VITRAKVI 100 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VITRAKVI 100 mg
Zdravilo VITRAKVI kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena nevrotrofične receptorske tirozin kinaze (NTRK - Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
Zdravljenje z zdravilom VITRAKVI lahko uvedejo le zdravniki, ki imajo izkušnje z dajanjem zdravil za zdravljenje raka.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom VITRAKVI je treba v vzorcu tumorja z validiranim testom potrditi prisotnost fuzije genov NTRK.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila pri odraslih je 100 mg larotrektiniba dvakrat na dan, dokler ne pride do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Pediatrična populacija
Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih je odvisno od telesne površine. Priporočeni odmerek zdravila pri pediatričnih bolnikih je 100 mg/m2 larotrektiniba dvakrat na dan, z največ 100 mg na odmerek, dokler ne pride do napredovanja bolezni ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Za pediatrične bolnike, od rojstva do manj kot 3 mesecev starosti, je priporočeni začetni odmerek 50 mg/m2 dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pozabljeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme hkrati vzeti dveh odmerkov, da bi nadomestil pozabljeni odmerek. Bolnik naj vzame naslednji odmerek kot običajno. Če bolnik po zaužitem odmerku bruha, naj ne vzame dodatnega odmerka, da bi nadomestil izbruhani odmerek.
Sprememba odmerka
Pri vseh neželenih učinkih 2. stopnje se lahko nadaljuje z odmerjanjem, vendar je priporočljivo skrbno spremljanje bolnika, da se prepreči povečanje toksičnosti.
Za vse neželene učinke 3. ali 4. stopnje, ki niso povezani z nenormalnimi izvidi preiskav delovanja jeter:
-
Uporabo zdravila VITRAKVI je treba opustiti, dokler neželeni učinek ne izzveni ali se izboljša na izhodiščno stanje ali 1. stopnjo. Če neželeni učinek izzveni v 4 tednih, nadaljujte s spremenjenim odmerkom.
-
Uporabo zdravila VITRAKVI je treba trajno prekiniti, če neželeni učinek ne izzveni v 4 tednih.
Priporočene spremembe odmerka zdravila VITRAKVI pri pojavu neželenih učinkov so navedene v Preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočene spremembe odmerka zdravila VITRAKVI pri pojavu neželenih učinkov
| Sprememba odmerka | Odrasli in pediatrični bolniki s telesno površino najmanj 1,0 m2 | Pediatrični bolniki stari 3 mesece ali več s telesno površino manjkot 1,0 m2 | Pediatrični bolniki stari manj kot3 mesece |
| prva | 75 mg dvakrat na dan | 75 mg/m2 dvakrat na dan | 25 mg/m2 dvakrat na dan |
| druga | 50 mg dvakrat na dan | 50 mg/m2 dvakrat na dan | - |
| tretja | 100 mg enkrat na dan | 25 mg/m2 dvakrat na dana | - |
a Pediatrični bolniki, ki prejemajo tretjo spremembo odmerka 25 mg/m2 dvakrat na dan, morajo nadaljevati s tem odmerkom (25 mg/m2 dvakrat na dan), tudi če se njihova telesna površina med zdravljenjem poveča.
Pri bolnikih, ki zdravila VITRAKVI po treh spremembah odmerka še vedno ne prenašajo, je treba uporabo zdravila VITRAKVI trajno prekiniti.
Priporočene spremembe odmerka v primeru nenormalnih izvidov preiskav delovanja jeter med zdravljenjem z zdravilom VITRAKVI so navedene v preglednici 2.
Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerka zdravila VITRAKVI in ukrepi v primeru nenormalnih izvidov preiskav delovanja jeter
| Laboratorijski parametri | Priporočeni ukrepi |
| ALT in/ali AST 2. stopnje (> 3 × ULN in ≤ 5 × ULN) | - ob pojavu toksičnosti 2. stopnje, pogosto izvajanje serijskih laboratorijskih preiskav, dokler toksičnost neizzveni, da se ugotovi, ali sta potrebna prekinitev odmerjanja ali zmanjšanje odmerka; |
| ALT in/ali AST 3. stopnje (> 5 × ULN in ≤ 20 × ULN)aliALT in/ali AST 4. stopnje (> 20 × ULN), z bilirubinom< 2 × ULN | zdravljenja; |
| ALT in/ali AST ≥ 3× ULN z bilirubinom ≥ 2 × ULN | znova pojavi, trajna prekinitev zdravljenja. |
-
prenehanje zdravljenja, dokler neželeni učinek ne izzveni ali se izboljša do izhodiščne vrednosti; pogosto spremljanje delovanja jeter, dokler neželeni učinek ne izzveni oziroma se izboljša do izhodiščne vrednosti; če neželeni učinek ne izzveni, trajna prekinitev zdravljenja;
-
če neželeni učinek izzveni, nadaljevanje z naslednjo stopnjo spremembe odmerka; nadaljevanje zdravljenja samo pri bolnikih, pri katerih so koristi večje od tveganja;
-
če se po nadaljevanju zdravljenja pojavi zvišanje vrednosti ALT in/ali AST 4. stopnje, trajna prekinitev
-
prenehanje zdravljenja in pogosto spremljanje delovanja jeter, dokler neželeni učinek ne izzveni oziroma se izboljša do izhodiščne vrednosti;
-
razmislek o trajni prekinitvi zdravljenja;
-
nadaljevanje zdravljenja samo pri bolnikih, pri katerih so koristi večje od tveganja;
-
če se zdravljenje nadaljuje, naj se začne z naslednjo stopnjo zmanjšanega odmerka. Po ponovni uvedbi je treba pogosto spremljati delovanje jeter;
-
če se neželeni učinek po nadaljevanju zdravljenja
ALT alanin aminotransferaza AST aspartat aminotransferaza
ULN zgornja meja normalnih vrednosti (upper limit of normal)
Posebne populacije
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka ni priporočljivo prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Začetni odmerek zdravila VITRAKVI je treba zmanjšati za 50 % pri bolnikih z zmerno
(Child-Pugh B) do hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter. Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) se ne priporoča prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4
Če je potrebna sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4, je treba odmerek zdravila VITRAKVI zmanjšati za 50 %. Potem ko je bila uporaba zaviralca prekinjena za 3 do 5 razpolovnih časov izločanja, je treba nadaljevati z odmerkom zdravila VITRAKVI, ki ga je bolnik jemal pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Način uporabe
Zdravilo VITRAKVI je za peroralno uporabo.
