TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TAGRISSO 80 mg
Zdravilo TAGRISSO je kot monoterapija indicirano za:
-
adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC - non-small cell lung cancer) v stadiju IB-IIIA, pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R) (glejte poglavje 5.1).
-
zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim, neoperabilnim NSCLC, katerih tumorji imajo delecije eksona 19 ali substitucijske mutacije eksona 21 (L858R) EGFR in jim bolezen med kemoradioterapijo na podlagi platine ali po njej ni napredovala.
-
prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije.
-
zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR.
Zdravilo TAGRISSO je indicirano v kombinaciji s:
-
pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC, ki imajo tumorje z delecijo eksona 19 EGFR ali substitucijsko mutacijo eksona 21 (L858R) EGFR.
Zdravljenje z zdravilom TAGRISSO mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka.
Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO je treba določiti stanje mutacije EGFR (v vzorcih tumorja pri adjuvantnem zdravljenju ali za zdravljenje lokalno napredovalih, neoperabilnih tumorjev in v vzorcih tumorja ali plazme pri lokalno napredovalem ali metastatskem raku) z uporabo validirane testne metode (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Monoterapija
Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan.
Kombinirano zdravljenje
Med uporabo s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine je priporočeni odmerek zdravila TAGRISSO 80 mg osimertiniba enkrat na dan. Za ustrezne informacije o odmerjanju glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za pemetreksed in cisplatin ali karboplatin.
Bolniki na adjuvantnem zdravljenju morajo zdravilo jemati do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenja, daljšega od 3 let, niso preučili.
Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom pljuč morajo zdravilo TAGRISSO jemati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Če bolnik izpusti odmerek zdravila TAGRISSO, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur.
Zdravilo TAGRISSO je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času.
Prilagoditve odmerka
Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan.
Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila TAGRISSO
| Ciljni organ | Neželeni učineka | Prilagoditev odmerka |
| Pljučnib | IBP/pnevmonitis | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. |
| Radiacijski pnevmonitis 1. stopnje | Razmislite o zadržanju ali nadaljevanju uporabe zdravila TAGRISSO, kot je klinično indicirano. | |
| Radiacijski pnevmonitis 2. stopnje | Prekinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO, dokler simptomi ne minejo. Zdravilo TAGRISSO lahko znova začnete uporabljati. Zdravljenje trajno ukinite, če simptomi ne minejo po 4 tednih ali se ponovi radiacijski pnevmonitis 2. stopnje. | |
| Radiacijski pnevmonitis 3. ali 4. stopnje |
Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. | |
| Srčnib | Interval QTc je več kot 500 ms na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG | Prekinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO, dokler ni interval QTc manj kot 481 ms oziroma do vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 ms ali več; nato znova začnite zdravljenje z manjšim odmerkom (40 mg). |
| Podaljšanje intervala QTc z znaki/simptomi resnih motenj srčnega ritma | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. | |
| Kožnib | Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. |
| Krvni inlimfni sistemb | Aplastična anemija | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. |
| Drugi | Neželeni učinek 3. ali višje stopnje | Prekinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO za največ 3 tedne. |
| Če se neželeni učinek 3. ali višje stopnje po največ 3-tedenski prekinitvi uporabe zdravila TAGRISSO izboljša na stopnjo od 0 do 2 | Ponovno lahko začnete zdravljenje z zdravilom TAGRISSO v enakem (80 mg) ali manjšem odmerku (40 mg). | |
| Neželeni učinek 3. ali višje stopnje, ki se po največ 3-tedenski prekinitviuporabe zdravila ne izboljša na stopnjo od 0 do 2 | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. |
a Opomba: Izrazitost kliničnih neželenih učinkov je ocenjena po Terminološko poenotenih kriterijih za neželene dogodke (CTCAE - “Common Terminology Criteria for Adverse Events”) ameriškega Nacionalnega inštituta za raka (NCI - “National Cancer Institute”), verzija 5.0.
b Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.4.
c Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis, vključno z IBP/pnevmonitis po definitivni kemoradioterapiji na podlagi platine.
EKG: elektrokardiogram, QTc: interval QT, korigiran glede na srčno frekvenco
Kombinirano zdravljenje
Če je zdravilo TAGRISSO uporabljeno v kombinaciji, je treba odmerek ostalih učinkovin zdravljenja prilagoditi, kot je ustrezno. Za navodila o prilagajanju odmerka zdravila TAGRISSO glejte preglednico 1. Odmerek pemetrekseda, cisplatina ali karboplatina je treba prilagoditi v skladu z navodili v ustreznih povzetkih glavnih značilnosti zdravil. Cisplatin in/ali karboplatin je treba uporabljati do 4 cikle.
Posebne skupine bolnikov
Odmerka ni treba prilagoditi glede na bolnikovo starost, telesno maso, spol, etnično pripadnost ali kadilski status (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Na podlagi kliničnih študij prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) ali z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B). Tudi na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) in aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN ali celokupni bilirubin > od 1- do 1,5-kratne ZMN ne glede na AST) ali zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin med 1,5- do 3-kratno ZMN ne glede na vrednost AST) odmerka ni treba prilagoditi. Varnost in učinkovitost tega zdravila nista ugotovljeni pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Dokler ni na voljo dodatnih podatkov, uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Na podlagi kliničnih študij in populacijske farmakokinetične analize bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Varnost in učinkovitost tega zdravila nista ugotovljeni pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina manj kot 15 ml/min, izračunan po Cockroft-Gaultovi enačbi) in pri bolnikih na dializi. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila TAGRISSO pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali gristi.
Če bolnik tablete ne more pogoltniti, lahko tableto najprej dispergira v 50 ml negazirane vode. Mora jo dati v vodo (ne da bi jo zdrobil), jo mešati, dokler se ne dispergira, in jo zaužiti takoj. Dodati mora še dodatnega pol kozarca vode in tako zagotoviti, da ne ostane nič zdravila; dodatno vodo mora takoj popiti. Drugih tekočin se ne sme dodajati.
Če je potrebna uporaba po nazogastrični sondi, je treba upoštevati zgoraj opisani postopek, vendar je treba za začetno disperzijo uporabiti 15 ml in za izpiranje ostanka 15 ml tekočine. Tako dobljenih 30 ml tekočine je treba dati po nazogastrični sondi v skladu z navodili proizvajalca sonde in z ustreznim izpiranjem sonde z vodo. Disperzijo in ostanke zdravila je treba bolniku dati v 30 minutah po tem, ko so bile tablete dane v vodo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom TAGRISSO (glejte poglavje 4.5).
Ocena stanja mutacije EGFR
Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC po popolni resekciji tumorja, prisotnost mutacije EGFR (delecije eksona 19 [Ex19del] ali substitucije eksona 21 [L858R]) pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje s tem zdravilom. V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo ali kirurškim posegom.
Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO pri bolnikih z lokalno napredovalim, neoperabilnim NSCLC, ki jim bolezen ni napredovala med kemoradioterapijo na podlagi platine ali po njej, prisotnost mutacije EGFR (delecij eksona 19 ali substitucijskih mutacij eksona 21 [L858R]) pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje s tem zdravilom. V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo.
Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC je pomembno določiti prisotnost mutacije EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – “circulating tumor DNA”), dobljene iz vzorca plazme.
Določitev prisotne mutacije EGFR (aktivirajoče mutacije EGFR pri prvi liniji zdravljenja, delecijo eksona 19 ali substitucijsko mutacijo eksona 21 (L858R), če je zdravilo TAGRISSO uporabljeno v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine za prvo linijo zdravljenj ali mutacije T790M po napredovanju bolezni med zdravljenjem ali po zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor) v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov.
Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije EGFR.
Intersticijska bolezen pljuč (IBP)
V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, opažali hude, življenjsko ogrožujoče in včasih smrtne primere IBP ali neželenih učinkov, podobnih IBP (npr. pnevmonitisa) tudi pri prejemnikih zdravila TAGRISSO po definitivni kemoradioterapiji na podlagi platine. Večina primerov se je po prenehanju zdravljenja izboljšala ali je izginila. Bolniki z anamnezo IBP, z zdravili izzvane IBP, radiacijskega pnevmonitisa, ki je zahteval zdravljenje s steroidi, ali kakršnimi koli znaki klinično aktivne IBP niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavje 4.8).
Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom TAGRISSO in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno.
Ponovna uvedba zdravila TAGRISSO pride v poštev le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj pri posameznem bolniku.
Radiacijski pnevmonitis
Radiacijski pnevmonitis se običajno pojavi v obdobju do enega leta po tem, ko bolniki prejmejo radioterapijo pljuč. Za smernice za prilagoditev odmerka zdravila TAGRISSO pri radiacijskem pnevmonitisu po definitivni kemoradioterapiji na podlagi platine glejte poglavje 4.2.
Hudi kožni neželeni učinki (SCARs - Severe Cutaneous Adverse Reactions)
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma (SJS), s kategorijo pogostnosti redko in o primerih toksične epidermalne nekrolize (TEN) s kategorijo pogostnosti neznano. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi SJS in TEN. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo SJS ali TEN, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO prekiniti. Če se diagnosticira SJS ali TEN se mora zdravljenje z zdravilom TAGRISSO nemudoma ukiniti.
Podaljšanje intervala QTc
Bolnikom, zdravljenim z zdravilom TAGRISSO, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ali AURA niso poročali o motnjah srčnega ritma, povezanih s QTc (glejte poglavje 4.8). V te študije niso vključili bolnikov s klinično pomembnimi motnjami srčnega ritma ali prevajanja, ugotovljenimi na elektrokardiogramu (EKG) v mirovanju (npr. z intervalom QTc nad 470 ms) (glejte poglavje 4.8).
Uporabi zdravila TAGRISSO se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša preko 500 ms na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 ms oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 ms ali več. Potem začnite zdravilo TAGRISSO znova uporabljati v manjšem odmerku, tako kot je opisano v preglednici 1. Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma.
Spremembe v krčljivosti srca
V kliničnih študijah se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF - “left ventricular ejection fraction”) za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 4,2 % (65/1557) bolnikov, zdravljenih z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF. V s placebom nadzorovani študiji adjuvantnega zdravljenja (ADAURA) se je zmanjšanje LVEF za
≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 1,5 % (5/325) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, in 1,5 % (5/331) bolnikov, zdravljenih s placebom. V študiji LAURA se je med bolniki, ki so imeli izhodiščno in poizhodiščno oceno LVEF, po kemoradioterapiji na podlagi platine pojavilo zmanjšanje LVEF za 10 odstotnih točk ali več ter za manj kot 50 % pri 3,0 % (4/135) prejemnikov zdravila TAGRISSO in pri nobenem prejemniku placeba. V študiji FLAURA2 se je LVEF zmanjšal za 10 odstotnih točk ali več oziroma je upadel na manj kot 50 % pri 8,0 % (21/262) bolnikov, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine ter so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja.
Keratitis
O keratitisu so poročali pri 0,6 % (n = 11) od 1956 bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, kot monoterapijo, v študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA in AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen
vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu (glejte poglavje 4.2, preglednica 1).
Aplastična anemija
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih aplastične anemije, vključno s smrtnimi primeri. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi aplastične anemije, ki vključujejo, a niso omejeni le na dolgotrajno zvišano telesno temperaturo, podplutbe, krvavitve, bledico, okužbe in utrujenost. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na aplastično anemijo, je treba razmisliti o natančnem nadziranju bolnika ter o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja z zdravilom TAGRISSO. Pri bolnikih s potrjeno aplastično anemijo je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Toksičnost za skeletne mišice
Med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o primerih miozitisa (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so v obdobju trženja poročali o primerih rabdomiolize. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnikom svetovati, naj poročajo o kakršnih koli nepojasnjenih bolečinah, občutljivosti ali šibkosti v mišicah, težavah pri premikanju rok ali nog, temnem urinu "barve čaja" ali zmanjšanem uriniranju. Znaki in simptomi zvišanih vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), miozitisa ali rabdomiolize zahtevajo ustrezno klinično oceno in zdravljenje, kot je indicirano (glejte poglavje 4.2).
Starost in telesna masa
Pri starejših bolnikih (> 65 let) ali bolnikih z nizko telesno maso (< 50 kg) je lahko prisotno povečano tveganje za pojav neželenih učinkov 3. ali višje stopnje. Pri teh bolnikih je priporočeno skrbno spremljanje (glejte poglavje 4.8).
Ponovna aktivacija virusa hepatitisa B (HBV)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, lahko pride do ponovne aktivacija virusa hepatitisa B, ki v nekaterih primerih lahko povzroči fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt. Bolnike z dokazi o pozitivni serologiji na HBV je treba med prejemanjem zdravila TAGRISSO spremljati glede kliničnih in laboratorijskih znakov ponovne aktivacije HBV. Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO pride do ponovne aktivacije HBV, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO prekiniti in jih obravnavati v skladu z lokalnimi smernicami.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakokinetična medsebojna delovanja
Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP (“breast cancer resistant protein”) in P-glikoproteina (P-gp).
Učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo osimertiniba v plazmi
Študije in vitro so pokazale, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. V klinični farmakokinetični študiji pri bolnikih sočasna uporaba z 200 mg itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4) dvakrat na dan ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost osimertinibu (površina pod krivuljo (AUC) se je povečala za 24 %, Cmax pa se je zmanjšala za 20 %). Zato ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih encimov niso odkrili.
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracijo osimertiniba v plazmi
V klinični farmakokinetični študiji pri bolnikih se je vrednost AUC osmertiniba v stanju dinamičnega ravnovesja med sočasno uporabo z rifampicinom (600 mg na dan 21 dni) zmanjšala za 78 %. Podobno se je zmanjšala izpostavljenost presnovku AZ5104 (AUC za 82 % in Cmax za 78 %). Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila TAGRISSO se je priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila TAGRISSO, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana (glejte
poglavje 4.3).
Vpliv učinkovin, ki zmanjšajo koncentracijo želodčne kisline, na osimertinib
V klinični farmakokinetični študiji sočasna uporaba omeprazola ni klinično pomembno spremenila izpostavljenosti osimertinibu. Zdravila, ki spreminjajo želodčni pH, je mogoče uporabljati sočasno z zdravilom TAGRISSO brez omejitev.
Učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni zdravilo TAGRISSO
Na podlagi študij in vitro je osimertinib kompetitivni zaviralec prenašalcev BCRP.
V klinični farmakokinetični študiji je sočasna uporaba zdravila TAGRISSO in rosuvastatina (ki je občutljiv substrat BCRP) povečala vrednost AUC rosuvastatina za 35 % in njegovo Cmax za 72 %. Med sočasnim jemanjem zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila TAGRISSO (glejte poglavje 5.2).
V klinični farmakokinetični študiji je sočasna uporaba zdravila TAGRISSO in simvastatina (ki je občutljiv substrat CYP3A4) zmanjšala vrednost AUC simvastatina za 9 % in njegovo Cmax za 23 %. Te spremembe so majhne in ni verjetno, da bi bile klinično pomembne. Klinično farmakokinetično medsebojno delovanje s substrati CYP3A4 ni verjetno. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti.
V klinični študiji interakcij v povezavi s pregnanskim X receptorjem (PXR) je sočasno odmerjanje zdravila TAGRISSO in feksofenadina (substrat P-gp) po prejemu enkratnega odmerka povečalo vrednost AUC feksofenadina za 56 % (90 % IZ: 35, 79) in zvišalo njegovo Cmax za 76 % (90 % IZ: 49, 108), v stanju dinamičnega ravnovesja pa je bila vrednost AUC povečana za 27 % (90 % IZ: 11, 46) in Cmax zvišana za 25 % (90 % IZ: 6, 48). Bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, katerih odstranjevanje je odvisno od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (npr. digoksin, dabigatran, in aliskiren), je treba skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu v času prejemanja zdravila TAGRISSO (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba povedati, da med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO ne smejo zanositi. Bolnicam oz. bolnikom je treba naročiti, da morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo tudi še po koncu zdravljenja s tem zdravilom, in sicer ženske vsaj še 2 meseca in moški še 4 mesece.
Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti. Nosečnost
Podatkov o uporabi osimertiniba pri nosečnicah je malo ali jih sploh ni. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (smrt zarodka, zmanjšana rast ploda in smrt novorojenčka, glejte poglavje 5.3). Glede na mehanizem delovanja in predklinične podatke lahko
osimertinib škoduje plodu, če je uporabljen pri nosečnici. Zdravila TAGRISSO se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje z osimertinibom.
Dojenje
Ni znano, ali se osimertinib/njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Informacij o izločanju osimertiniba/njegovih presnovkov v mleko pri živalih ni dovolj. Vendar so osimertinib in njegove presnovke našli pri dojenih mladičih, pri katerih so ugotovili slabšo rast ter upad preživetja (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila TAGRISSO na plodnost pri človeku ni. Rezultati študij na živalih so pokazali, da osimertinib vpliva na reproduktivne organe samcev in samic in lahko okvari plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo TAGRISSO nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Študije pri bolnikih z NSCLC in pozitivno mutacijo EGFR
Varnost zdravila TAGRISSO v monoterapiji temelji na podlagi združenih podatkov pri 1956 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR. Ti bolniki so prejemali zdravilo TAGRISSO v odmerku 80 mg na dan v petih randomiziranih študijah III. faze (ADAURA – adjuvantno zdravljenje; FLAURA in FLAURA2 (skupina z monoterapijo) – prva linija; LAURA (po kemoradioterapiji na podlagi platine) in AURA3 – le druga linija), dveh študijah II. faze z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) in eni študiji I. faze (AURA1 – prva linija ali več) (glejte poglavje 5.1). Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili driska (46 %), izpuščaj (45 %), paronihija (33 %), suha koža (31 %) in stomatitis (23 %). V vseh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 11 % in 4. stopnje
0,2 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 3,4 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov je bilo 5,5 %.
Varnost zdravila TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine temelji na podatkih 276 bolnikov z NSCLC in pozitivno mutacijo EGFR in se sklada z varnostjo monoterapije z zdravilom TAGRISSO in znanimi varnostnimi značilnostmi pemetrekseda in kemoterapije na podlagi platine. Najpogosteje poročani neželeni učinki med uporabo zdravila TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, so bili izpuščaj (49 %), driska (43 %), zmanjšan apetit (31 %), stomatitis (31 %), paronihija (27 %) in suha koža (24 %). Če je zdravilo TAGRISSO uporabljeno v kombiniranem zdravljenju, pred uvedbo takšnega zdravljenja preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravila ustreznih zdravil, uporabljenih v kombinaciji.
Bolniki z anamnezo intersticijske bolezni pljuč (IBP), z zdravili povzročene IBP, radiacijskega pnevmonitisa, ki zahteva zdravljenje s steroidi, ali s kakršnimi koli znaki klinično aktivne IBP niso bili vključeni v kliničnih študijah. Bolniki s klinično pomembnimi nepravilnostmi srčnega ritma oziroma prevajanja, izmerjenimi na elektrokardiogramu (EKG) v mirovanju (npr. interval QTc, daljši od
470 ms) niso bili vključeni v te študije. LVEF so pri bolnikih ocenili ob presejanju in so ga nato ocenjevali na 12 tednov.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki v preglednici 2 so razvrščeni po kategorijah pogostnosti, kjer je bilo mogoče, na podlagi incidence primerljivih poročil o neželenih učinkih v združeni analizi podatkov 1956 bolnikov z NSCLC in pozitivno mutacijo EGFR, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom TAGRISSO v odmerku 80 mg na dan v študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 in AURA1, ter 276 bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine v študiji FLAURA2.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih (SOC – “system organ class”) MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti; najpogostejši neželeni učinki so navedeni najprej. Znotraj vsake razvrstitve pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Poleg tega ustrezne kategorije pogostnosti za vsak neželeni učinek temeljijo na konvenciji CIOMS III in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Neželeni učinki, o katerih so poročali v študijah ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 in AURA
| Organski sistem inizraz po MedDRA | Zdravilo TAGRISSOa | Zdravilo TAGRISSO spemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platineb | ||
| Deskriptor CIOMS/celotna pogostost(vse stopnje poCTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | Deskriptor CIOMS/ celotna pogostost (vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | |
| Okužbe in infestacije | ||||
| Reaktivacija hepatitisa Bd | Neznana pogostnost | 0 % | 0 % | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| Aplastična anemija | Redki (0,05 %) | 0,05 % | 0 % | 0 % |
| Trombocitopenija | Pogosti (7 %) | 0,6 % | Zelo pogosti (18,5 %) | 6,9 % |
| Nevtropenija | Pogosti (6 %) | 0,9 % | Zelo pogosti (24,6 %) | 13,4 % |
| Levkopenija | Pogosti (5 %) | 0,4 % | Zelo pogosti (12,7 %) | 2,9 % |
| Limfopenija | Pogosti (1,6 %) | 0,3 % | Pogosti (2,5 %) | 1,1 % |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||
| Zmanjšan apetit | Zelo pogosti (19 %) | 1,1 % | Zelo pogosti (31 %) | 2,9 % |
| Očesne bolezni | ||||
| Keratitise | Občasni (0,6 %) | 0,05 % | Občasni (0,7 %) | 0 % |
| Srčne bolezni | ||||
| Srčno popuščanje | Občasni (0,5 %) | 0,2 % | Pogosti (1,8 %) | 1,1 %f |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| Epistaksa | Pogosti (6 %) | 0 % | Pogosti (7 %) | 0,4 % |
| Intersticijska bolezen pljuč | Pogosti (4,3 %)g | 1,4 %h | Pogosti (3,3 %)i | 0,7 %j |
| Radiacijski pnevmonitisk | Pogosti (4 %) | 0,2 % | 0 % | 0 % |
| Organski sistem inizraz po MedDRA | Zdravilo TAGRISSOa | Zdravilo TAGRISSO spemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platineb | ||
| Deskriptor CIOMS/celotna pogostost(vse stopnje poCTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | Deskriptor CIOMS/ celotna pogostost (vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | |
| Eozinofilna pljučnicad | Neznana pogostnost | 0 % | 0 % | |
| Bolezni prebavil | ||||
| Driska | Zelo pogosti (46 %) | 1,5 % | Zelo pogosti (43 %) | 2,9 % |
| Stomatitisl | Zelo pogosti (23 %) | 0,4 % | Zelo pogosti (31 %) | 0,4 % |
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| Izpuščajm | Zelo pogosti (45 %) | 0,8 % | Zelo pogosti (49 %) | 2,5 % |
| Paronihijan | Zelo pogosti (33 %) | 0,4 % | Zelo pogosti (27 %) | 0,7 % |
| Suha kožao | Zelo pogosti (31 %) | 0,2 % | Zelo pogosti (24 %) | 0 % |
| Srbenjep | Zelo pogosti (17 %) | 0,05 % | Pogosti (8 %) | 0 % |
| Alopecija | Pogosti (5 %) | 0 % | Pogosti (9 %) | 0 % |
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | Pogosti (1,9 %) | 0 % | Pogosti (5 %) | 0 % |
| Urtikarija | Pogosti (1,9 %) | 0,1 % | Pogosti (1,4 %) | 0,4 % |
| Hiperpigmentacija kožeq | Občasni (0,9 %) | 0 % | Pogosti (2,5 %) | 0 % |
| Multiformni eritemr | Občasni (0,3 %) | 0 % | Pogosti (1,4 %) | 0,7 % |
| Kožni vaskulitiss | Občasni (0,2 %) | 0 % | 0 % | |
| Stevens-Johnsonov sindromt | Redki (0,02 %) | 0 % | 0 % | |
| Toksičnaepidermalna nekrolizad | Neznana pogostnost | 0 % | 0 % | |
| Preiskave | ||||
| Zmanjšan iztisni delež levegaprekatau,v | Pogosti (4,1 %) | Pogosti (8,0 %) | ||
| Zvišana kreatin-fosfokinaza v krvi | Pogosti (2 %) | 0,4 % | Pogosti (3,3 %) | 1,1 % |
| Podaljšanje intervala QTcw | Pogosti (1,1 %) | Pogosti (1,8 %) | ||
| Preiskave (ugotovitve na podlagi rezultatov preiskav, prikazano kot spremembe med stopnjami poCTCAE) | ||||
| Zmanjšano število levkocitovu | Zelo pogosti (65 %) | 1,9 % | Zelo pogosti (88 %) | 20 % |
| Zmanjšano število limfocitovu | Zelo pogosti (64 %) | 8 % | Zelo pogosti (78 %) | 16 % |
| Zmanjšano število trombocitovu | Zelo pogosti (53 %) | 1,3 % | Zelo pogosti (85 %) | 16 % |
| Zmanjšano število nevtrofilcevu | Zelo pogosti (36 %) | 4,0 % | Zelo pogosti (85 %) | 36 % |
| Zvišan kreatinin v krvi | Občasni (5,6 %) | 0,05 % | Zelo pogosti (22 %) | 0,4 % |
| Organski sistem inizraz po MedDRA | Zdravilo TAGRISSOa | Zdravilo TAGRISSO spemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platineb | ||
| Deskriptor CIOMS/celotna pogostost(vse stopnje poCTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | Deskriptor CIOMS/ celotna pogostost (vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost3. stopnje ali več po CTCAEc | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| Miozitis | Občasni (0,2 %) | 0 % | 0 % | 0 % |
a Podatki so zbrani iz študij ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (skupina z monoterapijo), LAURA in AURA (AURA3, AURAex, AURA2 in AURA1); povzeti so le dogodki pri bolnikih, ki so kot randomizirano zdravljenje dobili vsaj en odmerek zdravila TAGRISSO.
b Podatki so iz skupine s kombinacijo v študiji FLAURA2; povzeti so samo dogodki pri bolnikih, ki so kot randomizirano zdravljenje prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravljenja (zdravilo TAGRISSO, pemetreksed, cisplatin ali karboplatin). Mediano trajanje zdravljenja v študiji je bilo v skupini z zdravilom TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine 22,3 meseca.
c Terminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke (CTCAE) ameriškega Nacionalnega inštituta za raka, verzija 5.0.
