Mektovi 15 mg filmsko obložene tablete

Melanom

Binimetinib je v kombinaciji z enkorafenibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600.

Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC – non-small cell lung cancer)

Binimetinib je v kombinaciji z enkorafenibom indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovanim NSCLC z mutacijo BRAF V600E.

Zdravljenje z binimetinibom v kombinaciji z enkorafenibom mora pričeti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Test mutacij gena BRAF

Pred začetkom jemanja binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom morajo imeti bolniki potrjeno mutacijo V600E gena BRAF, ocenjeno z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE za ustrezni predvideni namen. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti alternativni potrjeni test.

Varnost in učinkovitost binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom sta bili dokazani samo pri bolnikih z melanomskimi tumorji, ki so posledica mutacij V600E in V600K gena BRAF, ali NSCLC, ki je posledica mutacije V600E gena BRAF. Binimetinib v kombinaciji z enkorafenibom se ne sme uporabljati pri bolnikih z malignim melanomom z nemutiranim genom BRAF (divji tip) ali NSCLC z nemutiranim genom BRAF (divji tip).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek binimetiniba je 45 mg (tri 15 mg tablete ali ena 45 mg tableta) dvakrat dnevno, v

približno 12-urnem razmiku, kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 90 mg.

Sprememba odmerka

Z namenom obvladovanja neželenih učinkov je lahko potrebno zmanjšanje odmerka oziroma začasna ali popolna prekinitev zdravljenja (glejte spodnji preglednici 1 in 2).

Za bolnike, ki prejemajo 45 mg binimetiniba dvakrat dnevno, je priporočeni zmanjšani odmerek binimetiniba 30 mg dvakrat dnevno. Odmerek, manjši od 30 mg dvakrat dnevno, ni priporočen. Če bolnik ne prenaša 30 mg peroralno dvakrat dnevno, je treba zdravljenje prekiniti.

Če se neželeni učinek, ki je privedel do zmanjšanja odmerka, učinkovito obvladuje, se lahko preuči možnost za povečanje odmerka na 45 mg dvakrat dnevno. Povečanje odmerka na 45 mg dvakrat dnevno ni priporočeno, če je bil odmerek zmanjšan zaradi disfunkcije levega prekata (LVD) ali katere koli toksičnosti 4. stopnje. Priporočene spremembe odmerka v primeru neželenih učinkov so navedene spodaj in v preglednicah 1 in 2.

Če se med jemanjem binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom pojavijo toksični učinki, povezani z zdravljenjem, je treba hkrati zmanjšati odmerek obeh zdravil oziroma začasno ali dokončno prekiniti zdravljenje. Primeri, pri katerih je treba zmanjšati le odmerek enkorafeniba (neželeni učinki, povezani predvsem z enkorafenibom), so: sindrom roka-noga (PPES), vnetje uvee, vključno z iritisom in iridociklitisom, ter podaljšanje intervala QTc.

Če se pojavi eden od teh toksičnih učinkov, glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib, kjer so navedena navodila za spreminjanje odmerka enkorafeniba.

Če je jemanje binimetiniba začasno prekinjeno, je treba odmerek enkorafeniba zmanjšati na 300 mg enkrat dnevno za obdobje trajanja prekinitve jemanja binimetiniba (glejte preglednici 1 in 2), saj bolniki enkorafeniba kot samostojnega zdravila v odmerku 450 mg ne prenašajo dobro. Če je jemanje binimetiniba trajno prekinjeno, se mora prekiniti tudi jemanje enkorafeniba.

Če je jemanje enkorafeniba začasno prekinjeno (glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib), je treba prekiniti tudi jemanje binimetiniba. Če je jemanje enkorafeniba trajno prekinjeno, je treba ukiniti jemanje binimetiniba.

Za informacije o odmerjanju in priporočenih spremembah odmerka enkorafeniba glejte poglavje 4.2

Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib.

Preglednica 1: Priporočene spremembe odmerka binimetiniba (uporabljenega v kombinaciji z enkorafenibom) pri izbranih neželenih učinkih

• 2. stopnja

• 3. stopnja

• 4. stopnja

• Simptomatični odstop mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED)

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje, nadaljevanje jemanja enakega odmerka binimetiniba,

• če se stanje izboljša do 2. stopnje, nadaljevanje jemanja manjšega odmerka binimetiniba;

• če se stanje ne izboljša do 2. stopnje, trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• Simptomatični RPED (4. stopnja), povezan z zmanjšano ostrino vida

• Zapora mrežnične vene (RVO)

• Zmanjšani ali asimptomatični iztisni delež levega prekata (LVEF)

• če je asimptomatični:

  • vrednost LVEF je enaka ali nad LLN;

  • absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost je 10 % ali manj;

• če se vrednost LVEF ne izboljša v 4 tednih, je treba jemanje binimetiniba trajno prekiniti.

