Pirfenidon Teva 801 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pirfenidon 801 mg
Zdravilo Pirfenidon Teva je indicirano za zdravljenje idiopatske pljučne fibroze (IPF) pri odraslih.
Zdravljenje z zdravilom Pirfenidon Teva lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist z izkušnjami
pri diagnosticiranju in zdravljenju IPF. Odmerjanje
Odrasli
Na začetku zdravljenja je treba odmerek titrirati, dokler v 14-dnevnem obdobju ne dosežete
priporočenega dnevnega odmerka 2403 mg/dan, kot je opisano spodaj:
-
1.-7. dan: en 267 mg odmerek, vzet trikrat na dan (801 mg/dan),
-
8.-14. dan: en 534 mg odmerek, vzet trikrat na dan (1602 mg/dan),
-
od 15. dne dalje: en 801 mg odmerek, vzet trikrat na dan (2403 mg/dan).
Priporočeni vzdrževalni dnevni odmerek zdravila Pirfenidon Teva je 801 mg trikrat na dan, zaužit
skupaj s hrano, tako da skupni dnevni odmerek znaša 2403 mg.
Odmerki, večji od 2403 mg/dan, niso priporočljivi pri nobenemu bolniku (glejte poglavje 4.9).
Bolniki, ki izpustijo 14 ali več zaporednih dni zdravljenja z zdravilom Pirfenidon Teva, morajo terapijo ponovno začeti, tako da izvedejo začetni dvotedenski režim titracije, dokler ne dosežejo priporočenega dnevnega odmerka.
Če je bilo zdravljenje prekinjeno za manj kot 14 zaporednih dni, se lahko nadaljuje z jemanjem
predhodnega priporočenega dnevnega odmerka brez titracije.
Prilagoditve odmerka in drugi napotki za varno uporabo
Učinki na prebavila: Bolnike, ki so zaradi neželenih učinkov na prebavila preobčutljivi na zdravljenje, je treba opozoriti, naj zdravilo jemljejo skupaj s hrano. Če simptomi ne popustijo, se lahko odmerek pirfenidona zmanjša na 267 mg–534 mg dva do trikrat na dan skupaj s hrano, pri čemer naj se odmerek postopoma povečuje do priporočenega dnevnega odmerka, kot ga bolnik prenaša. Če se simptomi nadaljujejo, se lahko bolnikom naroči, naj za en do dva tedna prekinejo zdravljenje, da simptomi izginejo.
Preobčutljivostna reakcija na svetlobo ali izpuščaj: Bolnike, ki imajo blago do zmerno reakcijo preobčutljivostno reakcijo na svetlobo ali izpuščaj, je treba opozoriti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje in naj se izogibajo izpostavljanju soncu (glejte poglavje 4.4). Odmerek pirfenidona se lahko zmanjša na 801 mg vsak dan (267 mg trikrat na dan). Če izpuščaj po sedmih dneh ne izgine, je treba zdravljenje z zdravilom Pirfenidon Teva za 15 dni prekiniti, nato pa odmerek postopoma povečevati do priporočenega dnevnega odmerka, na enak način kot v obdobju povečevanja odmerka.
Bolnikom, ki imajo hudo preobčutljivostno reakcijo na svetlobo ali izpuščaj, je treba naročiti, naj prekinejo z jemanjem odmerkov in poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.4). Ko izpuščaj izgine, se lahko zdravilo Pirfenidon Teva ponovno uvede, odmerek pa postopoma povečuje do priporočenega dnevnega odmerka po presoji zdravnika.
Delovanje jeter: Če se alanin- in/ali aspartat-aminotransferaza (ALT/AST) pomembno zvišata ne glede na to, ali se zviša tudi bilirubin, je treba prilagoditi odmerek pirfenidona ali pa prekiniti zdravljenje, kot določajo smernice, navedene v poglavju 4.4.
Posebne skupine bolnikov
Sterejši
Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (npr. razreda A in B po lestvici Child-Pugh) odmerka ni treba prilagajati. Ker pa se lahko koncentracije pirfenidona v plazmi pri nekaterih posameznikih z blago do zmerno okvaro jeter povišajo, je treba pri tej populaciji zdravilo Pirfenidon Teva uporabljati previdno. Zdravljenje z zdravilom Pirfenidon Teva se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali končno odpovedjo jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min) je treba zdravilo Pirfenidon Teva uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, se zdravljenje z zdravilom Pirfenidon Teva ne sme izvajati (glejte
Pediatrična populacija
Zdravilo Pirfenidon Teva ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo IPF.
Način uporabe
Zdravilo Pirfenidon Teva je za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo in vzeti
skupaj s hrano, da se zmanjša možnost navzee in omotice (glejte poglavji 4.8 in 5.2).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Angioedem zaradi pirfenidona v anamnezi (glejte poglavje 4.4).
-
Sočasna uporaba fluvoksamina (glejte poglavje 4.5).
