Spravato 28 mg pršilo za nos, raztopina

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, drugi antidepresivi, oznaka ATC: N06AX27. Mehanizem delovanja

Esketamin je S-enantiomer racemata ketamina. Esketamin je neselektiven in nekompetitiven antagonist receptorjev N-metil-D-aspartata (receptorjev NMDA), ki so ionotropni glutamatni receptorji. Z antagonističnim delovanjem na receptorje NMDA esketamin povzroča prehodno povečano sproščanje glutamata, kar poveča stimulacijo receptorjev

α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionske kisline (receptorjev AMPAR) in s tem povzroči nevrotrofično signaliziranje, ki lahko prispeva k obnovitvi sinaptične funkcije v predelih možganov, ki so vpleteni v uravnavanje razpoloženja in emocionalnega vedenja. K hitremu odzivu morda prispevata obnovljena funkcija živčnih prenašalcev v predelih možganov, ki so vpleteni v nagrajevanje in motivacijo, in zmanjšana stimulacija tistih predelov, ki so odgovorni za anhedonijo.

Farmakodinamični učinki

Potencial za zlorabo

V študiji potenciala za zlorabo, ki so jo izvajali pri rekreacijskih uporabnikih več drog hkrati (n=41), sta enkraten odmerek esketamina v pršilu za nos (84 mg oziroma 112 mg) in pozitivna kontrolna substanca (intravenski ketamin v odmerku 0,5 mg/kg s 40-minutno infuzijo) v primerjavi s placebom pridobila statistično značilno višje ocene pri subjektivnem vrednotenju "všečnosti droge" (angl. drug liking) in pri drugih merilih subjektivnega doživljanja učinkov droge.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost esketamina v pršilu za nos so raziskovali v petih kliničnih študijah faze 3 (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 in TRD3005) pri odraslih bolnikih (starih od 18 do 86 let), z na zdravljenje neodzivno depresivno motnjo, ki ustreza kriterijem DSM-5 za veliko

depresivno motnjo in se niso odzvali na zdravljenje z najmanj dvema peroralnima antidepresivoma z ustreznim odmerkom in dovolj dolgim trajanjem zdravljenja v trenutno prisotni epizodi. Vključenih je bilo 1833 odraslih bolnikov, izmed katerih je bilo 1 601 bolnikov izpostavljenih esketaminu. Poleg tega so na Japonskem v študiji faze 2 (TRD2005) randomizirali 202 bolnika (122 jih je prejemalo esketamin), predvsem na Kitajskem so v študiji faze 3 (TRD3006) randomizirali 252 bolnikov (126 jih je prejemalo esketamin), v drugi študiji faze 3 (TRD3013) pa so randomizirali 676 bolnikov (334 jih je prejemalo esketamin).

Učinkovitost in varnost esketamina v pršilu za nos so proučevali v dveh kliničnih študijah faze 3 pri odraslih bolnikih (starih od 18 do 64 let) z zmerno do hudo veliko depresivno motnjo (s skupno oceno MADRS >28 (ocena po lestvici Montgomery – Asperg Depression Rating Scale),ki so pritrdilno odgovorili na vprašanja Mini mednarodnega nevropsihiatričnega intervjuja (MINI - Mini International Neuropsychiatric Interview) B3 (»Razmišljate [vsaj hipoma], da bi si škodovali ali se sami poškodovali: z vsaj nekaj namena ali zavedanja, da bi zaradi tega lahko umrli; ali mislite na samomor [tj. bi naredili samomor]?") in na vprašanje B10 (" Ste v zadnjih 24 urah razmišljali, da bi se ubili? "). Vključenih je bilo 456 odraslih bolnikov, med njimi je bilo 227 bolnikov izpostavljenih zdravilu Spravato.

Na zdravljenje neodzivna depresija – kratkotrajne študije

Esketamin so ocenjevali v treh kratkotrajnih (4-tedenskih) randomiziranih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah faze 3 pri bolnikih z na zdravljenje neodzivno depresijo. Študiji TRANSFORM-1 (TRD3001) in TRANSFORM-2 (TRD3002) so izvajali pri odraslih bolnikih (starih od 18 do < 65 let), študijo TRANSFORM-3 (TRD3005) pa pri odraslih, starih 65 let ali več. V študijah TRD3001 in TRD3002 so bolniki 1. dan prejeli 56 mg esketamina skupaj z novo uvedenim peroralnim antidepresivom z vsakodnevnim odmerjanjem oziroma z novo uvedenim peroralnim antidepresivom z vsakodnevnim odmerjanjem skupaj s placebo pršilom za nos. Odmerek esketamina so v nadaljevanju zdravljenja ohranili (56 mg) ali ga povečali na 84 mg ali pa so prejemali ustrezno količino placebo pršila za nos, kar so v 4-tedenski uvajalni fazi dvojno slepega zdravljenja prejemali dvakrat na teden. V študiji TRD3001 so bolniki prejemali fiksne 56 mg ali 84 mg odmerke esketamina, v študiji TRD3002 pa je bilo odmerjanje prilagodljivo. V študiji TRD3005 so bolniki

(stari najmanj 65 let) 1. dne začeli zdravljenje z 28 mg esketamina skupaj z novo uvedenim peroralnim antidepresivom z vsakodnevnim odmerjanjem oziroma z novo uvedenim peroralnim antidepresivom z vsakodnevnim odmerjanjem skupaj s placebo pršilom za nos. Odmerek esketamina so v nadaljevanju zdravljenja povečali na 56 mg ali na 84 mg ali pa so prejemali ustrezno količino placebo pršila za nos dvakrat na teden do konca 4-tedenske indukcijske faze dvojno slepega zdravljenja. V študijah s prilagodljivim odmerjanjem (študijah TRD3002 in TRD3005) je povečevanje odmerka esketamina temeljilo na klinični presoji, odmerke pa je bilo mogoče tudi zmanjšati na osnovi prenašanja odmerka. Odprto zdravljenje z novo uvedenim peroralnim antidepresivom (zaviralci privzema serotonina in noradrenalina, SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, SSRI: escitalopram, sertralin) so v vseh študijah začeli na 1. dan zdravljenja. Izbiro novo uvedenega peroralnega antidepresiva je opravil raziskovalec na osnovi bolnikove anamneze predhodnega zdravljenja. V vseh kratkotrajnih študijah je bil primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti sprememba skupne ocene MADRS od izhodišča do 28. dne.