d O kateri so poročali med uporabo v obdobju trženja.
e Združuje: defekt roženičnega epitelija, erozijo roženice, keratitis, pikčasti keratitis.
f Poročali so o dveh primerih dogodkov 5. stopnje po CTCAE (s smrtnim izidom).
g Združuje: intersticijsko bolezen pljuč (1,8 %), pnevmonitis (2,2 %), pljučno fibrozo (0,2 %), organizirajočo pljučnico (0,1 %).
h Poročali so o osmih primerih dogodkov 5. stopnje po CTCAE (s smrtnim izidom).
i Združuje: intersticijsko bolezen pljuč (1,8 %), pnevmonitis (1,1 %), organizirajočo pljučnico (0,4 %).
j Poročali so o enem primeru dogodka 5. stopnje po CTCAE (s smrtnim izidom).
k Vključuje: radiacijska fibroza pljuč (0,05 %).
l Združuje: ustne razjede, stomatitis.
m Združuje: akne, dermatitis, akneiformni dermatitis, medikamentozen izpuščaj, eritem, folikulitis, pustule, izpuščaj, eritematozen izpuščaj, folikularen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, pustulozen izpuščaj, pruritičen izpuščaj, vezikularen izpuščaj, erozija kože.
n Združuje: bolezni nohtne posteljice, okužba nohtne posteljice, vnetje nohtne posteljice, spremenjena barva nohtov, bolezen nohtov, distrofija nohtov, okužba nohtov, pigmentacija nohtov, valovitost nohtov, toksični učinki na nohtih, onihalgija, onihoklazija, oniholiza, onihomadeza, onihomalacija, paronihija.
o Združuje: suho kožo, ekcem, fisure na koži, kserodermo, kserozo.
p Združuje: srbenje vek, srbenje.
q V obdobju trženja so poročali o primerih trdovratnega diskromnega eritema.
r Pri šestih od 1956 bolnikov v študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (skupina z monoterapijo), LAURA in AURA so poročali o multiformnem eritemu. O primerih multiformnega eritema so poročali tudi po prihodu zdravila na trg, vključno s 7 poročili iz študije nadzora po prihodu zdravila na trg (N = 3578).
s Ocenjena pogostnost. Zgornja meja 95-odstotnega IZ za točkovno oceno je 3/1956 (0,4 %).
t V študiji po prihodu zdravila na trg je bil poročan en dogodek, pogostnost pa je ugotovljena na podlagi študij ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (skupina z monoterapijo), LAURA in AURA ter študije po prihodu zdravila na trg (N = 5534).
u Predstavlja pojavnost laboratorijskih izvidov, ne poročanih neželenih učinkov. v Pomeni zmanjšanje za 10 ali več odstotnih točk in znižanje na manj kot 50 %. w Predstavlja incidenco bolnikov s podaljšanjem QTcF > 500 ms.
Opis izbranih neželenih učinkov
Intersticijska bolezen pljuč (IBP)
V študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (skupina z monoterapijo), AURA in LAURA so o IBP in IBP podobnih neželenih učinkih poročali pri 4,3 % od 1956 bolnikov. Poročali so o 8 dogodkih s smrtnim izidom. Med adjuvantno uporabo niso poročali o nobenem primeru s smrtnim izidom.
Pojavnost intersticijske bolezni pljuč je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 10,4 %, pri bolnikih nejaponske azijske etnične pripadnosti 2,8 % in pri neazijskih bolnikih 3,2 %. Mediani čas od prvega odmerka do pojava IBP ali njej podobnih neželenih učinkov je bil 85 dni (glejte poglavje 4.4).
O IBP ali IBP podobnih neželenih učinkih so poročali pri 7,7 % in so bili smrtni pri 0,7 % (n = 1) od 143 bolnikov, ki so v študiji LAURA zdravilo TAGRISSO prejemali po definitivni kemoradioterapiji na podlagi platine. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih nejaponske azijske etnične pripadnosti 6,6 % in pri neazijskih bolnikih 17,2 %; IBP se ni pojavila pri nobenem bolniku japonske etnične pripadnosti. Mediani čas od prvega odmerka do pojava IBP ali IBP podobnih neželenih učinkov je bil 1,9 meseca. Mediani čas od zadnjega odmerka radioterapije do pojava IBP ali IBP podobnih neželenih učinkov je bil 3,0 mesece.
O IBP ali IBP podobnih neželenih učinkih so poročali pri 3,3 % in so bili smrtni pri 0,4 % (n = 1) od 276 bolnikov, ki so v študiji FLAURA2 prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 14,9 % in pri neazijskih bolnikih 1,7 %; v kombinirani skupini študije FLAURA2 ni imel IBP noben bolnik nejaponske azijske etnične pripadnosti. Mediani čas od prvega odmerka do pojava IBP ali IBP podobnih neželenih učinkov je bil 161 dni.
Radiacijski pnevmonitis
V študiji LAURA so po definitivni kemoradioterapiji na podlagi platine o radiacijskem pnevmonitisu poročali pri 48 % od 143 bolnikov, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO in pri 38 % od 73 bolnikov, ki so prejemali placebo.V skupini z zdravilom TAGRISSO so imeli učinke 3. stopnje trije bolniki
(2,1 %), v nobeni skupini pa niso poročali o učinkih 4. ali 5. stopnje. Mediani čas od prvega odmerka do pojava radiacijskega pnevmonitisa je bil v skupini z zdravilom TAGRISSO 1,7 meseca in v skupini s placebom 1,8 meseca. Mediani čas od zadnjega odmerka radioterapije do pojava radiacijskega pnevmonitisa je bil v skupini z zdravilom TAGRISSO 2,5 meseca in v skupini s placebom 2,6 meseca.
Podaljšanje intervala QTc
Med 1956 bolniki, ki so v študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA in AURA prejemali monoterapijo z zdravilom zdravila TAGRISSO (80 mg), so pri 1,1 % (n = 21) ugotovili podaljšanje QTc na več kot 500 ms, 4 % bolnikom (n = 79) pa se je interval QTc v primerjavi z izhodiščem podaljšal za več kot 60 ms. Farmakokinetična/farmakodinamična analiza z zdravilom TAGRISSO je predvidela od koncentracije odvisno povečanje podaljšanja intervala QTc. V študijah ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 in AURA niso zabeležili motenj srčnega ritma, povezanih s QTc (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Med bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, je bil delež tistih, ki se jim je interval QTc podaljšal na več kot 500 ms in za več kot 60 ms v primerjavi z izhodiščem, majhen in podoben kot pri monoterapiji (1,8 % v primerjavi z 1,5 %).
Učinki na prebavilih
V študijah ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA in AURA (monoterapija z zdravilom TAGRISSO, N = 1956) so o driski poročali pri 46 % bolnikov: 36 % primerov je bilo 1. stopnje, 8,1 %
-
stopnje in 1,5 % 3. stopnje; o driski 4. ali 5. stopnje niso poročali. Zmanjšanje odmerka je bilo potrebno pri 0,6 % bolnikov, prekinitev uporabe pa pri 1,9 % bolnikov. Štirje primeri (0,2 %) je povzročil prenehanje uporabe zdravila. Mediani čas do pojava je bil v študiji ADAURA 22 dni, v študiji FLAURA 19 dni, v študiji FLAURA2 (skupina z monoterapijo) 22 dni in v študiji AURA3
22 dni, mediani čas trajanja učinkov 2. stopnje pa je bil v prvi 11 dni, v drugi 19 dni, v tretji 17 dni in v četrti 6 dni. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, so o driski poročali pri 43 %, med tistimi, ki so prejemali monoterapijo, pa pri 41 %; v večini primerov je šlo za dogodke 1. in 2. stopnje.
Hematološki dogodki
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, so opažali zgodnje zmanjšanje medianih laboratorijskih vrednosti levkocitov, limfocitov, nevtrofilcev in trombocitov, ki pa so se sčasoma stabilizirale in so ostale nad spodnjo mejo normalnih vrednosti. Poročali so o neželenih učinkih
levkopeniji, limfopeniji, nevtropeniji in trombocitopeniji; večina je bila blago do zmerno izrazitih in niso povzročili prekinitve uporabe zdravila. V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih aplastične anemije, vključno s smrtnimi primeri. Pri bolnikih s potrjeno aplastično anemijo je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Starejši
V študijah ADAURA, FLAURA FLAURA2, LAURA in AURA3 (monoterapija z zdravilom TAGRISSO; N = 1956) je bilo 43 % bolnikov starih 65 let ali več in 11 % jih je bilo starih 75 let ali več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let) je več bolnikov v starosti ≥ 65 let poročalo neželene učinke, ki so zahtevali prilagoditve odmerka (prekinitve ali zmanjšanja) (18 % v primerjavi s 13 %). Vrste poročanih neželenih učinkov so bile podobne ne glede na starost. Pri starejših bolnikih je bilo poročanih neželenih učinkov 3. ali višje stopnje več kakor pri mlajših (14 % v primerjavi z 9 %). V celoti se učinkovitost med starejšimi in mlajšimi bolniki ni razlikovala. V analizi študij AURA II. faze so opažali skladnost rezultatov o varnosti in učinkovitosti. Med 276 bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, so bili 104 bolniki stari ≥ 65 let, 23 bolnikov pa je bilo starih ≥ 75 let. Delež bolnikov, ki so poročali o neželenih učinkih
-
ali višje stopnje, je bil med starejšimi bolniki (≥ 65 let) podoben kot med bolniki, starimi < 65 let (36 % v primerjavi s 36 %). Delež bolnikov, ki so jim odmerek zaradi neželenih učinkov prilagodili, je bil med bolniki v starosti ≥ 65 let večji kot med tistimi v starosti < 65 let (34 % v primerjavi z 20 %).
Nizka telesna masa
Bolniki z nizko telesno maso (< 50 kg), ki so prejemali monoterapijo z zdravilom TAGRISSO (80 mg; N = 1956), so v primerjavi z bolniki z višjo telesno maso (≥ 50 kg) pogosteje poročali o neželenih učinkih 3. ali višje stopnje (20 % v primerjavi s 10 %) ter podaljšanju intervala QTc (12 % v primerjavi s 6 %). Med bolniki z nizko telesno maso (< 50 kg), ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, so bili neželeni učinki ≥ 3. stopnje podobno pogosti (32 % v primerjavi s 37 %) kot med bolniki z višjo telesno maso (≥ 50 kg). V nasprotju s tem so o suhi koži (34 % v primerjavi z 22 %) in stomatitisu (40 % v primerjavi s 30 %) pogosteje poročali bolniki z nizko telesno maso (< 50 kg) kot tisti z višjo telesno maso (≥ 50 kg).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah z zdravilom TAGRISSO so majhno število bolnikov zdravili v dnevnih odmerkih do 240 mg. Ugotovili niso nobenih toksičnih učinkov, ki bi omejili odmerek. V teh študijah so imeli prejemniki dnevnih odmerkov 160 mg ali 240 mg zdravila TAGRISSO v primerjavi s prejemniki
80 mg pogostejše in resnejše številne tipične neželene učinke, povezane z EGFR TKI (predvsem drisko in kožni izpuščaj). Izkušenj z naključnim prevelikim odmerjanjem pri človeku je malo. Vsi primeri so bili posamični dogodki pri bolnikih, ki so pomotoma vzeli dodaten dnevni odmerek zdravila TAGRISSO, in niso imeli nobenih kliničnih posledic.
Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila TAGRISSO ni. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba uporabo zdravila TAGRISSO prekiniti in uvesti simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - TAGRISSO 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EB04.
Mehanizem delovanja
Osimertinib je zaviralec tirozin kinaze (TKI – “tyrosine kinase inhibitor”). Je ireverzibilni zaviralec EGFR, ki ima aktivacijske mutacije (EGFRm) in mutacijo za odpornost proti TKI T790M.
Farmakodinamični učinki
Študije in vitro so pokazale, da osimertinib zelo močno in učinkovito zaviralno deluje na EGFR v celičnih linijah NSCLC z vsemi klinično pomembnimi aktivacijskimi mutacijami in mutacijo T790M EGFR (navidezne IC50 proti fosfo EGFR so od 6 nM do 54 nM). Tako zavre rast celic, bistveno manj pa deluje proti EGFR v celičnih linijah divjega tipa (navidezne IC50 proti fosfo-EGFR od 480 nM do 1,8 µM). In vivo je peroralna uporaba osimertiniba povzročila zmanjšanje tumorja tako v ksenotransplantatih NSCLC kot v modelih pljučnega tumorja pri transgenskih miših s prisotnimi mutacijami EGFRm in T790M.
Srčna elektrofiziologija
Potencial zdravila TAGRISSO za podaljšanje intervala QTc so ocenili pri 210 bolnikih, ki so prejemali 80 mg osimertiniba na dan v študiji AURA2. Po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja so snemali zaporedne EKG za oceno učinka osimertiniba na interval QTc. Farmakokinetična/farmakodinamična analiza je ob odmerku 80 mg predvidela z zdravilom povezano podaljšanje intervala QTc za 14 ms, z zgornjo mejo 16 ms (90 % IZ).
