Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira aktivacijo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh so opazili od odmerka odvisno zaviranje aktivnosti faktorja Xa. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (vrednost r je 0,98), če se za določitev vsebnosti uporablja reagent Neoplastin. Drugi reagenti bi lahko dali drugačne rezultate. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulantov. Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (reagent Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete) od 14 do 24 sekund in za odmerek

20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so bili 5/95 percentili za PČ (reagent Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na dan od 10 do 50 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (reagent Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) in HepTest se prav tako podaljšata v odvisnosti od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-faktor Xa (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Testi PČ (reagent Neoplastin), aPTČ in anti-faktor Xa (s kalibriranim kvantitativnim merjenjem) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med anti-faktor Xa in koncentracijami v plazmi je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezna odstopanja z večjimi ali manjšimi vrednostmi anti-faktor Xa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranim kvantitativnim merjenjem protiteles proti faktorju Xa v mikrogramih/l (glejte preglednico 13 v poglavju 5.2 za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih). Kadar se test anti-faktor Xa uporablja za določitev koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih, je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti. Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14 264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5

(terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celotno zdravljenje je trajalo do 41 mesecev. 34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amjodaronom.

Rivaroksaban je bil enakovreden varfarinu v primarnem opazovanem dogodku, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavila pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio) 0,79; 95 % IZ 0,66–0,96; p < 0,001 za neinferiornost).

Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,88; 95 % IZ 0,74–1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni opazovani dogodki, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4.

Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (mediana 58 %; interkvartilni razpon 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti (HR) z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 do 1,12).

Pojavnost glavnega varnostnega izida (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila

podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).

Preglednica 4: Rezultati glede učinkovitosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF

Preglednica 5: Rezultati glede varnosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF

a) skupina preizkušancev za oceno varnosti zdravila, zdravljena

* nominalno značilno

Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna enoskupinska (»single-arm«), postavtorizacijska, neintervencijska, odprta kohortna študija (XANTUS) z oceno izida varnosti in učinkovitosti zdravljenja, vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov in velikih krvavitev. V študijo je bilo vključeno 6704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila povprečna vrednost ocene CHADS2 1,9 in HAS-BLED 2,0 v primerjavi s povprečno vrednostjo ocene CHADS2 in HAS-BLED v študiji ROCKET AF, ki sta bili 3,5 oz. 2,8. Pogostnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnik let. Pogostnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnik let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na 100 bolnik let. Pogostnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnik let.

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, ki je zajela več kot 162 000 bolnikov iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za ishemično možgansko kap je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13). Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialne krvavitve, 1,04 (95 % IZ 0,65–1,66) za gastrointestinalne krvavitve, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalne krvavitve in

0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično raziskovalno študijo z zaslepljeno oceno končnih izidov (X-VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antitrombotiki). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki AVK (randomizirano 2:1), v preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1–5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tritedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt (MI) in kardiovaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban

(n = 978) in 5 (1,0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala AVK (n = 492; razmerje tveganj (RR) 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15 – 1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid za oceno varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala AVK (n = 499) (razmerje tveganj (RR) 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21 – 2,67; varnostna populacija). Ta raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z AVK pri bolnikih med postopkom kardioverzije.

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna

intervencija z vstavitvijo žilne opornice

V randomizirani, odprti, multicentrični študiji (PIONEER AF-PCI), izvedeni pri 2124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni, so primerjali varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enim režimom zdravljenja z AVK. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi/TIA so bili izključeni.

Skupina 1 je prejemala rivaroksaban v odmerku 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan bolniki z očistkom kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban v odmerku 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (dvojno antitrombotično zdravljenje, tj. klopidogrel v odmerku 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in nizek odmerek acetilsalicilne kisline) 1, 6 ali

12 mesecev, ki mu je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom v odmerku 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z

očistkom kreatinina 30 ml/min–49 ml/min) enkrat na dan in nizek odmerek acetilsalicilne kisline. Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke AVK in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, ki so mu sledili prilagojeni odmerki AVK in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.