Izhodiščne demografske karakteristike bolnikov, ki so sodelovali v v študijah TRD3002, TRD3001 in TRD3005 in značilnosti zdravljenja bolezni so predstavljene v preglednici 4.

V študiji TRD3002 s prilagodljivim odmerkom je na 28. dan 67% bolnikov, randomiziranih na esketamin, prejemalo odmerek 84 mg. V študiji TRD3002 je bilo zdravljenje z esketaminom v kombinaciji z novo uvedenim peroralnim antidepresivom klinično pomembno in statistično značilno boljše (superiorno) v primerjavi z na novo uvedenim peroralnim antidepresivom (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos (preglednica 5), z zmanjšano izraženostjo simptomov že 24 ur po aplikaciji.

V študiji TRD3001 so na koncu 4-tedenske uvajalne faze opazili večji klinično pomemben učinek zdravljenja na spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča pri zdravljenju z esketaminom v kombinaciji z novo uvedenim peroralnim antidepresivom v primerjavi z novo uvedenim peroralnim antidepresivom (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos (preglednica 5). V študiji TRD3001 ni bilo statistično značilne razlike v učinku zdravljenja s 84 mg esketamina skupaj s peroralnim antidepresivom v primerjavi s peroralnim antidepresivom skupaj s placebom.

V študiji TRD3005 je na 28. dan 64% bolnikov, randomiziranih na esketamin, prejemalo odmerek

84 mg, 25% jih je prejemalo odmerek 56 mg in 10% odmerek 28 mg. V študiji TRD3005 so na koncu 4-tedenske uvajalne faze opazili klinično pomemben, a ne statistično značilen učinek zdravljenja na spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča, in sicer so večji učinek opazili pri odmerjanju esketamina v kombinaciji z novo uvedenim peroralnim antidepresivom v primerjavi z odmerjanjem novo uvedenega peroralnega antidepresiva (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos (preglednica 5). Rezultati analize podatkov po podskupinah kažejo omejeno učinkovitost v skupini bolnikov, ki so stari več kot 75 let.

ANCOVA = analiza kovariance; BOCF = metoda uporabe izhodiščne vrednosti za nadomeščanje manjkajočih vrednosti (angl. baseline observation carried forward); SD = standardna deviacija; SN = standardna napaka; IZ = interval zaupanja

• analiza kovariance (ANCOVA) z uporabo metode BOCF, kar pomeni, da se pri bolniku, ki prekine zdravljenje, šteje, da se je depresija pri njem vrnila na izhodiščno raven (to je raven depresije, kakršna je bila pred začetkom zdravljenja)

  § nazalno odmerjanje esketamina ali placeba; peroralni antidepresiv = novo uvedeni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin)

  † razlika spremembe ocene od izhodiščne po metodi najmanjših kvadratov (vrednost pri skupini z zdravilom Spravato + peroralnim antidepresivom minus vrednost pri skupini s peroralnim antidepresivom + placebo pršilom za nos)

  ‡ študijska skupina, pri kateri je prišlo do statistično značilne razlike, ki pomeni superiornost v primerjavi z odmerjanjem peroralnega antidepresiva + placebo pršila za nos

  # mediana vrednost nepristranske ocene (kar pomeni tehtana kombinacija razlike vrednosti v primerjavi z vrednostjo pri skupini s peroralnim antidepresivom + placebo pršilom za nos po metodi najmanjših kvadratov) in 95-odstotni fleksibilni interval zaupanja

  Stopnje odziva in remisije

  Odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno zmanjšanje skupne ocene MADRS od izhodišča uvajalne faze. V študijah TRD3001, TRD3002 in TRD3005 je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv na osnovi znižanje skupne ocene MADRS od izhodiščne, večji pri bolnikih, ki so v 4-tedenski dvojno slepi uvajalni fazi prejemali esketamin v kombinaciji s peroralnim antidepresivom, kot pri tistih, ki so prejemali peroralni antidepresiv in placebo pršilo za nos (preglednica 6).

  Remisija je bila opredeljena kot skupna ocena MADRS ≤ 12. V vseh treh študijah je bil delež bolnikov, ki so bili v remisiji na koncu v 4-tedenske dvojno slepe uvajalne faze, večji pri bolnikih, ki

  so prejemali esketamin v kombinaciji s peroralnim antidepresivom, kot pri tistih, ki so prejemali peroralni antidepresiv in placebo pršilo za nos (preglednica 6).