• Zmanjšanje LVEF

• 3. stopnja (CK > 5–10-kratnika zgornje meje normalne vrednosti (ULN)), asimptomatično

• 4. stopnja (CK > 10-kratnika ULN), asimptomatično

• 3. ali 4. stopnja (CK > 5-kratnika ULN) z mišičnimi simptomi

• če se v 4 tednih stanje izboljša, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• Nezapletena globoka venska tromboza (DVT) ali pljučna embolija (PE) ≤ 3. stopnje

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša, trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• PE 4. stopnje

• 2. stopnja aspartat aminotransferaza (AST) ali alanin aminotransferaza (ALT) > 3-kratnika–≤ 5-kratnika zgornje meje

• Prvi pojav 3. stopnje (AST ali ALT > 5-kratnika ULN in bilirubin v krvi > 2-kratnika ULN)

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje, oziroma do izhodiščne vrednosti, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša, trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• Prvi pojav 4. stopnje (AST ali ALT > 20-kratnika ULN)

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščne vrednosti, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša, trajna prekinitev jemanja binimetiniba;

• Ponovni pojav 3. stopnje (AST ali ALT > 5-kratnika ULN in bilirubin v krvi > 2-

• Ponovni pojav 4. stopnje (AST ali ALT > 20-kratnika

• 2. stopnja

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša v 4 tednih, trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• 3. ali 4. stopnja

a Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta, različica

4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI CTCAE)

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerka binimetiniba (uporabljenega v kombinaciji z enkorafenibom) pri drugih neželenih učinkih

• Ponavljajoči se ali nevzdržni neželeni učinki 2. stopnje

• Prvi pojav neželenih učinkov

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščne vrednosti, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša, trajna prekinitev jemanja binimetiniba.

• Prvi pojav neželenih učinkov

• če se stanje izboljša do stopnje 0 ali 1. stopnje oziroma do izhodiščne vrednosti, nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom binimetiniba, ali

• če se stanje ne izboljša, trajna prekinitev jemanja binimetiniba;

• Ponovni pojav neželenih učinkov 3. stopnje

• Ponovni pojav neželenih učinkov 4.stopnje

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje naj traja toliko časa, dokler ima bolnik od njega še koristi oziroma dokler se ne razvije nesprejemljiva toksičnost.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik pozabi vzeti odmerek binimetiniba, zdravila ne sme vzeti, če je do naslednjega odmerka manj kot 6 ur.

Bruhanje

Če bolnik po vzetju binimetiniba bruha, ne sme vzeti novega odmerka, ampak mora naslednji odmerek vzeti po običajnem urniku.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Za bolnike, stare 65 let ali več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (Child-Pugh A).

Ker pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) ali hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) dajanje enkorafeniba ni priporočljivo, se pri teh bolnikih dajanje binimetiniba ne priporoča (glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Ledvična okvara

Za bolnike z ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni priporočena (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila binimetinib pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Mektovi je namenjeno za peroralno uporabo.

Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Lahko se jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.

Za bolnike, ki ne morejo požirati, se lahko Mektovi 15 mg tablete raztopi v majhnem kozarcu (približno 10 ml) vode, pomarančnega ali jabolčnega soka in zaužije takoj. Kozarec je treba nato splakniti s približno 10 ml vode, pomarančnega ali jabolčnega soka, vsebino pa takoj popiti.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Binimetinib je treba jemati v kombinaciji z enkorafenibom. Za dodatne informacije o posebnih opozorilih in previdnostnih ukrepih, povezanih z zdravljenjem z enkorafenibom, glejte poglavje 4.4 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib.

Binimetinib v kombinaciji z enkorafenibom pri bolnikih z napredovano boleznijo ob jemanju zaviralca BRAF

Na voljo so omejeni podatki o uporabi kombinacije binimetiniba z enkorafenibom pri bolnikih, pri katerih je, ob predhodnem jemanju zaviralca BRAF za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega melanoma z mutacijo BRAF V600, bolezen napredovala. Ti podatki kažejo, da je učinkovitost uporabe te kombinacije pri teh bolnikih nižja.

Binimetinib v kombinaciji z enkorafenibom pri bolnikih z metastazami v možganih

Na voljo so omejeni podatki o učinkovitosti kombinacije binimetiniba in enkorafeniba pri bolnikih z melanomom z mutacijo V600 gena BRAF ali NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF, ki imajo metastaze v možganih (glejte poglavje 5.1).