Klinična učinkovitost in varnost
Adjuvantno zdravljenje NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR, s predhodno adjuvantno kemoterapijo ali brez nje – ADAURA
Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC in pozitivno mutacijo EGFR (Ex19del ali L858R), ki so imeli popolno resekcijo tumorja s predhodno adjuvantno kemoterapijo ali brez nje, je bila dokazana v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (ADAURA).
Primerni bolniki z resektabilnimi tumorji stopnje IB-IIIA (v skladu s 7. izdajo Ameriškega odbora za raka [AJCC - American Joint Commission on Cancer]) so morali imeti mutacije EGFR (Ex19del ali L858R), ugotovljene s testom cobas za odkrivanje mutacij EGFR, opravljenim prospektivno v centralnem laboratoriju z uporabo biopsije ali kirurškega vzorca.
Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje zdravila TAGRISSO (n = 339, 80 mg peroralno enkrat na dan) ali placeba (n = 343) po okrevanju po operaciji in običajni adjuvantni kemoterapiji, če je bila uporabljena. Bolnike, ki niso prejemali adjuvantne kemoterapije, so randomizirali v 10 tednih po operaciji, bolnike, ki so prejemali adjuvantno kemoterapijo, pa v 26 tednih po operaciji. Randomizacija je bila stratificirana glede na tip mutacije EGFR (Ex19del ali L858R), etnično pripadnost (azijska ali neazijska) in stadij na podlagi patološki tumor-bezgavke-metastaze (pTNM) (IB ali II ali IIIA) v skladu s 7. izdajo AJCC. Zdravljenje je potekalo do ponovitve bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali 3 leta.
Glavno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (DFS - disease-free survival) po oceni raziskovalca v populaciji s stadijem II-IIIA. DFS po oceni raziskovalca v populaciji s stadijem IB-IIIA (celotna populacija) je bilo dodatno merilo izida učinkovitosti. Druga dodatna merila izida učinkovitosti so vključevala stopnjo DFS, celokupno preživetje (OS - overall survival),
stopnjo OS in čas do poslabšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja (HRQoL - health-related quality of life) po SF-36.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije so bile: mediana starost 63 let (razpon od 30 do 86 let), starost ≥ 75 let (11 %), ženske (70 %), Azijci (64 %), nikoli kadilci (72 %), stanje zmogljivosti po Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO – “World Health Organization”)
0 (64 %) ali 1 (36 %), stadij IB (31 %), stadij II (34 %) in IIIA (35 %). Kar zadeva status mutacije EGFR, je bilo 55 % delecij eksona 19 in 45 % substitucij eksona 21 L858R; 9 bolnikov (1 %) je imelo tudi sočasno de novo mutacijo T790M. Večina (60 %) bolnikov je prejemala adjuvantno kemoterapijo pred randomizacijo (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). V času analize DFS se je 205 (61 %) bolnikov še vedno aktivno zdravilo; od 73 (11 %) bolnikov, ki so imeli priložnost dokončati triletno obdobje zdravljenja, je bilo 40 (12 %) v skupini, ki je prejemala osimertinib, in 33 (10 %) v skupini, ki je prejemala placebo.
Bolezen se je ponovila pri 37 bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO. Najpogosteje poročana mesta ponovitve so bila: pljuča (19 bolnikov); bezgavke (10 bolnikov) in osrednji živčni sistem
(5 bolnikov). Bolezen se je ponovila pri 157 bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogosteje poročana mesta ponovitve so bila: pljuča (61 bolnikov); bezgavke (48 bolnikov) in osrednji živčni sistem
(34 bolnikov).
V študiji ADAURA so dokazali statistično značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s placebom v populaciji s stadijem II-IIIA. Podobni rezultati so bili opaženi pri populaciji s stadijem IB-IIIA.
Rezultati učinkovitosti iz študije ADAURA po oceni raziskovalca so povzeti v preglednici 3.
Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti v študiji ADAURA po oceni raziskovalca
| Populacija s stadijem II-IIIA | Populacija s stadijem IB-IIIA | |||
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO(N = 233) | placebo (N = 237) | Zdravilo TAGRISSO(N = 339) | placebo (N = 343) |
| Preživetje brez ponovitve bolezni | ||||
| Število dogodkov (%) | 26 (11) | 130 (55) | 37 (11) | 159 (46) |
| Ponovitev bolezni (%) | 26 (11) | 129 (54) | 37 (11) | 157 (46) |
| Smrti (%) | 0 | 1 (0,4) | 0 | 2 (0,6) |
| Mediana DFS, meseci(95 % IZ) | NI (38,8; NC) | 19,6 (16,6; 24,5) | NI (NI; NI) | 27,5 (22,0; 35,0) |
| ROg (99,06 % IZ);vrednost p | 0,17 (0,11; 0,26); < 0,0001a | 0,20 (0,14; 0,30); < 0,0001b | ||
| Stopnja DFS pri 12mesecih (%) (95 % IZ) | 97 (94; 99) | 61 (54; 67) | 97 (95; 99) | 69 (63; 73) |
| Stopnja DFS pri 24mesecih (%) (95 % IZ) | 90 (84; 93) | 44 (37; 51) | 89 (85; 92) | 52 (46; 58) |
| Stopnja DFS pri 36 mesecih (%) (95 % IZ)c,d | 78 (65; 87) | 28 (19; 38) | 79 (69; 86) | 40 (32; 48) |
ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni mogoče izračunati. Rezultati DFS temeljijo na oceni raziskovalca.
ROg < 1 je v prid zdravilu TAGRISSO.
Mediani čas spremljanja za DFS je bil 22,1 meseca pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO, 14,9 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo v populaciji s stopnjo II-IIIA in 16,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo v populaciji s stopnjo IB-IIIA.
Rezultati DFS so iz primarne analize (17. januar 2020).
a S korekcijo za vmesno analizo (33 % dozorelost) je bila za statistično značilnost potrebna vrednost p < 0,0094.
b S korekcijo za vmesno analizo (29 % dozorelost) je bila za statistično značilnost potrebna vrednost p < 0,0088.
c Število bolnikov, izpostavljenih tveganju, pri 36 mesecih je bilo 18 v skupini, ki je prejemala zdravilo TAGRISSO, in 9 v skupini, ki je prejemala placebo (populacija s stopnjo II-IIIA).
d Število bolnikov, izpostavljenih tveganju, pri 36 mesecih je bilo 27 v skupini, ki je prejemala zdravilo TAGRISSO, in 20 v skupini, ki je prejemala placebo (populacija s stopnjo IB-IIIA).
Končna analiza OS (datum zamejitve podatkov [DZP]: 27. januar 2023) je pokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, v primerjavi s placebom tako za populacijo s stopnjo II-IIIA (100 dogodkov OS [21 % dozorelost]; ROg = 0,49; 95,03 % IZ: 0,33; 0,73; vrednost p = 0,0004) in celotno populacijo (IB-IIIA; 124 dogodkov OS [18 % dozorelost]; ROg = 0,49; 95,03 % IZ: 0,34; 0,70; vrednost p < 0,0001). Pri obeh populacijah mediana OS ni bila dosežena v nobeni skupini zdravljenja in 95 % IZ ni bilo mogoče izračunati. Mediani čas spremljanja OS pri vseh bolnikih je bil 59,9 meseca (populacija s stopnjo II-IIIA) in 60,4 meseca (populacija s stopnjo IB-IIIA) v skupini, ki je prejemala zdravilo TAGRISSO ter 56,2 meseca (populacija s stopnjo II-IIIA) in 59,4 meseca (populacija s stopnjo IB-IIIA) v skupini, ki je prejemala placebo.
Slika 1. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez ponovitve bolezni po oceni raziskovalca pri bolnikih s stadijem II-IIIA
Verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni
Zdravilo TAGRISSO (N = 233) Mediana NI
Placebo (N = 237) Mediana 19,6 meseca
Razmerje ogroženosti = 0,17 99,06 % IZ (0,11; 0,26)
Vrednost p < 0,0001
Zdravilo TAGRISSO Placebo
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo
TAGRISSO
Placebo
+ Krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju NI = ni mogoče izračunati.
Slika 2. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez ponovitve bolezni po oceni raziskovalca pri bolnikih s stadijem IB-IIIA (celotna populacija)
Zdravilo TAGRISSO (N = 339)
Verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni
Mediana NI
Placebo (N = 343) Mediana 27,5 meseca
Razmerje ogroženosti = 0,20 99,12 % IZ (0,14; 0,30)
Vrednost p < 0,0001
Zdravilo TAGRISSO Placebo
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo
TAGRISSO
Placebo
+ Krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju NI = ni mogoče izračunati.
Korist zdravila TAGRISSO pri DFS v primerjavi s placebom je bila konsistentna v vseh analiziranih vnaprej določenih podskupinah, vključno z etnično pripadnostjo, starostjo, spolom in vrsto mutacije EGFR (Ex19Del ali L858R).
Slika 3. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih s stadijem II-IIIA
Verjetnost celokupnega preživetja
Razmerje ogroženosti = 0,49 95,03 % IZ (0,33; 0,73)
Vrednost p 0,0004
Zdravilo TAGRISSO
Placebo
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo
TAGRISSO
Placebo
Čas od randomizacije (meseci)
+ Krnjeni bolniki.
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju
Slika 4. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih s stadijem IB-IIIA (celotna populacija)
Verjetnost celokupnega preživetja
Razmerje ogroženosti = 0,49 95,03 % IZ (0,34; 0,70)
Vrednost p < 0,0001
Zdravilo TAGRISSO Placebo
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo
TAGRISSO
Placebo
Čas od randomizacije (meseci)
+ Krnjeni bolniki.
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju
Raziskovalna analiza DFS v osrednjem živčnem sistemu (čas do ponovitve v osrednjem živčnem sistemu ali smrti) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo je pokazala razmerje ogroženosti 0,18 (95 % IZ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) za celotno populacijo (stadij IB-IIIA ).
Izidi po navedbi bolnikov (PRO – “patient reported outcomes”)
Z zdravjem povezana kakovost življenja (HRQL - health-related quality of life) v študiji ADAURA, je bila ocenjena z uporabo vprašalnika Short Form (36) Health Survey, različice 2 (SF-36v2). SF-36v2 so predložili pri 12 tednih, 24 tednih in nato vsakih 24 tednov glede na randomizacijo vse do zaključka ali prekinitve zdravljenja. Na splošno se je HRQL ohranila v obeh skupinah do 30 mesecev, pri čemer vsaj 70 % bolnikov v populaciji s stadijem II-IIIA ni doživelo klinično pomembnega poslabšanja fizične komponente SF-36 ali smrti (70 % za zdravilo TAGRISSO v primerjavi s 76 % za placebo) oziroma poslabšanja duševne komponente SF-36 ali smrti (70 % za zdravilo TAGRISSO v primerjavi z 71 % za placebo).
Lokalno napredovali, neoperabilni NSCLC s prisotno mutacijo EGFR - LAURA
Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO za zdravljenje bolnikov, ki so imeli lokalno napredovali, neoperabilni NSCLC s prisotno mutacijo EGFR in jim bolezen ni napredovala med definitivno kemoradioterapijo na podlagi platine ali po njej, so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (LAURA). Bolniki naj bi predvidoma prejemali sočasno kemoradioterapijo (CCRT) ali zaporedno kemoradioterapijo (SCRT), pri čemer naj bi bila vsaj 2 cikla ali 5 tedenskih odmerkov kemoterapije na podlagi platine ter skupni odmerek obsevanja 60 Gy ± 10 % (54 Gy do
66 Gy) zaključena ≤ 6 tednov pred randomizacijo. Zahtevano je bilo, da imajo vzorci bolnikovega
tumorskega tkiva delecijo eksona 19 EGFR ali mutacijo L858R eksona 21, ugotovljeno s centralnim ali lokalnim testiranjem z uporabo certificiranega/odobrenega testa.
Bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali ali na prejemanje 80 mg zdravila TAGRISSO peroralno enkrat na dan (n = 143) ali placeba (n = 73). Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno strategijo kemoradioterapije (CCRT ali SCRT), glede na stadij tumorja pred kemoradioterapijo (IIIA ali IIIB/IIIC) in glede na kitajsko kohorto. Bolniki so raziskovano zdravljenje nadaljevali do pojava intolerance na zdravljenje ali potrjenega napredovanja bolezni. Prehod s placeba na zdravilo TAGRISSO je bil dovoljen, ko je bolezen napredovala.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ocenjeno s slepim, neodvisnim centralnim pregledom (BICR). Dodatna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila OS in PFS v osrednjem živčevju (OŽ), ocenjena z nevroradiološkim BICR.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije v študiji so bile: mediana starost 63 let (razpon: od 36 do 84 let), 13 % starih ≥ 75 let, 61 % žensk, 82 % Azijcev, 14 % belcev in 70 % oseb, ki niso nikoli kadile. Izhodiščno stanje zmogljivosti po SZO je bilo 0 (51 %) ali 1 (49 %); 35 % bolnikov je imelo NSCLC v stadiju IIIA, 49 % v stadiju IIIB in 16 % v stadiju IIIC. Kar zadeva mutacije EGFR je bilo 54 % delecij eksona 19 in 45 % mutacij L858R eksona 21. Pred randomizacijo je 89 % bolnikov prejemalo CCRT in 11 % bolnikov SCRT. Vsi bolniki so prejemali kemoterapijo na podlagi platine (55 % kemoterapijo na podlagi karboplatina in 44 % kemoterapijo na podlagi cisplatina). Mediani skupni odmerek obsevanja je bil pri bolnikih v obeh skupinah 60 Gy.
