XALKORI 250 mg trde kapsule

Zdravilo XALKORI kot monoterapija je indicirano za:

• prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven;

• zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno zdravljenim, napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven;

• zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non- Small Cell Lung Cancer), ki je ROS1 pozitiven;

• zdravljenje pediatričnih bolnikov (starost od ≥ 1 do < 18 let) z recidivnim ali refraktarnim sistemskim anaplastičnim velikoceličnim limfomom (ALCL – Anaplastic Large Cell Lymphoma), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven;

• zdravljenje pediatričnih bolnikov (starost od ≥ 1 do < 18 let) z recidivnim ali refraktarnim vnetnim miofibroblastnim tumorjem (IMT – Inflammatory Myofibroblastic Tumour), ki je neresektabilen, in ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven.

Zdravljenje z zdravilom XALKORI mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Preverjanje prisotnosti ALK in ROS1

Pri izbiri bolnikov za zdravljenje z zdravilom XALKORI je treba opraviti točno in validirano preverjanje prisotnosti ALK ali ROS1 (glejte poglavje 5.1 za podatke o preverjanjih, ki so jih uporabljali v kliničnih študijah).

Status ALK-pozitivnega NSCLC, ROS1-pozitivnega NSCLC, ALK-pozitivnega ALCL ali ALK-pozitivnega IMT je treba določiti pred začetkom zdravljenja s krizotinibom. Oceno morajo izvajati laboratoriji, ki izkazujejo strokovno usposobljenost glede uporabe specifične tehnologije (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

Priporočeni odmerek krizotiniba je 250 mg dvakrat na dan (500 mg na dan), bolniki pa morajo zdravilo jemati brez prekinitev.

Pediatrični bolniki z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT

Priporočeno začetno odmerjanje krizotiniba pri pediatričnih bolnikih temelji na telesni površini (BSA – Body Surface Area). Priporočeni odmerek krizotiniba za pediatrične bolnike z ALCL ali IMT je 280 mg/m² peroralno dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Priporočeno odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z BSA ≥ 1,34 m² je navedeno v preglednici 1. Po potrebi lahko želeni odmerek dosežete s kombinacijo kapsul krizotiniba različnih jakosti.

Preglednica 1. Pediatrični bolniki s telesno površino (BSA – Body Surface Area) ≥ 1,34 m^2: priporočeno začetno odmerjanje kapsul krizotiniba

* Velja za zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule.

** Za pediatrične bolnike z BSA < 1,34 m² glejte preglednico 2.

Pri pediatričnih bolnikih z BSA < 1,34 m² je treba uporabiti formulacijo zdravila XALKORI v zrncih v kapsulah za odpiranje. Priporočeno odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z BSA < 1,34 m² je navedeno v preglednici 2.

Zrnca so inkapsulirana v 3 odmernih jakostih: 20 mg, 50 mg in 150 mg krizotiniba. Po potrebi lahko želeni odmerek dosežete s kombinacijo zrnc krizotiniba v kapsulah za odpiranje različnih jakosti. Za enkratni odmerek bodo potrebne največ 4 kapsule (glejte preglednico 2).

Preglednica 2. Pediatrični bolniki s telesno površino (BSA – Body Surface Area) od 0,38 m² do 1,33 m²: Priporočeno začetno odmerjanje zrnc krizotiniba

* Velja za 20 mg, 50 mg in 150 mg zrnca krizotiniba v kapsulah za odpiranje.

** Priporočeno odmerjanje za bolnike z BSA manj kot 0,38 m² ni določeno. Za pediatrične bolnike z BSA ≥ 1,34 m² glejte preglednico 1.

Pediatričnim bolnikom je treba krizotinib dajati pod nadzorom odrasle osebe.

Prilagajanja odmerkov

Glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša, utegne biti potrebna prekinitev jemanja zdravila in/ali zmanjšanje odmerka.

Odrasli bolniki z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

Pri 1722 odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih študijah, so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 3 %), povezani s prekinitvijo odmerjanja nevtropenija, povečane vrednosti transaminaz, bruhanje in navzea. Najpogostejša neželena učinka (≥ 3 %), povezana z zmanjšanjem odmerka, sta bila povečana vrednost transaminaz in nevtropenija. Če je potrebno zmanjšanje odmerka pri bolnikih, ki se zdravijo s krizotinibom 250 mg peroralno dvakrat na dan, je treba odmerek krizotiniba zmanjšati, kot je navedeno spodaj.

• Prvo zmanjšanje odmerka: zdravilo XALKORI 200 mg peroralno dvakrat na dan.
• Drugo zmanjšanje odmerka: zdravilo XALKORI 250 mg peroralno enkrat na dan.
• Če bolnik ne prenaša zdravila XALKORI v odmerku 250 mg peroralno enkrat na dan, trajno prekinite zdravljenje s tem zdravilom.

Smernice za zmanjševanje odmerkov zaradi hematološke in nehematološke toksičnosti so navedene v preglednicah 3 in 4. Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom krizotiniba, manjšim od 250 mg dvakrat na dan, je treba upoštevati ustrezne smernice za zmanjševanje odmerkov, navedene v preglednicah 3 in 4.

Preglednica 3. Odrasli bolniki: prilagajanje odmerkov zdravila XALKORI – hematološka toksičnost^a,b

a) z izjemo limfopenije (razen če je povezana s kliničnimi dogodki, npr. oportunističnimi okužbami)

b) za bolnike, pri katerih se razvijeta nevtropenija in levkopenija, glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8

c) merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

d) V primeru ponovitve bolezni zdravljenje prekinite, dokler ne pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 2, nato z zdravljenjem nadaljujte z odmerkom 250 mg enkrat na dan. Če pride do še ene ponovitve bolezni stopnje 4, zdravljenje z zdravilom XALKORI trajno prekinite.

e) Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom 250 mg enkrat na dan, ali tistih, pri katerih so odmerek zmanjšali na 250 mg enkrat na dan, zdravljenje med pregledom prekinite.

Preglednica 4. Odrasli bolniki: prilagajanje odmerkov zdravila XALKORI – nehematološka toksičnost

a) merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

b) Če pride do še ene ponovitve bolezni stopnje ≥ 3, morate zdravljenje z zdravilom XALKORI trajno prekiniti. Glejte poglavji 4.4 in 4.8.

c) Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom 250 mg enkrat na dan, ali tistih, pri katerih so odmerek zmanjšali na 250 mg enkrat na dan, zdravljenje med pregledom prekinite.

d) Glejte poglavji 4.4 in 4.8.

e) srčni utrip je manjši od 60 utripov na minuto

f) Pri ponovitvi zdravljenje trajno prekinite.

Pediatrični bolniki z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT

Če je potrebno zmanjšanje odmerka pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo s priporočenim začetnim odmerkom, je treba odmerek zdravila XALKORI pri pediatričnih bolnikih z BSA ≥ 1,34 m² zmanjšati, kot je prikazano v preglednici 5.

Preglednica 5. Pediatrični bolniki s telesno površino (BSA – Body Surface Area) ≥ 1,34 m²: priporočena zmanjšanja odmerka kapsul^* zdravila XALKORI

* Velja za zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule.

** Za pediatrične bolnike z BSA < 1,34 m² glejte preglednico 6.

*** Trajno prekinite zdravljenje pri bolnikih, ki krizotiniba po 2 zmanjšanjih odmerka še vedno ne prenašajo.

Če je pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo s priporočenim začetnim odmerkom potrebno zmanjšanje odmerka, je treba odmerek zdravila XALKORI pri pediatričnih bolnikih z BSA < 1,34 m² zmanjšati, kot je prikazano v preglednici 6.

Preglednica 6. Pediatrični bolniki s telesno površino (BSA – Body Surface Area) od 0,38 m² do 1,33 m²: priporočena zmanjšanja odmerka zrnc^* zdravila XALKORI

* Velja za 20 mg, 50 mg in 150 mg krizotinib v obliki zrnc v kapsulah za odpiranje.

** Za pediatrične bolnike z BSA ≥ 1,34 m² glejte preglednico 5.

*** Trajno prekinite zdravljenje pri bolnikih, ki krizotiniba po 2 zmanjšanjih odmerka še vedno ne prenašajo.

Priporočene prilagoditve odmerka pri hematoloških in nehematoloških neželenih učinkih pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT so navedene v preglednicah 7 in 8.