-
Huda okvara ali končna odpoved jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
-
Huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končna odpoved ledvic, pri kateri je
Delovanje jeter
Pri bolnikih, ki so bili zdraviljeni z pirfenidonom, so pogosto poročali o povišanih vrednostih aminotransferaz. Pred začetkom zdravljenja s pirfenidonom je treba izvesti teste delovanja jeter (ALT, AST in bilirubin). Po začetku zdravljenja je treba te teste prvih 6 mesecev izvajati v mesečnih razmakih, nato pa na vsake tri mesece (glejte poglavje 4.8).
Če so po začetku zdravljenja s pirfenidonom pri bolniku zaznane povišane vrednosti aminotransferaze za > 3 do < 5 x ZMN (zgornje meje normalnih vrednosti), brez povišanja vrednosti bilirubina in brez simptomov ali znakov z zdravili povzročene okvare jeter, je treba izključiti druge vzroke, bolnika pa skrbno spremljati. Razmisliti je treba o prekinitvi jemanja drugih zdravil, ki so povezana s toksičnostjo za jetra. Če je klinično primerno, je treba zmanjšati odmerek pirfenidona ali pa prekiniti z njegovim jemanjem. Ko so testi delovanja jeter spet v okviru normalnih vrednosti, se lahko odmerek pirfenidona ponovno poveča do priporočenega dnevnega odmerka, če ga bolnik prenaša.
Z zdravili povzročena okvara jeter
Občasno so bila povišanja AST in ALT povezana s sočasnimi povišanji bilirubina. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih hude, z zdravili povzročene okvare jeter, vključno s posameznimi primeri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Poleg priporočenega rednega spremljanja testov delovanja jeter, je treba pri bolnikih, ki poročajo o simptomih, ki lahko nakazujejo na okvaro jeter, kot so utrujenost, anoreksija, nelagodje v desnem zgornjem delu trebuha, temen urin ali zlatenica, nemudoma opraviti klinično oceno in teste delovanja jeter.
Če so pri bolniku zaznane povišane vrednosti aminotransferaze za > 3 do < 5 x ZMN s spremljajočo hiperbilirubinemijo ali kliničnimi znaki ali simptomi, ki nakazujejo na okvaro jeter, je treba jemanje pirfenidona trajno ukiniti in se ga ne sme ponovno uvesti.
Če so pri bolniku zaznane povišane vrednosti aminotransferaze za ≥ 5 x ZMN, je treba jemanje pirfenidona trajno ukiniti in se ga ne sme ponovno uvesti.
Okvara jeter
Pri osebah z zmerno okvaro jeter (npr. razred B po lestvici Child-Pugh), je bila izpostavljenost pirfenidonu povečana za 60 %. Pri bolnikih s predhodno blago do zmerno okvaro jeter (npr. razred A in B po lestvici Child-Pugh), je treba pirfenidon uporabljati previdno, saj obstaja možnost povečane izpostavljenosti pirfenidonu. Bolnike je potrebno pozorno spremljati glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če sočasno jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Pirfenidon niso preučevali pri posameznikih s hudo okvaro jeter.Pirfenidon se pri bolnikih s hudo okvaro jeter ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Preobčutljivostna reakcija na svetlobo in izpuščaj
Med zdravljenjem s pirfenidonom se je treba izogibati izpostavljanosti neposredni sončni svetlobi (vključno z ultravijoličnimi svetilkami) ali pa jo kar najbolj zmanjšati. Bolnikom je treba naročiti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje, nosijo oblačila, ki ščitijo pred izpostavljenostjo soncu in se izogibajo drugim zdravilom, za katera je znano, da povzročajo preobčutljivost na svetlobo. Bolnikom je treba naročiti, naj o simptomih preobčutljivostne reakcije na svetlobo ali izpuščaja poročajo svojemu zdravniku. Hude preobčutljivostne reakcije na svetlobo so občasne. V primerih blage do hude preobčutljivostne reakcije na svetlobo ali izpuščaja bo morda potrebno prilagoditi odmerek ali pa začasno prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Hude kožne reakcije
V povezavi z zdravljenjem s pirfenidonom so po prihodu zdravila na trg poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS), toksični epidermalni nekrolizi (TEN) in reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ki so lahko življenje ogožajoči ali smrtni. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje s pirfenidonom nemudoma prekiniti. Če se je pri bolniku ob uporabi pirfenidona pojavil SJS, TEN ali DRESS, se zdravljenje s pirfenidonom ne sme ponovno začeti in ga je treba trajno ukiniti.
Angioedem/anafilaksija
V povezavi z uporabo pirfenidona po prihodu zdravila na trg so bila prejeta poročila o angioedemu (nekatera resna), kot so oteklost obraza, ustnic in/ali jezika, ki so lahko povezana s težkim dihanjem ali sopenjem. Prejeta so bila tudi poročila o anafilaktičnih reakcijah. Zato je treba pri bolnikih, pri katerih se po uporabi pirfenidona pojavijo znaki ali simptomi angioedema ali hudih alergijskih reakcij, zdravljenje nemudoma prekiniti. Bolnike z angioedemom ali hudimi alergijskimi reakcijami je treba obravnavati v skladu s standardno nego. Pirfenidon se ne sme uporabljati pri bolnikih z angioedemom ali preobčutljivostjo na pirfenidon v anamnezi (glejte poglavje 4.3).
