Dovequa 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dovequa 10 mg
Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena.
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi zdravila pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).
Odmerjanje
Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena Priporočeni odmerek je 10 mg rivaroksabana peroralno enkrat na dan. Prvi odmerek naj bi bolnik prejel 6 do 10 ur po kirurškem posegu, če je zagotovljena ustrezna hemostaza.
Trajanje zdravljenja je odvisno od tveganja za VTE pri bolniku, kar je določeno z vrsto ortopedskega kirurškega posega.
-
Po velikem kirurškem posegu na kolku se priporoča 5-tedensko zdravljenje.
-
Po velikem kirurškem posegu na kolenu se priporoča 2-tedensko zdravljenje.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Dovequa, ga mora vzeti takoj, ko se spomni in nato naj naslednji dan nadaljuje z jemanjem zdravila Dovequa enkrat na dan, kot je priporočeno.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE
Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE.
Pri bolnikih z GVT ali PE, izzvano s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja (tj. nedavni večji kirurški poseg ali poškodba), je treba razmisliti o kratkotrajnem zdravljenju (vsaj 3-mesečnem). Pri
bolnikih z izzvano GVT ali PE, ki ni povezana s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja, neizzvano GVT ali PE ali s ponavljajočo GVT ali PE v anamnezi, je treba razmisliti o daljšem zdravljenju.
Če je indicirano podaljšano preprečevanje ponovne GVT in PE (po zaključenem vsaj 6-mesečnem zdravljenju GVT ali PE), je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovno GVT ali PE veliko, na primer pri tistih z zapletenimi sočasnimi boleznimi, ali pri tistih, ki so imeli ponovno GVT ali PE pri podaljšanem preventivnem zdravljenju z zdravilom Dovequa 10 mg enkrat na dan, je treba razmisliti o uporabi zdravila Dovequa 20 mg enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja in izbiro odmerka je treba po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitve individualno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Časovno obdobje Režim odmerjanja Skupni dnevni odmerek Zdravljenje in preprečevanje ponovne GVT in PE 1–21. dan 15 mg dvakrat na dan 30 mg od 22. dne naprej 20 mg enkrat na dan 20 mg Preprečevanje ponovne GVT in PE po zaključku vsaj6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE 10 mg enkrat na dan ali 20 mg enkrat na dan 10 mg ali 20 mg Za lažji prehod z odmerjanja po 15 mg na 20 mg po 21. dnevu, je za prve 4 tedne na voljo začetno pakiranje zdravila Dovequa za zdravljenje GVT/PE.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Dovequa v obdobju, ko jemlje tablete po 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj, ko se spomni, da je zagotovljen odmerek 30 mg zdravila Dovequa na dan. V tem primeru lahko vzame hkrati dve tableti po 15 mg. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Dovequa v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan, ga mora vzeti takoj, ko se spomni in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Dovequa
Pri bolnikih, ki za zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE jemljejo AVK, je treba zdravljenje z AVK prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Dovequa, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR - International Normalized Ratio) ≤ 2,5.
Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z AVK na zdravljenje z zdravilom Dovequa, lažno povišane po jemanju zdravila Dovequa. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Dovequa, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Prehod z zdravila Dovequa na antagoniste vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri prehodu z zdravila Dovequa na AVK. Pri prehodu na drugo antikoagulacijsko zdravilo je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijo. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Dovequa vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Dovequa na AVK, je treba zdravilo Dovequa in AVK jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi AVK je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Dovequa in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Dovequa, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Dovequa. Ko se zdravilo Dovequa preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Dovequa (glejte poglavji 5.2).
Prehod s parenteralnega antikoagulacijskega zdravila na zdravilo Dovequa
Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Dovequa.
Prehod z zdravila Dovequa na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo
Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Dovequa.
Posebne populacije Okvara ledvic
Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Dovequa pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina
< 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
-
Za preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena bolnikom z blago (očistek kreatinina 50–80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina
30-49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
-
Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE:
bolnikom z blago (očistek kreatinina 50–80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30–49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina
15-29 ml/min) okvaro ledvic: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan.
Nato, ko je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan, je smiselno razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporaba priporočenega 15 mg odmerka temelji na farmakokinetičnem modeliranju in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 5.2).
Če je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan, odmerka ni treba prilagajati.
Okvara jeter
Uporaba zdravila Dovequa je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavji 4.3. in 5.2).
Starejša populacija
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Telesna masa
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa 10 mg tablete pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo, zato se uporabe zdravila Dovequa 10 mg tablete pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.
Način uporabe
Zdravilo Dovequa je namenjeno za peroralno uporabo.
Tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavji 5.2).