Disfunkcija levega prekata (LVD – Left ventricular dysfunction)

Pri uporabi binimetiniba se lahko pojavi LVD, opredeljena kot simptomatično ali asimptomatično zmanjšanje iztisnega deleža.

Priporočeno je, da se LVEF oceni z ehokardiografijo ali slikanjem MUGA (multi-gated acquisition scan) pred začetkom uporabe binimetiniba, 1 mesec po začetku uporabe in nato v približno 3-mesečnih intervalih ali pogosteje, kakor je klinično indicirano, v času trajanja terapije. Pojav zmanjšanja LVEF je mogoče zdraviti z začasno prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali popolno prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Varnosti binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom niso ocenjevali pri bolnikih, ki imajo izhodiščno vrednost LVEF pod 50 % ali pod spodnjo mejo normalne vrednosti (LLN). Pri teh bolnikih je binimetinib treba uporabljati previdno in v primeru simptomatične disfunkcije levega prekata, LVEF

3. ali 4. stopnje ali absolutnem zmanjšanju LVEF ≥ 10 % od izhodiščne vrednosti, prenehati z uporabo binimetiniba in ocenjevati LVEF vsaka 2 tedna do okrevanja.

Krvavitve

Pri uporabi binimetiniba lahko pride do krvavitev, vključno z večjimi krvavitvami (glejte

poglavje 4.8). Tveganje za pojav krvavitev se poveča ob sočasnem zdravljenju z antikoagulacijskimi in antitrombotičnimi zdravili. Pojav krvavitev 3. stopnje ali višje je treba nadzirati s prekinitvijo dajanja zdravila, zmanjšanjem odmerka ali popolnim prenehanjem zdravljenja (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2) in kakor je klinično indicirano.

Očesne toksičnosti

Pri uporabi binimetiniba se lahko pojavijo očesne toksičnosti, vključno s simptomatičnim odstopom mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED) in zaporo mrežnične vene (RVO). Pri bolnikih, zdravljenih z binimetinibom v kombinaciji z enkorafenibom, so poročali o vnetju uvee, vključno z iridociklitisom in vnetjem šarenice (glejte poglavje 4.8).

Uporaba binimetiniba ni priporočljiva pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti RVO. Varnost binimetiniba ni bila dokazana pri bolnikih, ki imajo faktorje tveganja za RVO, vključno z nenadzorovanim glavkomom, očesno hipertenzijo, nenadzorovano sladkorno boleznijo ali anamnezo hiperviskoznega ali hiperkoagulabilnega sindroma. Pri teh bolnikih je treba binimetinib uporabljati previdno.

Bolnike je treba ob vsakem obisku pregledati za simptome novih ali poslabšanih motenj vida. Če so identificirani simptomi novih ali poslabšanih motenj vida, ki vključujejo zmanjšan centralni vid, zamegljen vid ali izgubo vida, se priporoča takojšen oftalmološki pregled.

Pojav simptomatičnega RPED je mogoče zdraviti z začasno prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali popolno prekinitvijo zdravljenja (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).

Zdravljenje z binimetinibom je treba trajno prekiniti ob pojavu RVO (glejte preglednico 1 v

poglavju 4.2).

Če se med terapijo pri bolniku pojavi vnetje uvee, za navodila glejte poglavje 4.2 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib.

Dvig CK in rabdomioliza

Pri bolnikih, zdravljenih z binimetinibom (glejte poglavje 4.8), so opazili asimptomatična povišanja kreatin fosfokinaze (CK). Občasno so poročali o rabdomiolizi. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom z nevromuskulatornimi stanji, ki so povezana z dvigom CK in rabdomiolizo.

Raven CK in kreatinina je treba v prvih 6 mesecih zdravljenja spremljati enkrat na mesec in kot je klinično indicirano. Bolnikom je treba svetovati, da med zdravljenjem vzdržujejo vnos zadostne količine tekočin. Glede na resnost simptomov in stopnjo dviga CK ali kreatinina je lahko potrebno zmanjšati odmerek oziroma začasno ali popolnoma prekiniti jemanje binimetiniba (glejte razpredelnico 1 v poglavju 4.2).

Hipertenzija

Pri uporabi binimetiniba se lahko pojavi hipertenzija ali poslabšanje obstoječe hipertenzije. Izmeriti je treba izhodiščni krvni tlak in ga nato med zdravljenjem spremljati ter po potrebi uvesti standardno terapijo za spremljenje hipertenzije. V primeru hude hipertenzije se priporoča začasna prekinitev jemanja binimetiniba, dokler hipertenzija ni spet pod nadzorom (glejte razpredelnico 2 v poglavju 4.2).