Omotica
Pri bolnikih, ki so jemali pirfenidon, so poročali o omotici. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7). V kliničnih študijah je večina bolnikov, ki so doživeli omotico, to doživela samo enkrat, večina dogodkov pa je izginilo po povprečju 22 dneh. Če omotica ne poneha ali postane močnejša, bo morda treba prilagoditi odmerek ali celo prekiniti jemanje pirfenidona.
Utrujenost
Pri bolnikih, ki so jemali pirfenidon, so poročali o utrujenosti. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7).
Izguba telesne mase
Pri bolnikih, ki so se zdravili s pirfenidonom, so poročali o izgubi telesne mase (glejte poglavje 4.8). Zdravniki naj spremljajo bolnikovo telesno maso in ga po potrebi vzpodbujajo k povečanju vnosa kalorij, kadar je izguba telesne mase klinično pomembna.
Hiponatriemija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s pirfenidonom , so poročali o hiponatriemiji (glejte poglavje 4.8). Ker so simptomi hiponatriemije lahko subtilni in prikriti ob prisotnosti sočasnih obolenj, je priporočljivo redno spremljanje ustreznih laboratorijskih parametrov, zlasti ob prisotnosti evokativnih znakov in simptomov, kot so navzea, glavobol ali omotica.
Pomožna snov
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu
pomeni »brez natrija«.
Približno 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP,
vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj.
Uživanje grenivkinega soka je povezano z zaviranjem CYP1A2 in se mu je treba med zdravljenjem s pirfenidonom izogibati.
Fluvoksamin in zaviralci CYP1A2
V študiji faze 1 je sočasna uporaba pirfenidona in fluvoksamina (močnega zaviralca CYP1A2 z zaviralnim učinkom na druge izoencime CYP [CYP2C9, 2C19 in 2D6]) povzročila štirikratno povečanje izpostavljenosti pirfenidonu pri nekadilcih.
Pirfenidon je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo fluvoksamin (glejte poglavje 4.3). Jemanje fluvoksamina je treba opustiti pred začetkom zdravljenja s pirfenidonom in se mu med zdravljenjem z zdravilom Pirfenidon Teva izogibati, saj zmanjšuje očistek pirfenidona. Med zdravljenjem s pirfenidonom se je treba izogibati drugim zdravljenjem, ki zavirajo CYP1A2 in enega ali več izoencimov CYP, ki so vključeni v presnovo pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 in 2D6).
In vitro in in vivo ekstrapolacije kažejo, da imajo močni in selektivni zaviralci CYP1A2 (npr. enoksacin) potencial za povečanje izpostavljenosti pirfenidonu za približno 2 do 4-krat. Če se sočasni uporabi pirfenidona ter močnega in selektivnega zaviralca CYP1A2 ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 801 mg na dan (odmerek 267 mg, trikrat na dan). Bolnike je potrebno skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih s terapijo s pirfenidonom.
Prekinite zdravljenje s pirfenidonom, če je to potrebno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Sočasno dajanje pirfenidona in 750 mg ciprofloksacina (zmernega inhibitorja CYP1A2) je povečalo izpostavljenost pirfenidonu za 81 %. Če se ciprofloksacinu v odmerku 750 mg dvakrat na dan ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 1602 mg na dan (odmerek 534 mg, trikrat na dan).
Pirfenidon je treba ob uporabi ciprofloksacina v odmerkih 250 mg ali 500 mg enkrat ali dvakrat na dan uporabljati previdno.
Pirfenidon je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se zdravijo z drugimi zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. amiodaronom, propafenonom).
Posebna previdnost je potrebna tudi, če se zaviralci CYP1A2 uporabljajo sočasno z močnimi zaviralci enega ali več drugih izoencimov CYP, vključenih v presnovo pirfenidona, na primer CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. kloramfenikol) in 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).
Kajenje cigaret in induktorji CYP1A2
Študija faze 1 medsebojnega delovanja je ocenila učinek kajenja cigaret (induktorja CYP1A2) na farmakokinetiko pirfenidona. Izpostavljenost pirfenidonu je bila pri kadilcih enaka 50 % izpostavljenosti, ki so jo opazili pri nekadilcih. Kajenje lahko inducira tvorjenje jetrnih encimov in tako poveča očistek zdravila in zmanjša izpostavljenost. Med zdravljenjem s pirfenidonom se je zaradi opažene povezave med kajenjem in možnostjo, da kajenje inducira CYP1A2, treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP1A2, vključno s kajenjem. Bolnike je treba vzpodbuditi, da pred zdravljenjem s pirfenidonom in med njim prenehajo uporabljati močne induktorje CYP1A2 in kaditi.