Zdravilo VITRAKVI je na voljo v obliki kapsul ali peroralne raztopine z enakovredno biološko uporabnostjo pri peroralni uporabi in se ju sme uporabljati izmenično.
Bolniku je treba svetovati, da pogoltne celo kapsulo in hkrati popije kozarec vode. Zaradi grenkega okusa se kapsule ne sme odpirati, žvečiti ali zdrobiti.
Kapsule se lahko jemlje s hrano ali brez nje, vendar se jih ne sme jemati skupaj z grenivko ali sokom grenivke.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Učinkovitost pri različnih vrstah tumorjev
Korist zdravljenja z zdravilom VITRAKVI je bila ugotovljena pri preskušanjih z enim krakom, v katerih je bil vključen sorazmerno majhen vzorec bolnikov s tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK. Ugodni učinki zdravila VITRAKVI so bili prikazani na podlagi splošne stopnje odziva in trajanja odziva pri omejenem številu vrst tumorjev. Učinek je lahko kvantitativno različen, odvisno od tipa tumorja, kakor tudi od sočasnih genskih sprememb (glejte poglavje 5.1). Zato je treba zdravilo VITRAKVI uporabiti le, če niso možna zdravljenja, za katere je bila dokazana klinična korist, ali kjer so bile take možnosti zdravljenja izčrpane (t. j. ni zadovoljivih možnosti zdravljenja).
Nevrološki učinki
Pri bolnikih, ki so prejemali larotrektinib, so poročali o nevroloških učinkih, vključno z omotico, težavami pri hoji in parestezijo (glejte poglavje 4.8). Večina nevroloških učinkov se je pojavila v prvih treh mesecih zdravljenja. Glede na resnost in trajanje teh simptomov je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja, zmanjšanju odmerka ali prekinitvi odmerjanja zdravila VITRAKVI (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali larotrektinib, so opazili nenormalne izvide preiskav delovanja jeter, vključno z zvišanimi vrednostmi ALT, AST, alkalne fosfataze (ALP) in bilirubina (glejte poglavje 4.8). Vrednosti ALT in AST so se zvišale predvsem v 3 mesecih od začetka zdravljenja.
Poročali so o primerih hepatotoksičnosti z zvišanimi vrednostmi ALT in/ali AST 2., 3. ali 4. stopnje ter zvišanimi vrednostmi bilirubina ≥ 2 × ULN.
Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi jetrnih transaminaz glede na jakost neželenega učinka prenehajte zdravljenje, spremenite odmerek ali trajno prekinite zdravljenje z zdravilom VITRAKVI (glejte poglavje 4.2).
Delovanje jeter, vključno z vrednostmi ALT, AST, ALP in bilirubina, je treba preveriti pred prvim odmerkom, nato vsaka 2 tedna v prvem mesecu zdravljenja, nato enkrat mesečno naslednjih
6 mesecev zdravljenja, nato pa občasno med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo zvišane vrednosti transaminaz, so potrebne pogostejše preiskave (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba z induktorji CYP3A4/P-gp
Izogibajte se sočasni uporabi močnih ali zmernih induktorjev CYP3A4/P-gp z zdravilom VITRAKVI, ker obstaja tveganje za zmanjšano izpostavljenost (glejte poglavje 4.5).
Kontracepcija pri ženskah in moških
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem zdravila VITRAKVI in najmanj en mesec po zaključenem zdravljenju uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.5 in 4.6).
Moškim v reproduktivni dobi, ki imajo partnerko v rodni dobi, ki ni noseča, je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom VITRAKVI in vsaj en mesec po zadnjem odmerku uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Učinek drugih zdravil na larotrektinib
Učinki zaviralcev CYP3A, P-gp BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrat citokroma P450 (CYP) 3A, P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein). Sočasno dajanje zdravila VITRAKVI z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A, P-gp in zaviralci BCRP (npr. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol ali grenivka) lahko poveča koncentracije larotrektiniba v plazmi (glejte poglavje 4.2).
Klinični podatki pri zdravih odraslih osebah kažejo, da sta se ob sočasni uporabi enkratnega 100-mg odmerka zdravila VITRAKVI z 200 mg itrakonazola (močan zaviralec CYP3A in zaviralec P-gp ter BCRP) enkrat na dan, 7 dni, vrednosti Cmax in AUC larotrektiniba zvišali za 2,8-krat oziroma 4,3-krat. Klinični podatki pri zdravih odraslih osebah kažejo, da sta se ob sočasni uporabi enkratnega 100-mg odmerka zdravila VITRAKVI z enkratnim 600-mg odmerkom rifampicina (zaviralec P-gp in BCRP) vrednosti Cmax in AUC larotrektiniba zvišali za 1,8-krat oziroma 1,7-krat.