Preglednica 7. Pediatrični bolniki: prilagajanje odmerka zdravila XALKORI pri hematoloških neželenih učinkih

a) Stopnja po merilih NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0.

b) Trajno prekinite zdravljenje pri bolnikih, ki zdravila XALKORI po 2 zmanjšanjih odmerka še vedno ne prenašajo, razen če je v preglednicah 5 in 6 navedeno drugače.

Priporočljivo je spremljanje popolne krvne slike, vključno z diferencialno krvno sliko, in sicer tedensko prvi mesec zdravljenja in nato vsaj enkrat na mesec, pri čemer mora biti spremljanje pogostejše, če se pojavijo abnormalnosti stopnje 3 ali 4, povišana telesna temperatura ali okužba.

Preglednica 8. Pediatrični bolniki: prilagajanje odmerka zdravila XALKORI pri nehematoloških neželenih učinkih

a) Stopnja po merilih NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.0.

b) Srčni utrip v mirovanju, nižji od 2,5. percentila po starostno specifičnih normativih.

c) Pri ponovitvi zdravljenje trajno prekinite.

d) Trajno prekinite zdravljenje pri bolnikih, ki krizotiniba po 2 zmanjšanjih odmerka še vedno ne prenašajo, razen če je v preglednicah 5 in 6 navedeno drugače.

Okvara jeter

Krizotinib se obsežno presnavlja v jetrih. Pri zdravljenju s krizotinibom je pri bolnikih z okvaro jeter potrebna previdnost (glejte preglednici 4 in 8 ter poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Prilagajanja pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

Na podlagi klasifikacije Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (NCI - National Cancer Institute) pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje začetnega odmerka krizotiniba ni priporočeno (vrednost AST > zgornja meja normalnih vrednosti (ZMN) in vrednost skupnega bilirubina ≤ ZMN ali katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > ZMN, vendar ≤ 1,5-kratnik ZMN). Priporočeni začetni odmerek krizotiniba za bolnike z zmerno okvaro jeter (katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > 1,5-kratnik ZMN ter ≤ 3-kratnik ZMN) je 200 mg dvakrat na dan. Priporočeni začetni odmerek krizotiniba za bolnike s hudo okvaro jeter (katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > 3-kratnik ZMN) je 250 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanja odmerka krizotiniba na podlagi klasifikacije Child-Pugh niso preučevali.

Prilagajanja pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT Prilagajanja pri pediatričnih bolnikih temeljijo na klinični študiji, opravljeni pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2). Prilagajanje začetnega odmerka krizotiniba ni priporočljivo pri bolnikih z blago okvaro jeter (vrednost AST > ZMN in vrednost skupnega bilirubina ≤ ZMN ali katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > ZMN, vendar ≤ 1,5-kratnik ZMN). Priporočeni začetni odmerek krizotiniba pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > 1,5-kratnik ZMN ter ≤ 3-kratnik ZMN) je velikost odmerka po prvem zmanjšanju odmerka glede na BSA, kot je prikazano v preglednicah 5 in 6. Priporočeni začetni odmerek krizotiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (katerakoli vrednost AST in vrednost skupnega bilirubina > 3-kratnik ZMN) je velikost odmerka po drugem zmanjšanju odmerka glede na BSA, kot je prikazano v preglednicah 5 in 6.

Okvara ledvic

Prilagajanja pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

Pri bolnikih z blago (60 ≤ očistek kreatinina [CLcr] < 90 mL/min) ali zmerno (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) okvaro ledvic prilagajanje začetnega odmerka ni priporočeno, ker populacijska farmakokinetična analiza pri teh bolnikih ni pokazala klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti krizotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja. Koncentracije krizotiniba v plazmi so pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 mL/min) lahko povečane. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ki ne potrebujejo peritonealne dialize ali hemodialize) je treba začetni odmerek krizotiniba prilagoditi na 250 mg peroralno enkrat na dan. Odmerek se lahko po vsaj 4 tednih zdravljenja poveča na 200 mg dvakrat na dan, glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Prilagajanja pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT 

Prilagajanja pri pediatričnih bolnikih temeljijo na podatkih pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2).

Prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago (60 ≤ očitek kreatinina [CLcr] < 90 mL/min) ali zmerno (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) okvaro ledvic, izračunano po Schwartzovi enačbi. Priporočeni začetni odmerek krizotiniba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 mL/min), ki ne potrebujejo dialize, je velikost odmerka po drugem zmanjšanju odmerka glede na BSA, kot je prikazano v preglednicah 5 in 6. Odmerek se lahko po vsaj 4 tednih zdravljenja poveča na velikost po prvem zmanjšanju odmerka glede na BSA, kot je prikazano v preglednicah 5 in 6, ter glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša.

Starejši bolniki

Prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost krizotiniba pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Varnost in učinkovitost krizotiniba so dokazali pri pediatričnih bolnikih z recidivnim ali refraktarnim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL, starih od 3 do < 18 let (glejte poglavji 4.8 in 5.1), oziroma pediatričnih bolnikih z neresektabilnim, recidivnim ali refraktarnim ALK-pozitivnim IMT, starih od 2 do < 18 let. Podatki o varnosti ali učinkovitosti zdravljenja s krizotinibom pri pediatričnih

bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL, mlajših od 3 let, ali pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim IMT, mlajših od 2 let, niso na voljo.

Način uporabe

za peroralno uporabo

Zdravilo XALKORI se lahko jemlje bodisi po obroku ali na tešče. Zrnc zdravila XALKORI se ne sme potresti čez hrano. Izogibati se je treba uživanju grenivk ali grenivkinega soka, ker to lahko poveča koncentracijo krizotiniba v plazmi; izogibati se je treba uporabi šentjanževke, ker to lahko zmanjša koncentracijo krizotiniba v plazmi (glejte poglavje 4.5).

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se bolnik ali skrbnik spomnita, razen če do naslednjega načrtovanega odmerka manjka manj kot 6 ur. V tem primeru bolnik pozabljenega odmerka ne sme vzeti. Bolniki ne smejo vzeti 2 odmerkov hkrati, da bi nadomestili pozabljeni odmerek.

Zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule

Zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule je treba pogoltniti cele, po možnosti z vodo, ter se jih ne sme zdrobiti, raztopiti ali odpreti.

Zdravilo XALKORI zrnca v kapsulah za odpiranje

Zrnc v kapsulah za odpiranje se ne sme žvečiti, zdrobiti ali potresti po hrani. Ovojnice kapsule se ne sme pogoltniti, ampak jo je treba previdno odpreti na naslednji način:

• Kapsulo primite tako, da je natisnjena oznaka ''Pfizer'' zgoraj, ter po njej potrkajte, da vsa zrnca zagotovo padejo v spodnjo polovico kapsule.
• Spodnji del kapsule nato rahlo stisnite.
• Zgornji in spodnji del kapsule zasukajte v nasprotnih smereh ter ju povlecite narazen, da odprete kapsulo.
• Po odprtju kapsul(e) je zrnca mogoče dati na 2 načina:
  1. tako, da vsebino stresete neposredno v bolnikova usta, ALI
  2. tako, da vsebino stresete v pripomoček za peroralno odmerjanje suhega zdravila (npr. na žlico, v lonček za odmerjanje zdravila). Zrnca nato date v bolnikova usta iz tega odmernega pripomočka.
• Pri vsaki od teh možnosti je treba potrkati po kapsuli, da bo bolnik zagotovo prejel vsa zrnca.

Če bolnik ni zmožen vzeti celotnega predpisanega odmerka zrnc v kapsulah za odpiranje, je treba zrnca v kapsulah za odpiranje dati postopoma v več delih, dokler bolnik ne dobi celotnega predpisanega odmerka. Po vsakem danem delu odmerka je treba bolniku dati zadostno količino vode, da bo zagotovo pogoltnil celotno zdravilo. Ko pogoltne zdravilo, lahko zaužije druge tekočine ali hrano (razen, kot je navedeno v poglavju 4.5 Zdravila, ki lahko povečajo koncentracije krizotiniba v plazmi).

Podrobni piktogrami o načinu dajanja zrnc v kapsulah za odpiranje so na voljo v navodilu za uporabo.