  Preglednica 6: Stopnje odziva in remisije v 4-tedenskih kliničnih študijah na osnovi podatkov BOCF*

  Oznaka študije	Študijska skupina§	Število bolnikov (%)
  		Stopnja odziva†					Stopnja remisije‡
  		24 ur	1 teden	2 tedna	3 tedni	4 tedni	4 tedni
  TRD3001	zdravilo Spravato 56 mg+ peroralni antidepresiv	20(17,4%)	21(18,3%)	29(25,2%)	52(45,2%)	61(53,0%)	40(34,8%)
  	zdravilo Spravato 84 mg+ peroralni antidepresiv	17(14,9%)#	16(14,0%)	25(21,9%)	33(28,9%)	52(45,6%)	38(33,3%)
  	peroralni antidepresiv + placebo pršilo zanos	8(7,1%)	5(4,4%)	15(13,3%)	25(22,1%)	42(37,2%)	33(29,2%)
  TRD3002	zdravilo Spravato 56 mg ali 84 mg + peroralniantidepresiv	18(15,8%)	15(13,2%)	29(25,4%)	54(47,4%)	70(61,4%)	53(46,5%)
  	peroralni antidepresiv +placebo pršilo za nos	11(10,1%)	13(11,9%)	23(21,1%)	35(32,1%)	52(47,7%)	31(28,4%)
  TRD3005(≥ 65 let)	zdravilo Spravato 28 mg,56 mg ali 84 mg+ peroralni antidepresiv	NP	4(5,6%)	4(5,6%)	9(12,5%)	17(23,6%)	11(15,3%)
  	peroralni antidepresiv +placebo pršilo za nos	NP	3(4,6%)	8(12,3%)	8(12,3%)	8(12,3%)	4(6,2%)

  NP = ni podatkov

• uporaba izhodiščne vrednosti za nadomeščanje manjkajočih vrednosti (Baseline Observation Carried Forward), kar pomeni, da se pri bolniku, ki prekine zdravljenje, šteje, da se je depresija pri njem vrnila na izhodiščno raven (to je raven depresije, kakršna je bila pred začetkom zdravljenja)

§ nazalno odmerjanje zdravila Spravato ali placeba; peroralni antidepresiv = novo uvedeni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin)

† odziv je bil opredeljen kot ≥ 50-odstotno znižanje skupne ocene MADRS od izhodiščne

‡ remisija je bila opredeljena kot skupna ocena MADRS ≤ 12

# prvi odmerek zdravila Spravato je bil 56 mg + peroralni antidepresiv

Na zdravljenje neodzivna depresija – dolgotrajne študije

Študija preprečevanja relapsa

Ohranjanje antidepresivnega učinka so dokazali v preskušanju preprečevanja relapsa. Študija SUSTAIN-1 (TRD3003) je bila dolgotrajna, randomizirana, dvojno slepa, aktivno nadzorovana, multicentrična študija preprečevanja relapsa z vzporednimi skupinami. Primarno merilo izida ocene uspešnosti preprečevanja ponovitve depresije je bil čas do relapsa. Skupno so vključili 705 bolnikov: 437 so jih vključili neposredno, 150 so jih vključili iz študije TRD3001 in 118 iz študije TRD3002. Bolniki, ki so jih vključili neposredno, so v 4-tedenski odprti uvajalni fazi prejemali esketamin (56 mg

ali 84 mg dvakrat na teden) v kombinaciji s peroralnim antidepresivom. Na koncu odprte uvajalne faze je bilo 52% bolnikov v remisiji (s skupno oceno MADRS ≤ 12), 66% bolnikov pa je bilo odzivnih (z

≥ 50-odstotnim izboljšanjem skupne ocene MADRS). Odzivni bolniki (455) so nadaljevali s prejemanjem esketamina v kombinaciji s peroralnim antidepresivom v 12-tedenski fazi optimizacije. Po uvajalni fazi so bolniki 4 tedne prejemali esketamin enkrat na teden, od 8. tedna dalje pa so za določanje frekvence odmerjanja uporabili algoritem (na osnovi ocene MADRS): bolniki v remisiji (kar pomeni s skupno oceno MADRS ≤ 12) so zdravilo prejemali vsak drugi teden, če pa se je njihova skupna ocena MADRS zvišala na > 12, so jim naslednje 4 tedne zdravilo aplicirali enkrat tedensko, pri čemer je bil cilj pri bolniku vzdrževati najmanjšo frekvenco odmerjanja, ki je omogočila ohranjanje odziva/remisije. Na koncu 16-tedenskega obdobja zdravljenja so bolnike, ki so bili v stabilni remisiji (n=176) ali stanju stabilnega odziva (n=121), randomizirali na nadaljnje zdravljenje z esketaminom ali na prekinitev zdravljenja z esketaminom in prehod na placebo pršilo za nos. Stabilna remisija je bila opredeljena kot skupna ocena MADRS ≤ 12 v najmanj 3 od zadnjih 4 tednov faze optimizacije, stanje stabilnega odziva pa je bilo opredeljeno kot ≥ 50-odstotno znižanje skupne ocene MADRS od izhodišča v obdobju zadnjih 2 tednov faze optimizacije, pri čemer bolnik ni v stabilni remisiji.

Stabilna remisija

Pri bolnikih, ki so bili v stabilni remisiji in so nadaljevali zdravljenje z esketaminom v kombinaciji s peroralnim antidepresivom, je bil čas do ponovitve simptomov depresije statistično značilno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali novo uvedeni peroralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos

(slika 1). Relaps je bil opredeljen kot skupna ocena MADRS ≥ 22 v obdobju dveh zaporednih tednov ali hospitalizacija zaradi poslabšanja depresije ali kateri koli drug klinično pomemben dogodek, ki pomeni relaps. V skupini bolnikov, ki so prejemali novo uvedeni peroralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos, je bila mediana časa do relapsa 273 dni, v skupini bolnikov, ki so prejemali esketamin v kombinaciji s peroralnim antidepresivom, mediane časa do relapsa ni bilo mogoče oceniti, ker v tej skupini niso dosegli 50-odstotne stopnje relapsa.

Pri bolnikih, ki so dosegli stabilno remisijo, je bila stopnja relapsa na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene v 12-tedenskem oziroma 24-tedenskem obdobju dvojno slepega spremljanja 13% oziroma 32% v skupini z esketaminom in 37% oziroma 46% v skupini s placebo pršilom za nos.