Zdravljenje z zdravilom TAGRISSO po kemoradioterapiji na podlagi platine je izboljšalo PFS statistično značilno bolj kot placebo (56 % dozorelost; ROg = 0,16; 95 % IZ: 0,10; 0,24; p < 0,001; mediana 39,1 meseca z zdravilom TAGRISSO in 5,6 meseca s placebom).
Po protokolu so izhodiščno vsi bolniki opravili magnentnoresonančno slikanje (MR) možganov, vsi bolniki razen enega pa so imeli načrtovano MR slikanje možganov med zdravljenjem. V skupini z zdravilom TAGRISSO je imel ob nevroradiološkem pregledu nove lezije v OŽ manjši delež bolnikov kot v skupini s placebom (17/143 [12 %] v prvi in 26/73 [36 %] v drugi).
V času vmesne analize OS (datum zamejitve podatkov: 05. januar 2024) statistična značilnost ni bila dosežena. Petdeset od 62 bolnikov (80,6 %) v skupini s placebom je bilo po napredovanju bolezni, potrjenem z BICR, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO.
Rezultati učinkovitosti v študiji LAURA so povzeti v preglednici 4 in Kaplan-Meierjeva krivulja PFS je prikazana na sliki 5.
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti v študiji LAURA
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO(N = 143) | Placebo(N = 73) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni a | ||
| Število (%) dogodkov | 57 (40) | 63 (86) |
| Mediano PFS, meseci (95 % IZ) | 39,1 (31,5; NI) | 5,6 (3,7; 7,4) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,16 (0,10; 0,24); p < 0,001 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število (%) smrti | 28 (20) | 15 (21) |
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO(N = 143) | Placebo(N = 73) |
| Mediano OS, meseci (95 % IZ) | 54,0 (46,5; NI) | NI (42,1; NI) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,81 (0,42; 1,56); p = 0,530a | |
ROg = razmerje ogroženost, IZ = interval zaupanja, NI = ni izračunljivo. Rezultati PFS po oceni BICR.
Mediani čas spremljanja PFS pri vseh bolnikih je bil 22,0 mesecev v skupini z zdravilom TAGRISSO in 5,6 meseca v skupini s placebom.
a S korekcijo za vmesno analizo (20 % zrelost) je bila za statistično značilnost potrebna vrednost p < 0,000036.
Slika 5. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po oceni BICR v študiji
LAURA
Zdravilo TAGRISSO (N = 143)
Mediana 39,1 meseca
Placebo (N = 73) Mediana 5,6 meseca
Razmerje ogroženosti
= 0,16
95 % IZ (0,10; 0,24)
Vrednost p < 0,001
Verjetnost preživetja brez napredovanja
Zdravilo TAGRISSO Placebo
Število izpostavljenih tveganju
Zdravilo TAGRISSO Placebo
+ Krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Vrednosti na dnu slike označujejo število bolnikov, izpostavljenih tveganju.
Predhodno nezdravljen lokalno napredovali ali metastatski NSCLC, pozitiven za mutacijo EGFR
FLAURA - monoterapija
Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR, neprimernim za kurativno operacijo ali obsevanje, ali z metastatskim NSCLC, ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja za napredovalo bolezen, so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino kontrolirani študiji (FLAURA). Vzorci bolnikovega tumorskega tkiva so morali imeti eno od dveh pogostih mutacij EGFR, za kateri je znano, da sta povezani z občutljivostjo za EGFR TKI (Ex19del ali L858R); kar je bilo ugotovljeno z lokalnim ali centralnim testiranjem.
Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje zdravila TAGRISSO (n = 279, 80 mg peroralno enkrat na dan) ali primerjalnega EGFR TKI (n = 277, gefitinib 250 mg peroralno enkrat na dan ali erlotinib 150 mg peroralno enkrat na dan). Randomizacija je bila stratificirana glede na tip mutacije EGFR (Ex19del ali L858R) in glede na etnično pripadnost (azijska ali neazijska). Bolniki so
prejemali študijsko zdravljenje, dokler se ni pojavilo neprenašanje zdravljenja ali dokler raziskovalec ni ugotovil, da zdravljenje bolniku klinično ne koristi več. Bolnikom, ki so prejemali primerjalni EGFR TKI, je bil po napredovanju bolezni dovoljen prehod na odprto uporabo zdravila TAGRISSO, če so imeli pozitiven izvid testiranja tumorskih vzorcev za mutacijo T790M. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil PFS po raziskovalčevi oceni.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije v študiji so bile: mediana starost 64 let (razpon od 26 do 93 let), starost ≥ 75 let (14 %), ženske (63 %), belci (36 %), Azijci (62 %), nikoli kadilci (64 %), stanje zmogljivosti po WHO 0 ali 1 (100 %), metastatska bolezen kosti (36 %), ekstratorakalne visceralne metastaze (35 %), metastaze v osrednjem živčevju (CNS - “central nervous system”) (21 %, ugotovljeno z mestom CNS lezije izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS).
Zdravilo TAGRISSO je doseglo klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) v primerjavi s primerjalnim EGFR TKI (mediana 18,9 mesecev oziroma 10,2 meseca, ROg = 0,46; 95 % IZ: 0,37; 0,57; p < 0,0001). Rezultati učinkovitosti po raziskovalčevi oceni iz študije FLAURA so povzeti v preglednici 5 in Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana na sliki 6. Končna analiza OS (58 % dozorelost) je pri bolnikih, randomiziranih na zdravilo TAGRISSO, pokazala statistično značilno izboljšanje (ROg 0,799;
95,05 % IZ: 0,641; 0,997) in klinično pomembno daljše mediano preživetje v primerjavi z bolniki, ki so prejemali primerjalni EGFR TKI (preglednica 5 in slika 7). Po 12, 18, 24 in 36 mesecih je bil delež živih v skupini z zdravilom TAGRISSO večji (89 % po 12 mesecih, 81 % po 18 mesecih, 74 % po
24 mesecih in 54 % po 36 mesecih) kot v skupini, ki je prejemala primerjalni EGRF TKI (83 % po 12 mesecih, 71 % po 18 mesecih, 59 % po 24 mesecih in 44 % po 36 mesecih). Analiza opazovanih dogodkov po napredovanju je pokazala, da se je korist za preživetje brez napredovanja bolezni ohranila med nadaljnjimi linijami zdravljenja.
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti v študiji FLAURA po oceni raziskovalca
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO (N = 279) | Primerjalni EGFR TKI (gefitinib ali erlotinib) (N = 277) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število dogodkov (62 % dozorelost) | 136 (49) | 206 (74) |
| Mediana PFS, meseci (95 % IZ) | 18,9 (15,2; 21,4) | 10,2 (9,6; 11,1) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,46 (0,37; 0,57), p < 0,0001 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti (58 % dozorelost) | 155 (56) | 166 (60) |
| Mediano OS, meseci (95 % IZ) | 38,6 (34,5; 41,8) | 31,8 (26,6; 36,0) |
| ROg (95,05 % IZ), vrednost p | 0,799 (0,641; 0,997), p = 0,0462a | |
| Objektivni delež odziva*b | ||
| Število odzivov (n), delež odziva (95 % IZ) | 22380 % (75, 85) | 21076 % (70, 81) |
| Razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p | 1,3 (0,9; 1,9), p = 0,2421 | |
| Trajanje odziva (DoR)* | ||
| Mediana DoR, meseci (95 % IZ) | 17,2 (13,8; 22,0) | 8,5 (7,3; 9,8) |
| Drugo PFS po začetku prvega naslednjega zdravljenja (PFS2) | ||
| Število bolnikov z drugim napredovanjem (%) | 73 (26) | 106 (38) |
| Mediano PFS2, meseci (95 % IZ) | NI (23,7; NI) | 20,0 (18,0; NI) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,58 (0,44; 0,78), p = 0,0004 | |
| Čas od randomizacije do prvega naslednjega zdravljenja ali smrti (TFST) | ||
| Število bolnikov, ki so prejeli prvo nadaljnje zdravljenje ali so umrli (%) | 115 (41) | 175 (63) |
| Mediani TFST, meseci (95 % IZ) | 23,5 (22,0; NI) | 13,8 (12,3; 15,7) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,51 (0,40; 0,64), p < 0,0001 | |
| Čas od randomizacije do drugega naslednjega zdravljenja ali smrti (TSST) | ||
| Število bolnikov, ki so prejeli drugo nadaljnje zdravljenje ali so umrli (%) | 75 (27) | 110 (40) |
| Mediani TSST, meseci (95 % IZ) | NI (NI, NI) | 25,9 (20,0; NI) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,60 (0,45; 0,80), p = 0,0005 | |
ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni mogoče izračunati.
Rezultati PFS, ORR, DoR in PFS2 temeljijo na oceni raziskovalca na podlagi RECIST.
*Na podlagi nepotrjenega odziva.
Mediani čas spremljanja je bil 15,0 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO, in 9,7 meseca pri bolnikih, ki so prejemali primerjalni EGFR TKI.
Mediani čas preživetja med spremljanjem je bil 35,8 meseca pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO, in 27,0 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali primerjalni EGFR TKI.
Rezultati PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST in TSST so z DZP 12. junij 2017. Rezultati OS so z DZP 25. junij 2019.
ROg < 1 je v korist zdravila TAGRISSO, razmerje obetov > 1 je v korist zdravila TAGRISSO.
a S korekcijo za vmesno analizo (25 % dozorelost) je bila za statistično značilnost potrebna vrednost p < 0,0495.
b Rezultati ORR po BICR so se skladali s tistimi po oceni raziskovalca; ORR po oceni BICR je bilo 78 % (95 % IZ: 73, 83) z zdravilom TAGRISSO in 70 (95 % IZ: 65, 76) s primerjalnim EGFR TKI.
Slika 6. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca v študiji FLAURA
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
zdravilo TAGRISSO (N = 279) Mediano 18,9 meseca
Standardno zdravljenje (N = 277) Mediano 10,2 meseca
Razmerje ogroženosti = 0,46 95 % IZ (0,37; 0,57)
Vrednost p < 0,0001
zdravilo TAGRISSO standardno zdravljenje
Število izpostavljenih tveganju zdravilo TAGRISSO
Čas od randomizacije (meseci)
standardno zdravljenje
+ Krnjeni bolniki.
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju
Slika 7. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji FLAURA
zdravilo TAGRISSO (N = 279) Mediano 38,6 meseca
Standardno zdravljenje (N = 277) Mediano 31,8 meseca
Verjetnost celokupnega preživetja
Razmerje ogroženosti = 0,799 95,05 % IZ (0,641; 0,997)
Vrednost p 0,0462
zdravilo TAGRISSO standardno zdravljenje
Število izpostavljenih tveganju zdravilo
TAGRISSO
standardno zdravljenje
+ krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju.
Korist zdravila TAGRISSO na PFS je bila v primerjavi s primerjalnim EGFR TKI dosledna v vseh vnaprej določenih analiziranih podskupinah, vključno z etnično pripadnostjo, starostjo, spolom, anamnezo kajenja, stanjem metastaz v CNS ob vstopu v študijo ter tipom mutacije EGFR (delecija eksona 19 ali L858R).
Podatki o učinkovitosti pri metastazah v osrednjem živčevju (CNS) v študiji FLAURA
Za randomizacijo v študiji FLAURA so bili primerni bolniki z metastazami v CNS, ki niso zahtevale uporabe steroidov, če so imeli stabilno nevrološko stanje vsaj dva tedna po dokončanju definitivnega zdravljenja in steroidov. Od 556 bolnikov jih je 200 imelo na voljo izhodiščne posnetke možganov. Na podlagi ocene slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR - Blinded Independent Central Review) teh posnetkov je bila oblikovana podskupina 128/556 (23 %) bolnikov z metastazami v CNS; ti podatki so povzeti v preglednici 6. Učinkovitost v CNS je v študiji FLAURA po merilih RECIST v1.1 pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v CNS
(ROg = 0,48; 95 % IZ 0,26; 0,86; p = 0,014).
Preglednica 6. Učinkovitost v CNS po BICR pri bolnikih, ki so imeli v študiji FLAURA na izhodiščnih posnetkih možganov metastaze v CNS
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSON = 61 | Primerjalni EGFR TKI(gefitinib ali erlotinib)N = 67 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni v CNSa | ||
| Število dogodkov (%) | 18 (30) | 30 (45) |
| Mediana CNS PFS, meseci (95 % IZ) | NI (16,5; NI) | 13,9 (8,3; NI) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,48 (0,26; 0,86), p = 0,014 | |
| Brez napredovanja v CNS in živi po 6 mesecih (%) (95 % IZ) | 87 (74, 94) | 71 (57, 81) |
| Brez napredovanja v CNS in živi po 12 mesecih (%) (95 % IZ) | 77 (62, 86) | 56 (42, 68) |
ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni mogoče izračunati.