Pediatrični bolniki z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT

Pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT je pred zdravljenjem s krizotinibom in med njim priporočljiva uporaba antiemetikov za preprečevanje navzee in bruhanja. Za obvladovanje toksičnih učinkov na prebavila je priporočljiva uporaba standardnih antiemetikov in antidiaroikov. Priporočljiva je podporna nega, denimo intravenska ali peroralna hidracija, dodajanje elektrolitov in prehranska podpora, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivost na krizotinib ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Določanje statusa ALK in ROS1

Pri določanju statusa ALK ali ROS1 pri bolniku je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih študijah (glejte poglavje 4.8), so poročali o hepatotoksičnosti, ki jo je povzročilo zdravilo (vključno s primeri s smrtnim izidom pri odraslih bolnikih). Delovanje jeter, vključno z ALT, AST in skupnim bilirubinom, je treba preveriti enkrat na teden v prvih 2 mesecih zdravljenja, potem pa enkrat na mesec in kot je klinično indicirano; ponovitve preverjanj pa morajo biti pogostejše pri povečanjih vrednosti stopnje 2, 3 ali 4. Za bolnike, pri katerih pride do povečanj vrednosti transaminaz, glejte poglavje 4.2.

Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, se lahko pojavi huda, življenjsko nevarna ali smrtna intersticijska bolezen pljuč (ILD)/pnevmonitis. Bolnike s pljučnimi simptomi, ki nakazujejo ILD/pnevmonitis, je treba spremljati. Zdravljenje s krizotinibom je treba prekiniti, če obstaja sum na ILD/pnevmonitis. Na z zdravljenjem povezan ILD/pnevmonitis je treba pomisliti pri diferencialni diagnozi pri bolnikih s stanji, podobnimi ILD, kot so: pnevmonitis, radiacijski pnevmonitis, preobčutljivostni pnevmonitis, intersticijski pnevmonitis, pljučna fibroza, sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS), alveolitis, pljučna infiltracija, pljučnica, pljučni edem, kronična obstruktivna pljučna bolezen, plevralni izliv, aspiracijska pljučnica, bronhitis, obliterativni bronhiolitis in bronhiektazija. Izključiti je treba druge morebitne vzroke ILD/pnevmonitisa, pri bolnikih, pri katerih je diagnosticiran z zdravljenjem povezan ILD/pnevmonitis, pa trajno prekiniti zdravljenje s krizotinibom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom (glejte poglavji 4.8 in 5.2), opazili podaljšanje intervala QTc, kar lahko povzroči povečano tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. Torsade de Pointes) ali nenadno smrt. Pri bolnikih z obstoječo bradikardijo, podaljšanjem

intervala QTc v anamnezi ali predispozicijo zanj, bolnikih, ki jemljejo antiaritmike ali druga zdravila, ki podaljšujejo interval QT, ter bolnikih s pomembno obstoječo srčno boleznijo in/ali motnjami elektrolitov je treba pred začetkom zdravljenja razmisliti o koristih in morebitnih tveganjih krizotiniba. Pri teh bolnikih je treba krizotinib uporabljati previdno, potrebno pa je tudi redno spremljanje elektrokardiogramov (EKG), elektrolitov in delovanja ledvic. Pri uporabi krizotiniba je treba preiskavi EKG in elektrolitov (npr. kalcija, magnezija, kalija) opraviti čimbližje uporabi prvega odmerka, potem pa se priporoča redno spremljanje EKG in elektrolitov, predvsem na začetku zdravljenja, če pride do bruhanja, driske, dehidracije ali poslabšanega delovanja ledvic. Po potrebi naj se popravi ravni elektrolitov. Če se interval QTc podaljša za 60 ms ali več v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, vendar je QTc < 500 ms, je treba zdravljenje s krizotinibom začasno prekiniti in se posvetovati s kardiologom. Če se interval QTc poveča na 500 ms ali več, se je treba takoj posvetovati s kardiologom. Za bolnike, pri katerih pride do podaljšanja intervala QTc, glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2.

Bradikardija

V kliničnih študijah so o bradikardiji zaradi vseh vzrokov poročali pri 13 % odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC ter pri 17 % pediatričnih bolnikov z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT, zdravljenih s krizotinibom. Pri bolnikih, ki prejemajo krizotinib, se lahko pojavi simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omotica, hipotenzija). Celokupen učinek krizotiniba na upočasnitev srčnega utripa se lahko razvije šele več tednov po začetku zdravljenja.

Zaradi povečanega tveganja simptomatske bradikardije se je treba, če je to mogoče, izogibati uporabi krizotiniba v kombinaciji z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo (npr. antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot sta verapamil in diltiazem, klonidin, digoksin). Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak. Pri asimptomatski bradikardiji odmerka ni treba prilagoditi. Za obravnavo bolnikov, pri katerih se razvije simptomatska bradikardija, glejte poglavji Prilagajanja odmerkov in Neželeni učinki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Srčno popuščanje

V kliničnih študijah s krizotinibom in v obdobju trženja zdravila pri odraslih bolnikih so poročali o hudih, življenjsko nevarnih ali smrtnih neželenih učinkih srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.8).

Bolnike z obstoječimi srčnimi boleznimi ali brez njih, ki prejemajo krizotinib, je treba spremljati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja (dispneja, edem, hitro povečanje telesne mase zaradi zastajanja tekočine v telesu). Če se pojavijo takšni simptomi, je treba prekiniti odmerjanje, zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje.

Nevtropenija in levkopenija

V kliničnih študijah s krizotinibom pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC so zelo pogosto poročali o nevtropeniji stopnje 3 ali 4 (12 %). V kliničnih študijah s krizotinibom pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT so zelo pogosto poročali o nevtropeniji stopnje 3 ali 4 (68 %). O levkopeniji stopnje 3 ali 4 so poročali pogosto (3 %) pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC in zelo pogosto (24 %) pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah krizotiniba se je febrilna nevtropenija pojavila pri manj kot 0,5 % odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC. Pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT so o febrilni nevtropeniji poročali pogosto pri 1 bolniku (2,4 %). Spremljati je treba popolno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko, kot je klinično indicirano, pri čemer morajo biti preiskave pogostejše, če se opazijo abnormalnosti stopnje 3 ali 4 ali če se pojavi povišana telesna temperatura ali okužba (glejte poglavje 4.2).

Perforacija v prebavilih

V kliničnih študijah s krizotinibom so poročali o perforacijah v prebavilih. V obdobju trženja krizotiniba so poročali o smrtnih primerih perforacij v prebavilih (glejte poglavje 4.8).

Krizotinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za nastanek perforacije v prebavilih (npr. pri bolnikih z anamnezo divertikulitisa ali metastazami, ki se širijo v prebavila, ter pri sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da lahko povzročijo perforacijo v prebavilih).

Bolniki, pri katerih se razvije perforacija v prebavilih, se morajo prenehati zdraviti s krizotinibom. Bolnike je treba poučiti o prvih znakih perforacije v prebavilih in jim svetovati, naj se ob njihovem pojavu nemudoma posvetujejo z zdravnikom.

Vplivi na ledvice

V kliničnih študijah s krizotinibom so pri bolnikih opazili zvišanje kreatinina v krvi in zmanjšanje očistka kreatinina. Pri bolnikih, ki so bili s krizotinibom zdravljeni v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila, so poročali o odpovedi ledvic in akutni odpovedi ledvic. Poročali so tudi o primerih s smrtnim izidom, primerih, ki so zahtevali hemodializo, in primerih hiperkaliemije stopnje 4 pri odraslih bolnikih. Na začetku zdravljenja in med zdravljenjem s krizotinibom je priporočljivo spremljanje bolnikov glede delovanja ledvic, še zlasti tistih z dejavniki tveganja za okvaro ledvic ali okvaro ledvic v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Okvara ledvic

Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, ki ne zahteva peritonealne dialize ali hemodialize, je treba odmerek krizotiniba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Vplivi na vid

V kliničnih študijah s krizotinibom pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC (n = 1722) so o izpadu vidnega polja stopnje 4 z izgubo vida poročali pri 4 (0,2 %) bolnikih. Kot morebitna vzroka za izgubo vida sta bili poročani atrofija vidnega živca in motnje vidnega živca.