Stabilen odziv

Rezultati glede učinkovitosti so bili podobni tudi pri bolnikih, ki so dosegli stabilen odziv in so nadaljevali zdravljenje z esketaminom v kombinaciji s peroralnim antidepresivom: pri teh bolnikih je bil čas do ponovitve simptomov depresije statistično značilno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali novo uvedeni peroralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos (slika 2). V skupini bolnikov, ki so prejemali novo uvedeni peroralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s podaljšanim sproščanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) v kombinaciji s placebo pršilom za nos, je bila mediana časa do relapsa (88 dni) manjša kot v skupini bolnikov, ki so prejemali esketaminv kombinaciji s peroralnim antidepresivom (635 dni).

Pri bolnikih, ki so dosegli stabilen odziv, je bila stopnja relapsa na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene v 12-tedenskem oziroma 24-tedenskem obdobju dvojno slepega spremljanja 21% oziroma 21% v skupini z esketaminom in 47% oziroma 56% v skupini s placebo pršilom za nos.

Vključevanje preiskovancev v študijo TRD3003 je potekalo približno 2 leti. Vzdrževalna faza je trajala različno dolgo, in sicer dokler pri posamezniku ni prišlo do ponovitve simptomov depresije ali do prekinitve zdravljenja iz katerega koli drugega razloga oziroma dokler niso študije zaključili, ker se je dopolnilo zahtevano število dogodkov, ki pomenijo relaps. Na izpostavljenost zdravilu je vplivala prekinitev študije ob vnaprej določenem številu relapsov na osnovi vmesne analize. V skupini bolnikov, ki so prejemali esketamin, je bila po prvih 16 tednih zdravljenja z esketaminom v kombinaciji s peroralnim antidepresivom mediana trajanja izpostavljenosti zdravilu Spravato v vzdrževalni fazi 4,2 meseca (od 1 dneva do 21,2 meseca) (stabilna remisija ali stabilni odziv). V tej študiji je 31,6% bolnikov prejemalo esketamin v vzdrževalni fazi več kot 6 mesecev, 7,9% bolnikov pa je prejemalo esketamin več kot 1 leto.

Frekvenca odmerjanja

V preglednici 7 so navedene frekvence odmerjanja, ki so jih uporabljali večino časa v vzdrževalni fazi. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Spravato, jih je 60% prejemalo odmerek 84 mg, 40% pa je prejemalo odmerek 56 mg.

Študija TRD3013 (ESCAPE-TRD)

Učinkovitost zdravila Spravato so ocenjevali v dolgotrajni, randomizirani, odprti, aktivno nadzorovani študiji (TRD3013) s slepljenimi ocenjevalci, v kateri so esketamin primerjali s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem (XR) pri 676 odraslih bolnikih (starih od 18 do 74 let), ki so imeli na zdravljenje neodzivno depresijo in so nadaljevali z jemanjem dotedanjih peroralnih antidepresivov (selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) ali zaviralcev privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)). Bolnike so zdravili z esketaminom s prilagodljivim odmerjanjem (28, 56 ali 84 mg) ali s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem v skladu s priporočili za odmerjanje v povzetku glavnih značilnosti zdravila, ki je bil v veljavi v času začetka študije.

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bila dosežena remisija (skupna ocena

MADRS ≤ 10) po 8 tednih, medtem ko je bil ključni sekundarni cilj opazovanja ohranjanje stanja brez relapsa do konca 32. tedna po doseženi remisiji do 8. tedna. Relaps je bil opredeljen kot skupna ocena MADRS ≥ 22 v obdobju dveh zaporednih tednov ali hospitalizacija zaradi poslabšanja depresije ali katerikoli drug klinično pomemben dogodek, ki pomeni relaps.

Izhodiščne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti bolezni so bile podobne v skupini z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom in v skupini s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem skupaj s peroralnim antidepresivom. Povprečna skupna ocena MADRS je bila v skupini z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom 31,4 (standardna deviacija 6,06), v skupini s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem skupaj s peroralnim antidepresivom pa 31,0 (standardna deviacija 5,83).

Zdravljenje z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom je bilo klinično pomembno in statistično značilno boljše (superiorno) v primerjavi z zdravljenjem s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem skupaj s peroralnim antidepresivom tako glede primarnega (preglednica 8) kot ključnega sekundarnega (preglednica 9) merila učinkovitosti.

IZ = interval zaupanja; AD = antidepresiv; XR = podaljšano sproščanje (extended release)

1. Bolnika, ki je prekinil študijsko zdravljenje pred 8. tednom, so uvrstili med tiste z negativnim izidom (torej brez remisije). Pri bolnikih, ki po 8 tednih niso imeli na voljo rezultata ocenjevanja po lestvici MADRS, vendar niso prekinili študijskega zdravljenja oziroma sodelovanja v študiji do konca 8. tedna, so uporabili metodo pripisa zadnje izmerjene vrednosti (LOCF -last observation carried forward) za oceno MADRS.

2. Uporabljena je Mantel-Haenszelova ocena razlike v tveganju, stratificirana po starostnih skupinah (18-64 in ≥65) in skupnem številu neuspešnih zdravljenj. Navedena ocenjena razlika pomeni prednost esketamina.

3. Ocena po testu Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), prilagojena na starostni skupini 18-64 in ≥65) in skupno število neuspešnih zdravljenj.

IZ = interval zaupanja; AD = antidepresiv; XR = podaljšano sproščanje (extended release)

1. Bolnika, ki je prekinil študijsko zdravljenje, so uvrstili med tiste z negativnim izidom. Pri bolnikih, ki po 8 tednih niso imeli na voljo rezultata ocenjevanja po lestvici MADRS, vendar niso prekinili študijskega zdravljenja oziroma sodelovanja v študiji do konca 8. tedna, so uporabili metodo pripisa zadnje izmerjene vrednosti (LOCF -last observation carried forward) za oceno MADRS.