V primeru zmernih induktorjev CYP1A2 (npr. omeprazol) lahko sočasna uporaba teoretično povzroči znižanje koncentracij pirfenidona v plazmi.
Sočasna uporaba zdravil, ki delujejo kot močni induktorji CYP1A2 in drugih izoencimov CYP, vključenih v presnovo pirfenidona (npr. rifampicina), lahko pomembno zniža koncentracije pirfenidona v plazmi. Če je le mogoče, se je treba tem zdravilom izogibati.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi pirfenidona pri nosečnicah.
Pri živalih pride do prenosa pirfenidona in/ali njegovih presnovkov preko placente, zato obstaja
možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v plodovnici.
Pri podganah se je pri velikih odmerkih (≥ 1000 mg/kg/dan) čas brejosti podaljšal, sposobnost ploda za preživetje pa zmanjšala.
Kot varnostni ukrep je priporočljivo izogibanje pirfenidonu med nosečnostjo. Dojenje
Ni znano, če se pirfenidon ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo pri živalih, so pokazali izločanje pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleko z možnostjo za kopičenje pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleku (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ni možno izključiti.
Pri odločitvi med prekinitvijo dojenja ali prekinitvijo zdravljenja s pirfenidonom je treba upoštevati
koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja s pirfenidonom za mater. Plodnost
V predkliničnih študijah niso opazili nobenih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Pirfenidon lahko povzroči omotico in utrujenost, ki imata lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, zato morajo biti bolniki v primeru teh simptomov previdni, če vozijo ali upravljajo stroje.
Povzetek varnostnega profila
Med izkušnjami kliničnih študij s pirfenidonom v odmerku 2403 mg/dan v primerjavi s placebom so najpogosteje poročali o neželenih učinkih navzei (32,4 % v primerjavi s 12,2 %), izpuščaju (26,2 % v primerjavi s 7,7 %), driski (18,8 % v primerjavi s 14,4 %), utrujenosti (18,5 % v primerjavi z 10,4 %), dispepsiji (16,1 % v primerjavi s 5,0 %), zmanjšanemu apetitu (20,7 % v primerjavi z 8,0 %), glavobolu (10,1 % v primerjavi s 7,7 %), in preobčutljivostne reakcije na svetlobo (9,3 % v primerjavi z 1,1 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Varnost pirfenidona je bila ovrednotena v kliničnih študijah, ki so vključevale 1650 prostovoljcev in bolnikov. Več kot 170 bolnikov so v odprtih študijah so preučevali več kot pet let, nekatere tudi do 10 let.
V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so bili v združenih podatkih iz treh ključnih študij faze 3 poročani s pogostnostjo ≥ 2 % pri 623 bolnikih, ki so prejemali pirfenidon v priporočenem odmerku 2403 mg/dan. Neželeni učinki iz izkušenj po prihodu zdravila na trg so prav tako navedeni v preglednici 1. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in znotraj vsake od razvrstitev pogostnosti (Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)).
Neželeni učinki so predstavljeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 1 Neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti | okužbe zgornjih dihal |
| Pogosti | okužba sečil |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni | agranulocitoza1 |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Občasni | angioedem1 |
| Neznani | anafilaksija1 |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | zmanjšanje telesne mase, zmanjšan apetit |
| Občasni | hiponatriemija1 |
| Psihiatrične motnje | |
| Zelo pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti | glavobol, omotica |
| Pogosti | zaspanost, disgevzija, letargija |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | vročinski oblivi |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | dispneja, kašelj |
| Pogosti | produktivni kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | dispepsija, navzea, driska, gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje,zaprtje |
| Pogosti | napihnjenost trebuha, nelagodje v trebuhu, bolečine v trebuhu, bolečina vzgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu, gastritis, napenjanje |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | povišana vrednost ALT, povišana vrednost AST, povišana vrednost gama-glutamil-transferaze |
| Občasni | povišana skupna vrednost bilirubina v serumu v kombinaciji s povišanima |
| vrednostima ALT in AST1, z zdravili povzročena okvara jeter2 | |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | izpuščaj |
| Pogosti | preobčutljivostna reakcija na svetlobo, srbenje, eritem, suha koža,eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, srbeči izpuščaj |
| Neznani | Stevens-Johnsonov sindrom1, toksična epidermalna nekroliza1, reakcija nazdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)1 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | artralgija |
| Pogosti | mialgija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | utrujenost |
| Pogosti | astenija, bolečina v prsnem košu, ki ni povezana s srcem |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Pogosti | sončne opekline |
-
Ugotovljeno med spremljanjem po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.4)
-
Primeri hudih, z zdravili povzročenih okvar jeter, vključno s poročili s smrtnim izidom, so bili ugotovljeni
med spremljanjem po prihodu zdravila na trg (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Izpostavljenosti prilagojene analize združenih kliničnih preskušanj pri idiopatski pljučni fibrozi so potrdile, da se varnost in prenašanje pirfenidona pri bolnikih z napredovalo idiopatsko pljučno fibrozo (n = 366) skladata z varnostjo in prenašanjem pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo, ki nimajo napredovale bolezni (n = 942).