V kliničnih študijah s krizotinibom pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali

ALK-pozitivnim IMT so se motnje vida pojavile pri 25 od 41 (61 %) pediatričnih bolnikov (glejte poglavje 4.8).

Pri pediatričnih bolnikih z ALCL ali IMT je treba pred začetkom zdravljenja s krizotinibom opraviti izhodiščni oftalmološki pregled. Kontrolni oftalmološki pregled, vključno s pregledom mrežnice, je priporočljivo opraviti v 1 mesecu po začetku zdravljenja s krizotinibom, zatem vsake 3 mesece ter ob pojavu kakršnihkoli novih simptomov, povezanih z vidom. Zdravstveni delavci morajo bolnike in skrbnike seznaniti s simptomi toksičnosti za oči in potencialnim tveganjem izgube vida. Pri motnjah vida stopnje 2 je treba spremljati simptome in o njih poročati specialistu za oči ter razmisliti o zmanjšanju odmerka. Zdravljenje s krizotinibom je treba prekiniti, dokler bolnik ne opravi pregleda glede kakršnekoli bolezni oči stopnje 3 ali 4. Pri hudi izgubi vida stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje s krizotinibom trajno prekiniti, razen če se ugotovi drug vzrok (glejte poglavje 4.2, preglednica 8).

Zdravljenje s krizotinibom je treba prekiniti pri vseh bolnikih, pri katerih se na novo pojavi huda izguba vida (najboljša vidna ostrina s korekcijo manj kot 6/60 na enem ali obeh očesih) (glejte poglavje 4.2). Opraviti je treba oftalmološki pregled, ki vključuje najboljšo vidno ostrino s korekcijo, slikanje mrežnice, določanje vidnega polja, optično koherentno tomografijo (OCT) in druge preglede, primerne za nov pojav izgube vida in druge simptome, povezane z vidom, kot je klinično potrebno (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za opredelitev tveganja pri ponovni uvedbi zdravljenja s krizotinibom pri bolnikih, pri katerih se pojavijo simptomi, povezani z vidom, ali izguba vida, ni dovolj podatkov. Pri odločitvi za ponovno uvedbo zdravljenja s krizotinibom je treba razmisliti o morebitni koristi za bolnika v primerjavi s tveganji.

Če so motnje vida trdovratne ali se poslabšajo, je priporočljiv oftalmološki pregled (glejte poglavje 4.8).

Fotosenzitivnost

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom XALKORI, so poročali o fotosenzitivnosti (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj se med jemanjem zdravila XALKORI izogibajo daljši izpostavljenosti soncu in naj se na prostem zaščitijo (npr. z uporabo zaščitnih oblačil in/ali kreme za sončenje).

Medsebojna delovanja med zdravili

Sočasni uporabi krizotiniba skupaj z močnimi zaviralci ali močnimi in zmernimi induktorji CYP3A4 se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Sočasni uporabi krizotiniba s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Izogibati se je treba uporabi krizotiniba v kombinaciji z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo, zdravili, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT, in/ali antiaritmiki (glejte poglavje 4.4 Podaljšanje intervala QT, Bradikardija in poglavje 4.5).

Medsebojno delovanje s hrano

Med zdravljenjem s krizotinibom se je treba izogibati grenivki ali grenivkinemu soku (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Histološka preiskava, ki ne nakazuje adenokarcinoma (NSCLC)

Na voljo so le omejeni podatki pri bolnikih z NSCLC, ki je ALK in ROS1 pozitiven in ima histološke značilnosti, ki ne nakazujejo adenokarcinoma, vključno s ploščatoceličnim karcinomom (SCC – Squamous Cell Carcinoma) (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule

Vnos natrija s hrano

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 200 mg ali 250 mg kapsulo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Zdravilo XALKORI zrnca v kapsulah za odpiranje

Vnos saharoze s hrano

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Pediatrična populacija

Toksični učinki na prebavila

Krizotinib lahko pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT povzroči hude toksične učinke na prebavila. Pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali

ALK-pozitivnim IMT sta se bruhanje in diareja pojavila pri 95 % oziroma 85 % bolnikov.

Pred zdravljenjem s krizotinibom in med njim je priporočljiva uporaba antiemetikov za preprečevanje navzee in bruhanja. Za obvladovanje toksičnih učinkov na prebavila je priporočljiva uporaba standardnih antiemetikov in antidiaroikov. Če se pri pediatričnih bolnikih pojavi navzea stopnje 3, ki traja 3 dni, diareja stopnje 3 ali 4 ali bruhanje, kljub maksimalnemu zdravljenju, je priporočljivo prekiniti zdravljenje s krizotinibom, dokler simptomi ne izzvenijo, ter nato nadaljevati z zdravljenjem z naslednjim manjšim odmerkom. Priporočljiva je podporna nega, denimo hidracija, dodajanje elektrolitov in prehranska podpora, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).

Pri odraslih so izvedli študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Farmakokinetične interakcije

Zdravila, ki lahko povečajo koncentracije krizotiniba v plazmi

Pričakovati je, da sočasno jemanje krizotiniba skupaj z močnimi zaviralci CYP3A poveča plazemske koncentracije krizotiniba. Sočasna uporaba enkratnega 150 mg peroralnega odmerka krizotiniba v prisotnosti ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A (200 mg dvakrat na dan), je povzročila povečanje sistemske izpostavljenosti krizotinibu, z vrednostmi površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa, od časa nič do neskončnosti (AUCinf), in največje opažene plazemske koncentracije (Cmaks) za krizotinib, ki so bile za približno 3,2-krat oziroma 1,4-krat večje od tistih, ki so jih beležili ob uporabi krizotiniba samega.

Sočasna uporaba ponavljajočih odmerkov krizotiniba (250 mg enkrat na dan) skupaj s ponavljajočimi odmerki itrakonazola (200 mg enkrat na dan), močnega zaviralca CYP3A, je povzročila približno 1,6-

kratno oziroma 1,3-kratno povečanje vrednosti AUCtau oziroma Cmax krizotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z uporabo krizotiniba samega.

Zato se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (med drugim tudi atazanavir, ritonavir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin in eritromicin) izogibati, razen če morebitna korist za bolnika odtehta tveganje. V tem primeru je treba bolnike skrbno spremljati glede neželenih učinkov krizotiniba (glejte poglavje 4.4).

S fiziološko zasnovanimi farmakokinetičnimi simulacijami so napovedali 17 % zvišanje AUC krizotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja po zdravljenju z zmernimi zaviralci CYP3A4, diltiazemom ali verapamilom, zato je pri sočasni uporabi krizotiniba z zmernimi zaviralci CYP3A4 potrebna previdnost.

Grenivke oziroma grenivkin sok prav tako lahko poveča(jo) plazemske koncentracije krizotiniba, zato se jim je treba izogibati (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zdravila, ki lahko zmanjšajo koncentracije krizotiniba v plazmi

Sočasna uporaba ponavljajočih odmerkov krizotiniba (250 mg dvakrat na dan) skupaj s ponavljajočimi odmerki rifampicina (600 mg enkrat na dan), močnega induktorja CYP3A4, je povzročila 84 % oziroma 79 % zmanjšanje vrednosti AUCtau oziroma Cmax krizotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z uporabo krizotiniba samega. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim tudi karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina in šentjanževke, se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Učinek zmernih induktorjev, med drugim tudi efavirenza ali rifabutina, še ni jasen, zato se je treba sočasni uporabi le-teh s krizotinibom izogibati (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba z zdravili, ki zvišajo želodčni pH

Topnost krizotiniba v vodnem mediju je odvisna od pH, pri čemer nižji (kisel) pH povzroči večjo topnost.

Zdravilo XALKORI 200 mg in 250 mg trde kapsule

Dajanje enega 250 mg odmerka krizotiniba v kapsulah je po zdravljenju z esomeprazolom (40 mg enkrat na dan 5 dni) povzročilo približno 10 % zmanjšanje celokupne izpostavljenosti krizotinibu (AUCinf), največja izpostavljenost (Cmax) pa je ostala nespremenjena; velikost spremembe celokupne izpostavljenosti ni veljala za klinično pomembno.