ROg < 1 je v korist zdravila TAGRISSO, razmerje obetov > 1 je v korist zdravila TAGRISSO.
a Preživetje brez napredovanja bolezni v CNS, določeno z BICR CNS na podlagi meril RECIST v1.1 (izhodiščno merljive in nemerljive lezije v CNS po BICR), n = 61 za zdravilo TAGRISSO in n = 67 za primerjalni EGFR TKI; odzivi so nepotrjeni.
V študiji FLAURA je bila izvedena vnaprej opredeljena analiza PFS podskupin glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo (ugotovljeno z mestom lezije v CNS izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS); krivulje so prikazane na sliki 8. Ne glede na stanje lezij v CNS ob vstopu v študijo je bila pri bolnikih v skupini z zdravilom TAGRISSO ugotovljena korist glede učinkovitosti v primerjavi s skupino s primerjalnim EGFR TKI; v skupini z zdravilom TAGRISSO je bilo manj bolnikov z novimi lezijami v CNS kot v skupini s primerjalnim EGFR TKI (TAGRISSO 11/279 [3,9 %], primerjalni EGFR TKI 34/277
[12,3 %]). V podskupini bolnikov, ki izhodiščno niso imeli lezij v CNS, je bilo v skupini z zdravilom TAGRISSO manj novih lezij v CNS kot v skupini s primerjalnim EGFR TKI (7/226 [3,1 %] v prvi in 15/214 [7,0 %] v drugi).
Slika 8. Celotno PFS po raziskovalčevi oceni glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo,
Kaplan-Meierjev prikaz (celotni nabor za analizo) v študiji FLAURA
Metastaze v CNS = Ne
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
zdravilo TAGRISSO (N = 226) Mediano 19,1 meseca
Metastaze v CNS = Da
zdravilo TAGRISSO (N = 53) Mediano 15,2 meseca
Standardno zdravljenje (N = 214) Standardno zdravljenje (N = 63)
Mediano 10,9 meseca
Razmerje ogroženosti = 0,46 95 % IZ (0,36; 0,59)
Vrednost p < 0,0001
Mediano 9,6 meseca
Razmerje ogroženosti = 0,47 95 % IZ (0,30; 0,74)
Vrednost p 0,0009
-
Metastaze v CNS ob vstopu = Ne: zdravilo TAGRISSO
-
Metastaze v CNS ob vstopu = Ne: standardno zdravljenje
-
Metastaze v CNS ob vstopu = Da: zdravilo TAGRISSO
-
Metastaze v CNS ob vstopu = Da: standardno zdravljenje
Število izpostavljenih tveganju 1.
2.
3.
4.
+ krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Števila pod sliko prikazujejo število oseb, izpostavljenih tveganju.
Izidi po navedbi bolnikov (PRO – “patient-reported outcomes”)
Simptomi po navedbi bolnikov in z zdravjem povezana kakovost življenja (HRQL – health related quality of life) so bili evidentirani elektronsko z uporabo EORTC QLQ-C30 in njegovega modula za raka pljuč (EORTC QLQ-LC13). LC13 so uvodoma uporabljali enkrat na teden prvih 6 tednov in nato na tri tedne pred napredovanjem in po njem. C30 so ocenili na 6 tednov pred napredovanjem in po njem. Izhodiščno med skupino z zdravilom TAGRISSO in skupino s primerjalnim EGFR TKI (gefitinib ali erlotinib) ni bilo razlik v simptomih, funkciji ali z zdravjem povezani kakovosti življenja po navedbi bolnikov. Sodelovanje bolnikov je bilo v prvih 9 mesecih na splošno visoko (≥ 70 %) in v obeh skupinah podobno.
Analiza ključnih simptomov raka pljuč
Podatki, zbrani od izhodišča do 9. meseca, so pokazali v skupini z zdravilom TAGRISSO in skupini s primerjalnim EGFR TKI podobno izboljšanje petih vnaprej določenih primarnih simptomov po navedbi bolnikov (kašelj, dispneja, bolečine v prsih, utrujenost in izguba apetita); izboljšanje kašlja je doseglo določeno klinično pomembno mejo. Do 9. meseca med skupino z zdravilom TAGRISSO in skupino s primerjalnim EGFR TKI ni bilo klinično pomembnih razlik v simptomih po navedbi bolnikov (ocenjeno z razliko ≥ 10 točk).
Analiza izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesnega delovanja
Obe skupini sta poročali o podobnem izboljšanju na večini funkcijskih področij in v splošnem zdravstvenem stanju/z zdravjem povezani kakovosti življenja; to kaže, da se je celotno zdravstveno stanje bolnikov izboljšalo. Do 9. meseca med skupino z zdravilom TAGRISSO in skupino s
primerjalnim EGFR TKI ni bilo klinično pomembnih razlik v funkciji ali z zdravjem povezani kakovosti življenja.
Študija FLAURA2 - kombinirano zdravljenje
Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo EGFR, ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja za napredovalo bolezen, so dokazali v randomizirani, odprti, z učinkovino kontrolirani študiji (FLAURA2). Vzorci bolnikovega tumorskega tkiva so morali imeti eno od dveh pogostih mutacij EGFR, za kateri je znano, da sta povezani z občutljivostjo za EGFR TKI (Ex19del ali L858R); kar je bilo ugotovljeno z lokalnim ali centralnim testiranjem.
Bolnike so (v razmerju 1:1) randomizirali v eno od dveh terapevtskih skupin:
-
Zdravilo TAGRISSO (80 mg) peroralno enkrat na dan s pemetreksedom (500 mg/m2) ter cisplatin (75 mg/m2) ali karboplatinom (AUC5) po raziskovalčevi izbiri, in sicer intravensko 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla 4 cikle, in nato zdravilo TAGRISSO (80 mg) peroralno enkrat na dan in pemetreksed (500 mg/m2) intravensko na 3 tedne (n = 279)
-
Zdravilo TAGRISSO (80 mg) peroralno enkrat na dan (n = 278)
Randomizacija je bila stratificirana glede na raso (kitajska/azijska, nekitajska/azijska ali ne-azijska), stanje zmogljivost po SZO (0 ali 1) in metodo testiranja tkiva (centralno ali lokalno). Bolniki so prejemali študijsko zdravljenje, dokler se ni pojavilo neprenašanje zdravljenja ali dokler raziskovalec ni ugotovil, da zdravljenje bolniku klinično ne koristi več.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil PFS po raziskovalčevi oceni na podlagi meril RECIST 1.1, ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti pa je bilo OS.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije v študiji so bile: mediana starost 61 let (razpon: 26 – 85 let), starost ≥ 75 let (8 %), ženske (61 %), Azijci (64 %), belci (28 %), nikdar kadilci (66 %). Izhodiščno stanje zmogljivosti 0 po SZO je imelo 37 % bolnikov in stanje zmogljivosti 1 63 % bolnikov; 98,7 % je imelo pretežno adenokarcinomsko histologijo. Med bolniki z metastatsko boleznijo jih je 49 % imelo metastatsko bolezen kosti, 53 % jih je imelo ekstra-torakalne metastaze in 20 % metastaze v jetrih. Enainštirideset odstotkov (41 %) je imelo metastaze v osrednjem živčevju (OŽ) (kot jih je ugotovil raziskovalec na podlagi izhodišča mesta lezij v OŽ, zdravstvene anamneze in/ali predhodne operacije in/ali predhodne radioterapije metastaz v OŽ). Glede tipa tumorske mutacije EGFR ob randomizaciji je imelo 60,5 % delecije eksona 19 in 38,2 % ekson 21 L858R;
0,7 % bolnikov je imelo tumorje, ki so imeli tako delecijo eksona 19 kot ekson 21 L858R.
Zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine je v primerjavi z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO statistično značilno izboljšalo preživetja brez napredovanja bolezni. Koristi za PFS so se skladale v vseh analiziranih podskupinah. Končna analiza OS je pokazala statistično pomembno izboljšanje OS pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, v primerjavi s skupino, ki je prejemala monoterapijo z zdravilom TAGRISSO.
Rezultati učinkovitosti v študiji FLAURA2 po raziskovalčevi oceni so povzeti v preglednici 7, Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana na sliki 9, Kaplan-Meierjeva krivulja za celokupno preživetje pa na sliki 10.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti v študiji FLAURA2 po oceni raziskovalca
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine (N = 279) | Zdravilo TAGRISSO(N = 278) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število (%) dogodkov | 120 (43) | 166 (60) |
| Mediano PFS, meseci (95 % IZ)a | 25,5 (24,7; NI) | 16,7 (14,1; 21,3) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,62 (0,49; 0,79), p < 0,0001 | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število (%) smrti | 144 (52) | 171 (62) |
| Mediano OS, meseci (95 % IZ) | 47,5 (41,0; NI) | 37,6 (33,2; 43,2) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,77 (0,61; 0,96), p = 0,0202b | |
ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni izračunljivo Rezultati PFS temeljijo na oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST.
Mediani čas spremljanja preživetja brez napredovanja bolezni pri vseh bolnikih je bil 19,5 meseca v skupini z zdravilom TAGRISSO s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine ter 16,5 meseca v skupini z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO.
Rezultati PFS so z DZP 03. april 2023 (51-odstotna dozorelost). Rezultati OS so z DZP 12. junij 2025 (57-odstotna dozorelost).
a Rezultati PFS po oceni BICR so se skladali z oceno po navedbi raziskovalca.
b Ob upoštevanju vmesnih analiz je bila za doseganje statistične značilnosti pri končni OS analizi potrebna vrednost p < 0,04953.
Slika 9. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni v študiji FLAURA2
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
Zdravilo TAGRISSO + kemoterapija Zdravilo TAGRISSO
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo TAGRISSO + kemoterapija
Zdravilo TAGRISSO
+ Krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
Kemoterapija = pemetreksed in kemoterapija na podlagi platine Vrednosti na dnu slike pomenijo število oseb, izpostavljenih tveganju.
Slika 10. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji FLAURA2
Verjetnost celokupnega preživetja
Zdravilo TAGRISSO + kemoterapija Zdravilo TAGRISSO
Število izpostavljenih tveganju Zdravilo TAGRISSO + kemoterapija
Zdravilo TAGRISSO
+ Krnjeni bolniki.
Čas od randomizacije (meseci)
kemoterapija = pemetreksed in kemoterapija na podlagi platine Vrednosti na dnu slike pomenijo število oseb, izpostavljenih tveganju.
Podatki o učinkovitosti pri metastazah v osrednjem živčevju (OŽ) v študiji FLAURA2
Za randomizacijo v študiji FLAURA2 so bili primerni bolniki z asimptomatskimi metastazami v osrednjem živčevju, ki niso zahtevale uporabe steroidov, če so imeli stabilno nevrološko stanje vsaj dva tedna po dokončanju definitivnega zdravljenja in steroidov. Za vse bolnike so bili na voljo izhodiščni posnetki možganov. Na podlagi ocene BICR teh slikanj po prilagojenih merilih RECIST je bila ena podskupina 222/557 (40 %) bolnikov z merljivimi in/ali nemerljivimi lezijami v osrednjem živčevju (cFAS) in druga podskupina 78/557 (14 %) bolnikov z merljivimi lezijami v osrednjem živčevju (cEFR). Na podlagi eksplorativne analize je bil delež odziva v osrednjem živčevju v obeh terapevtskih skupinah > 65 %; delež je bil z zdravilom TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine večji (59,3 % bolnikov) kot z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO (43,3 % bolnikov). V skupini z zdravilom TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine mediano DoR ni bilo dosežen, v skupini z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO pa je bilo mediano DoR 26,2 meseca. V podskupini cEFR je imelo popoln odziv v osrednjem živčevju 47,5 % bolnikov v skupini z zdravilom TAGRISSO v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine in 15,8 % bolnikov v skupini z monoterapijo z zdravilom TAGRISSO.
Predhodno zdravljeni bolniki z NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M – AURA3
Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z EGFR TKI ali po njem, so dokazali v randomizirani, odprti, z učinkovino kontrolirani študiji III. faze (AURA3). Vsi bolniki so morali imeti NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR T790M, ugotovljeno s testom cobas za odkrivanje mutacij EGFR, opravljenem v centralnem laboratoriju pred randomizacijo. Stanje mutacije T790M so ocenili tudi s ctDNA, pridobljeno iz vzorca plazme, odvzetega med presejanjem. Primarni izid učinkovitosti je bilo PFS po raziskovalčevi oceni. Dodatne
mere učinkovitosti so obsegale objektivni delež odziva (ORR - “objective response rate”), trajanje odziva (DoR - “duration of response”) in OS po raziskovalčevi oceni.
Bolnike so v razmerju 2:1 (zdravilo TAGRISSO: dvojna kemoterapija na podlagi platine) randomizirali na prejemanje zdravila TAGRISSO (n = 279) ali dvojne kemoterapije na podlagi platine (n = 140). Randomizacija je bila stratificirana po etnični pripadnosti (azijsko in neazijsko poreklo).