Učinki induktorjev CYP3A in P-gp na larotrektinib
Pri sočasni uporabi zdravila VITRAKVI z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A in močnimi induktorji P-gp (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin ali šentjanževka) se lahko zmanjšajo koncentracije larotrektiniba v plazmi, zato se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.4). Klinični podatki pri zdravih odraslih kažejo, da sta se ob sočasni uporabi enkratnega 100-mg odmerka zdravila VITRAKVI s 600 mg rifampicina (močan induktor CYP3A in P-gp) enkrat na dan 11 dni vrednosti Cmax in AUC larotrektiniba znižali za 71 % oziroma 81 %. Na voljo ni kliničnih podatkov o vplivu na zmerne induktorje, vendar pa se pričakuje zmanjšanja izpostavljenosti larotrektinibu.
Učinki larotrektiniba na druga zdravila
Učinek larotrektiniba na substrate CYP3A
Klinični podatki pri zdravih odraslih kažejo, da sta se ob sočasni uporabi zdravila VITRAKVI (100 mg dvakrat na dan 10 dni) vrednosti Cmax in AUC peroralno zaužitega midazolama povečali za
1,7-krat v primerjavi z jemanjem samo midazolama, kar kaže na to, da je larotrektinib šibak zaviralec CYP3A.
Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo VITRAKVI, je potrebna previdnost pri sočasni uporabi substratov CYP3A z ozkim terapevtskim oknom (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ali takrolimus). Če je pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo VITRAKVI, potrebna sočasna uporaba teh substratov CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, bo zaradi neželenih učinkov morda potrebno zmanjšanje odmerka substratov CYP3A.
Učinek larotrektiniba na substrate CYP2B6
Študije in vitro kažejo, da larotrektinib inducira CYP2B6. Sočasna uporaba larotrektiniba s substrati CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz) lahko zmanjša njihovo izpostavljenost.
Učinek larotrektiniba na substrate drugih prenašalcev
Študije in vitro kažejo, da je larotrektinib zaviralec OATP1B1. Kliničnih študij za ugotavljanje interakcij s substrati OATP1B1 niso izvedli. Zato ni mogoče izključiti, ali sočasna uporaba larotrektiniba s substrati OATP1B1 (npr. valsartan, statini) lahko poveča njihovo izpostavljenost.
Učinek larotrektiniba na substrate encimov reguliranih s PXR
Študije in vitro kažejo, da je larotrektinib šibak induktor encimov, reguliranih s PXR (npr. družina CYP2C in UGT). Pri sočasni uporabi larotrektiniba s substrati CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ali omeprazol) se lahko zmanjša njihova izpostavljenost.
Hormonski kontraceptivi
Ni znano, ali larotrektinib lahko zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov. Ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, je treba svetovati, naj dodatno uporabljajo še pregradno kontracepcijsko metodo.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Glede na mehanizem delovanja pri dajanju larotrektiniba nosečnicam ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na plod. Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom VITRAKVI opraviti test nosečnosti.
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom VITRAKVI in vsaj en mesec po zadnjem odmerku uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo. Ni znano, ali larotrektinib lahko zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov. Ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, je treba svetovati, naj dodatno uporabljajo še pregradno kontracepcijsko metodo.
Moškim v rodni dobi, ki imajo partnerko v rodni dobi, ki ni noseča, je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom VITRAKVI in vsaj en mesec po zadnjem odmerku uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi larotrektiniba pri nosečnicah ni.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila VITRAKVI bolje izogibati. Dojenje
Ni znano, ali se larotrektinib/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenčka/otroka ni mogoče izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom VITRAKVI in še 3 dni po zadnjem odmerku se ne sme dojiti. Plodnost
Kliničnih podatkov o vplivu larotrektiniba na plodnost ni. V študijah o toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih niso opazili pomembnih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo VITRAKVI ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki so prejemali larotrektinib, so v prvih treh mesecih zdravljenja poročali o omotici in utrujenosti, večinoma
1. ali 2. stopnje. To lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev v tem obdobju. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo in upravljajo strojev, dokler niso povsem prepričani, da zdravljenje z zdravilom VITRAKVI na njih ne vpliva škodljivo (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki zdravila VITRAKVI (≥ 20 %) po padajoči pogostnosti so bili: zvišana vrednost ALT (36 %), zvišana vrednost AST (33 %), bruhanje (30 %), anemija (28 %), obstipacija (28 %), driska (27 %), navzea (24 %), utrujenost (23 %) in omotica (20 %).
Večina teh neželenih učinkov je bila ocenjena kot 2. ali 3. stopnje. Najvišja stopnja zmanjšanja števila nevtrofilcev (2 %), zvišanja vrednosti ALT (1 %), zvišanja vrednosti AST, zmanjšanja števila levkocitov, zmanjšanja števila trombocitov, mišične šibkosti in zvišanja vrednosti alkalne fosfataze v krvi (vsak < 1 %), o katerih so poročali, je bila 4. stopnja. Najvišja stopnja anemije (7 %), povečanja telesne mase (6 %), driske (4 %), težav pri hoji in bruhanja (vsak 1 %) in utrujenosti, omotice, parestezije, navzee, mialgije in obstipacije (vsak < 1 %), o katerih so poročali, je bila 3. stopnja.