Zdravilo XALKORI zrnca v kapsulah za odpiranje

Dajanje enega 250 mg odmerka krizotiniba v peroralnih zrncih je po zdravljenju z esomeprazolom (40 mg enkrat na dan 5 dni) povzročilo približno 19 % zmanjšanje AUCinf ter 23 % zmanjšanje Cmax. Velikost spremembe celokupne izpostavljenosti ni veljala za klinično pomembno.

Ob sočasni uporabi krizotiniba z zdravili, ki zvišajo pH v želodcu (kot so zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi), začetnega odmerka ni treba prilagajati.

Zdravila, katerih koncentracije v plazmi lahko krizotinib spremeni

Po 28 dneh uporabe krizotiniba v odmerku 250 mg dvakrat na dan pri bolnikih z rakom je bila vrednost AUCinf peroralno uporabljenega midazolama 3,7-krat večja od vrednosti, ki so jo beležili ob uporabi midazolama samega, kar nakazuje, da je krizotinib zmeren zaviralec CYP3A. Zato se je treba sočasni uporabi krizotiniba skupaj s substrati CYP3A, ki imajo ozek terapevtski indeks, med drugim tudi alfentanila, cisaprida, ciklosporina, derivatov alkaloidov ergot, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa in takrolimusa, izogibati (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje potrebno, je treba izvajati skrben klinični nadzor.

In vitro študije so pokazale, da je krizotinib inhibitor CYP2B6. Zato lahko krizotinib zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavlja CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).

In vitro študije na humanih hepatocitih so pokazale, da krizotinib lahko inducira encime, ki jih uravnavata pregnan X receptor (PXR) in konstitutivni androstanski receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Vendar pa niso opazili nobene indukcije in vivo, kadar je bil krizotinib uporabljen sočasno s substratom za CYP3A4, midazolamom. Potrebna je previdnost, kadar se krizotinib uporablja skupaj z zdravili, ki se presnavljajo pretežno preko teh encimov. Treba je biti pozoren na to, da se učinkovitost sočasno uporabljanih peroralnih kontraceptivov lahko zmanjša.

In vitro študije so pokazale, da je krizotinib šibek zaviralec uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 in UGT2B7. Torej lahko zveča plazemsko koncentracijo sočasno uporabljenih zdravil, ki se večinoma presnavljajo preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ali UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na osnovi rezultatov in vitro študije je krizotinib lahko zaviralec P-gp v prebavilih. Zato bi jemanje krizotiniba skupaj z zdravili, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) lahko okrepilo njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Kadar se krizotinib uporablja skupaj s temi zdravili, je priporočljiv skrben klinični nadzor.

Krizotinib je zaviralec OCT1 in OCT2 in vitro. Torej lahko zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati OCT1 in OCT2 (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamične interakcije

V kliničnih študijah so pri uporabi krizotiniba opazili podaljšanje intervala QT. Zato je potreben skrben premislek, kadar se krizotinib uporablja sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, ali z zdravili, ki lahko povzročijo Torsades de pointes (npr. antiaritmiki skupine IA [kinidin, dizopiramid] ali skupine III [npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotiki, itn.). V primeru sočasne uporabe takih zdravil je potreben nadzor intervala QT (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Med kliničnimi študijami so poročali o bradikardiji; krizotinib je torej treba uporabljati previdno, kadar se uporablja skupaj z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo (npr. nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot sta verapamil in diltiazem, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, gvanfacin, digoksin, meflokin, antiholinesteraze, pilokarpin), zaradi tveganja za pojav preveč izrazite bradikardije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da se med jemanjem zdravila XALKORI izogibajo zanositvi. Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem in še najmanj 90 dni po zaključku zdravljenja je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Zdravilo XALKORI lahko škoduje plodu, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Na voljo ni nobenih podatkov, ki bi se nanašali na nosečnice, ki so uporabljale krizotinib. Tega zdravila se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje matere ne zahteva takega zdravljenja. Nosečnice oziroma bolnice, ki med zdravljenjem s krizotinibom zanosijo, in zdravljene moške partnerje nosečnic je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se krizotinib in njegovi presnovki izločajo v mleko pri ljudeh. Zaradi možnega škodljivega vpliva na otroka je treba materam svetovati, da se med jemanjem zdravila XALKORI dojenju izogibajo (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Na osnovi predkliničnih izsledkov glede varnosti je lahko plodnost tako moških kot tudi žensk zaradi zdravljenja z zdravilom XALKORI zmanjšana (glejte poglavje 5.3). Tako ženske kot moški se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati glede ohranitve plodnosti.

Zdravilo XALKORI ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji oziroma upravljanju strojev je potrebna previdnost, saj se lahko pri bolnikih med jemanjem zdravila XALKORI pojavijo simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omotica, hipotenzija), motnje vida ali utrujenost (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Povzetek varnostnega profila pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

Spodaj navedeni podatki odražajo izpostavljenost zdravilu XALKORI pri skupno 1722 bolnikih, od tega pri 1669 bolnikih z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so sodelovali v 2 randomiziranih študijah 3. faze (Študiji 1007 in 1014) ter dveh študijah z eno skupino bolnikov (Študiji 1001 in 1005), in pri 53 bolnikih z ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so sodelovali v Študiji 1001 z eno skupino bolnikov (glejte poglavje 5.1). Ti bolniki so prejemali začetni peroralni 250 mg odmerek, ki so ga brez prekinitve jemali dvakrat na dan. V Študiji 1014 je bilo mediano trajanje preiskovanega zdravljenja pri bolnikih v skupini s krizotinibom (n = 171) 47 tednov, pri bolnikih, ki so prešli iz skupine s kemoterapijo v skupino, ki je prejemala krizotinib (n = 109), pa 23 tednov. V Študiji 1007 je bilo mediano trajanje preiskovanega zdravljenja pri bolnikih v skupini s krizotinibom (n = 172)

48 tednov. Pri bolnikih z ALK-pozitivnim NSCLC v Študijah 1001 (n = 154) in 1005 (n = 1063) je bilo mediano trajanje zdravljenja 57 oziroma 45 tednov. Pri bolnikih z ROS1-pozitivnim NSCLC v Študiji 1001 (n = 53) je bilo mediano trajanje zdravljenja 101 teden.

Najresnejši neželeni učinki pri 1722 bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so bili hepatotoksičnost, ILD/pnevmonitis, nevtropenija in podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %) pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1- pozitivnim NSCLC so bili motnje vida, navzea, diareja, bruhanje, edem, zaprtje, povečane vrednosti transaminaz, utrujenost, pomanjkanje apetita, omotica in nevropatija.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 3 %, pogostnost zaradi vseh vzrokov), povezani s prekinitvijo odmerjanja, so bili nevtropenija (11 %), zvišane vrednosti transaminaz (7 %), bruhanje (5 %) in navzea (4 %). Najpogostejša neželena učinka (≥ 3 %, pogostnost zaradi vseh vzrokov), povezana z zmanjšanjem odmerka, sta bila zvišane vrednosti transaminaz (4 %) in nevtropenija (3 %). Neželeni učinki zaradi vseh vzrokov, povezani s trajno prekinitvijo zdravljenja, so se pojavili pri

302 (18 %) bolnikih, najpogostejša (≥ 1 %) med njimi pa sta bila ILD (1 %) in zvišane vrednosti transaminaz (1 %).

Seznam neželenih učinkov

Preglednica 9 navaja neželene učinke, o katerih so poročali pri 1722 bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so prejemali krizotinib v 2 randomiziranih študijah 3. faze (Študiji 1007 in 1014) in 2 kliničnih študijah z eno skupino (1001 in 1005) (glejte poglavje 5.1).

Neželeni učinki, našteti v preglednici 9, so razvrščeni po organskih sistemih in naslednjih pogostnostih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 9. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah NSCLC (n = 1722)

Izrazi za neželene učinke, ki predstavljajo isti zdravstveni pojem ali stanje, so v preglednici 9 združeni in poročani kot en neželeni učinek zdravila. Neželeni učinki zdravila, o katerih so dejansko poročali v študiji do

dneva zaključka zajema podatkov in ki prispevajo k zadevnemu neželenemu učinku zdravila, so zapisani v oklepajih, kot je navedeno spodaj.

* Preiskava kreatin-fosfokinaze ni bila standardna laboratorijska preiskava v kliničnih preskušanjih.

