglikemično aktivnostjo (kot so glukokortikoidi (sistemska in lokalna uporaba) in simpatomimetiki)

Potrebno je pogostejše spremljanje ravni glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja. Če je potrebno, je treba odmerjanje metformina prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njegovi prekinitvi.

Organski kationski prenašalci (OCT – organic cation transporters)

Metformin je substrat obeh prenašalcev OCT1 in OCT2.

Sočasna uporaba metformina z:

• zaviralci OCT1 (kot je verapamil) lahko zmanjšajo učinkovitost metformina.

• induktorji OCT1 (kot je rifampicin) lahko povečajo obseg gastrointestinalne

  absorpcije in učinkovitost metformina.

• zaviralci OCT2 (kot so cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjšajo izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi.

• zaviralci OCT1 in OCT2 prenašalcev (kot so krizotinib, olaparib) lahko spremenijo učinkovitost in izločanje metformina skozi ledvice.

Zato je pri sočasnem jemanju teh zdravil skupaj z metforminom potrebna previdnost, predvsem pri bolnikih z okvaro ledvic, saj se lahko koncentracija metformina poviša. Zaviralci/induktorji OCT lahko spremenijo učinkovitost metformina, zato je potrebno razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina po potrebi.

Nosečnost

Nekontrolirana hiperglikemija v perikoncepcijski fazi in med nosečnostjo je povezana s povečanim tveganjem za prirojene nepravilnosti, izgubo nosečnosti, hipertenzijo povzročeno z nosečnostjo, preeklampsijo in perinatalno umrljivost. Pomembno je, da ves čas nosečnosti vzdržujete raven glukoze v krvi čim bližje normalni, da zmanjšate tveganje za neželene izide, povezane s hiperglikemijo, pri materi in njenem otroku.

Metformin prehaja skozi placento v koncentracijah, ki so lahko tako visoke kot koncentracije

pri materi.

Velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih rezultatov) iz kohortne študije, ki temelji na registru, in objavljenih podatkih (metaanalize, klinične študije in registri) ne kažejo povečanega tveganja za prirojene nepravilnosti niti feto/neonatalno toksičnost po izpostavljenosti metforminu v perikoncepcijski fazi in/ali med nosečnostjo.

Obstajajo omejeni in neprepričljivi dokazi o učinku metformina na dolgoročni izid telesne mase otrok, ki so bili izpostavljeni v maternici. Zdi se, da metformin ne vpliva na motorični in socialni razvoj otrok do 4. leta starosti, ki so bili izpostavljeni med nosečnostjo, čeprav so podatki o dolgoročnih izidih omejeni. Če je klinično potrebno, lahko med nosečnostjo in v perikoncepcijski fazi razmislimo o uporabi metformina kot dodatek ali alternativo insulinu.

Dojenje

Metformin se izloča v materino mleko. Opaženih ni bilo nobenih učinkov metformina pri dojenih novorojencih/dojenčkih. Podatkov o učinku metformina je malo, zato dojenje med zdravljenjem z metforminom ni priporočljivo. Odločitev o prenehanju dojenja mora biti sprejeta ob upoštevanju koristi dojenja in možnosti tveganja neželenih učinkov pri otroku.

Plodnost

Plodnost samcev in samic podgan je bila z danim metforminom v odmerku do 600 mg/kg/dan, kar je približno trikratnik največjega priporočenega dnevnega odmerka za človeka, na podlagi primerjav telesne površine, nespremenjena.

Monoterapija z metforminom ne povzroča hipoglikemij, zato ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vendar je bolnike treba opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če se metformin uporablja v kombinaciji z drugimi antidiabetiki (npr. sulfonilsečnina, insulin ali meglitinid).

Poročila neželenih učinkov pri bolnikih zdravljenimi z metforminom s podaljšanim sproščanjem, pridobljeni iz obdobja po trženju in iz kontroliranih kliničnih študijah, so bili podobni, glede na naravo in resnost neželenih učinkov poročanim za metformin s takojšnjim sproščanjem.

Med začetkom zdravljenja so najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita, ki v večini primerov spontano izzvenijo.

Med zdravljenjem z zdravilom Siofor SR se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki. Opredelitev pogostnosti je:

zelo pogosti: ≥ 1/10

pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000 zelo redki: < 1/10.000

neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

Neželeni učinki, ki so razvrščeni glede na pogostnost pojavljanja so prikazani po padajoči

resnosti.

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti:

• Zmanjšanje/pomanjkanje vitamina B12 (glejte poglavje 4.4).

  Zelo redki:

• Laktacidoza (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Pogosti:

• Motnje okušanja.

  Bolezni prebavil

  Zelo pogosti:

• Prebavne motnje kot so navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita. Ti neželeni učinki se najpogosteje pojavijo med uvedbo zdravljenja in večinoma spontano minejo. Tudi počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Zelo redki:

• Izolirana poročila o nepravilnih testih jetrne funkcije ali hepatitisa, ki se popravijo po

  prenehanju jemanja metformina.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki:

• Reakcije na koži kot so eritem, srbenje, urtikarija.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Z metforminom niso ugotovili hipoglikemije niti v odmerkih do 85 g, se je pa v takšnih primerih pojavila laktacidoza. Velik čezmeren odmerek metformina ali sočasni dejavniki tveganja lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejši način za odstranitev laktata in metformina je hemodializa.