Primarni opazovani dogodek varnosti, tj. klinično pomembne krvavitve, so se pojavile pri 109

(15,7 %), 117 (16,6 %) in 167 (24,0 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 in skupini 3 (razmerje

ogroženosti 0,59; 95 % IZ 0,47 – 0,76; p < 0,001, in razmerje ogroženosti 0,63; 95 % IZ 0,50 – 0,80; p < 0,001). Sekundarni opazovani dogodek, (ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularna smrt, srčni infarkt ali možganska kap), se je pojavil pri 41 (5,9 %), 36 (5,1 %), in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 in skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z AVK pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice.

Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatki o učinkovitosti (vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji je malo.

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE

Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.

V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca. Prve

1. tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

   V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

   Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

   V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina in AVK, vsaj 5 dni, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z AVK v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

   V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

   V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne cilje učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Sekundarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov.

   V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6–12 mesečno zdravljenje z antikoagulantom preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje terapevtsko odmerjane antikoagulacije so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do

   12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan so primerjali z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan.

   Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida.

   V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 6) se je v primarnem izidu učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/AVK (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)).

   Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v

   mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).

   Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni izid varnosti (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.

   Preglednica 6: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT

   Populacija preiskovancev	3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo
   Odmerek in trajanje zdravljenja	a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 1731	b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 1718

   Simptomatska ponovna VTE*	36(2,1 %)	51(3,0 %)
   Simptomatska ponovna PE	20(1,2 %)	18(1,0 %)
   Simptomatska ponovna GVT	14(0,8 %)	28(1,6 %)
   Simptomatska PE in GVT	1(0,1 %)	0
   PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	4(0,2 %)	6(0,3 %)
   Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve	139(8,1 %)	138(8,1 %)
   Velike krvavitve	14(0,8 %)	20(1,2 %)

   1. rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

   2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z

   AVK

   * p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)

   V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/AVK za primarni izid učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).

   Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti 0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).

   Preglednica 7: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE

   Populacija preiskovancev	4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE
   Odmerek in trajanje zdravljenja	a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 2419	b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 2413
   Simptomatska ponovna VTE*	50(2,1 %)	44(1,8 %)
   Simptomatska ponovna PE	23(1,0 %)	20(0,8 %)
   Simptomatska ponovna GVT	18(0,7 %)	17(0,7 %)
   Simptomatska PE in GVT	0	2(< 0,1 %)
   PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	11(0,5 %)	7(0,3 %)

   Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve	249(10,3 %)	274(11,4 %)
   Velike krvavitve	26(1,1 %)	52(2,2 %)

   1. rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

   2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z

   AVK

   * p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)

   Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE

   (glejte preglednico 8).

   Preglednica 8: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE

   Populacija preiskovancev	8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE
   Odmerek in trajanje zdravljenja	a)rivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 4150	b)enoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 4131
   Simptomatska ponovna VTE*	86	95
   	(2,1 %)	(2,3 %)
   Simptomatska ponovna PE	43	38
   	(1,0 %)	(0,9 %)
   Simptomatska ponovna GVT	32	45
   	(0,8 %)	(1,1 %)
   Simptomatska PE in GVT	1	2
   	(< 0,1 %)	(< 0,1 %)
   PE s smrtnim izidom/smrt, pri	15	13
   kateri PE ni mogoče izključiti	(0,4 %)	(0,3 %)
   Velike ali klinično pomembne majhne	388	412
   krvavitve	(9,4 %)	(10,0 %)
   Velike krvavitve	40	72
   	(1,0 %)	(1,7 %)

   1. rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

   2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z

   AVK

   * p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)

   O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).

   V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.

   Preglednica 9: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein

   Extension

   Populacija preiskovancev	1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem inpreprečevanje ponovne venske trombembolije
   Odmerek in trajanje zdravljenja	a)rivaroksaban	placebo

   	6 ali 12 mesecevN = 602	6 ali 12 mesecevN = 594
   Simptomatska ponovna VTE*	8(1,3 %)	42(7,1 %)
   Simptomatska ponovna PE	2(0,3 %)	13(2,2 %)
   Simptomatska ponovna GVT	5(0,8 %)	31(5,2 %)
   PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	1(0,2 %)	1(0,2 %)
   Velike krvavitve	4(0,7 %)	0(0,0 %)
   Klinično pomembne majhne krvavitve	32(5,4 %)	7(1,2 %)

   a) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan

   * p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)

   V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila rivaroksaban v odmerku 20 mg in 10 mg superiorna glede na odmerek 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni izid učinkovitosti. Glavni varnostni izid (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom v odmerku 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline.