Opis izbranih neželenih učinkov
Zmanjšan apetit
Med ključnimi kliničnimi preskušanji so bili primeri zmanjšanega apetita lahko obvladljivi in na splošno niso bili povezani s pomembnejšimi posledicami. Občasno so bili primeri zmanjšanega apetita povezani s precejšnjo izgubo telesne mase in so zahtevali zdravniško pomoč.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Zdravi odrasli prostovoljci so v 12-dnevnem obdobju povečevanja odmerka prejemali več odmerkov pirfenidona dnevno, pri čemer je celotni odmerek znašal 4806 mg/dan v obliki šestih 267-miligramskih kapsul trikrat na dan. Neželeni učinki so bili blagi, prehodni in skladni z najpogosteje poročanimi neželenimi učinki pirfenidona.
Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba nuditi podporno zdravstveno nego, vključno s spremljanjem življenjskih znakov in skrbnim opazovanjem kliničnega stanja bolnika.
Farmakološke lastnosti - Pirfenidon 801 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AX05
Mehanizem delovanja pirfenidona še ni bil popolnoma ugotovljen. Vendar razpoložljivi podatki kažejo, da pirfenidon izraža protifibrotične in protivnetne lastnosti v različnih in vitro sistemih in živalskih modelih pljučne fibroze (fibroze, povzročene z bleomicinom in presadkom).
IPF je kronična fibrotična in vnetna pljučna bolezen, na katero vplivata sinteza in sproščanje provnetnih citokinov, vključno z dejavnikom tumorske nekroze alfa (TNF-α) in interlevkinom-1-beta (IL-1β). Dokazano je, da pirfenidon zmanjšuje kopičenje vnetnih celic, ki nastanejo kot odgovor na različne stimuluse.
Pirfenidon zmanjšuje proliferacijo fibroblastov, tvorjenje s fibrozo povezanih beljakovin in citokinov ter povečano biosintezo in kopičenje zunajceličnega matriksa, ki sta odziv na rastne dejavnike citokinov, na primer transformirajoči rastni dejavnik beta (TGF-β) in trombocitni rastni dejavnik (PDGF).
Klinična učinkovitost
Klinično učinkovitost pirfenidona pri bolnikih z IPF so preučevali v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah faze 3. Tri od študij faze 3 (PIPF–004, PIPF–006 in PIPF–016) so bile mednarodne, eno (SP3) pa so izvedli na Japonskem.
V študijah PIPF–004 in PIPF–006 so primerjali zdravljenje s pirfenidonom v odmerku 2403 mg/dan s placebom. Študiji sta bili po zasnovi skoraj identični, z nekaj izjemami, vključno s skupino, ki je v študiji PIPF–004 dobivala srednje velik odmerek (1197 mg/dan). V obeh študijah se je zdravilo dajalo trikrat na dan najmanj 72 tednov. Primarni cilj obeh študij je bila sprememba v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete (FVC).
V kombinirani populaciji študij PIPF-004 in PIPF-006, ki je bila zdravljena z odmerkom 2403 mg/dan in je obsegala 692 bolnikov, je bil mediani izhodiščni odstotek predvidene vrednosti FVC v skupini s pirfenidonom 73,9 % in v skupini s placebom 72,0 % (razpon: 50-123 % v prvi skupini, 48-138 % v drugi skupini), mediani izhodiščni odstotek predvidene difuzijske kapacitete za CO (DLCO - Carbon Monoxide Diffusing Capacity) pa je bil v skupini s pirfenidonom 45,1 % in v skupini s placebom 45,6 % (razpon: 25-81 % v prvi skupini, 21-94 % v drugi skupini). V študiji PIPF-004 je imelo izhodiščni odstotek predvidene FVC pod 50 % in/ali odstotek predvidene DLCO pod 35 % 2,4 % bolnikov v skupini s pirfenidonom in 2,1 % bolnikov v skupini s placebom. V študiji PIPF-006 je imelo izhodiščni odstotek predvidene FVC pod 50 % in/ali odstotek predvidene DLCO pod 35 %
1,0 % bolnikov v skupini s pirfenidonom in 1,4 % bolnikov v skupini s placebom.
V študiji PIPF–004 je bil pri bolnikih, ki so prejemali pirfenidon (N = 174), padec v odstotkih predvidene FVC glede na izhodiščno vrednost v 72. tednu pomembno zmanjšan v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (N = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Zdravljenje s pirfenidonom je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene FVC v 24. tednu (p = 0,014), 36. tednu
(p < 0,001), 48. tednu (p < 0,001) in 60. tednu (p < 0,001) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu
so padec v odstotkih predvidene FVC glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % (prag, ki kaže tveganje
umrljivosti pri IPF) opazili pri 20 % bolnikov, ki so prejemali pirfenidon, v primerjavi s 35 % pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 2).