Do trajne ukinitve zdravljenja z zdravilom VITRAKVI zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, je prišlo pri 2 % bolnikov (po 2 primera zaradi zmanjšanega števila nevtrofilcev, zvišanja vrednosti ALT in zvišanja vrednosti AST, po 1 primer zaradi težav pri hoji in mišične šibkosti). Večina neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka, se je pojavila v prvih treh mesecih zdravljenja.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Varnost zdravila VITRAKVI je bila ocenjena pri 361 bolnikih z rakom z dokazano fuzijo TRK v enem od treh kliničnih preskušanj, ki trenutno potekajo, tj. v študijah 1, 2 (»NAVIGATE«) in 3 (»SCOUT«), ter v obdobju trženja. V varnostni populaciji je bila mediana starost bolnikov 39,0 let (razpon: 0; 90), 37 % bolnikov je bilo pediatričnih bolnikov. Mediana časa zdravljenja za celotno varnostno populacijo (n = 361) je bila 16,2 meseca (razpon: 0,1; 89,1).
Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih (n = 361), zdravljenih z zdravilom VITRAKVI, so prikazani v preglednicah 3 in 4.
Neželeni učinki zdravila so razvrščeni glede na organske sisteme.
Skupine pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih z rakom z dokazano fuzijo TRK, zdravljenih z zdravilom VITRAKVI v priporočenih odmerkih (skupna varnostna populacija, n = 361) in v obdobju trženja
| Organski sistem | Pogostnost | Vse stopnje | Stopnji 3 in 4 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija zmanjšano številonevtrofilcev (nevtropenija) zmanjšano število levkocitov (levkopenija) | |
| pogosti | zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija) | anemija zmanjšano številonevtrofilcev (nevtropenija)azmanjšano število levkocitov (levkopenija)a | |
| občasni | zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija)a,b | ||
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | omotica | |
| pogosti | težave pri hoji parestezija | težave pri hoji | |
| občasni | omotica parestezija |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea obstipacija bruhanjedriska | |
| pogosti | disgevzijac | driska bruhanje | |
| občasni | navzea obstipacija | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | neznana pogostnost | poškodba jeterd | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mialgija | |
| pogosti | mišična šibkost | ||
| občasni | mialgijamišična šibkosta,b | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | |
| občasni | utrujenost | ||
| Preiskave | zelo pogosti | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) povečana telesna masa (nenormalno povečanjetelesne mase) | |
| pogosti | zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)a zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) a povečana telesna masa (nenormalno povečanje telesne mase) | |
| občasni | zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvia,b |
a poročali so o učinkih 4. stopnje
b pogostnost za vsako stopnjo je bila manj kot < 1 %
c neželeni učinek disgevzija vključuje priporočena izraza »disgevzija« in »motnja okusa«
d vključuje primere z ALT/AST ≥ 3 × ULN in bilirubinom ≥ 2 × ULN
Preglednica 4: Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih z rakom z dokazano fuzijo TRK, zdravljenih z zdravilom VITRAKVI v priporočenih odmerkih (n = 135); vse stopnje
| Organski sistem | Pogostnost | Dojenčki in malčki(n = 43)a | Otroci(n = 67)b | Mladostniki(n = 25)c | Pediatrični bolniki(n = 135) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija zmanjšano število nevtrofilcev (nevtropenija) zmanjšano število levkocitov (levkopenija) zmanjšano število trombocitov(trombocitopenija) | anemija zmanjšano število nevtrofilcev (nevtropenija) zmanjšano število levkocitov (levkopenija) | anemija zmanjšano število nevtrofilcev (nevtropenija) zmanjšano število levkocitov (levkopenija) | anemija zmanjšano število nevtrofilcev (nevtropenija) zmanjšano število levkocitov (levkopenija) zmanjšano število trombocitov(trombocitopenija) |
| pogosti | zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija) | zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija) | |||
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | omotica | |||
| pogosti | omotica | omotica parestezija težave pri hoji | parestezija težave pri hoji | omotica parestezija težave pri hoji | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea obstipacija bruhanje driska | navzea obstipacija bruhanje driska | navzea obstipacija bruhanje driska | navzea obstipacija bruhanje driska |
| pogosti | disgevzija | disgevzija | |||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mialgija | mialgija | mialgija | |
| pogosti | mišična šibkost | mišična šibkost | mišična šibkost | mišična šibkost | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | utrujenost | utrujenost | utrujenost |
| Preiskave | zelo pogosti | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)povečana telesna masa (nenormalno povečanje telesne mase)zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)povečana telesna masa (nenormalno povečanje telesne mase)zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)povečana telesna masa (nenormalno povečanje telesne mase)zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi | zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)povečana telesna masa (nenormalno povečanje telesne mase)zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi |
a Dojenčki/malčki (stari od 28 dni do 23 mesecev): poročali so o 5 primerih zmanjšanja števila nevtrofilcev (nevtropenija) in 2 primerih zvišanja vrednosti alkalne fosfataze v krvi 4. stopnje. Učinki 3. stopnje so vključevali 11 primerov zmanjšanja števila nevtrofilcev (nevtropenija), 4 primere zvišanja vrednosti ALT, po 3 primere anemije, driske in povečanja telesne mase (nenormalnega povečanja telesne mase) ter po 2 primera zvišanja vrednosti alkalne fosfataze v krvi in bruhanja ter
1 primer zvišanja vrednosti AST.
b Otroci (stari od 2 do 11 let): poročali so o 1 primeru znižanja števila levkocitov 4. stopnje. Pri učinkih 3. stopnje so poročali o 9 primerih zmanjšanja števila nevtrofilcev (nevtropenija), o 4 primerih povečanja telesne mase (nenormalno povečanje telesne mase), o po 2 primerih zvišanja vrednosti ALT, anemije, driske in bruhanja ter o po 1 primeru zvišanja vrednosti AST, težav pri hoji, parestezije in mialgije.