2. Uporabljena je Mantel-Haenszelova ocena razlike v tveganju, stratificirana po starostnih skupinah (18-64 in ≥65) in skupno število neuspešnih zdravljenj. Navedena ocenjena razlika pomeni prednost esketamina.

c Ocena po testu Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), prilagojena na starostni skupini 18-64 in ≥65) in skupno število neuspešnih zdravljenj

Do prekinitve zdravljenja je zaradi neželenih dogodkov, nezadostne učinkovitosti oziroma skupno v 32-tedenskem obdobju zdravljenja prišlo pri 4,2%, 8,3% oziroma 23,2% bolnikov v skupini z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom in pri 11,5%, 15,0% oziroma 40,3% bolnikov v skupini s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem skupaj s peroralnim antidepresivom.

Na zdravljenje neodzivna depresija – kratkotrajna študija pri bolnikih japonskega porekla

Učinkovitost zdravila Spravato so ocenjevali tudi v kratkotrajni (4-tedenski) randomizirani, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji (TRD2005) pri 202 odraslih japonskih bolnikih z na zdravljenje neodzivno depresijo. Bolniki so 4 tedne prejemali uvajalno zdravljenje z esketaminom v fiksnem odmerku 28 mg, 56 mg oziroma 84 mg ali placebo pršilo za nos poleg nadaljevanja zdravljenja s peroralnim antidepresivom, ki so ga takrat jemali. Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bila sprememba skupne ocene MADRS od izhodišča do 28. dne. Izhodiščne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti bolezni so bile podobne v skupini bolnikov z esketaminom skupaj z antidepresivom in v skupini s placebo pršilom za nos skupaj z antidepresivom.

V študiji TRD2005 učinek zdravljenja na spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča, na koncu 4-tedenske uvajalne faze ni dosegel statistične značilnosti za razliko med zdravljenjem z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom v primerjavi z zdravljenjem s peroralnim antidepresivom skupaj s placebo pršilom za nos (preglednica 10).

SD = standardna deviacija; SN = standardna napaka; IZ = interval zaupanja

† razlika spremembe ocene od izhodiščne po metodi najmanjših kvadratov (vrednost pri skupini z zdravilom Spravato

+ peroralnim antidepresivom minus vrednost pri skupini s peroralnim antidepresivom + placebo pršilom za nos)

# interval zaupanja na osnovi prilagajanja po Dunnettu

Na zdravljenje neodzivna depresija – kratkotrajna študija pri bolnikih kitajskega porekla

Učinkovitost zdravila Spravato so ocenjevali tudi v kratkotrajni (4-tedenski) randomizirani, dvojno slepi, aktivno nadzorovni študiji (TRD3006) pri 252 odraslih bolnikih (pri 224 bolnikih kitajskega porekla in 28 bolnikih, ki niso bili kitajskega porekla) s TRD.

Bolniki so 4 tedne prejemali uvajalno zdravljenje s spremenljivim odmerkom esketamina (56 mg ali 84 mg) ali placebo pršilo za nos poleg na novo uvedenega zdravljenja s peroralnim antidepresivom. Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bila sprememba skupne ocene MADRS od izhodišča do 28. dne. Izhodiščne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti bolezni so bile podobne v skupini bolnikov z esketaminom skupaj z antidepresivom in v skupini s placebo pršilom za nos skupaj z antidepresivom.

V študiji TRD3006 učinek zdravljenja na spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča, na koncu 4-tedenske uvajalne faze ni dosegel statistične značilnosti za razliko med katerim koli zdravljenjem z esketaminom skupaj s peroralnim antidepresivom v primerjavi z zdravljenjem s peroralnim antidepresivom skupaj s placebo pršilom za nos (preglednica 11).

SD = standardna deviacija; SN = standardna napaka; IZ = interval zaupanja

# Dva bolnika nista prejela peroralnega antidepresiva in nista bila vključena v analizo učinkovitosti.

† razlika spremembe ocene od izhodiščne po metodi najmanjših kvadratov (vrednost pri skupini z zdravilom Spravato

+ peroralnim antidepresivom minus vrednost pri skupini s peroralnim antidepresivom + placebo pršilom za nos)

Akutno kratkotrajno zdravljenje v primeru nujne psihiatrične pomoči zaradi velike depresivne motnje

Zdravilo Spravato so proučevali v dveh identičnih kratkotrajnih (4-tedenskih) randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 Aspire I (SUI3001) in Aspire II (SUI3002) pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo epizodo velike depresivne motnje (s skupno oceno MADRS >28), ), ki so pritrdilno odgovorili na vprašanja MINI B3 (»Razmišljate [vsaj hipoma], da bi si škodovali ali se sami poškodovali: z vsaj nekaj namena ali zavedanja, da bi zaradi tega lahko umrli; ali mislite na samomor [tj. bi naredili samomor]?") in na vprašanje B10 (" Ste v zadnjih 24 urah razmišljali, da bi se ubili? "). V teh dveh študijah so bolniki prejemali 84 mg esketamina ali placebo pršilo za nos dvakrat na teden 4 tedne. Vsi bolniki so prejeli zdravljenje v okviru celostne standardne oskrbe, vključno z začetnim sprejemom v ustanovo in uvedbo ali optimizacijo zdravljenja s peroralnimi antidepresivi (antidepresiv v monoterapiji ali antidepresiv skupaj z zdravilom za okrepitev učinka) po izboru raziskovalca. Po zdravnikovem mnenju je bila akutna psihiatrična obravnava (in hospitalizacija) klinično upravičena zaradi neposrednega tveganja za samomor. Po prvem odmerku je bilo za bolnike, ki niso prenašali 84 mg, dovoljeno enkratno zmanjšanje odmerka esketamina na

56 mg.