| Preglednica 2: Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene FVC v študiji PIPF-004 | ||
| pirfenidon 2403 mg/dan(N = 174) | placebo (N = 174) | |
| Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt alipresaditev pljuč | 35 (20 %) | 60 (34 %) |
| Zmanjšanje za manj kot 10 % | 97 (56 %) | 90 (52 %) |
| Ni zmanjšanja (sprememba FVC > 0 %) | 42 (24 %) | 24 (14 %) |
Čeprav med bolniki, ki so prejemali pirfenidon, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni bilo razlik pri spremembi od izhodiščne vrednosti do 72. tedna glede prehojene razdalje v šestminutnem testu hoje (6MWT) s predhodno določenim rangom ANCOVA, se je v ad hoc analizi pri 37 % bolnikov, ki so prejemali pirfenidon, pri šestminutnem testu hoje pokazal padec razdalje ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo v študiji PIPF–004.
V študiji PIPF–006 zdravljenje s pirfenidonom (N = 171) ni zmanjšalo padca odstotka predvidene FVC v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom (n = 173, p = 0,501). Vendar pa je zdravljenje s pirfenidon zmanjšalo padec v odstotkih predvidene FVC v 24. tednu (p < 0,001),
36. tednu (p = 0,011) in 48. tednu (p = 0,005) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu je bil zaznan padec v odstotkih predvidene FVC ≥ 10 % pri 23 % bolnikov, ki so prejemali pirfenidon, in pri 27 % tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 3).
| Preglednica 3: Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščnovrednost v odstotkih predvidene FVC v študiji PIPF-006 | ||
| pirfenidon 2403 mg/dan(N = 171) | placebo (N = 173) | |
| Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt alipresaditev pljuč | 39 (23 %) | 46 (27 %) |
| Zmanjšanje za manj kot 10 % | 88 (52 %) | 89 (51 %) |
| Ni zmanjšanja (sprememba FVC > 0%) | 44 (26 %) | 38 (22 %) |
V študiji PIPF–006 je bil padec razdalje pri šestminutnem testu hoje v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost pomembno zmanjšan v primerjavi s placebom (p < 0,001, rang ANCOVA). Poleg tega se je v ad hoc analizi v študiji PIPF–006 razdalja pri šestminutnem testu hoje pri 33 % bolnikov, ki so prejemali pirfenidon, zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo.
V združeni analizi preživetja je bila v študijah PIPF–004 in PIPF–006 stopnja umrljivosti v skupini, ki je prejemala pirfenidon v odmerku 2403 mg/dan 7,8 %, pri tisti s placebom pa 9,8 %
(HR 0,77 [95 % IZ, 0,47–1,28]).
V študiji PIPF–016 so primerjali zdravljenje s pirfenidonom v odmerku 2403 mg/dan s placebom. Zdravilo so dajali trikrat na dan 52 tednov. Primarni cilj je bila sprememba v 52. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene FVC. Od skupaj 555 bolnikov je bila mediana predvidene FVC 68 % (razpon: 48–91 %) in difuzijska kapaciteta za CO (DLCO, - carbon monoxide diffusing capacity) 42 % (razpon: 27–170 %). Dva odstotka bolnikov je imelo ob izhodišču odstotek predvidene FVC pod 50 %, 21 % bolnikov pa je imelo odstotek predvidene in difuzijsko kapaciteto za CO pod
35 %.
V študiji PIPF–016 je bil pri bolnikih, ki so prejemali pirfenidon (N = 278), padec v odstotkih
predvidene FVC glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu zdravljenja pomembno zmanjšan v
primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (N = 277; p < 0,000001, rang ANCOVA). Zdravljenje s pirfenidonom je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene FVC v 13. tednu
(p < 0,000001), 26. tednu (p < 0,000001) in 39. tednu (p = 0,000002) glede na izhodiščno vrednost. V
52. tednu so padec v odstotkih predvidene FVC glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % ali smrt opazili pri 17 % bolnikov, ki so prejemali pirfenidon, v primerjavi z 32 % pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 4).
| Preglednica 4: Kategorična ocena sprememb do 52. tedna glede na izhodiščnovrednost v odstotkih predvidene FVC v študiji PIPF-006 | ||
| pirfenidon 2403 mg/dan(N = 278) | placebo (N = 277) | |
| Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt alipresaditev pljuč | 46 (17 %) | 88 (32 %) |
| Zmanjšanje za manj kot 10 % | 169 (61 %) | 162 (58 %) |
| Ni zmanjšanja (sprememba FVC > 0 %) | 63 (23 %) | 27 (10 %) |
V študiji PIPF–016 se je razdalja, prehojena v šestminutnem testu hoje v 52. tednu, glede na izhodiščno vrednost značilno manj zmanjšala pri bolnikih, ki so dobivali pirfenidon, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo (p = 0,036, rang ANCOVA); pri 26 % bolnikov, ki so dobivali pirfenidon, se je razdalja v šestminutnem testu hoje zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 36 % bolnikov, ki so dobivali placebo.