c Mladostniki (stari od 12 do manj kot 18 let): o učinkih 4. stopnje niso poročali. Pri učinkih 3. stopnje so poročali o po 1 primeru zvišanja vrednosti ALT, zvišanja vrednosti AST, utrujenosti, težav pri hoji in mišične šibkosti.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nevrološki učinki
V celotni podatkovni zbirki o varnosti (n = 361) je bila najvišja stopnja nevroloških neželenih učinkov, ki so jih opazili, 3. ali 4. stopnja; opazili so jo pri 10 (3 %) bolnikih in je vključevala težave pri hoji
(4 bolniki, 1 %), omotico (3 bolniki; < 1 %) in parestezijo (3 bolniki, < 1 %). Celokupna incidenca omotice je bila 20 %, 7 % za parestezijo in 5 % za težave pri hoji. Med nevrološkimi učinki, zaradi katerih je bila potrebna sprememba odmerka ali prekinitev zdravljenja, so bili omotica (1 %), težave pri hoji (< 1 %) in parestezija (< 1 %). Pri enem bolniku je bila zaradi težav pri hoji 3. stopnje potrebna trajna ukinitev zdravljenja. Bolniki z dokazanim protitumorskim delovanjem, pri katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka, so v vseh primerih razen enega lahko nadaljevali zdravljenje z jemanjem zmanjšanega odmerka in/ali po prilagojenem režimu zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom VITRAKVI, so opazili nenormalne izvide preiskav delovanja jeter, vključno z vrednostmi ALT, AST, ALP in bilirubina.
V celotni podatkovni zbirki o varnosti (n = 361) je bila najvišja stopnja zvišanja vrednosti transaminaz, ki so jo opazili, 4. stopnje, in sicer zvišanje vrednosti ALT pri 7 bolnikih (2 %) in zvišanje vrednosti AST pri 4 bolnikih (1 %). Zvišanja vrednosti ALT in AST 3. stopnje so opazili pri 26 (7 %) oziroma 22 (6 %) bolnikih. Večina zvišanj 3. stopnje je bila prehodnih in se je pojavila v prvih treh mesecih zdravljenja ter se je vrnila na 1. stopnjo po 3–4 mesecih. Zvišanja vrednosti ALT in AST 2. stopnje so opazili pri 37 (10 %) oziroma 33 (9 %) bolnikih. Zvišanja vrednosti ALT in AST
1. stopnje so opazili pri 173 (48 %) oziroma 177 (49 %) bolnikih.
Zvišanja vrednosti ALT in AST, zaradi katerih so bile potrebne spremembe odmerkov ali prekinitev zdravljenja, so se pojavila pri 25 (7 %) oziroma 21 (6 %) bolnikih (glejte poglavje 4.4). Pri dveh bolnikih so trajno prekinili zdravljenje, pri 1 bolniku zaradi zvišanja vrednosti ALT 3. stopnje in AST
3. stopnje.
Poročali so o primerih hepatotoksičnosti z zvišanimi vrednostmi ALT in/ali AST 2., 3. ali 4. stopnje ter zvišanimi vrednostmi bilirubina ≥ 2 × ULN. V nekaterih primerih so prenehali zdravljenje s trenutnim odmerkom zdravila VITRAKVI in nadaljevali z zmanjšanim odmerkom, v drugih primerih pa so trajno prekinili zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Dodatne informacije o posebnih populacijah
Pediatrična populacija
Od 361 bolnikov, zdravljenih z zdravilom VITRAKVI, je bilo 135 (37 %) bolnikov starih od rojstva do < 18 let (n = 13 starih od rojstva do < 3 mesece, n = 4 starih od ≥ 3 mesece do < 6 mesecev, n = 17 starih od ≥ 6 mesecev do < 12 mesecev, n = 9 starih od ≥ 12 mesecev do < 2 leti, n = 30 starih od
≥ 2 leti do < 6 let, n = 37 starih od ≥ 6 let do < 12 let, n = 25 starih od ≥ 12 let do < 18 let). Večina neželenih učinkov je bilo 1. ali 2. stopnje in so izzveneli, ne da bi bil spremenjen odmerek ali bi bilo prekinjeno zdravljenje z zdravilom VITRAKVI. Neželene učinke 3. in 4. stopnje so na splošno pogosteje opazili pri bolnikih, starih < 6 let. O njih so poročali pri 77 % bolnikov, starih od rojstva do
< 3 mesece in pri 47 % bolnikov, starih od ≥ 3 mesece do < 6 let. Poročali so o prenehanju zdravljenja s preskušanim zdravilom, spremembi odmerka ali prekinitvi odmerjanja zaradi zmanjšanega števila nevtrofilcev.
Starejši
Od 361 bolnikov v celotni varnostni populaciji, ki so prejemali zdravilo VITRAKVI, je bilo 69 (19 %) bolnikov starih 65 let ali več in 22 (6 %) bolnikov starih 75 let ali več. Varnostni profil pri starejših bolnikih (≥ 65 let) je skladen s profilom pri mlajših bolnikih. Neželeni učinki omotica (30 % v primerjavi z 28 % pri vseh odraslih bolnikih), anemija (36 % v primerjavi z 28 % pri vseh odraslih bolnikih), driska (25 % v primerjavi s 23 % pri vseh odraslih bolnikih), mišična šibkost (13 % v primerjavi z 11 % pri vseh odraslih bolnikih), zmanjšano število trombocitov (12 % v primerjavi s 6 % pri vseh odraslih bolnikih), težave pri hoji (9 % v primerjavi s 5 % pri vseh odraslih bolnikih) in disgevzija (9 % v primerjavi s 6 % pri vseh odraslih bolnikih) so bili pogostejši pri bolnikih, starih
65 let ali več.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - VITRAKVI 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz; oznaka ATC: L01EX12
Mehanizem delovanja
Larotrektinib je kompetitivni zaviralec adenozin trifosfata (ATP) ter selektivni zaviralec tropomiozinske receptorske kinaze (TRK), ki je bil racionalno zasnovan za izogibanje aktivnosti z netarčnimi kinazami. Tarča za larotrektinib je družina proteinov TRK, vključno s TRKA, TRKB in TRKC, ki jih kodirajo geni NTRK1, NTRK2 oziroma NTRK3. V širšem naboru specifičnih encimskih testov je larotrektinib zaviral TRKA, TRKB in TRKC z vrednostmi IC50 med 5–11 nM. Edina druga aktivnost kinaze se je pojavila pri 100-krat večjih koncentracijah. V in vitro ter in vivo tumorskih modelih je larotrektinib pokazal protitumorsko delovanje v celicah s konstitutivno aktivacijo proteinov TRK, ki je posledica genskih fuzij, izbrisa regulatorne domene proteina, ali v celicah s prekomerno izraženim proteinom TRK.