V študijah SUI3001 in SUI3002 so bile izhodiščne demografske karakteristike bolnikov in značilnosti bolezni podobne v skupini bolnikov z esketaminom in v skupini s placebo pršilom za nos, skupaj s standardno oskrbo. Mediana starost bolnikov je bila 40 let (od 18 do 64 let), 61% je bilo žensk; 73% bolnikov je bilo belcev, 6% jih je bilo črncev, 63% bolnikov je imelo v anamnezi že najmanj en poskus samomora. Pred vključitvijo v študijo je antidepresive prejemalo 92% bolnikov. V času študije je v okviru standardne oskrbe 40% bolnikov prejemalo samo en antidepresiv, 54% bolnikov je prejemalo antidepresiv skupaj z zdravilom za okrepitev učinka, 6% pa jih je prejemalo obe shemi(režima) zdravljenje - antidepresiv v monoterapiji/ antidepresiv skupaj s strategijo okrepitve.

Primarno merilo učinkovitosti je bilo zmanjšanje simptomov velike depresivne motnje glede na spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča do ocenjevanja 24 ur po prvem odmerku (2. dan).

V študijah SUI3001 in SUI3002 se je pokazalo, da je glede primarnega merila učinkovitosti zdravilo Spravato skupaj s standardno oskrbo statistično značilno boljše (superiorno) od placebo pršila za nos skupaj s standardno oskrbo (glejte preglednico 12).

SD = standardna deviacija; SN = standardna napaka; IZ = interval zaupanja; SOC = standardna oskrba (standard of care)

* analiza kovariance (ANCOVA) z uporabo metode BOCF (uporabe izhodiščne vrednosti za nadomeščanje manjkajočih vrednosti, Baseline Observation Carried Forward: V študiji SUI3001 pri 2 osebah (pri 1 osebi iz vsake skupine) niso pridobili skupne ocene MADRS na 2. dan (24 ur po prejemu prvega odmerka), v študiji SUI3002 pa pri 6 osebah (pri

4 osebah iz skupine z esketaminom in pri 2 osebah iz skupine s placebom) niso pridobili skupne ocene MADRS na 2. dan (24 ur po prejemu prvega odmerka). Pri teh osebah so šteli, da se je depresija pri njih vrnila na izhodiščno raven (to je raven depresije, kakršna je bila pred začetkom zdravljenja), njihove skupne ocene MADRS ob izhodišču pa so prenesli naprej in upoštevali za analizo.

‡ nazalno odmerjanje esketamina ali placeba

§ razlika povprečne spremembe ocene od izhodiščne po metodi najmanjših kvadratov (vrednost pri skupini z zdravilom Spravato + standardno oskrbo minus vrednost v skupini s placebo pršilom za nos + standardno oskrbo)

# študijske skupine, pri katerih je prišlo do statistično značilne razlike, ki pomeni superiornost, v primerjavi s placebo pršilom za nos + standardno oskrbo

Razlika med načinoma zdravljenja (esketamin skupaj s standardno oskrbo oziroma placebo skupaj s standardno oskrbo) je za spremembo skupne ocene MADRS od izhodišča do 2. dne (do ocenjevanja 24 ur po prejemu prvega odmerka) znašala -4,70 (95-odstotni IZ: -7,16; -2,24) za podskupino bolnikov s predhodnim poskusom samomora (N=284) in -2,34 (95-odstotni IZ: -5,59; 0,91) za podskupino bolnikov, ki niso navedli predhodnega poskusa samomora (N=166).

Časovni potek odziva na zdravljenje

Tako v študiji SUI3001 kot v študiji SUI3002 so razliko med uporabo esketamina in uporabo placeba začeli opažati 4 ure po odmerjanju. V obdobju od 4. ure do 25. dne, torej do konca faze zdravljenja, se je tako pri bolnikih v skupini z esketaminom kot pri tistih v skupini s placebom stanje še naprej izboljševalo, razlika med skupinama je bila večinoma ves čas prisotna, vendar se v času do konca

25. dne ni očitno povečevala. Na sliki 3 je prikazan časovni potek primarnega merila učinkovitosti glede spremembe skupne ocene MADRS, po združenih podatkih študij SUI3001 in SUI3002.

* Opomba: V navedenih študijah je bilo po prejemu prvega odmerka za bolnike, ki niso prenašali odmerka 84 mg, dovoljeno enkratno zmanjšanje odmerka zdravila Spravato na 56 mg. Odmerek zdravila Spravato so s 84 mg na 56 mg dvakrat na teden zmanjšali pri približno 16% bolnikov.

Stopnje remisije

V študijah faze 3 je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli remisijo (skupno oceno MADRS ≤12 kadar koli v času študije), večji v skupini bolnikov z esketaminom skupaj s standardno oskrbo kot v skupini s placebo pršilom za nos skupaj s standardno oskrbo ob vseh časih opazovanja v 4-tedenski dvojno slepi fazi zdravljenja (preglednica 13).

SOC = standardna oskrba (standard of care)

Opomba: Opredelitev remisije temelji na skupni oceni MADRS ≤12. Osebe, ki niso izpolnile tega kriterija ali so iz kateregakoli razloga prekinile zdravljenje pred tem časom, niso šteli med osebe z remisijo.

Vpliv na samomorilnost

V celoti je pri bolnikih v obeh študijskih skupinah prišlo do izboljšanja glede izraženosti njihove samomorilnosti po oceni na lestvici CGI-SS-r (Klinična celostna ocena – Izraženost samomorilnosti - dopolnjena verzija, angl. Clinical Global Impression – Severity of Suicidality - revised) pri opazovanju 24 ur po odmerjanju, vendar do statistično značilne razlike med študijskima skupinama ni prišlo.