Zdrobljene tablete
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, se lahko tableto zdravila Dovequa tik pred peroralno uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje trenutno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi), razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Bolezen jeter, povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Dovequa, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Dovequa je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z AVK. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Dovequa za preprečevanje VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena, je to mogoče doseči z rednimi kliničnimi pregledi bolnikov, natančnim opazovanjem sekrecije iz kirurške rane in občasnimi meritvami hemoglobina. Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.
Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15–29 ml/min je pri uporabi zdravila Dovequa potrebna previdnost. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.5).
Interakcije z drugimi zdravili
Uporabe zdravila Dovequa se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (povprečno 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino (ASA), zaviralce agregacije trombocitov ali selektivne zaviralce privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralce privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporabe rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
vaskularno retinopatijo,
-
bronhiektazije ali anamnezo krvavitev v pljučih.
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR - transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti zdravila Dovequa niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba zdravila Dovequa zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Dovequa se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem (DOAC - Direct acting Oral Anticoagulants), vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni
antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s DOAC v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Kirurški poseg pri zlomu kolka
Intervencijskih kliničnih študij o učinkovitosti in varnosti rivaroksabana pri bolnikih s kirurškim posegom zaradi zloma kolka niso izvedli.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo
Zdravila Dovequa se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolitično terapijo ali pljučno embolektomijo, ker varnost in učinkovitost zdravila Dovequa v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. bodo prejemali antikoagulacijska zdravila za tromboprofilakso.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2).
Od zadnjega odmerka rivaroksabana do odstranitve epiduralnega katetra mora preteči vsaj 18 ur. Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.
V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih razen pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena
Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Dovequa 10 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.
Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Dovequa ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).
Dermatološke reakcije
V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba
prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Dovequa vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV, se uporabe zdravila Dovequa ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.
Antikoagulacijska zdravila
Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.
Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4).
NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in ASA (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi ASA) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu za rivaroksaban uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov opazili pogostejše velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasno uporabljena zdravila
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4. Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban
prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Dovequa med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Dovequa izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Dovequa je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. se vzdržati zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Dovequa ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte Preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število preučevanih bolnikov, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Številobolnikov* | Skupni dnevniodmerek | Najdaljši časzdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurškizamenjavi kolka ali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE | 6790 | 1.–21. dan: 30 mg22. dan in naprej: 20 mgpo vsaj 6 mesecih: 10 mg ali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | 329 | Na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabana enkratna dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z ASA ali kombinacijo ASA in klopidogrela ali tiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih sKAB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z ASA ali samo 10 mg | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z ASA | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (Preglednica 2) (glejte tudi poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj).
Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantikoagulacijskega zdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnik let | 2,5 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu | 22 na 100 bolnik let | 1,4 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 6,7 na 100 bolnik let | 0,15 na 100 bolnik let** |
| 8,38 na 100 bolnik let # | 0,74 na 100 bolnik let *** # |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov. # iz študije VOYAGER PAD
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Dovequa pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v Preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznanapogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številom trombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialna krvavitev,sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve v očesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija,hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve v prebavilih (tudi rektalnekrvavitve), | suha usta | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtjeA,driska, bruhanjeA | ||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednosti alkalne fosfataze v krviA, povečane vrednosti GGTA | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (z ali brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) | ||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), izpuščaj, ekhimoza,krvavitve v koži in podkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno po krvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija in menoragijaB), okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečane vrednosti sečninev krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, z antikoagulantim zdravljenjem povezana nefropatija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesna temperaturaA, periferni edem, splošnaoslabelost in | slabo počutje (tudi oslabelost) | lokaliziran edemA | ||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| pomanjkanje energije (tudi utrujenost, astenija) | ||||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečane vrednosti lipazeA, povečane vrednosti amilazeA | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativna anemija in krvavitev iz rane), kontuzija,sekrecija iz raneA | vaskularna psevdoanevrizmaC | |||
A opazili pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih
B opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE in preprečevanju ponovne GVT ali PE
C opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Dovequa spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.4
»Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi zdravila Dovequa so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi, kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantnim zdravljenjem povezani nefropatiji. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.
Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifične protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske protiučinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa
(r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa in odmerek titrirati glede na izboljšanje krvavitve. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Dovequa 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira aktivacijo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate. PČ je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.
Pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (v času največjega učinka) od 13 do 25 sekund (izhodiščne vrednosti pred kirurškim posegom so bile 12 do 15 sekund).
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah, v primerjavi s približno
3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).
Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest je prav tako odvisno od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije.
Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju VTE, tj. proksimalne in distalne globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi na spodnjih okončinah. V kontrolirane, randomizirane dvojno slepe klinične študije III. faze (program RECORD) je bilo vključenih več kot 9500 bolnikov (7050 z zamenjavo kolka in 2531 z zamenjavo kolena).