Genske fuzije znotraj bralnega okvirja, ki izvirajo iz kromosomske prerazporeditve človeških genov NTRK1, NTRK2 in NTRK3, povzročajo nastanek onkogenih fuzijskih proteinov TRK. Novo nastali himerni onkogeni proteini se aberantno izražajo, kar povzroči spodbujanje konstitutivne aktivnosti kinaze in posledično aktivacijo vzdolž celičnih signalnih poti, ki sodelujejo pri celični proliferaciji in preživetju, in s tem privedejo do raka z dokazano fuzijo TRK.
Po prehodu na zaviralce TRK so opazili mutacije, ki povzročajo pridobljeno odpornost. Larotrektinib je imel minimalno aktivnost v celičnih linijah, s točkovnimi mutacijami v domeni kinaze TRKA, vključno s klinično ugotovljeno mutacijo G595R, ki povzroča pridobljeno odpornost. Točkovne mutacije v domeni kinaze TRKC s klinično ugotovljeno pridobljeno odpornostjo na larotrektinib vključujejo G623R, G696A in F617L.
Molekularni vzroki za primarno odpornost na larotrektinib niso znani. Ni znano, ali prisotnost sočasnega onkogenega dejavnika poleg fuzije genov NTRK vpliva na TRK inhibicijo. Izmerjeni vpliv katere koli sočasne spremembe genoma na učinkovitost larotrektiniba je navedena v nadaljevanju (glejte klinična učinkovitost).
Farmakodinamični učinki
Srčna elektrofiziologija
Pri 36 zdravih odraslih osebah, ki so prejemale enkratne odmerke od 100 mg do 900 mg, zdravilo VITRAKVI ni klinično pomembno podaljšalo intervala QT.
Odmerek 200 mg ustreza najvišji izpostavljenosti (Cmax), podobno, kot je opažena v stanju dinamičnega ravnovesja za larotrektinib 100 mg dvakrat na dan. Pri odmerjanju zdravila VITRAKVI so opazili skrajšanje intervala QTcF, pri čemer so največji povprečni učinek opazili od 3 do 24 ur po Cmax, z geometričnim povprečnim zmanjšanjem QTcF od izhodišča za –13,2 msec (razpon od –10 do – 15,6 msec). Klinični pomen te ugotovitve ni bil dokazan.
Klinična učinkovitost
Pregled študij
Učinkovitost in varnost zdravila VITRAKVI so preučevali v treh multicentričnih, odprtih kliničnih študijah z enim krakom pri odraslih in pediatričnih bolnikih z rakom (preglednica 5). Dve študiji še potekata.
Bolniki z ali brez dokumentirane fuzije gena NTRK so lahko sodelovali v študiji 1 in študiji 3 (»SCOUT«). Bolniki, ki so sodelovali v študiji 2 (»NAVIGATE«), so morali imeti raka z dokazano fuzijo TRK. V primarno analizo o učinkovitosti so bili vključeni združeni podatki, pridobljeni pri 364 bolnikih z rakom z dokazano fuzijo TRK, ki so sodelovali v treh študijah in so imeli bolezen opredeljeno po kriterijih RECIST v1.1, primarni tumor izven osrednjega živčevja in so od julija 2024 prejeli najmanj en odmerek larotrektiniba. Pri teh bolnikih je bilo potrebno predhodno standardno zdravljenje glede na vrsto tumorja in stadij bolezni ali pa bi jim bilo treba po mnenju raziskovalca opraviti radikalen kirurški poseg (na primer amputacijo uda, resekcijo obraza ali poseg, ki povzroča paralizo) ali pa pri napredovali bolezni verjetno ne bi prenašali standardnih vrst zdravljenja, ki so na voljo, oziroma od njih verjetno ne bi imeli klinično pomembne koristi. Glavni merili izida učinkovitosti sta bila stopnja celokupnega odziva (ORR – overall response rate) in trajanje odziva
(DOR – duration of response), ki ju je opredelil neodvisni pregledovalni odbor, katerega člani niso imeli vpogleda v druge podatke bolnikov vključenih v raziskavo (BIRC – blinded independent review committee).
Poleg tega je bilo 60 bolnikov s primarnimi tumorji osrednjega živčevja in merljivo boleznijo na izhodišču, zdravljenih v študiji 2 (»NAVIGATE«) in študiji 3 (»SCOUT«). Sedeminpetdeset od 60 bolnikov s primarnim tumorjem osrednjega živčevja se je predhodno zdravilo zaradi raka (operacija, radioterapija in/ali predhodno sistemsko zdravljenje). Tumorske odzive so raziskovalci ocenili z uporabo kriterijev RANO ali RECIST v1.1.