Bolniki v skupini z zdravilom TAGRISSO so prejemali 80 mg zdravila TAGRISSO peroralno enkrat na dan, dokler se ni pojavilo neprenašanje zdravljenja ali dokler raziskovalec ni ugotovil, da zdravljenje bolniku klinično ne koristi več. Kemoterapija je obsegala pemetreksed 500 mg/m2 s karboplatinom vrednost AUC5 ali pemetreksed 500 mg/m2 s cisplatinom 75 mg/m2 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa in do 6 ciklusov. Bolniki, pri katerih bolezen po štirih ciklusih kemoterapije na podlagi platine ni napredovala, so lahko prejeli vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom
(pemetreksed 500 mg/m2 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa). Preiskovanci v skupini s kemoterapijo, ki se jim je pojavilo objektivno radiološko napredovanje (po raziskovalčevi oceni in potrjeno z neodvisnim centralnim pregledom slik), so imeli možnost, da začnejo zdravljenje z zdravilom TAGRISSO.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije v študiji so bile: mediana starost 62 let, starost ≥ 75 let (15 %), ženske (64 %), belci (32 %), Azijci (65 %), nikdar kadilci (68 %), stanje zmogljivosti po Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO) 0 ali 1 (100 %). Štiriinpetdeset odstotkov (54 %) bolnikov je imelo visceralne metastaze zunaj prsnega koša, vključno s 34 % z metastazami v osrednjem živčevju (CNS) (ugotovljenih z mestom lezije CNS izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS) in 23 % z metastazami v jetrih. Dvainštirideset odstotkov (42 %) bolnikov je imelo metastatsko bolezen kosti.
Študija AURA3 je pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo. Rezultati učinkovitosti po raziskovalčevi oceni iz študije AURA3 so povzeti v preglednici 8 in Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana na sliki 11. Končna analiza celokupnega preživetja (OS) ni pokazala statistično značilne razlike med študijskima skupinama.
Preglednica 8. Rezultati učinkovitosti v študiji AURA3 po oceni raziskovalca
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO (N = 279) | Kemoterapija (pemetreksed/cisplatin ali pemetreksed/karboplatin)(N = 140) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | ||
| Število dogodkov (% dozorelosti) | 140 (50) | 110 (79) |
| Mediana PFS, meseci (95 % IZ) | 10,1 (8,3; 12,3) | 4,4 (4,2; 5,6) |
| ROg (95 % IZ), vrednost p | 0,30 (0,23; 0,41), p < 0,001 | |
| Celokupno preživetje (OS)a | ||
| Število smrti (% dozorelosti) | 188 (67,4) | 93 (66,4) |
| Mediano celokupno preživetje, meseci (95 % IZ) | 26,8 (23,5; 31,5) | 22,5 (20,2; 28,8) |
| ROg (95,56 % IZ), vrednost p | 0,87 (0,67; 1,13), p = 0,277 | |
| Objektivni delež odzivab | ||
| Število odzivov, delež odziva (95 % IZ) | 19771 % (65; 76) | 4431 % (24; 40) |
| Razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p | 5,4 (3,5; 8,5), p < 0,001 | |
| Trajanje odziva (DoR)b | ||
| Mediana DoR, meseci (95 % IZ) | 9,7 (8,3; 11,6) | 4,1 (3,0; 5,6) |
ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni izračunljivo, OS = celokupno preživetje. Vsi rezultati učinkovitosti temeljijo na oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST.
a Končna analiza celokupnega preživetja je bila opravljena pri 67 % zrelosti. Interval zaupanja za razmerje ogroženosti je bil prilagojen glede na predhodne vmesne analize. Celokupna analiza ni bila prilagojena za morebitne moteče učinke navzkrižnega prehoda (99 [71 %] bolnikov v skupini s kemoterapijo je pozneje prejemalo osimertinib).
b Rezultati ORR in DoR po raziskovalčevi oceni so bile skladne z rezultati na podlagi BICR; ORR na podlagi BICR je bil 64,9 % [95 % IZ: 59,0; 70,5] z osimertinibom in 34,3 % [95 % IZ: 25,6; 42,8] s kemoterapijo; DoR na podlagi BICR je bil
11,2 meseca (95 % IZ: 8,3; NI) z osimertinibom in 3,1 meseca (95 % IZ: 2,9; 4,3) s kemoterapijo.
Slika 11. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca v študiji AURA3
Analiza senzitivnosti PFS, opravljena z BICR, je pokazala mediano vrednost PFS 11,0 mesecev z zdravilom TAGRISSO in 4,2 meseca s kemoterapijo. Ta analiza je pokazala učinek zdravljenja (ROg 0,28; 95 % IZ: 0,20; 0,38), ki se je skladal z raziskovalčevo oceno.
Klinično pomembno izboljšanje PFS z razmerji ogroženosti (ROg) manj kot 0,50 v korist bolnikov, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo so ugotovili v
vseh vnaprej določenih analiziranih podskupinah, vključno z etnično pripadnostjo, starostjo, spolom, anamnezo kajenja in mutacijo EGFR (delecija eksona 19 in L858R).
Podatki o učinkovitosti pri metastazah v osrednjem živčevju (CNS) v študiji AURA3
Za randomizacijo v študiji so bili primerni bolniki z asimptomatskimi, stabilnimi metastazami v možganih, ki niso potrebovali steroidov vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja v študiji. Ocena učinkovitosti v CNS z BICR in uporabo meril RECIST v1.1 v podskupini 116/419 (28 %) bolnikov z ugotovljenimi metastazami v CNS na izhodiščnem slikanju možganov je povzeta v preglednici 9.
Preglednica 9. Učinkovitost v CNS po BICR pri bolnikih, ki so imeli v študiji AURA3 na izhodiščnih posnetkih možganov metastaze v CNS
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo TAGRISSO | Kemoterapija(pemetreksed/cisplatin ali pemetreksed/karboplatin) |
| Objektivni delež odziva v CNSa | ||
| Delež odziva v CNS, % (n/N) | 70 % (21/30) | 31 % (5/16) |
| (95 % IZ) | (51; 85) | (11 %; 59 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ); vrednost p | 5,1 (1,4; 21); p = 0,015 | |
| Trajanje odziva v CNSb | ||
| Mediana CNS DoR, meseci (95 % IZ) | 8,9 (4,3; NI) | 5,7 (NI; NI) |
| Delež nadzora nad boleznijo v CNS | ||
| Delež nadzora nad boleznijo v CNS, % (n/N) | 87 % (65/75) | 68 % (28/41) |
| (95 % IZ) | (77; 93) | (52; 82) |
| Razmerje obetov (95 % IZ); vrednost p | 3 (1,2; 7,9); p = 0,021 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni v CNSc | N = 75 | N = 41 |
| Število dogodkov (% dozorelosti) | 19 (25) | 16 (39) |
| Mediana CNS PFS, meseci (95 % IZ) | 11,7 (10; NI) | 5,6 (4,2; 9,7) |
| ROg (95 % IZ); vrednost p | 0,32 (0.15; 0,69); p = 0,004 | |
a Objektivni delež odziva v CNS in trajanje odziva, določena z BICR v CNS na podlagi meril RECIST v1.1 v populaciji, ocenljivi glede odziva (izhodiščno merljive lezije v CNS po BICR), n = 30 za zdravilo TAGRISSO in n = 16 za kemoterapijo.
b Le na podlagi bolnikov z odzivom; DoR je bilo opredeljeno kot čas od datuma prvega dokumentiranega odziva (popoln odziv ali delni odziv) do napredovanja ali smrti; DCR je bilo opredeljeno kot delež bolnikov z odzivom (popoln odziv ali delni odziv) ali stabilno boleznijo ≥ 6 tednov.
c Preživetje brez napredovanja bolezni v CNS, določeno z BICR v CNS na podlagi meril RECIST v1.1 v polnem naboru populacije za analizo (izhodiščno merljive in nemerljive lezije v CNS po BICR), n = 75 za zdravilo TAGRISSO in n = 41 za kemoterapijo.
Razmerje ogroženosti < 1 je v korist zdravila TAGRISSO.
V študiji AURA3 je bila izvedena vnaprej opredeljena analiza PFS podskupin glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo; krivulje so prikazane na sliki 12.
Slika 12. Celotno PFS po raziskovalčevi oceni glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo, Kaplan-Meierjev prikaz (celotni nabor za analizo) v študiji AURA3
Študija AURA3 je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS za bolnike, zdravljene z zdravilom TAGRISSO kot tiste, zdravljene s kemoterapijo, ne glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo.
Izidi po navedbi bolnikov (PRO)
Simptomi po navedbi bolnikov in HRQL so bili evidentirani elektronsko z uporabo EORTC QLQ-C30 in njegovega modula za raka pljuč (EORTC QLQ-LC13). LC13 so uvodoma uporabljali enkrat na teden prvih 6 tednov in nato vsake tri tedne pred napredovanjem in po njem. C30 so ocenili na vsakih 6 tednov pred napredovanjem in po njem.
Analiza ključnih simptomov pljučnega raka
Zdravilo TAGRISSO je v primerjavi s kemoterapijo izboljšalo simptome raka pljuč po navedbi bolnikov, in sicer je med celotnim obdobjem od randomizacije do 6 mesecev v primerjavi s kemoterapijo doseglo statistično značilno razliko povprečne spremembe od izhodišča za 5 vnaprej določenih primarnih simptomov PRO (izguba apetita, kašelj, bolečine v prsih, dispneja in utrujenost), kot prikazuje preglednica 10.
Preglednica 10. Mešani model s ponavljajočimi se meritvami – Ključni simptomi raka pljuč –
povprečna sprememba od izhodišča z zdravilom TAGRISSO v primerjavi s kemoterapijo
| Izguba apetita | Kašelj | Bolečina v prsih | Dispneja | Utrujenost | ||||||
| Skupine | Zdravilo TAGRISSO (279) | Kemote rapija (140) | Zdravilo TAGRISSO (279) | Kemote rapija (140) | Zdravilo TAGRISSO (279) | Kemote rapija (140) | Zdravilo TAGRISSO (279) | Kemote rapija (140) | Zdravilo TAGRISSO (279) | Kemote rapija (140) |
| N | 239 | 97 | 228 | 113 | 228 | 113 | 228 | 113 | 239 | 97 |
| Prilag.povpr. | -5,51 | 2,73 | -12,22 | -6,69 | -5,15 | 0,22 | -5,61 | 1,48 | -5,68 | 4,71 |
| Ocenjenarazlika (95 % IZ) | -8,24(-12,88; 3,60) | -5,53(-8,89; -2,17) | -5,36(-8,20; -2,53) | -7,09(-9,86; -4,33) | -10,39(-14,55; -6,23) | |||||
| Vrednostp | p < 0,001 | p = 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 | |||||
Prilagojeno povprečje in ocenjene razlike, dobljene z analizo z mešanim modelom s ponavljajočimi se meritvami. Model je vključil bolnika, zdravljenje, obisk, interakcijo zdravljenja in obiska, izhodiščno oceno simptomov ter interakcijo izhodiščne ocene simptomov in obiska; uporabljena je bila nestrukturirana kovariančna matrika.
Analiza izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesnega delovanja
Bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO so imeli v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo značilno večjo možnost, da med raziskavo dosežejo klinično pomembno izboljšanje
≥ 10 točk na globalni lestvici zdravstvenega stanja in telesnega delovanja vprašalnika EORTC-C30. Razmerje obetov (RO) za splošno zdravstveno stanje: 2,11 (95 % IZ 1,24; 3,67; p = 0,007), RO za telesno delovanje 2,79 (95 % IZ 1,50; 5,46; p = 0,002).
Predhodno zdravljeni bolniki z NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M – AURAex in AURA2
Pri bolnikih z rakom pljuč in pozitivno mutacijo T790M EGFR, pri katerih je bolezen napredovala med enim ali več predhodnih sistemskih zdravljenj (vključno z EGFR TKI), so izvedli dve odprti klinični študiji z enim samim krakom (eno samo skupino): AURAex (kohorta v podaljšani študiji
II. faze (n = 201)) in AURA2 (n = 210). Vsi bolniki so morali imeti NSCLC, pozitiven za mutacijo T790M EGFR, ugotovljen s testom cobas za odkrivanje mutacij EGFR, opravljenim v centralnem laboratoriju pred začetkom zdravljenja. Stanje mutacije T790M so ocenili tudi retrospektivno s ctDNA, pridobljeno iz vzorca plazme, odvzetega med presejanjem. Vsi bolniki so prejemali zdravilo TAGRISSO v odmerku 80 mg enkrat na dan. Primarno merilo izida učinkovitosti v teh dveh študijah je bil objektivni delež odziva ORR po merilih RECIST v1.1, kot je bil ocenjen z BICR. Sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala DoR in PFS.