Primerjali so delovanje rivaroksabana 10 mg enkrat na dan in enoksaparina 40 mg enkrat na dan. Bolniki niso prejeli prvega odmerka rivaroksabana prej kot 6 ur po kirurškem posegu. Prvi odmerek enoksaparina so prejeli 12 ur pred kirurškim posegom.
V vseh treh kliničnih študijah III. faze (glejte Preglednico 4) je rivaroksaban značilno zmanjšal delež vseh VTE (z venografijo potrjene ali simptomatske GVT, PE brez smrtnega izida in smrti), kakor tudi težjih oblik VTE (proksimalne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti, povezane z VTE), kar so bili vnaprej določeni primarni in pomembni sekundarni cilji študije. Delež simptomatskih VTE (simptomatske GVT, PE brez smrtnega izida, smrti, povezane z VTE) je bil v vseh treh kliničnih študijah manjši pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v primerjavi z bolniki, ki so prejemali enoksaparin.
Delež bolnikov z velikimi krvavitvami, ki so predstavljale glavni varnostni izid, je bil med bolniki, ki so prejemali 10 mg rivaroksabana oz. 40 mg enoksaparina, primerljiv.
Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz kliničnih študij III. faze
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Populacija preiskovance v | 4541 bolnikov z zamenjavo kolka | 2509 bolnikov z zamenjavo kolka | 2531 bolnikov z zamenjavo kolena | ||||||
| odmerek zdravila in trajanje prejemanja po kirurškem posegu | rivaroksa ban10 mg enkrat na dan35 ± 4dni | enoksapa rin40 mg enkrat na dan35 ± 4dni | p | rivaroksa ban10 mg enkrat na dan35 ± 4 dni | enoksapa rin40 mg enkrat na dan12 ± 2dni | p | rivaroksa ban10 mg enkrat na dan12 ± 2 dni | enoksapa rin40 mg enkrat na dan12 ± 2dni | p |
| vse VTE | 18(1,1 %) | 58(3,7 %) | < 0,001 | 17(2,0 %) | 81(9,3 %) | < 0,001 | 79(9,6 %) | 166(18,9 %) | < 0,001 |
| težje oblike VTE | 4 (0,2 %) | 33(2,0 %) | < 0,001 | 6 (0,6 %) | 49(5,1 %) | < 0,001 | 9 (1,0 %) | 24(2,6 %) | 0,01 |
| simptomatske VTE | 6 (0,4 %) | 11(0,7 %) | 3 (0,4 %) | 15(1,7 %) | 8 (1,0 %) | 24(2,7 %) | |||
| velike krvavitve | 6 (0,3 %) | 2 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 7 (0,6 %) | 6 (0,5 %) | |||
Skupna analiza izsledkov iz vseh študij III. faze je potrdila podatke posameznih študij o zmanjšanju pogostnosti vseh VTE, težjih oblik VTE in simptomatskih VTE z rivaroksabanom 10 mg enkrat na dan v primerjavi z enoksaparinom 40 mg enkrat na dan.
Poleg kliničnega programa RECORD, III. faze, je bila po pridobitvi dovoljenja za promet pri 17 413 bolnikih, ki so imeli velik ortopedski kirurški poseg na kolku ali kolenu, izvedena
neintervencijska, odprta kohortna študija (XAMOS). V študiji so primerjali rivaroksaban z drugim farmakološkim zdravljenjem za preprečevanje VTE (standardna oskrba) v vsakdanjih pogojih.
Simptomatska VTE se je pojavila pri 57 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban
(n = 8778) in pri 88 (1,0 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (n = 8635; razmerje ogroženosti 0,63; 95 % IZ (0,43–0,91); populacija iz študije varnosti). Velike krvavitve so se pojavile pri
35 (0,4 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in pri 29 (0,3 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (razmerje ogroženosti 1,10; 95 % IZ 0,67–1,80). Izsledki so bili skladni z izsledki ključnih randomiziranih študij.
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.
V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.
V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije, odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.
V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov. V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6–12 mesečno zdravljenje z antikoagulantom, preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje terapevtsko odmerjane antikoagulacije so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do
12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban 10 mg enkrat na dan so primerjali s 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan.
Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida.
V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 5) se je v primarnem izidu učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/AVK (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)).
Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala
enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).
Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.
Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT
| Populacija preiskovancev | 3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 1731 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 1718 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 36(2,1 %) | 51(3,0 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 20(1,2 %) | 18(1,0 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 14(0,8 %) | 28(1,6 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1(0,1 %) | 0 |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti | 4(0,2 %) | 6(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 139(8,1 %) | 138(8,1 %) |
| Velike krvavitve | 14(0,8 %) | 20(1,2 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)
V klinični študiji Einstein PE (glejte Preglednico 6) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni izid učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z
razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in
57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).
Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti
0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).
Preglednica 6: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE
| Populacija preiskovancev | 4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 2419 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 2413 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 50(2,1 %) | 44(1,8 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 23(1,0 %) | 20(0,8 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 18(0,7 %) | 17(0,7 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 0 | 2(< 0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt,pri kateri PE ni mogoče izključiti | 11(0,5 %) | 7(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 249(10,3 %) | 274(11,4 %) |
| Velike krvavitve | 26(1,1 %) | 52(2,2 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK
* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)
Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE (glejte Preglednico 7).
Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE
| Populacija preiskovancev | 8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 4150 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 4131 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 86(2,1 %) | 95(2,3 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 43(1,0 %) | 38(0,9 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 32(0,8 %) | 45(1,1 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1(< 0,1 %) | 2(< 0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogočeizključiti | 15(0,4 %) | 13(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 388(9,4 %) | 412(10,0 %) |
| Velike krvavitve | 40(1,0 %) | 72(1,7 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK
* p< 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)
O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).
V klinični študiji Einstein Extension (glejte Preglednico 8) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.
Preglednica 8: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Extension
| Populacija preiskovancev | 1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje ponovne venske trombembolije | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 6 ali 12 mesecevN = 602 | placebo 6 ali 12 mesecevN = 594 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 8(1,3 %) | 42(7,1 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 2(0,3 %) | 13(2,2 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 5(0,8 %) | 31(5,2 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogočeizključiti | 1(0,2 %) | 1(0,2 %) |
| Velike krvavitve | 4(0,7 %) | 0(0,0 %) |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 32(5,4 %) | 7(1,2 %) |
-
rivaroksaban 20 mg enkrat na dan
* p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)
V študiji Einstein Choice (glejte Preglednico 9) sta bila rivaroksaban 20 mg in 10 mg superiorna glede na 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni izid učinkovitosti. Glavni varnostni izid (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom 20 mg in 10 mg enkrat na dan, v primerjavi s 100 mg acetilsalicilne kisline.
Preglednica 9: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Choice
| Populacija preiskovancev | 3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovne venske trombembolije | ||
| Odmerek | rivaroksaban 20 mg enkrat na danN = 1107 | rivaroksaban 10 mg enkrat na danN = 1127 | ASA 100 mgenkrat na dan N = 1131 |
| Mediana trajanja zdravljenja [interkvartilni razpon] | 349 [189-362] dni | 353 [190-362] dni | 350 [186-362] dni |
| Simptomatska ponovna VTE | 17(1,5 %)* | 13(1,2 %)** | 50(4,4 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 6(0,5 %) | 6(0,5 %) | 19(1,7 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 9(0,8 %) | 8(0,7 %) | 30(2,7 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateriPE ni mogoče izključiti | 2(0,2 %) | 0 | 2(0,2 %) |
| Simptomatska ponovna VTE, miokardni infarkt, možganska kap alisistemska embolija izven osrednjega živčevja | 19(1,7 %) | 18(1,6 %) | 56(5,0 %) |
| Velike krvavitve | 6(0,5 %) | 5(0,4 %) | 3(0,3 %) |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 30(2,7 %) | 22(2,0 %) | 20(1,8 %) |
| Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (čista klinična korist) | 23(2,1 %)+ | 17(1,5 %)++ | 53(4,7 %) |
* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjavi z ASA 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjavi z ASA 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjavi z ASA 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjavi z ASA 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)
Poleg programa III. faze, EINSTEIN,je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo izidov ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja in okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24–1,07).
Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet pri več kot 40 000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do
2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialne krvavitve, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17)
za gastrointestinalne krvavitve, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Dovequa za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80–100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.
Tablete po 2,5 mg in 10 mg rivaroksabana se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje. Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %, razen na dan kirurškega posega in naslednji dan, ko je variabilnost izpostavljenosti visoka (70 %).
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Biotransformacija in izločanje
Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp
(P-glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.
Starejša populacija
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Zelo nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Razlike med etničnimi skupinami
Med belci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje farmakokinetičnega/farmakodinamičnega (PK/PD) razmerja med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50–80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30–49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15–29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom <15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15–29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 10 mg enkrat na dan za preprečevanje VTE, je bila dnevna geometrična srednja koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (kar v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki), 101 (7–273) oz. 14 (4–51) mikrogramov/l.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5–30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Naklon krivulje se pomembno razlikuje glede na različne uporabljene PČ reagente.
Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah. Pri bolnikih vplivajo na izhodiščne vrednosti faktorja Xa in PČ kirurški posegi, kar se kaže v različnih naklonih krivulj koncentracija-PČ med dnevom po kirurškem posegu in dinamičnim ravnovesjem.
Pediatrična populacija
Za primarno preprečevanje VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, varnost in učinkovitost nista bili dokazani.