Za identifikacijo fuzij genov NTRK so bili uporabljeni vzorci tkiva za molekularne testne metode: sekvenciranje druge generacije (NGS) pri 327 bolnikih, polimerazna verižna reakcija (PCR) pri 14 bolnikih, fluorescenčna in situ hibridizacija (FISH) pri 18 bolnikih in druge testne metode
(sekvenciranje, NanoString, sekvenciranje po Sangerju ali kromosomske mikromreže) pri 5 bolnikih.
Preglednica 5: Klinične študije, vključene v analizo učinkovitosti pri solidnih in primarnih tumorjih osrednjega živčevja
| Ime študije, zasnova študije in populacija bolnikov | Odmerek in formulacija | Vrste tumorjev, vključene v analizoučinkovitosti | n |
| študija 1NCT02122913napredovalimi solidnimi tumorji s fuzijo genov NTRK | odmerki do 200 mg enkrat ali dvakrat na dan (25 mg, 100 mg kapsule ali 20 mg/ml peroralna raztopina) | ščitnica (n = 4)žleza slinavka (n = 3)GIST (n = 2)asarkom mehkih tkiv (n = 2)NDPR (n = 1)b,cprimarni rak neznanega izvora (n = 1) | 13 |
| študija 2 »NAVIGATE« NCT02576431»tumorske košarice«≥ 12 let, z napredovalimi solidnimi tumorji s fuzijo genov NTRK | 100 mg dvakrat na dan (25 mg, 100 mg kapsule ali 20 mg/ml peroralna raztopina) | NDPR (n = 29)b,csarkom mehkih tkiv (n = 28)ščitnica (n = 26)b debelo črevo (n = 25) žleza slinavka (n = 24) primarni tumor osrednjega živčevja(n = 19)melanom (n = 10)b dojka, nesekretorni (n = 10)btrebušna slinavka (n = 7) dojka, sekretorni (n = 5) holangiokarcinom (n = 4)GIST (n = 3)aželodec (n = 3) prostata (n = 2) slepič, atipičnikarcinoidni pljučni rak, kostni sarkom, maternični vrat, jetrae, dvanajstnik, zunanji sluhovodb, požiralnik, DPRb,d, danka, modab, priželjc, primarni rak neznanega izvora, urotelij, maternica (n = 1za vsakega) | 210 |
-
odprta študija faze 1, s stopnjevanjem odmerka in razširitvijo; za vključitev v razširitveno fazo študije je bila potrebna dokazana fuzija genov NTRK
-
odrasli bolniki (≥ 18 let) z
-
mednarodna, odprta študija faze 2, tipa
-
odrasli in pediatrični bolniki, stari
| študija 3 »SCOUT« NCT02637687 | odmerki do 100 mg/m2 dvakrat na dan (25 mg, 100 mg kapsule ali20 mg/ml peroralna raztopina) | infantilni fibrosarkom (n = 49)sarkom mehkih tkiv (n = 42)bprimarni tumor osrednjega živčevja (n = 41)kongenitalni mezoblastni nefrom (n = 2)kostni sarkom (n = 2) dojka (sekretorni), maternični vrat, lipofibromatoza,melanom, ščitnica (n = 1 za vsakega) | 141 |
| Skupno število bolnikov (n)* | 364 | ||
-
mednarodna, odprta študija faze 1/2, s stopnjevanjem odmerka in razširitvijo; v fazi 2 z razširitveno kohorto so bili bolniki z napredovalimi solidnimi tumorji z dokazano fuzijo genov NTRK, vključno z lokalno napredovalim infantilnim fibrosarkomom
-
pediatrični bolniki od rojstva do 21 let, z napredovalim rakom ali primarnimi tumorji osrednjega živčevja
* 304 bolniki z oceno odziva tumorja s strani neodvisnega pregledovalnega odbora in 60 bolnikov s primarnimi tumorji osrednjega živčevja (vključno z astrocitomom, gangliogliomom, glioblastomom, gliomom, glionevronalnimi tumorji, nevronalnimi in mešanimi nevronalno/glialnimi tumorji, oligodendrogliomom in primitivnim nevroektodermalnim tumorjem, neopredeljenim) z raziskovalčevo oceno odziva tumorja
a GIST: gastrointestinalni stromalni tumor
b metastaze v možganih so opazili pri nekaterih bolnikih pri naslednjih vrstah tumorjev: pljučni rak (NDPR, DPR), tumor ščitnice, melanom, rak dojke (nesekretorni), rak zunanjega sluhovoda, sarkom mehkih tkiv in rak mod
c NDPR: nedrobnocelični pljučni rak
d DPR: drobnocelični pljučni rak
e karcinom jetrnih celic
Izhodiščne značilnosti združenih podatkov za 304 bolnike s solidnimi tumorji s fuzijo genov NTRK so bile naslednje: mediana starosti 44,5 leta (razpon 0–90 let); 33% < 18 let starosti in 67 % ≥ 18 let;
55 % belcev in 47 % moških; in ECOG PS 0–1 (88 %), 2 (10 %) ali 3 (2 %). Enaindevetdeset odstotkov bolnikov je bilo predhodno zdravljenih zaradi raka, in sicer s kirurškim posegom, radioterapijo ali sistemskim zdravljenjem. Predhodno sistemsko zdravljenje je prejelo 72 % od teh bolnikov, z mediano 1 predhodnega režima sistemskega zdravljenja. Osemindvajset odstotkov vseh bolnikov ni imelo nobenega predhodnega sistemskega zdravljenja. Pri teh 304 bolnikih so bile najpogostejše vrste tumorjev sarkom mehkega tkiva (24 %), infantilni fibrosarkom (16 %), pljučni rak (11 %), rak ščitnice (10 %), tumor žleze slinavke (9 %) in rak debelega črevesa (8 %).