Venski tromboembolizem (VTE)

Pri uporabi binimetiniba se lahko pojavi VTE (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z anamnezo VTE ali s tveganjem za VTE je treba binimetinib uporabljati previdno.

Če se med terapijo pri bolniku pojavi VTE ali pljučna embolija, je treba začasno prekiniti zdravljenje, zmanjšati odmerek ali popolnoma prekiniti zdravljenje (glejte razpredelnico 1 v poglavju 4.2).

Pljučnica/intersticijska pljučna bolezen (ILD)

Pri uporabi binimetiniba se lahko pojavi pljučnica/ILD. Zdravljenje z binimetinibom je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih sumimo na pljučnico ali ILD, vključno z bolniki, ki kažejo nove ali razvite simptome pljučnih stanj, kot so kašelj, dispneja, hipoksija, retikularna zasenčenja ali pljučna infiltracija (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2). Zdravljenje z binimetinibom je treba trajno prekiniti pri bolnikih z diagnozo z zdravljenjem povezane pljučnice ali ILD.

Nove primarne malignosti

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci BRAF, so opazili nove primarne kožne in nekožne malignosti, ki se lahko pojavijo tudi pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Kožne malignosti

Kožne malignosti, kot je ploščatocelični karcinom kože (cuSCC), vključno s keratoakantomom, so opazili pri bolnikih, zdravljenih z binimetinibom v kombinaciji z enkorafenibom.

Opraviti je treba dermatološki pregled pred uvedbo zdravljenja z binimetinibom v kombinaciji z enkorafenibom in nato še vsaka 2 meseca med zdravljenjem ter do 6 mesecev po prenehanju zdravljenja. Vsako sumljivo kožno spremembo je treba izrezati in poslati na histopatološko oceno. Bolnikom je treba naročiti, naj svojega zdravnika takoj obvestijo o pojavu kakršnih koli sprememb na koži. Jemanje binimetiniba in enkorafeniba je treba nadaljevati z nespremenjenim odmerkom.

Nekožne malignosti

Na podlagi mehanizma delovanja lahko enkorafenib povzroči malignosti, povezane z aktivacijo gena RAS preko mutacije ali drugih mehanizmov. Bolnikom, ki jemljejo binimetinib v kombinaciji z enkorafenibom, je treba, kot je klinično primerno, pred in med zdravljenjem ter po njem pregledati glavo in vrat, opraviti računalniško tomografijo (CT) prsnega koša/trebuha, pregled zadnjika in ginekološki pregled (pri ženskah) ter pregledati celotno krvno sliko.

Razmisliti je treba o trajni prekinitvi zdravljenja z binimetinibom in enkorafenibom pri bolnikih, pri katerih se razvijejo nekožne malignosti, pozitivne na mutacijo RAS. Pred dajanjem binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom bolnikom, ki so imeli ali imajo raka, povezanega z mutacijo RAS, je treba skrbno preučiti razmerje med koristjo in tveganjem.

Sindrom tumorske lize (TLS – tumour lysis syndrome)

Pojav TLS, ki je lahko usoden, je bil povezan z uporabo binimetiniba skupaj z enkorafenibom (glejte poglavje 4.8). Dejavniki tveganja za TLS vključujejo veliko tumorsko obremenitev, že obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih nemudoma zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Nenormalni laboratorijski izvidi delovanja jeter

Ob jemanju binimetiniba se lahko pojavijo nenormalni laboratorijski izvidi delovanja jeter, vključno s povišanjem vrednosti AST in ALT (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z binimetinibom in enkorafenibom je treba izmeriti laboratorijske vrednosti delovanja jeter in jih v prvih 6 mesecih zdravljenja preveriti najmanj enkrat na mesec, nato pa kot je klinično indicirano. Ukrepi ob pojavu nenormalnih laboratorijskih izvidov delovanja jeter so prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali popolno prenehanje zdravljenja (glejte razpredelnico 1 v poglavju 4.2).

Jetrna okvara

Presnova v jetrih, zlasti glukuronidacija, je primarna pot izločanja binimetiniba (glejte poglavje 5.2). Ker uporaba enkorafeniba ni priporočljiva pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) in hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C), dajanje binimetiniba tem bolnikom ni priporočljivo (glejte poglavji 4.2. in 5.2).

Laktozna intoleranca

Zdravilo Mektovi vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Učinki drugih zdravil na binimetinib

Binimetinib se primarno presnavlja z glukuronidacijo preko UGT1A1. Obseg interakcij z zdravili, povezanih z indukcijo oziroma zaviranjem UGT1A1, verjetno ni klinično pomemben (glejte

poglavje 5.2). Ta obseg ni bil ocenjen z uradno klinično študijo, zato je pri sočasni uporabi induktorjev UGT1A1 (npr. rifampicina in fenobarbitala) in zaviralcev UGT1A1 (npr. indinavira, atazanavira in sorafeniba) potrebna previdnost.