V vnaprej določeni združeni analizi študij PIPF–016, PIPF–004 in PIPF–006 je bila v 12. mesecu smrtnost zaradi vseh razlogov značilno manjša v skupini, ki je dobivala pirfenidon 2403 mg/dan (3,5 %, 22 od 623 bolnikov) v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo (6,7 %, 42 od
624 bolnikov), kar je povzročilo 48 % zmanjšanje tveganja smrtnosti zaradi vseh razlogov v prvih 12 mesecih (HR 0,52 [95 % IZ, 0,31–0,87], p = 0,0107, test log-rang).
Študija (SP3), ki je vključevala japonske bolnike, je primerjala pirfenidon v odmerku 1800 mg/dan (kar je v okviru normalizirane porazdelitve telesne mase primerljivo z odmerkom 2403 mg/dan pri populacijah ZDA in Evrope, ki sta jih vključevali študiji PIPF–004/006) s placebom (N = 110 oz.
N = 109). Zdravljenje s pirfenidonom je pomembno zmanjšalo povprečni padec vitalne kapacitete (VC) v 52. tednu (primarni cilj) v primerjavi s placebom (–0,09 ± 0,02 l v primerjavi z –0,16 ± 0,02 l, p = 0,042).
Bolniki z idiopatsko pljučno fibrozo in napredovalo okvaro pljučne funkcije
V združenih post-hoc analizah študij PIPF-004, PIPF-006 in PIPF-016 v populaciji z napredovalo idiopatsko pljučno fibrozo (n = 170) z izhodiščno FVC < 50 % in/ali izhodiščno DLCO < 35 %, je bil letni upad FVC pri bolnikih, ki so prejemali pirfenidon (n = 90) -150,9 ml, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 80) -277,6 ml.
MA29957 je bilo podporno 52-tedensko multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze IIb pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo ter napredovalo okvaro pljučne funkcije (DLCO < 40 % predvidene) in velikim tveganjem za pljučno hipertenzijo 3. stopnje. V tem preskušanju je imelo 89 bolnikov, zdravljenih s pirfenidonom v monoterapiji, podoben upad FVC kot ga je pri prejemnikih pirfenidona pokazala post hoc analiza združenih preskušanj faze 3 študij PIPF-004, PIPF-006 in PIPF-016.
Paediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje pirfenidon, za vse podskupine pediatrične populacije z IPF (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Jemanje pirfenidona v obliki kapsul skupaj s hrano zelo zmanjša vrednost Cmax (za 50 %), učinek na vrednost AUC pa je manjši, kot če je zaužit na prazen želodec. Po peroralnem dajanju enkratnega
801-miligramskega odmerka zdravim starejšim odraslim prostovoljcem (50–66 let) na poln želodec se je absorpcija pirfenidona upočasnila, vrednost AUC pri jemanju na poln želodec pa je bila približno 80–85 % vrednosti AUC, opažene pri jemanju na prazen želodec. Bioekvivalenca je bila dokazana na tešče, primerjali pa so 801 mg tableto s tremi 267 mg kapsulami. Na poln želodec so bile za 801-mg tableto v primerjavi s kapsulami na podlagi meritev vrednosti AUC bioekvivalenčne zahteve izpolnjene, medtem ko so 90-% intervali zaupanja (IZ) za Cmax (108,26-125,60 %) nekoliko presegli zgornjo standardno bioekvivalenčno mejo (90 % IZ: 80,00-125,00 %). Učinek hrane na vrednost AUC pirfenidona po peroralnem vnosu je bil med oblikama tablet in kapsul enakovreden. Jemanje obeh farmacevtskih oblik s hrano je v primerjavi z jemanjem na tešče zmanjšalo Cmax pirfenidona, tableta s pirfenidonom pa je zmanjšala Cmax nekoliko manj (za 40 %) kot kapsula s pirfenidonom (za 50 %).
Pri osebah, ki so imele poln želodec, je bila v primerjavi s skupino, ki je bila tešča, pojavnost neželenih učinkov (slabosti in omotice) manjša. Zato je priporočljivo, da se pirfenidon jemlje s hrano, saj to zmanjša pojavnost slabosti in omotice.
Absolutna biološka uporabnost pirfenidona pri ljudeh ni bila ugotovljena. Porazdelitev
Pirfenidon se veže na človeške plazemske beljakovine, predvsem na serumski albumin. Skupna povprečna vezava je znašala od 50 % do 58 % pri koncentracijah, kakršne so opazovali v kliničnih študijah (od 1 do 100 μg/ml). Povprečni navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralni uporabi je približno 70 l, kar kaže, da je porazdelitev pirfenidona v tkivih zmerna.
Biotransformacija
Približno 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP, vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj. Podatki in vitro kažejo na določeno farmakološko pomembno aktivnost glavnega presnovka (5-karboksi-pirfenidona) pri koncentracijah, ki presegajo največje plazemske koncentracije pri bolnikih z IPF. To lahko postane klinično pomembno pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, kjer se izpostavljenost 5-karboksi-pirfenidonu v plazmi poveča.