Dolgotrajna učinkovitost esketamina pri preprečevanju samomora ni bila dokazana. Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Spravato pri zdravljenju velike depresivne motnje za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Povprečna absolutna biološka razpoložljivost 84-miligramskega odmerka esketamina, apliciranega s pršilom za nos, je približno 48%.

Po intranazalnem odmerjanju se esketamin hitro absorbira skozi nosno sluznico in po apliciranju 28-miligramskega odmerka je njegovo prisotnost v plazmi mogoče izmeriti v roku 7 minut. Čas do dosežene najvišje koncentracije v plazmi (tmax) je praviloma od 20 do 40 minut po zadnjem vpihu posameznega prejema zdravila (glejte poglavje 4.2).

Pri odmerjanju esketamina v pršilu za nos so odmerki 28 mg, 56 mg in 84 mg povzročili od odmerka odvisno višanje najvišje koncentracije v plazmi (Cmax) in povečanje površine pod krivuljo časovnega poteka sprememb koncentracije v plazmi (AUC∞).

Farmakokinetični profil esketamina je pri enkratnem odmerku podoben kot pri ponavljajočem odmerjanju, pri čemer pri odmerjanju esketamina dvakrat na teden ne prihaja do kopičenja učinkovine v plazmi.

Porazdelitev

Pri intravenskem odmerjanju je povprečni volumen porazdelitve esketamina v stanju dinamičnega ravnovesja 709 l.

Delež celotne koncentracije esketamina, ki se pri človeku veže na beljakovine v plazmi, znaša v povprečju od 43% do 45%. Obseg vezave esketamina na beljakovine v plazmi ni odvisen od jetrne ali ledvične funkcije.

Esketamin ni substrat prenašalcev P-glikoproteina (P-gp; protein multiple rezistence proti zdravilom 1 ali protein MDR1), proteina pri odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein), ali prenašalcev organskih anionov (OATP - organic anion transporter) OATP 1B1 ali OATP1B3.

Esketamin ne zavira niti navedenih prenašalcev niti prenašalcev za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1) in MATE2-K oziroma prenašalcev organskih kationov 2 (OCT2), OAT1 ali OAT3.

Biotransformacija

Esketamin se obsežno presnavlja v jetrih. Primarni proces pri presnavljanju esketamina v humanih jetrnih mikrosomih je N-demetilacija, pri kateri nastaja noresketamin. Od citokromov P450 (CYP) sta poglavitna encima, ki sta odgovorna za N-demetilacijo esketamina, CYP2B6 in CYP3A4. Drugi encimi CYP, med katerimi sta tudi CYP2C19 in CYP2C9, so v ta proces vpleteni v precej manjši meri. Noresketamin se nato v procesih, ki so odvisni od encimov CYP, presnavlja v druge presnovke, med katerimi so nekateri podvrženi glukuronidaciji.

Izločanje

Povprečni očistek intravensko apliciranega esketamina je bil približno 89 l/uro. Pri nazalnem odmerjanju se po doseženi najvišji koncentraciji Cmax koncentracija esketamina v plazmi v prvih nekaj urah znižuje hitro, nato pa bolj postopoma. Povprečni končni razpolovni čas po odmerjanju s pršilom za nos je večinoma znašal od 7 do 12 ur.

Po intravenskem odmerjanju radioaktivno označenega esketamina so približno 78% radioaktivnosti zaznali v urinu, 2% pa v blatu. Po peroralnem odmerjanju radioaktivno označenega esketamina so približno 86% radioaktivnosti prestregli v urinu, 2% pa v blatu. Prestreženo radioaktivnost so večinoma predstavljali presnovki esketamina. Tako pri intravenskem kot pri peroralnem odmerjanju se je < 1% danega odmerka izločil z urinom kot nespremenjena učinkovina.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost esketaminu se v okviru od 28 mg do 84 mg povečuje z velikostjo odmerka. Zvišanje Cmax in povečanje AUC sta v okviru odmerkov 28 mg in 56 mg oziroma 84 mg manj kot sorazmerna velikosti odmerka, sta pa skoraj sorazmerna velikosti odmerka v okviru odmerkov 56 mg in 84 mg.

Interakcije

Vpliv drugih zdravil na esketamin Zaviralci jetrnih encimov

Pri zdravih preiskovancih predhodno odmerjanje peroralnega tiklopidina, ki je zaviralec aktivnosti jetrnega encima CYP2B6, (250 mg dvakrat na dan v obdobju 9 dni pred odmerjanjem esketamina in na dan odmerjanja esketamina) ni vplivalo na Cmax esketamina, apliciranega v obliki pršila za nos. AUC∞ esketamina je bila večja za približno 29%. Predhodno odmerjanje tiklopidina ni vplivalo na končni razpolovni čas izločanja esketamina.

Predhodno odmerjanje peroralnega klaritromicina, ki je zaviralec aktivnosti jetrnega encima CYP3A4, (500 mg dvakrat na dan v obdobju 3 dni pred odmerjanjem esketamina in na dan odmerjanja esketamina) je zvišalo povprečno Cmax nazalno apliciranega esketamina za približno 11% in povečalo njegovo povprečno AUC∞ za približno 4%. Predhodno odmerjanje klaritromicina ni vplivalo na končni razpolovni čas izločanja esketamina.

Induktorji jetrnih encimov

Predhodno zdravljenje s peroralnim rifampicinom, ki je močan induktor aktivnosti več jetrnih encimov CYP, kot sta CYP3A4 in CYP2B6 (z odmerjanjem 600 mg na dan v obdobju 5 dni pred odmerjanjem esketamina), je znižalo povprečno vrednost Cmax esketamina, apliciranega v obliki pršila za nos, za približno 17% in zmanjšalo AUC∞ esketamina za 28%.