Čeprav je enkorafenib relativno močen reverzibilni zaviralec UGT1A1 ob sočasni uporabi binimetiniba z enkorafenibom ni bilo klinično opaženih razlik v izpostavljenosti binimetinibu (glejte poglavje 5.2).

Induktorji encimov CYP1A2 (npr. karbamazepin in rifampicin) in induktorji prenosa s Pgp (npr. šentjanževka ali fenitoin) lahko zmanjšajo izpostavljenost binimetinibu, kar lahko povzroči zmanjšanje učinkovitosti.

Učinki binimetiniba na druga zdravila

Binimetinib je potencialni induktor encima CYP1A2, zato je pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati (npr. duloksetinom in teofilinom) potrebna previdnost.

Binimetinib je šibek zaviralec prenašalca OAT3, zato je pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati (npr. pravastatinom in ciprofloksacinom) potrebna previdnost.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z binimetinibom in vsaj še 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi binimetiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila binimetinib ni priporočljivo uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Če bolnica jemlje binimetinib med nosečnostjo ali med jemanjem binimetiniba zanosi, jo je treba opozoriti o možni nevarnosti za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se binimetinib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Mektovi, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni podatkov o učinkih binimetiniba na plodnost pri ljudeh.

Binimetinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, zdravljenih z binimetinibom, so v kliničnih študijah poročali o motnjah vida. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če zaznajo motnje vida ali kateri koli drug neželeni učinek, ki bi lahko vplival na njihovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Varnost binimetiniba (peroralno 45 mg dvakrat dnevno) v kombinaciji z enkorafenibom (peroralno 450 mg enkrat dnevno) so ovrednotili pri skupni populaciji 372 bolnikov za vrednotenje varnosti (ISP – integrated safety population), ki je vključevala bolnike z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo V600 gena BRAF in napredovanim NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF (v nadaljevanju ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450). V ISP v okviru zdravljenja s

kombinacijo 450 je 274 bolnikov prejemalo kombinacijo za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega melanoma z mutacijo V600 gena BRAF (v dveh študijah II. faze (CMEK162X2110 in CLGX818X2109) in eni študiji III. faze (CMEK162B2301, 1. del)), 98 bolnikov pa je prejemalo kombinacijo za zdravljenje napredovanega NSCLC z mutacijo V600E gena BRAF (v eni nerandomizirani študiji II. faze (ARRAY-818-202)) (glejte poglavje 5.1).

Najpogostejši neželeni učinki (> 25 %) pri bolnikih, zdravljenih z enkorafenibom v kombinaciji z binimetinibom, so bili utrujenost, slabost, driska, bruhanje, bolečine v trebuhu, miopatija/mišične bolezni in boleči sklepi.

Varnost enkorafeniba (peroralni odmerek 300 mg enkrat na dan) v kombinaciji z binimetinibom (peroralni odmerek 45 mg dvakrat na dan) se je ocenila pri 257 bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo V600 gena BRAF (v nadaljevanju populacija v okviru kombinacije 300) na podlagi študije III. faze (CMEK162B2301, 2. del). Med najpogostejšimi neželenimi učinki (> 25 %), ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkorafeniba, skupaj z binimetinibom, so bili utrujenost, slabost in driska.

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki so spodaj navedeni po razvrstitvi organov po sistemu MedDRA in so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem ključu: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti ( ≥ 1/100 do < 1/10), občasni

( ≥ 1/1000 do < 1/100), redki ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki ( < 1/10 000) in neznani (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni padajoče po resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z binimetinibom v kombinaciji

z enkorafenibom v priporočenem odmerku (n = 372)

*sestavljeni izrazi, ki so vključevali več kot en najprimernejši izraz

a vključuje keratoakantom, ploščatocelični karcinom in ploščatocelični karcinom kože

b med drugim vključuje angioedem, preobčutljivost na zdravilo, preobčutljivost, preobčutljivostni vaskulitis in urtikarijo

c vključuje bolezen obraznega živca, paralizo obraza, parezo obraza in Bellovo parezo

d vključuje disfunkcijo levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, srčno popuščanje in nenormalni iztisni delež

e vključuje krvavitve na različnih mestih, med drugim vključno s krvavitvijo v možganih, znotrajlobanjsko krvavitvijo, krvavitvijo iz nožnice, močno menstrualno krvavitvijo, intermenstrualno krvavitvijo, hematohezijo, hemoptizo, hemotoraksom, gastrointestinalno krvavitvijo in hematurijo

f med drugim vključuje pljučno embolijo, globoko vensko trombozo, embolijo, tromboflebitis, površinski tromboflebitis, trombozo, flebitis, sindrom zgornje vene kave, trombozo mezenterične vene in trombozo vene kave

g vključuje kolitis, ulcerozni kolitis, enterokolitis in proktitis

h vključuje bolečine v mišicah, mišično šibkost, mišične krče, poškodbe mišic, miopatijo, miozitis

i med drugim vključuje zadrževanje tekočine, periferne edeme, lokalne edeme, generalizirane edeme in otekanje