   Preglednica 10: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein

   Choice

   Populacija preiskovancev	3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovne venske trombembolije
   Odmerek	rivaroksaban 20 mg enkrat na danN = 1107	rivaroksaban 10 mg enkrat na dan N = 1127	acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na danN = 1131
   Mediana trajanja zdravljenja[interkvartilni razpon]	349 [189-362] dni	353 [190-362] dni	350 [186-362] dni
   Simptomatska ponovna VTE	17(1,5 %)*	13(1,2 %)**	50(4,4 %)
   Simptomatska ponovna PE	6(0,5 %)	6(0,5 %)	19(1,7 %)
   Simptomatska ponovna GVT	9(0,8 %)	8(0,7 %)	30(2,7 %)
   PE s smrtnimizidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	2(0,2 %)	0	2(0,2 %)
   Simptomatska ponovna VTE, miokardni infarkt, možganska kap ali sistemska embolijaizven osrednjega živčevja	19(1,7 %)	18(1,6 %)	56(5,0 %)
   Velike krvavitve	6(0,5 %)	5(0,4 %)	3(0,3 %)
   Klinično pomembne majhne krvavitve	30(2,7 %)	22(2,0 %)	20(1,8 %)
   Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (čista klinična korist)	23+(2,1 %)	17++(1,5 %)	53(4,7 %)

   * p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)

   ** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)

   + rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan;

   razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)

   ++ rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan;

   razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)

   Poleg programa III. faze EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo izidov ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim zdravljenjem z antikoagulanti v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil pri uporabi rivaroksabana 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja in okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24–1,07). Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

   V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, ki je zajela več kot 40 000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do

   2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialne krvavitve, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17)

   za gastrointestinalne krvavitve, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.

   Pediatrična populacija

   Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih

   Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejelo rivaroksaban, so preučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do manj kot 18 leta starosti je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne tistim, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).

   Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija v katero je bilo vključenih 500 pediatričnih bolnikov (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE.

   Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.

   Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE, Central Venous Catheter-related VTE; 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,

   37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST - Cerebral Vein and Sinus Thrombosis; 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z GVT in PE (ne-CVC-VTE; 171/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban,

   85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do < 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let je bila CVST pri

   35 (50,7 %), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otroka < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega

   živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala

   primerjalno zdravilo).

   VTE so izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni, dejavniki tveganja pri 438 (87,6 %) otrocih.

   Bolniki so prejeli začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomolekularnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno razporejeni v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primerjalnim zdravilom (heparini, AVK) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega študijskega obdobja zdravljenja so diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, ponovili, če je bilo to klinično izvedljivo. Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke < 2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).

   Primarni izid učinkovitosti je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni izid varnosti je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne manjše krvavitve (CRNMB - Clinically Relevant Non-major Bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Rezultati glede učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.

   Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 5 od 165 bolnikov. O dogodku, ki so ga sestavljale velike krvavitve in CRNMB, so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O čisti klinični koristi (simptomatska ponovna VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 7 od

   165 bolnikov. Pri ponovnem slikanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov v skupini, zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti rezultati so bili podobni med starostnimi skupinami. Nujno zdravljenje krvavitev je bilo potrebno pri 119 otrocih (36,2 %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri

   45 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo.

   Preglednica 11: Rezultati glede učinkovitosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja

   Dogodek	rivaroksaban N = 335*	primerjalno zdraviloN = 165*
   Ponovna VTE (primarni opazovani dogodek za učinkovitost)	4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %)	5(3,0 %, 95-% IZ1,2 %–6,6 %)
   Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje pri ponovnem slikanju	5(1,5 %, 95-% IZ0,6 %–3,4 %)	6(3,6 %, 95-% IZ1,6 %–7,6 %)
   Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE +asimptomatsko poslabšanje + brez spremembe pri ponovnem slikanju	21(6,3 %, 95-% IZ4,0 %–9,2 %)	19(11,5 %, 95-% IZ7,3 %–17,4 %)
   Normalizacija pri ponovnem slikanju	128(38,2 %, 95-% IZ33,0 %–43,5 %)	43(26,1 %, 95-% IZ19,8 %–33,0 %)
   Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + velika krvavitev (čista klinična korist)	4(1,2 %, 95-% IZ0,4 %–3,0 %)	7(4,2 %, 95-% IZ2,0 %–8,4 %)
   PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida	1(0,3 %, 95-% IZ0,0 %–1,6 %)	1(0,6 %, 95-% IZ0,0 %–3,1 %)