Druga sredstva v obliki pršila za nos

Pri bolnikih z anamnezo alergijskega rinitisa, ki so bili predhodno izpostavljeni pelodu trav, je imelo predhodno zdravljenje z oksimetazolinom v pršilu za nos (2 vpiha 0,05-odstotne raztopine 1 uro pred nazalnim odmerjanjem esketamina) majhen vpliv na farmakokinetiko esketamina.

Pri zdravih osebah je imelo predhodno nazalno odmerjanje mometazonfuorata (200 mikrogramov na dan 2 tedna z odmerjanjem zadnjega odmerka mometazonfuorata 1 uro pred nazalnim odmerjanjem esketamina) majhen vpliv na farmakokinetiko esketamina.

Vpliv esketamina na druga zdravila

Nazalna aplikacija 84 mg esketamina dvakrat na teden 2 tedna je zmanjšala povprečno AUC∞ peroralnega midazolama v plazmi (po enkratnem odmerku 6 mg) za približno 16%; midazolam je substrat encima CYP3A4 v jetrih.

Nazalna aplikacija 84 mg esketamina dvakrat na teden 2 tedna ni vplivala na povprečno AUC peroralnega bupropiona v plazmi (po enkratnem odmerku 150 mg); bupropion je substrat encima CYP2B6 v jetrih.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (stari 65 let in starejši)

Farmakokinetiko esketamina z odmerjanjem v pršilu za nos pri zdravih starostnikih so primerjali s parametri pri mlajših zdravih odraslih. Povprečne vrednosti Cmax in AUC∞ esketamina pri

28-miligramskem odmerku so bile za 21% oziroma za 18% višje pri starostnikih (starih od 65 do

81 let) kot pri mlajših odraslih (starih od 22 do 50 let). Povprečne vrednosti Cmax in AUC∞ esketamina pri 84-miligramskem odmerku so bile za 67% oziroma za 38% višje pri starostnikih (starih od 65 do 85 let) kot pri mlajših odraslih (starih od 24 do 54 let). Končni razpolovni čas esketamina je bil pri starejših in mlajših odraslih podoben (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

V primerjavi z vrednostmi pri osebah z normalno ledvično funkcijo (z očistkom kreatinina [CLCR] od 88 do 140 ml/min) je bila po odmerjanju 28-miligramskega odmerka esketamina v pršilu za nos Cmax esketamina v povprečju za 20 do 26% višja pri osebah z blago (CLCR: od 58 do 77 ml/min), zmerno

(CLCR: od 30 do 47 ml/min) oziroma hudo okvaro ledvic (CLCR: od 5 do 28 ml/min, brez dializnega zdravljenja). AUC∞ je bila pri osebah z blago do hudo okvaro ledvic za 13 do 36% večja.

Pri bolnikih na dializnem zdravljenju ni nobenih kliničnih izkušenj z odmerjanjem esketamina v pršilu za nos.

Okvara jeter

Vrednosti Cmax in AUC∞ esketamina po prejemu 28-miligramskih odmerkov so bile pri bolnikih z okvaro jeter Child-Pugh razreda A (blaga okvara) podobne kot pri zdravih osebah. Vrednosti Cmax in AUC∞ esketamina so bile pri bolnikih z okvaro jeter Child-Pugh razreda B (zmerna okvara) za 8% oziroma 103% višje kot pri zdravih osebah.

Pri bolnikih z okvaro jeter Child-Pugh razreda C (huda okvara) ni nobenih kliničnih izkušenj z odmerjanjem esketamina v pršilu za nos (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Rasa

Farmakokinetiko esketamina z odmerjanjem v pršilu za nos pri zdravih Azijcih so primerjali s parametri pri belcih. Povprečne vrednosti Cmax in AUC∞ esketamina v plazmi pri enkratnem

56-miligramskem odmerku esketamina so bile pri Kitajcih za približno 14% oziroma 33% višje kot pri belcih. Pri Korejcih je bila Cmax esketamina približno 10% nižja, AUC∞ pa 17% večja kot pri belcih.

Izvedli so populacijsko farmakokinetično analizo, ki je vključevala podatke japonskih bolnikov z na zdravljenje neodzivno depresijo, pa tudi podatke zdravih Japoncev. Po podatkih te analize so bile vrednosti Cmax in AUC24h esketamina v plazmi za dani odmerek pri Japoncih za približno 20% višje kot pri neazijskih preiskovancih. Povprečni končni razpolovni čas izločanja esketamina iz plazme je bil pri Azijcih od 7,1 do 8,9 ur, pri belcih pa 6,8 ur.

Spol in telesna masa

Po podatkih populacijske farmakokinetične analize niso opažali bistvenih razlik v farmakokinetičnih parametrih esketamina v pršilu za nos med obema spoloma in osebami z različnimi vrednostmi celotne telesne mase (> 39 do 170 kg).

Alergijski rinitis

Farmakokinetika enkratnega 56-miligramskega odmerka esketamina z odmerjanjem v pršilu za nos je bila pri osebah, ki so imele alergijski rinitis in so bile izpostavljene pelodu trav, podobna kot pri zdravih osebah.

citronska kislina monohidrat dinatrijev edetat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Viala iz stekla tipa I z zamaškom iz klorobutilne gume. Napolnjena in zaprta viala je povezana z nosnim pršilnikom, ki se aktivira ročno. Nosni pršilnik omogoča dva vpiha.

V vsakem pakiranju je vsak pršilnik posamezno pakiran v neprodušno zaprtem pretisnem omotu. Velikosti pakiranj: 1, 2, 3 ali 6 nosnih pršilnikov in skupni pakiranji, ki vsebujeta 12 (4 pakiranja po 3)

ali 24 nosnih pršilnikov (8 pakiranj po 3). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.