Ko se je enkorafenib uporabljal v odmerku 300 mg enkrat na dan v kombinaciji z odmerkom 45 mg binimetiniba dvakrat na dan (kombinacija 300) v 2. delu študije CMEK162B2301, je bila pogostnost neželenih učinkov nižja v primerjavi z združeno populacijo bolnikov v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 pri naslednjih neželenih učinkih: anemija, periferna nevropatija, krvavitve, hipertenzija, srbenje (pogosti) in kolitis, zvišana vrednost amilaze in zvišana vrednost lipaze (občasni).

Opis izbranih neželenih učinkov

Kožne malignosti

Pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom so poročali o pojavu ploščatoceličnega karcinoma kože (CuSCC) (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Očesni dogodki

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je RPED pojavil pri 22,3 % (83/372) bolnikov. RPED je bil 1. stopnje (asimptomatični) pri 15,6 % (58/372) bolnikov, 2. stopnje pri 5,1 % (19/372) bolnikov in 3. stopnje pri 1,6 % (6/372) bolnikov. Večino dogodkov so poročali kot retinopatijo, odstop mrežnice, subretinalno tekočino, makulozni edem in centralno serozno horioretinopatijo ter je povzročila prekinitev jemanja zdravila ali spremembo odmerka pri 3,8 % (14/372) bolnikov. Mediana časa do prvega pojava RPED (za vse stopnje) je bila 1,4 meseca (v razponu od 0,0 do 17,5 meseca). Okvara vida, vključno z zamegljenim vidom in zmanjšano ostrino vida, se je pojavila pri 23,1 % (86/372) bolnikov. Okvara vida je bila večinoma reverzibilna.

Pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom so poročali tudi o pojavu vnetja uvee (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

V 2. delu študije CMEK162B2301 so RPED pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, opazili pri 12,5 % (32/257) bolnikov, pri 0,4 % (1/257) bolnikov je bila 4. stopnje.

Disfunkcija levega prekata

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je LVD pojavila pri 9,4 % (35/372) bolnikov. Dogodek 3. stopnje je bil poročan pri 1,3 % (5/372) bolnikov. Zaradi LVD je do prekinitve zdravljenja prišlo pri 0,8 % (3/372) bolnikov, pri 6,2 % (23/372) bolnikov je bilo jemanje zdravila prekinjeno oziroma je bil odmerek zmanjšan.

Mediana časa do prvega pojava LVD (katere koli stopnje) je bila 5,2 meseca (v razponu od 0,0 do 25,7 meseca) pri bolnikih z vrednostjo LVEF pod 50 %. Srednja vrednost LVEF se je znižala za 5,3 % pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 s srednje vrednosti 63,3 % pri izhodišču na 58,0 %.

LVD je bila večinoma reverzibilna po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi jemanja.

Krvavitve

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je krvavitev pojavila pri 16,7 % (62/372) bolnikov. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje: 13,2 % (49/372), 3,5 % (13/372) pa jih je bilo 3. ali višje stopnje. Pri redkih bolnikih je bilo treba prekiniti jemanje zdravila ali zmanjšati odmerek (2,4 % ali 9/372). Zdravljenje je bilo zaradi krvavitev treba prekiniti pri 0,8 % (3/372) bolnikov. Najpogostejši hemoragični dogodki so bili hematurija pri 2,7 % (10/372) bolnikov, hematohezija pri 2,7 % (10/372) in rektalna krvavitev pri 2,2 % (8/372) bolnikov. Pri enem bolniku je krvavitev iz želodčne razjede s sočasno odpovedjo več organov povzročila smrt. Krvavitev v možganih/znotrajlobanjska krvavitev se je pojavila pri 1,6 % (6/372) bolnikov, s smrtnim izidom pri 4 bolnikih.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, krvavitve

opazili pri 6,6 % (17/257) bolnikov, ki so bile pri 1,6 % (4/257) bolnikov 3–4. stopnje.

Hipertenzija

O pojavu zvišanega krvnega tlaka ali o poslabšanju obstoječe hipertenzije so poročali pri 11,0 % (41/372) bolnikov iz ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450. Hipertenzija je bila poročana kot dogodek 3. stopnje pri 5,1 % (19/372) bolnikov, vključno s hipertenzivno krizo (0,3 % (1/372)).