Izhodiščne značilnosti skupne študijske populacije (AURAex in AURA2) so bile: mediana starost 63 let, 13 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let, 68 % žensk, 36 % belcev, 60 % Azijcev. Vsi bolniki so prejeli vsaj eno predhodno linijo zdravljenja. Enaintrideset odstotkov (31 %) (n = 129) je prejelo 1 predhodno linijo zdravljenja (le zdravljenje z EGFR-TKI) in 69 % (n = 282) jih je prejelo 2 ali več predhodnih linij. Dvainsedemdeset odstotkov (72 %) bolnikov ni nikoli kadilo, 100 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti 0 ali 1 po Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO). Devetinpetdeset odstotkov (59 %) bolnikov je imelo visceralne metastaze zunaj prsnega koša, vključno z 39 % z metastazami v CNS (ugotovljenih z mestom lezije v CNS izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS) in 29 % z metastazami v jetrih. Sedeminštirideset odstotkov (47 %) bolnikov je imelo metastatsko bolezen kosti. Spremljanje glede preživetja brez napredovanja bolezni je mediano trajalo 12,6 meseca.
Pri 411 predhodno zdravljenih bolnikih s pozitivno mutacijo EGFR T790M je bil ORR po BICR 66 % (95 % IZ: 61; 71). Pri bolnikih s potrjenim odzivom po BICR je bilo mediano DoR 12,5 meseca (95 % IZ: 11,1; NI). ORR po BICR je bil v študiji AURAex 62 % (95 % IZ: 55; 68) in v študiji AURA2
70 % (95 % IZ: 63; 77). Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 11,0 mesecev (95 % IZ:
9,6; 12,4).
Po BICR ocenjen objektivni delež odziva nad 50 % je bil opažen v vseh vnaprej opredeljenih analiziranih podskupinah, vključno glede na linijo zdravljenja, etnično pripadnost, starost in regijo.
V populaciji, ocenljivi za odziv, je imelo 85 % (223/262) bolnikov dokumentiran odziv ob času prvega slikanja (6 tednov), 94 % (247/262) pa je imelo dokumentiran odziv ob času drugega slikanja
(12 tednov).
Podatki o učinkovitosti pri metastazah v CNS v študijah 2. faze (AURAex in AURA2)
Ocena učinkovitosti v CNS z BICR in uporabo meril RECIST v1.1 je bila opravljena v podskupini 50 (od 411) bolnikov z ugotovljenimi merljivimi metastazami v CNS na izhodiščnem slikanju možganov. ORR v CNS je bil 54 % (27/50 bolnikov, 95 % IZ: 39,3; 68,2) in 12 % teh odzivov je bilo popolnih odzivov.
Kliničnih študij pri bolnikih, ki so imeli de novo NSCLC, pozitiven za mutacijo T790M EGFR, niso izvedli.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom TAGRISSO za vse podskupine pediatrične populacije pri NSCLC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične parametre osimertiniba so raziskali pri zdravih osebah in bolnikih z NSCLC. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je navidezni plazemski očistek osimertiniba 14,3 l/uro, navidezni volumen porazdelitve je 918 l in terminalni razpolovni čas je približno 44 ur.
Farmakokinetika je pri bolnikih, ki osimertinib prejemajo v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na podlagi platine, podobna kot pri bolnikih, ki prejemajo osimertinib v monoterapiji. AUC in Cmax sta se v razponu odmerkov od 20 do 240 mg povečevali sorazmerno z odmerkom.
Uporaba osimertiniba enkrat na dan povzroči približno 3-kratno kopičenje in izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene do 15. dne uporabe. V stanju dinamičnega ravnovesja se koncentracija v krožeči plazmi v 24-urnem odmernem intervalu praviloma ohrani znotraj 1,6-kratnega območja.
Absorpcija
Po peroralni uporabi zdravila TAGRISSO je bila največja koncentracija osimertiniba v plazmi dosežena v medianem (minimum-maksimum) tmax 6 (3 - 24) ur; pri nekaterih bolnikih je bilo v prvih 24 urah opaznih več vrhov koncentracije. Absolutna biološka uporabnost zdravila TAGRISSO je 70 % (90 % IZ: 67, 73). Na podlagi klinične farmakokinetične študije pri bolnikih z odmerkom 80 mg hrana ne vpliva na biološko uporabnost osimertiniba v klinično pomembni meri (povečanje vrednosti AUC za 6 % (90 % IZ: -5, 19) in zmanjšanje Cmax za 7 % (90 % IZ: -19 do 6)). Pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili eno 80 mg tableto, potem ko so jim želodčni pH zvišali s 5-dnevno uporabo omeprazola, to ni vplivalo na izpostavljenost osimertinibu (vrednost AUC se je povečala za 7 % in Cmax za 2 %); 90 % IZ za razmerje izpostavljenosti je bil v okviru 80 - 125 %.
Porazdelitev
Populacijsko ocenjen povprečni volumen porazdelitve osimertiniba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) je 918 l; to kaže na obsežno porazdelitev v tkiva. Delež vezave osimertiniba na plazemske beljakovine in vitro znaša 94,7 % (5,3 % prostega). Dokazano je tudi, da se osimertinib kovalentno veže na podganje in humane plazemske beljakovine, humani serumski albumin ter podganje in humane jetrne celice.
Biotransformacija
Študije in vitro kažejo, da se osimertinib presnavlja predvsem s CYP3A4 in CYP3A5. Vseeno pa s podatki, ki so trenutno na voljo, ni možno izključiti alternativnih metabolnih poti. Na podlagi študij in vitro sta bila po peroralni uporabi osimertiniba nato v plazmi predkliničnih živalskih vrst in pri človeku ugotovljena 2 farmakološko aktivna presnovka (AZ7550 in AZ5104). AZ7550 je imel podoben farmakološki profil kot zdravilo TAGRISSO, AZ5104 pa je pokazal večjo moč tako pri mutiranem kot pri divjem tipu EGFR. Oba presnovka sta se po uporabi zdravila TAGRISSO pri bolnikih počasi pojavila v plazmi, prvi z medianim (minimum-maksimum) tmax 24 (4-72) ur in drugi 24 (6-72) ur. V humani plazmi je šlo na račun matičnega osimertiniba 0,8 %, na račun obeh presnovkov pa 0,08 % in 0,07 % celotne radioaktivnosti. Večina radioaktivnosti je bila kovalentno vezana na beljakovine v plazmi. Geometrična srednja izpostavljenost AZ5104 in AZ7550 je bila na podlagi vrednosti AUC približno 10 % (vsak od presnovkov) izpostavljenosti osimertinibu v stanju dinamičnega ravnovesja.
Glavna pot presnove osimertiniba je oksidacija in dealkilacija. V združenih vzorcih urina in blata pri človeku so ugotovili vsaj 12 sestavin; 5 sestavin je bilo zastopanih v deležih, ki so predstavljali > 1 % odmerka, pri čemer so nespremenjeni osimertinib, AZ5104 in AZ7550 predstavljali približno 1,9, 6,6 in 2,7 % odmerka, cisteinilni adukt (M21) in neznan presnovek (M25) pa 1,5 % oz. 1,9 % odmerka.
Na podlagi študij in vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah kompetitivno zavira CYP 3A4/5, ne pa CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 2E1. Na podlagi študij in vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah v jetrih ne zavira UGT1A1 in UGT2B7. Zavrtje UGT1A1 v črevesu je možno, a njegov klinični vpliv ni znan.
Izločanje
Po enkratnem peroralnem odmerku 20 mg se je 67,8 % odmerka pojavilo v blatu (1,2 % kot matična spojina), 14,2 % uporabljenega odmerka (0,8 % kot matična spojina) pa v urinu do 84. dne zbiranja. Na račun nespremenjenega osimertiniba je šlo približno 2 % izločanja, 0,8 % v urinu in 1,2 % v blatu.
Medsebojno delovanje s prenašalnimi beljakovinami
Študije in vitro so pokazale, da osimertinib ni substrat OATP1B1 in OATP1B3. In vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 ali MATE2K.
Na podlagi študij in vitro je osimertinib substrat P-gp in BCRP, vendar ob kliničnih odmerkih osimertiniba klinično pomembna medsebojna delovanja niso verjetna. Na podlagi podatkov in vitro je osimertinib zaviralec BCRP in P-gp (glejte poglavje 4.5).
Posebne skupine bolnikov
V populacijskih farmakokinetičnih analizah (n = 1367) niso ugotovili klinično pomembne povezanosti med predvideno izpostavljenostjo v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCss) in bolnikovo starostjo (razpon: od 25 do 91 let), spolom (65 % žensk), etnično pripadnostjo (vključno z belci, Azijci, Japonci, Kitajci in neazijskimi nebelskimi bolniki), linijo zdravljenja in kadilskim statusom (n = 34 trenutnih kadilcev, n = 419 nekdanjih kadilcev). Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je telesna masa pomembna sospremenljivka: ugotovili so manj kot 20 % spremembo vrednosti AUCss osimertiniba, pričakovano v razponu telesne mase od 88 kg do 43 kg (95 % do 5 % kvantil) v primerjavi z vrednostjo AUCss za mediano telesno maso 61 kg. Upoštevaje skrajne vrednosti telesne mase od < 43 do > 88 kg so bila razmerja presnovka AZ5104 v razponu od 11,8 % do 9,6 %, presnovka AZ7550 pa med 12,8 % in 8,1 %. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je albumin v serumu pomembna sospremenljivka: pričakovana sprememba vrednosti AUCss osimertiniba v razponu albumina od 29 do 46 g/l (od 95 % do 5 % kvantila) je bila < 30 % v primerjavi z vrednostjo AUCss za mediani izhodiščni albumin 39 g/l. Te spremembe izpostavljenosti zaradi razlik v telesni masi ali izhodiščni koncentraciji albumina ne veljajo za klinično pomembne.
Okvara jeter
Osimertinib se izloča predvsem preko jeter. V klinični študiji pri bolnikih z različnimi vrstami napredovalih solidnih tumorjev in blago okvaro jeter (Child-Pugh A, povprečna ocena = 5,3; n = 7) ali z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B, povprečna ocena = 8,2; n = 5) ni prišlo do povečane izpostavljenosti v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (n = 10) po prejemu enkratnega odmerka 80 mg zdravila TAGRISSO. Geometrično povprečje razmerja izpostavljenosti v primerjavi z izpostavljenostjo pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (90 % IZ) je bilo pri bolnikih z blago okvaro jeter 63,3 % (47,3; 84,5) za vrednost AUC osimertiniba in 51,4 % (36,6; 72,3) za Cmax, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa 68,4 % (49,6; 94,2) za vrednost AUC osimertiniba in 60,7 % (41,6; 88,6) za Cmax. Pri presnovku AZ5104 je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter vrednost AUC 66,5 % (43,4; 101,9), Cmax pa 66,3 % (45,3; 96,9) vrednosti pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa je bila vrednost AUC 50,9 % (31,7; 81,6), Cmax pa 44,0 % (28,9; 67,1) vrednosti pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ni povezave med označevalci delovanja jeter (ALT, AST, bilirubin) in izpostavljenostjo osimertinibu. Označevalec okvare jeter serumski albumin je pokazal vpliv na farmakokinetiko osimertiniba. Opravljene klinične študije niso vključile bolnikov z AST ali ALT > 2,5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN), ali če je šlo za posledico osnovne maligne bolezni, > 5,0-kratno ZMN ali s celokupnim bilirubinom > 1,5-kratno ZMN. Na podlagi farmakokinetične analize
134 bolnikov z blago okvaro jeter, 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter in 1216 bolnikov z normalnim delovanjem jeter je bila izpostavljenost osimertinibu podobna. O bolnikih s hudo okvaro jeter ni podatkov (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
V klinični študiji so imeli bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 do manj kot
30 ml/min, n = 7) po 80 mg peroralnem odmerku zdravila TAGRISSO 1,85-krat večjo vrednost AUC (90 % IZ: 0,94; 3,64) in 1,19-krat večjo Cmax (90 % IZ: 0,69; 2,07) kot bolniki z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 90 ml/min ali več, n = 8). Poleg tega na podlagi populacijske farmakokinetične analize 593 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 60 do manj kot 90 ml/min), 254 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do manj kot 60 ml/min), 5 bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 do manj kot 30 ml/min) ter 502 bolnikov z normalnim delovanjem ledvic (90 ml/min ali več) so bile izpostavljenosti osimertinibu podobne.
Bolniki z očistkom kreatinina 10 ml/min ali manj niso bili vključeni v klinične študije.
Bolniki z metastazami v možganih
PET-posnetki po uporabi mikroodmerkov [11C]osimertiniba pri bolnikih z NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR in metastazami v možganih (n = 4) ter pri zdravih prostovoljcih (n = 7) so pokazali, da je razmerje med možgani in plazmo (Kp) podobno, da [11C]osimertinib hitro prehaja skozi
krvno-možgansko pregrado in da je pri bolnikih in zdravih prostovoljcih homogeno porazdeljen po vseh delih možganov.
Farmacevtski podatki - TAGRISSO 80 mg
Jedro tablete
manitol
mikrokristalna celuloza nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza natrijev stearilfumarat
Obloga tablete
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rumeni železov oksid (E 172) rdeči železov oksid (E 172) črni železov oksid (E 172)
Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle s 30 x 1 tableto (3 pretisni omoti). Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.