   * FAS= polni nabor podatkov za analizo (FAS - Full Analysis Set), vsi randomizirani otroci

   Preglednica 12: Rezultati glede varnosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja

   	rivaroksaban N = 329*	primerjalno zdraviloN = 162*
   Sestavljen dogodek: velika krvavitev + CRNMB	10	3
   (primarni opazovani dogodek za varnost)	(3,0 %, 95-% IZ	(1,9 %, 95-% IZ
   	1,6 %–5,5 %)	0,5 %–5,3 %)
   Velika krvavitev	0	2
   	(0,0 %, 95-% IZ	(1,2 %, 95-% IZ
   	0,0 %–1,1 %)	0,2 %–4,3 %)
   Krvavitev, ki jo je treba nujno zdraviti	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

   * SAF= nabor podatkov za analizo varnosti (SAF - Safety Analysis Set), vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila

   Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri podoben kot pri odrasli populaciji z GVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z GVT/PE.

   Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

   V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so naključno razporedili v skupino, kjer so prejemali rivaroksaban v odmerku 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa v skupino, ki so prejemali varfarin (INR 2,0–3,0). V skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban so se trombembolični dogodki pojavili pri 12 % bolnikov (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, ki so prejemali varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri

2. bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z rivaroksabanom za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju

tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost tablete v odmerku 2,5 mg in 10 mg je visoka (80–100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se jemlje tablete rivaroksabana v odmerku 20 mg skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Rivaroksaban v odmerku 15 mg oziroma 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri rivaroksabanu v odmerku 10 mg, 15 mg oziroma 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z

večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana v odmerku 20 mg, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete.

Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Pediatrična populacija

Otroci so prejeli tablete ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno zaužito tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano. Tablete rivaroksabana v odmerku 15 mg je treba jemati s hrano oziroma med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri odraslih bolnikih velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se

veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Pediatrična populacija

Podatki in vitro ne kažejo pomembnih razlik v vezavi rivaroksabana na beljakovine v plazmi pri otrocih v različnih starostnih skupinah in v primerjavi z odraslimi. Farmakokinetični podatki po ^{intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom niso na voljo. Vrednost V}ss^{, ocenjena na podlagi} populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.

Biotransformacija in izločanje

Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v urinu, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (Breast Cancer Resistance Protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.

Pediatrična populacija

Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Pri otrocih farmakokinetičnih podatkov o intravenski uporabi rivaroksabana ni na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi

rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem 8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične sredine vrednosti za dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih od 0,5 do < 2 leti in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Pri odraslih med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.

Starejši bolniki

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Pri odraslih je zelo majhna ali povečana telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati. Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.

Razlike med etničnimi skupinami

Pri odraslih med kavkazijci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnih medetničnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z zadevno celotno pediatrično populacijo.

Okvara jeter

Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.

Okvara ledvic

Pri odraslih je bilo povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje.

Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri

zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 ml/min – 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro

ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m²), ni na voljo.

Farmakokinetični podatki pri bolnikih

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan za zdravljenje akutne globoke venske tromboze (GVT), je bila geometrična sredina koncentracije (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 mikrogramov/l

(22 mikrogramov/l – 535 mikrogramov/l) oziroma 32 mikrogramov/l

(6 mikrogramov/l – 239 mikrogramov/l).

Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na telesno maso, s posledično izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z GVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so geometrične sredine koncentracij (90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.

Preglednica 13: Statistika povzetka (geometrična sredina (90-odstotni interval)) koncentracije rivaroksabana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (mikrogramov/l) glede na režim odmerjanja in starost

n.i. = ni izračunano

Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ - Lower Limit of Quantification) so nadomestili z

1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 mg – 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je

bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 s do 4 s/(100 mikrogramov/l). Rezultati PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z rezultati, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.