Zaradi hipertenzije je bil pri 2,2 % (8/372) bolnikov jemanje zdravila prekinjeno oziroma odmerek zmanjšan. Neželene učinke zaradi hipertenzije je bilo treba dodatno zdraviti pri 7,5 % (28/372) bolnikov.

Venski tromboembolizem

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je VTE pojavil pri 4,8 % (18/372) bolnikov, vključno z 1,9 % (7/372) bolnikov, pri katerih se je razvila pljučna embolija. VTE je bil poročan kot dogodek 1. ali 2. stopnje pri 4,0 % (15/372) bolnikov in 3. ali 4. stopnje pri 0,8 % (3/372) bolnikov. Zaradi VTE je bilo treba prekiniti jemanje zdravila ali spremeniti odmerek pri 1,1 % (4/372) bolnikov in začeti dodatno zdravljenje pri 4,6 % (17/372) bolnikov.

Pankreatitis

Pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom so poročali o pojavu pankreatitisa (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Kožne reakcije

Do kožnih reakcij lahko pride pri uporabi binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom.

Izpuščaj

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je izpuščaj pojavil pri 20,4 % (76/372) bolnikov. V večini primerov je šlo za blag dogodek, o dogodkih 3. ali 4. stopnje pa so poročali pri 1,1 % (4/372) bolnikov. Zaradi izpuščaja se je pri 0,8 % (3/372) bolnikov prenehalo zdravljenje, pri 2,4 % (9/372) bolnikov pa se je dajanje odmerkov prekinilo ali se je odmerek spremenil.

Akneiformni dermatitis

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je akneiformni dermatitis pojavil pri 4,0 % (15/372) bolnikov. O akneiformnem dermatitisu so poročali kot o dogodku 1. ali 2. stopnje pri 3,8 % (14/372) bolnikov in dogodku 3. stopnje pri 0,3 % (1/372) bolnikov. V nobenem primeru ni prišlo do prenehanja zdravljenja. Pri 0,5 % (2/372) bolnikov so poročali o spremembi odmerka.

Sindrom roka-noga

Pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom se lahko pojavi PPES (glejte poglavje 4.8

Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Fotosenzibilnost

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je do fotosenzibilnosti prišlo pri 4,3 % (16/372) bolnikov. V večini primerov je šlo za 1.–2. stopnjo, o 3. stopnji so poročali pri 0,3 % (1/372) bolnikov, v nobenem primeru pa ni prišlo do prenehanja zdravljenja. O prekinitvi jemanja zdravila ali spremembi odmerka so poročali pri 0,3 % (1/372) bolnikov.

Pareza obraza

O parezi obraza so poročali, ko se je binimetinib uporabljal v kombinaciji z enkorafenibom (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Dvig CK/rabdomioliza

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bil večinoma blag asimptomatični dvig CK poročan pri 23,9 % (89/372) bolnikov. Pojavnost neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje je bila 5,1 % (19/372).

Mediana časa do prvega pojava je bila 2,8 meseca (v razponu: 0,5–26 mesecev).

Pri bolnikih, zdravljenih z enkorafenibom v kombinaciji z binimetinibom, so poročali o rabdomiolizi pri 0,3 % (1/372) bolnikov. Pri tem bolniku je bil sočasno z rabdomiolizo opažen simptomatični dvig CK 4. stopnje.

Disfunkcija ledvic

Pri jemanju binimetiniba v kombinaciji z enkorafenibom je prišlo do dviga kreatinina v krvi in odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8 Povzetka glavnih značilnosti zdravila enkorafenib).

Nenormalni laboratorijski izvidi delovanja jeter

Pojavnosti nenormalnih laboratorijskih izvidov delovanja jeter, poročanih pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450, so navedene spodaj:

• povečana raven transaminaz: skupno 16,4 % (61/372) – 6,5 % (24/372) 3. stopnje,

• povečana vrednost GGT: skupno 11,3 % (42/372) – 6,7 % (25/372) 3.–4. stopnje.

  V 2. delu študije CMEK162B2301 so bile pri bolnikih v okviru zdravljenja s kombinacijo 300 pojavnosti nenormalnih laboratorijskih izvidov delovanja jeter naslednje:

• povečana raven transaminaz: skupno 13,2 % (34/257) – 5,4 % (14/257) 3.–4. stopnje,

• povečana vrednost GGT: skupno 14,0 % (36/257) – 4,7 % (12/257) 3.–4. stopnje.