1. nevtropenija (febrilna nevtropenija, nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev)

2. anemija (anemija, zmanjšana vrednost hemoglobina, hipokromna anemija)

3. levkopenija (levkopenija, zmanjšano število belih krvničk)

4. nevropatija (pekoč občutek, disestezija, mravljinčenje, motnje pri hoji, hiperestezija, hipestezija, hipotonija, motorična disfunkcija, mišična atrofija, mišična šibkost, nevralgija, nevritis, periferna nevropatija, nevrotoksičnost, parestezija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorično-motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija, peronealna živčna paraliza, polinevropatija, motnje čutil, pekoč občutek na koži)

5. motnje vida (diplopija, videnje krogov okrog svetlobnih virov, fotofobija, fotopsija, zamegljen vid, zmanjšana ostrina vida, vizualna svetlost, poslabšanje vida, perseveracija vida, motnjave v steklovini)

6. omotica (motnje ravnotežja, omotica, ortostatska omotica, predsinkopa)

7. bradikardija (bradikardija, upočasnjen srčni utrip, sinusna bradikardija)

8. srčno popuščanje (srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, zmanjšanje iztisnega deleža, popuščanje levega prekata, pljučni edem); v kliničnih študijah (n = 1722) je 19 (1,1 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, imelo katerokoli stopnjo srčnega popuščanja, 8 (0,5 %) jih je imelo stopnjo 3 ali 4, pri

   3 (0,2 %) pa je bil izid smrten

9. intersticijska bolezen pljuč (sindrom dihalne stiske, alveolitis, intersticijska bolezen pljuč, pnevmonitis)

10. bolečina v trebuhu (neudobje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha)

11. ezofagitis (ezofagitis, razjeda požiralnika)

12. perforacija v prebavilih (perforacija v prebavilih, perforacija črevesa, perforacija debelega črevesa)

13. povišana raven transaminaz (povišana raven alanin-aminotransferaze, povišana raven aspartat- aminotransferaze, povišana raven gamaglutamil-transferaze, povišana raven jetrnih encimov, nenormalno delovanje jeter, nenormalne preiskave delovanja jeter, povišana raven transaminaz)

14. ledvična cista (ledvični absces, ledvična cista, krvavitev iz ledvične ciste, okužba ledvične ciste)

15. zvišanje kreatinina v krvi (zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje ledvičnega očistka kreatinina)

16. edem (edem obraza, generalizirani edem, lokalna oteklina, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem)

17. zmanjšana koncentracija testosterona v krvi (zmanjšana koncentracija testosterona v krvi, hipogonadizem, sekundarni hipogonadizem)

Povzetek varnostnega profila pri pediatričnih bolnikih

Populacija za analizo varnosti, opravljeno pri 110 pediatričnih bolnikih s tumorji vseh vrst (starost od 1 do < 18 let), ki je vključevala 41 bolnikov z recidivnim ali refraktarnim sistemskim

ALK-pozitivnim ALCL ali neresektabilnim, recidivnim ali refraktarnim ALK-pozitivnim IMT, temelji na bolnikih, ki so prejemali krizotinib, iz 2 študij z eno skupino, in sicer Študije 0912 (n = 36) in Študije 1013 (n = 5). V Študiji 0912 so bolniki prejemali krizotinib v začetnem odmerku 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² ali 365 mg/m² dvakrat na dan. V Študiji 1013 so krizotinib dajali v začetnem odmerku 250 mg dvakrat na dan. Skupno je populacija vključevala

25 pediatričnih bolnikov z ALK-pozitivnim ALCL, starih od 3 do < 18 let, ter 16 pediatričnih bolnikov z ALK-pozitivnim IMT, starih od 2 do < 18 let. Izkušnje z uporabo krizotiniba pri pediatričnih bolnikih iz različnih podskupin (starost, spol in rasa) so omejene in ne zadostujejo za dokončne zaključke. Varnostni profili so bili konsistentni v podskupinah glede na starost, spol in raso, vendar so v vsaki podskupini obstajale rahle razlike v pogostnosti neželenih učinkov. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 80 %), o katerih so poročali v vseh podskupinah (starost, spol in rasa), so bili povečane vrednosti transaminaz, bruhanje, nevtropenija, navzea, diareja in levkopenija. Najpogostejši resni neželeni učinek (90 %) je bila nevtropenija.

Mediano trajanje zdravljenja pri pediatričnih bolnikih s tumorji vseh vrst je bilo 2,8 meseca. Do trajne prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka je prišlo pri 11 (10 %) bolnikih. Do prekinitve odmerjanja je prišlo pri 47 (43 %) in zmanjšanja odmerka pri 15 (14 %) bolnikih. Najpogostejši neželeni učinki (> 60 %) so bili povečane vrednosti transaminaz, bruhanje, nevtropenija, navzea, diareja in levkopenija. Najpogostejši neželeni učinek stopnje 3 ali 4 (≥ 40 %) je bila nevtropenija.

Mediano trajanje zdravljenja pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL je bilo 5,1 meseca. Do trajne prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka je prišlo pri 1 bolniku (4 %). Enajst (11) od

25 (44 %) bolnikov z ALK-pozitivnim ALCL je trajno prekinilo zdravljenje s krizotinibom zaradi posledične presaditve krvotvornih matičnih celic (HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplant). Do prekinitve odmerjanja je prišlo pri 17 (68 %) in zmanjšanja odmerka pri 4 (16 %) bolnikih.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 80 %) so bili diareja, bruhanje, povečane vrednosti transaminaz, nevtropenija, levkopenija in navzea. Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali 4 (≥ 40 %) so bili nevtropenija, levkopenija in limfopenija.

Mediano trajanje zdravljenja pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim IMT je bilo 21,8 meseca. Do trajne prekinitve zdravljenja zaradi neželenega dogodka je prišlo pri 4 (25 %) bolnikih. Do prekinitve odmerjanja je prišlo pri 12 (75 %) in zmanjšanja odmerka pri 4 (25 %) bolnikih. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 80 %) so bili nevtropenija, navzea in bruhanje. Najpogostejši neželeni učinek stopnje 3 ali 4 (≥ 40 %) je bila nevtropenija.

Varnostni profil krizotiniba pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT je bil na splošno konsistenten s predhodno določenim varnostnim profilom pri odraslih z

ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, pri čemer je obstajalo samo nekaj razlik v pogostnosti neželenih učinkov. O neželenih učinkih stopnje 3 ali 4, nevtropeniji, levkopeniji in diareji, so pogosteje poročali (≥ 10-odstotna razlika) pri pediatričnih bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT kot pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC. Starost, pridružene bolezni in osnovne bolezni so v teh 2 populacijah različne, kar bi lahko razložilo razlike v pogostnostih.

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s tumorji vseh vrst, našteti v preglednici 10, so razvrščeni po organskih sistemih in naslednjih pogostnostih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 10. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih (n = 110)

Datum zaključka zajema podatkov: 03. september 2019.

Izrazi za neželene učinke, ki predstavljajo isti zdravstveni pojem ali stanje, so v preglednici 10 združeni in poročani kot en neželeni učinek zdravila. Neželeni učinki zdravila, o katerih so dejansko poročali v študiji do dneva zaključka zajema podatkov in ki prispevajo k zadevnemu neželenemu učinku zdravila, so zapisani v oklepajih, kot je navedeno spodaj.

1. nevtropenija (febrilna nevtropenija, nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev)

2. levkopenija (levkopenija, zmanjšano število belih krvničk)

3. anemija (anemija, makrocitna anemija, megaloblastna anemija, hemoglobin, zmanjšana vrednost hemoglobina, hiperkromna anemija, hipokromna anemija, hipoplastična anemija, mikrocitna anemija, normokromna normocitna anemija)

4. trombocitopenija (zmanjšano število trombocitov, trombocitopenija)

5. nevropatija (pekoč občutek, motnje pri hoji, mišična šibkost, parestezija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija)

6. motnje vida (fotofobija, fotopsija, zamegljen vid, zmanjšana ostrina vida, poslabšanje vida, motnjave v steklovini)

7. bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija)

8. bolečina v trebuhu (neudobje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha)

9. povišana raven transaminaz (povišana raven alanin-aminotransferaze, povišana raven aspartat- aminotransferaze, povišana raven gamaglutamil-transferaze)

10. edem (edem obraza, lokalizirani edem, periferni edem, periorbitalni edem)

Čeprav v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih niso opazili vseh neželenih učinkov, ki so jih ugotovili pri odrasli populaciji, je treba pri pediatričnih bolnikih upoštevati iste neželene učinke kot pri

odraslih bolnikih. Pri pediatričnih bolnikih je treba upoštevati tudi ista opozorila in previdnostne ukrepe, ki veljajo za odrasle bolnike.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost

Bolnike je treba spremljati glede hepatotoksičnosti in obravnavati, kot je priporočeno v poglavjih 4.2 in 4.4.