Izločanje
Kaže, da je peroralni očistek pirfenidona zmerno nasičen. V študiji z več različnimi odmerki pri zdravih starejših odraslih, pri katerih so uporabljeni odmerki znašali od 267 mg do 1335 mg trikrat na dan, se je srednja vrednost očistka pri odmerkih, večjih od 801 mg trikrat na dan, znižala za približno 25 %. Po uporabi enega odmerka pirfenidona pri zdravih starejših odraslih je bila povprečna navidezna končna eliminacijska razpolovna doba približno 2,4 ure. Približno 80 % peroralno zaužitega odmerka pirfenidona se odstrani s sečem v 24 urah od odmerjanja. Večina pirfenidona se izloči kot presnovek 5-karboksi-pirfenidon (> 95 % izločenega), manj kot 1 % pirfenidona v seču pa se izloči nespremenjeno.
Posebne skupine
Okvara jeter
Narejena je bila primerjava farmakokinetike pirfenidona in presnovka 5-karboksi-pirfenidona pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po lestvici Child-Pugh) in pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Rezultati so pokazali, da se je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter po enem odmerku pirfenidona, ki je znašal 801 mg (3 kapsule po 267 mg), izpostavljenost pirfenidonu povprečno povečala za 60 %. Pirfenidon je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter uporabljati previdno in bolnike je treba pozorno spremljati glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če hkrati jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pirfenidon je kontraindicirano pri hudi okvari ali končni odpovedi jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
Okvara ledvic
Pri osebah z blago do hudo okvaro ledvic ni bilo opaženih klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki pirfenidona v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Izhodiščna spojina se v glavnem presnovi v 5-karboksi-pirfenidon. Srednja vrednost (SD) AUC0-∞ 5-karboksi-pirfenidona je bila značilno večja v skupinah z zmerno (100 (26,3) mg·h/l; p = 0,009) in hudo (168 (67,4) mg·h/l; p < 0,0001) okvaro ledvic kot v skupini z normalnim delovanjem ledvic
(28,7 (4,99) mg·h/l).
| Okvara ledvic Skupina | Statistika | AUC0-∞ (mg·h/L) | |
| pirfenidon | 5-karboksi-pirfenidon | ||
| normalnon = 6 | Srednja vrednost (SD)Mediana (25.– 75.) | 42,6 (17,9)42,0 (33,1 – 55,6) | 28,7 (4,99)30,8 (24,1 – 32,1) |
| blagon = 6 | Srednja vrednost (SD)Mediana (25.– 75.) | 59,1 (21,5)51.6 (43.7 – 80.3) | 49.3a (14,6)43,0 (38,8 – 56,8) |
| zmernon = 6 | Srednja vrednost (SD)Mediana (25.– 75.) | 63,5 (19,5)66.7 (47.7 – 76.7) | 100b (26,3)96,3 (75,2 – 123) |
| hudon = 6 | Srednja vrednost (SD)Mediana (25.– 75.) | 46,7 (10,9)49,4 (40,7 – 55,8) | 168c (67,4)150 (123 – 248) |
AUC0-∞ = površina pod krivuljo koncentracija-čas od časa nič do neskončnosti.
a p-vrednost glede na Normalno = 1,00 (parna primerjava po Bonferonniju)
b p-vrednost glede na Normalno = 0,009 (parna primerjava po Bonferonniju)
c p-vrednost glede na Normalno < 0,0001 (parna primerjava po Bonferonniju)
Izpostavljenost 5-karboksi-pirfenidonu se pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic poveča 3,5-krat ali več. Klinično pomembnih farmakodinamičnih aktivnosti presnovka pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic ni mogoče izključiti. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic, ki prejemajo pirfenidon, odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba pirfenidon uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, je uporaba pirfenidona kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
Analiza populacijske farmakokinetike iz štirih študij z zdravimi osebami ali osebami z okvarjenim delovanjem ledvic in iz ene študije z bolniki, ki imajo IPF, ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali telesne velikosti na farmakokinetiko pirfenidona.
Farmacevtski podatki - Pirfenidon 801 mg
Jedro tablete:
koloidni brezvodni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza
premreženi natrijev karmelozat povidon
magnezijev stearat
Filmska obloga:
delno hidroliziran polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171)
makrogol (E1521) smukec (E553b) 267 mg
rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) 801 mg
rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko.
267 mg
63 in 252 (3 plastenke po 84) filmsko obloženih tablet.
801 mg
84 in 252 (3 plastenke po 84) filmsko obloženih tablet.
Pretisni omoti iz PVC/PCTFE/PVC folije in prekrivne aluminijeve folije
267 mg
63 in 252 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih.
63x1 in 252x1 filmsko obloženih tablet v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
801 mg
84 in skupno pakiranje, ki vsebuje 252 (3 pakiranja po 84) filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih 84x1 in skupno pakiranje, ki vsebuje 252 (3 pakiranja po 84x1) filmsko obloženih tablet v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.