Bolezni prebavil

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bila driska opažena pri 41,7 % (155/372) bolnikov in je dosegla 3. ali 4. stopnjo pri 3,8 % (14/372) bolnikov. Zaradi driske se je pri 0,8 % bolnikov prenehalo dajanje odmerkov, pri 8,1 % bolnikov pa se je dajanje odmerkov prekinilo ali se je odmerek spremenil. Do zaprtja je prišlo pri 24,7 % (92/372) bolnikov in je doseglo 1. ali 2. stopnjo.

Abdominalne bolečine so bile poročane pri 28,5 % (106/372) bolnikov in so dosegle 3. stopnjo pri

2,2 % (8/372) bolnikov. Do navzee je prišlo pri 46,0 % (171/372) bolnikov, pri čemer je bila pri 3,0 % (11/372) bolnikov opažena 3. stopnja. Do bruhanja je prišlo pri 31,2 % (116/372) bolnikov, pri čemer je bila pri 1,9 % (7/372) bolnikov poročana 3. stopnja.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, slabost opazili pri 27,2 % (70/257) bolnikov, pri 1,6 % (4/257) bolnikov je bila 3. stopnje. Bruhanje so opazili pri 15,2 % (39/257) bolnikov, pri 0,4 % (1/257) bolnikov je prišlo do dogodkov 3. stopnje. Drisko so opazili pri 28,4 % (73/257) bolnikov, pri 1,6 % (4/257) bolnikov je prišlo do dogodkov 3. stopnje.

Bolezni prebavil so bile večinoma obvladovane s standardnim zdravljenjem.

Anemija

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 je bila anemija poročana pri 23,1 % (86/372) bolnikov; pri 7,0 % (26/372) bolnikov je prišlo do dogodkov 3. ali 4. stopnje. Zaradi anemije noben bolnik ni prenehal z zdravljenjem, pri 3,2 % (12/372) bolnikov se je dajanje odmerkov moralo prekiniti ali se je odmerek moral spremenil.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, anemijo opazili pri 9,7 % (25/257) bolnikov, pri 2,7 % (7/257) bolnikov je prišlo do dogodkov 3.–4. stopnje.

Glavobol

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je glavobol pojavil pri 18,8 % (70/372) bolnikov, pri 1,1 % (4/372) bolnikov je prišlo do dogodkov 3. stopnje.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, glavobol poročali pri 12,1 % (31/257) bolnikov, pri 0,4 % (1/257) bolnikov je bil 3. stopnje.

Utrujenost

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 se je utrujenost pojavila pri 48,1 % (179/372) bolnikov, vključno s 3. ali 4. stopnjo pri 4,3 % (16/372) bolnikov.

V 2. delu študije CMEK162B2301 so pri bolnikih, zdravljenih v okviru kombinacije 300, utrujenost opazili pri 33,5 % (86/257) bolnikov, z dogodki 3.-4. stopnje pri 1,6 % (4/257) bolnikov.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Pri ISP v okviru zdravljenja s kombinacijo 450 (n = 372) je bilo 230 bolnikov (61,8 %) mlajših od

65 let, 107 bolnikov (28,8 %) je bilo starih med 65 in 74 let, 35 bolnikov (9,4 %) pa je bilo starejših od 75 let. Med starejšimi (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki skupno ni bilo opaženih razlik glede varnosti ali učinkovitosti, razen pri driski in srbenju, o katerih so pogosteje poročali pri starejših bolnikih.

V starostni podskupini bolnikov, starih 75 let ali več, so pogosteje poročali o neželenih učinkih 3. ali višje stopnje (62,9 % v primerjavi s 47,5 %) in neželenih učinkih (vse stopnje), zaradi katerih je bila potrebna sprememba odmerka katerega koli zdravila iz študije (60,0 % v primerjavi z 48,1 %) ali zaradi katerih je bilo zdravljenje prekinjeno (25,7 % v primerjavi s 7,4 %), kot pri bolnikih, mlajših od 75 let. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali z večjo pojavnostjo pri bolnikih, starih

75 let ali več, v primerjavi z bolniki, ki so bili mlajši od 75 let, so vključevali utrujenost, slabost, drisko, bruhanje in anemijo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največji odmerek binimetiniba, ki se je v kliničnih študijah ocenjeval kot samostojno zdravilo, je bil 80 mg peroralno dvakrat na dan ter je bil povezan z očesno (horioretinopatija) in kožno toksičnostjo (akneiformni dermatitis).

Za preveliko odmerjanje ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja moramo bolnika zdraviti s potrebnimi podpornimi ukrepi in ga ustrezno spremljati.

Ker je binimetinib v veliki meri vezan na proteine v plazmi, pri zdravljenju prevelikega odmerjanja binimetiniba hemodializa verjetno ne bo učinkovita.