Odrasli bolniki z NSCLC

Pri 0,1 % od 1722 odraslih bolnikov z NSCLC, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih študijah, je prišlo do hepatotoksičnosti s smrtnim izidom, ki jo je povzročilo zdravilo. Pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, je prišlo do sočasnih povečanj vrednosti ALT in/ali AST na ≥ 3-kratnik ZMN in vrednosti skupnega bilirubina na ≥ 2-kratnik ZMN, ne da bi obenem prišlo do pomembnega povečanja vrednosti alkalne fosfataze (≤ 2-kratnik ZMN).

Povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 so opazili pri 187 (11 %) oziroma 95 (6 %) odraslih bolnikih. Pri 17 (1 %) bolnikih je bila potrebna trajna prekinitev zdravljenja zaradi povišanih ravni transaminaz, kar kaže na to, da so bili ti dogodki na splošno obvladljivi s prilagajanjem odmerka, opisanem v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2). V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014, so povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 opazili pri 15 % oziroma 8 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib, in 2 % oziroma 1 % bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo. V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1007, so povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 opazili pri 18 % oziroma 9 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib, in 5 % oziroma < 1 % bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo.

Do povečanj vrednosti transaminaz je običajno prišlo v prvih dveh mesecih zdravljenja. V študijah krizotiniba pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC je bil mediani čas do pojava povečanja vrednosti transaminaz stopnje 1 ali 2 23 dni. Mediani čas do pojava povečanja vrednosti transaminaz stopnje 3 ali 4 je bil 43 dni.

Povečanja vrednosti transaminaz stopnje 3 in 4 so bila navadno ob prekinitvi zdravljenja reverzibilna.

V študijah krizotiniba pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC

(n = 1722) je do zmanjšanja odmerka, povezanega s povečanjem vrednosti transaminaz, prišlo pri 76 (4 %) bolnikih. Pri 17 (1 %) bolnikih je bilo treba zdravljenje trajno prekiniti.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev, ki so se zdravili s krizotinibom, je 70 % bolnikov imelo povečane vrednosti AST, 75 % bolnikov pa je imelo povečane vrednosti ALT, pri čemer je 7 % bolnikov imelo povečanja vrednosti do stopnje 3, 6 % bolnikov pa je imelo povečanja vrednosti do stopnje 4.

Vplivi na prebavila

Podporna nega mora vključevati uporabo antiemetikov. Za dodatno podporno nego za pediatrične bolnike glejte poglavje 4.4.

Odrasli bolniki z NSCLC

S prebavili povezani neželeni učinki zaradi vseh vzrokov, o katerih so poročali najpogosteje pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC, so navzea (57 %), diareja (54 %), bruhanje (51 %) in zaprtje (43 %). Večina dogodkov je bila blagih do zmernih. Mediani čas do pojava navzee in bruhanja je bil 3 dni, pogostnost teh dogodkov pa se je zmanjšala po 3 tednih zdravljenja.

Mediani čas do pojava diareje in zaprtja je bil 13 oziroma 17 dni. Podporna nega pri diareji in zaprtju mora vključevati uporabo standardnih antidiaroikov oziroma odvajal.

V kliničnih študijah pri odraslih bolnikih z NSCLC, zdravljenih s krizotinibom, so poročali o perforacijah v prebavilih. V obdobju trženja krizotiniba so poročali o smrtnih primerih perforacij v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

Pediatrični bolniki

S prebavili povezani neželeni dogodki zaradi vseh vzrokov, o katerih so v kliničnih preskušanjih poročali najpogosteje pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev, zdravljenih s krizotinibom, so bili bruhanje (77 %), diareja (69 %), navzea (71 %), bolečina v trebuhu (43 %) in zaprtje (31 %). Pri bolnikih z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT, zdravljenih s krizotinibom, so bili s prebavili povezani neželeni dogodki zaradi vseh vzrokov, o katerih so poročali najpogosteje, bruhanje (95 %), diareja (85 %), navzea (83 %), bolečina v trebuhu (54 %) in

zaprtje (34 %) (glejte poglavje 4.4). Krizotinib lahko povzroči hude toksične učinke na prebavila pri pediatričnih bolnikih z ALCL ali IMT (glejte poglavje 4.4).

Podaljšanje intervala QT

Podaljšanje intervala QT lahko povzroči aritmije in je dejavnik tveganja za nenadno smrt. Klinično se lahko manifestira z bradikardijo, omotico in sinkopo. Motnje elektrolitov, dehidracija in bradikardija lahko dodatno povečajo tveganje za podaljšanje intervala QTc, zato je pri bolnikih, pri katerih so se pojavili toksični učinki na prebavila, priporočljivo redno spremljanje EKG in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Odrasli bolniki z NSCLC

V študijah pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so QTcF (interval QT s popravkom Fridericia) ≥ 500 ms ugotovili pri 34 (2,1 %) od 1619 bolnikov z vsaj 1 oceno EKG po izhodišču. Največje podaljšanje QTcF ≥ 60 ms od izhodiščne vrednosti so opazili pri 79 (5,0 %) od 1585 bolnikov z oceno EKG ob izhodišču in vsaj 1 oceno EKG po izhodišču. O podaljšanju intervala QT stopnje 3 ali 4 na elektrokardiogramu zaradi kateregakoli vzroka so poročali pri 27 (1,6 %) od 1722 bolnikov (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.2).

V enoskupinski podštudiji EKG pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2) z zaslepljenimi ročnimi meritvami EKG se je vrednost QTcF glede na izhodišče pri enem bolniku (2 %) zvišala za ≥ 60 ms, pri 11 bolnikih (21 %) pa za ≥ 30 ms do < 60 ms. Noben bolnik ni imel največjege vrednosti QTcF ≥ 480 msec. Analiza centralne tendence je pokazala, da je bila največja povprečna sprememba

vrednosti QTcF glede na izhodišče 12,3 ms (95 % IZ 5,1-19,5 ms, povprečje najmanjših kvadratov [LS – least squares] iz analize varianc [ANOVA]), do katere je prišlo 6 ur po odmerku 1. dan 2. cikla. Vse zgornje meje 90-odstotnega intervala zaupanja spremembe povprečja najmanjših kvadratov vrednosti QTcF glede na izhodišče so bile < 20 ms v vseh časovnih točkah 1. dne 2. cikla.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah krizotiniba pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so o podaljšanem intervalu QT na elektrokardiogramu poročali pri 4 % bolnikov.

Bradikardija

Uporabo sočasnih zdravil, povezanih z bradikardijo, je treba skrbno oceniti. Bolnike, pri katerih se razvije simptomatska bradikardija, je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavjih Prilagajanja odmerkov in Opozorila in previdnostni ukrepi (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Odrasli bolniki z NSCLC

V študijah s krizotinibom pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC je bradikardijo zaradi vseh vzrokov imelo 219 (13 %) od 1722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Resnost večine teh dogodkov je bila blaga. Skupno 259 (16 %) od 1666 bolnikov z vsaj 1 oceno življenjskih znakov po izhodišču je imelo srčni utrip < 50 utripov na minuto.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so o bradikardiji zaradi vseh vzrokov poročali pri 14 % bolnikov, vključno z bradikardijo stopnje 3, o kateri so poročali pri 1 % bolnikov.

Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis

Bolnike s pljučnimi simptomi, ki nakazujejo ILD/pnevmonitis, je treba spremljati. Izključiti je treba druge morebitne vzroke ILD/pnevmonitisa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Odrasli bolniki z NSCLC

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, se lahko pojavi huda, življenjsko nevarna ali smrtna ILD/pnevmonitis. V študijah pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC

(n = 1722) je imelo 50 (3 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, ILD katerekoli stopnje in katerekoli vzročnosti, vključno z 18 (1 %) bolniki z ILD stopnje 3 ali 4 ter 8 (< 1 %) bolniki s smrtnim izidom.

Glede na oceno bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC (n = 1669) neodvisnega odbora za pregled (IRC – Independent Review Committee) je 20 (1,2 %) bolnikov imelo ILD/pnevmonitis, vključno z 10 (< 1

%) bolniki s smrtnim izidom. Do teh primerov je navadno prišlo v treh mesecih po začetku zdravljenja.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so o ILD/pnevmonitisu poročali pri 1 bolniku (1 %), ki je imel pnevmonitis stopnje 1.

Vplivi na vid

Če motnje vida vztrajajo ali se poslabšajo, je priporočljiv oftalmološki pregled. Pri pediatričnih bolnikih je treba opraviti izhodiščni in kontrolne oftalmološke preglede (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Odrasli bolniki z NSCLC

V kliničnih študijah s krizotinibom pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC (n = 1722) so poročali o izpadu vidnega polja stopnje 4 z izgubo vida pri

4 (0,2 %) bolnikih. Kot morebitna vzroka za izgubo vida sta bili poročani atrofija vidnega živca in motnje vidnega živca (glejte poglavje 4.4).

Do motenj vida vseh stopenj zaradi vseh vzrokov (najpogosteje poslabšanja vida, fotopsije, zamegljenega vida in motnjav v steklovini) je prišlo pri 1084 (63 %) od 1722 odraslih bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Izmed 1084 bolnikov, pri katerih se je pojavila motnja vida, je bila pri

95 % resnost teh dogodkov blaga. Pri sedmih (0,4 %) bolnikih je bilo treba zaradi motnje vida začasno prekiniti zdravljenje, pri dveh (0,1 %) pa zmanjšati odmerek. Z motnjo vida pri 1722 bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, ni bila povezana nobena trajna prekinitev zdravljenja.

Glede na vprašalnik za oceno simptomov, povezanih z vidom (VSAQ-ALK - Visual Symptom Assessment Questionnaire), so odrasli bolniki, ki so jih v Študijah 1007 in 1014 zdravili s krizotinibom, poročali o večji incidenci motenj vida kot bolniki, zdravljeni s kemoterapijo. Motnje vida so se običajno pojavile v prvem tednu dajanja zdravila. Večina bolnikov (> 50 %) v skupini s krizotinibom v randomiziranih študijah 3. faze, Študij 1007 in 1014, je poročala o motnjah vida, ki so se pojavljale s pogostnostjo od 4 do 7 dni na teden, trajale do 1 minute in so imele ničen ali blag vpliv (rezultat 0 do 3 od skupno 10 točk) na vsakdanje dejavnosti, kar so ocenili z vprašalnikom VSAQ- ALK.

Pri 54 odraslih bolnikih z NSCLC, ki so prejemali krizotinib v odmerku 250 mg dvakrat na dan, so opravili oftalmološko podštudijo ob uporabi specifičnih oftalmoloških ocen ob določenih časovnih točkah. Pri osemintridesetih (70,4 %) od teh 54 bolnikov se je pojavil neželeni učinek (zaradi zdravljenja in zaradi vseh vzrokov) iz skupine očesnih bolezni. Med njimi je 30 bolnikov opravilo oftalmološke preglede. Od teh 30 bolnikov so o očesni motnji katerekoli vrste poročali pri 14 bolnikih (36,8 %), medtem ko pri 16 bolnikih (42,1 %) niso ugotovili nobenih očesnih motenj. Najpogostejše ugotovitve so bile povezane z biomikroskopijo s špranjsko svetilko (21,1 %), fundoskopijo (15,8 %) in ostrino vida (13,2 %). Pri številnih bolnikih so ugotovili že prej prisotne oftalmološke nepravilnosti in sočasna zdravstvena stanja, ki bi lahko k njim prispevala; zanesljive povezave s krizotinibom ni bilo mogoče ugotoviti. Povečanega števila celic v prekatni vodici in bleščave v sprednjem prekatu niso ugotovili. Nobena motnja vida, povezana s krizotinibom, ni bila povezana s spremembami v najboljši korigirani ostrini vida, steklovino, mrežnico ali vidnim živcem.

Pri odraslih bolnikih, pri katerih se na novo pojavi izguba vida stopnje 4, je treba prekiniti zdravljenje s krizotinibom in opraviti oftalmološki pregled.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so poročali o motnjah vida pri 48 (44 %) bolnikih. Najpogostejša simptoma, povezana z vidom, sta bila zamegljen vid (20 %) in poslabšanje vida (11 %).

V kliničnih študijah s krizotinibom in 41 bolniki z ALK-pozitivnim ALCL ali ALK-pozitivnim IMT so o motnjah vida poročali pri 25 (61 %) bolnikih. Od pediatričnih bolnikov, pri katerih so se pojavile motnje vida, je 1 bolnik z IMT imel motnjo vidnega živca z miopatijo stopnje 3, ki je bila ob izhodišču stopnje 1. Najpogostejši simptomi, povezani z vidom, so bili zamegljen vid (24 %), poslabšanje

vida (20 %), fotopsija (17 %) in motnjave v steklovini (15 %). Vsi simptomi so bili stopnje 1 ali 2.

Vplivi na živčevje

Odrasli bolniki z NSCLC

Nevropatijo zaradi vseh vzrokov, opredeljeno v preglednici 9, je imelo 435 (25 %) od 1722 odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom. V teh študijah so zelo pogosto poročali tudi o disgevziji, katere izraženost je bila večinoma stopnje 1.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so poročali o nevropatiji pri 26 % bolnikov in disgevziji pri 9 % bolnikov.

Ledvična cista

Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo ledvične ciste, je treba razmisliti o rednem spremljanju s slikanjem in preiskavami urina.

Odrasli bolniki z NSCLC

Kompleksne ledvične ciste zaradi vseh vzrokov je imelo 52 (3 %) od 1722 odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom. Pri nekaterih bolnikih so opazili lokalni vdor cist zunaj ledvic.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev niso poročali o ledvičnih cistah.

Nevtropenija in levkopenija

Spremljati je treba popolno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko, kot je klinično indicirano, pri čemer morajo biti preiskave pogostejše, če se opazijo abnormalnosti stopnje 3 ali 4 ali če se pojavi povišana telesna temperatura ali okužba. Za bolnike z nenormalnimi izvidi hematoloških laboratorijskih preiskav glejte poglavje 4.2.

Odrasli bolniki z NSCLC

V študijah pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

(n = 1722) so nevtropenijo stopnje 3 ali 4 opazili pri 212 (12 %) bolnikih, zdravljenih s krizotinibom. Mediani čas do pojava nevtropenije katerekoli stopnje je bil 89 dni. Nevtropenija je bila povezana z zmanjšanjem odmerka ali trajno prekinitvijo zdravljenja pri 3 % oziroma < 1 % bolnikov. V kliničnih študijah krizotiniba se je febrilna nevtropenija pojavila pri manj kot 0,5 % bolnikov.

V študijah pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC

(n = 1722) so levkopenijo stopnje 3 ali 4 opazili pri 48 (3 %) bolnikih, zdravljenih s krizotinibom. Mediani čas do pojava levkopenije katerekoli stopnje je bil 85 dni. Levkopenija je bila povezana z zmanjšanjem odmerka pri < 0,5 % bolnikov, zaradi levkopenije pa zdravljenja s krizotinibom ni trajno prekinil noben bolnik.

V kliničnih študijah krizotiniba pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so zmanjšanje števila levkocitov in nevtrofilcev do stopnje 3 ali 4 opazili pri 4 % oziroma 13 % bolnikov.

Pediatrični bolniki

V kliničnih študijah s krizotinibom pri 110 pediatričnih bolnikih z različnimi vrstami tumorjev so poročali o nevtropeniji pri 71 % bolnikov, vključno z nevtropenijo stopnje 3 ali 4, ki so jo opazili pri 58 bolnikih (53 %). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 4 bolnikih (3,6 %). O levkopeniji so poročali pri 63 % bolnikov, vključno z levkopenijo stopnje 3 ali 4, ki so jo opazili pri

18 bolnikih (16 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja obsega splošne podporne ukrepe. Antidota za zdravilo XALKORI ni.