Izhodišče značilnosti za 60 bolnikov s primarnimi tumorji osrednjega živčevja s fuzijo gena NTRK, ki so jih ocenili raziskovalci, so bile, kot sledi: mediana starost 9,1 leta (razpon 0–79 let); 43 bolnikov, starih < 18 let, in 17 bolnikov ≥ 18 let; 39 belcev in 28 moških; ECOG PS 0-1 (52 bolnikov) ali 2
(5 bolnikov). Sedeminpetdeset (95 %) bolnikov se je predhodno zdravilo zaradi raka, in sicer s kirurškim posegom, radioterapijo ali sistemskim zdravljenjem. Mediano število predhodnih režimov sistemskega zdravljenja je bilo 1.
Rezultati učinkovitosti
Združeni podatki o učinkovitosti za stopnjo celokupnega odziva, trajanje odziva in čas do prvega odziva, v populaciji primarne analize (n = 304) in z ad-hoc dodajanimi primarnimi tumorji osrednjega živčevja (n = 60), kar se kaže kot združena populacija (n = 364), so predstavljeni v preglednici 6 in preglednici 7.
Preglednica 6: Združeni podatki o učinkovitosti pri solidnih tumorjih z ali brez primarnih tumorjev osrednjega živčevja
| Parameter učinkovitosti | Analiza pri solidnih tumorjih brez primarnih tumorjev osrednjega živčevja (n = 304)a | Analiza pri solidnih tumorjih s primarnimi tumorji osrednjega živčevja(n=364)a, b |
| stopnja celokupnega odziva (ORR) % (n) [95-% IZ] | 65 % (198)[59; 70] | 60 % (219)[55; 65] |
| popolni odziv (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) |
| patološki popolni odziv (CR)c | 7 % (20) | 5 % (20) |
| delni odziv (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) |
| čas do prvega odziva (mediana, meseci) [razpon] | 1,84[0,89; 22,90] | 1,84[0,89; 49,87] |
| trajanje odziva (mediana, meseci) [razpon]% s trajanjem ≥ 12 mesecev% s trajanjem ≥ 24 mesecev% s trajanjem ≥ 36 mesecev% s trajanjem ≥ 48 mesecev | 43,3[0,0+; 84,7+]80 %66 %57 %48 % | 43,3[0,0+; 84,7+]79 %65 %54 %47 % |
+ v času analize opazovanje še ni zaključeno
a Analiza neodvisnega pregledovalnega odbora z uporabo kriterijev RECIST v1.1 za solidne tumorje, z izjemo primarnih tumorjev osrednjega živčevja (304 bolniki).
b Ocenjeno z uporabo kriterijev RANO ali RECIST v1.1 za primarne tumorje osrednjega živčevja (60 bolnikov).
c Patološki CR je bil CR, dosežen pri bolnikih, zdravljenih z larotrektinibom, pri katerih je bil kasneje izveden kirurški poseg, brez viabilnih tumorskih celic in z negativnimi robovi pri patološki oceni po kirurškem posegu. Najboljši odziv teh bolnikov pred kirurškim posegom je bil ponovno razvrščeni patološki CR po kirurškem posegu skladno z merili
RECIST v.1.1.
Preglednica 7: Stopnja celokupnega odziva in trajanje odziva glede na vrsto tumorja*
| Vrsta tumorja | Bolniki (n = 364) | Stopnja celokupnega odzivaa | Trajanje odziva | ||||
| % | 95 % IZ | meseci | razpon (meseci) | ||||
| ≥ 12 | ≥ 24 | ≥ 36 | |||||
| sarkom mehkih tkiv | 72 | 68 % | 56 %; 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ |
| primarni tumor osrednjega živčevja | 60 | 35 % | 23 %; 48 % | 66% | 50 % | 50 % | 2,8+; 70,9+ |
| infantilni fibrosarkom | 49 | 94 % | 83 %; 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ |
| pljuča | 32 | 69 % | 50 %; 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+; 67,2+ |
| ščitnica | 31 | 65 % | 45 %; 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ |
| žleza slinavka | 27 | 85 % | 66 %; 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ |
| debelo črevo | 25 | 48 % | 28 %; 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ |
| dojka | 16 | ||||||
| nesekretornic | 10 | 30 % | 7 %; 65 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3 |
| sekretornib | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1; 69,2+ |
| melanom | 11 | 45 % | 17 %; 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ |
| trebušna slinavka | 7 | 14 % | 0 %; 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 |
| gastrointestinalni stromalni tumor | 5 | 80 % | 28 %; 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ |
| kostni sarkom | 3 | 33 % | 1 %; 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 |
| kongenitalni mezoblastni nefrom | 2 | 100 % | 16 %; 100 % | 100% | 100% | 50 % | 32,9; 44,5 |
| maternični vrat | 2 | 50 % | 1 %; 99 % | 100% | NR | NR | 18,7+; 18,7+ |
| primarni rak neznanega izvora | 2 | 100 % | 16 %; 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 |
| zunanji sluhovod | 1 | 100 % | 3 %; 100 % | 100% | 100% | 100% | 45,1+; 45,1+ |
| lipofibromatoza | 1 | 100 % | 3 %; 100 % | 100% | NR | NR | 17,7+; 17,7+ |
NE: ni mogoče ovrednotiti NR: ni doseženo
* za naslednje vrste tumorjev podatkov ni na voljo: holangiokarcinom (n = 4); želodec (n = 3); prostata (n = 2); slepič, jetra, dvanajstnik, požiralnik, danka, moda, priželjc, urotelij, maternica (n = 1 za vsakega)
+ v času analize opazovanje še ni zaključeno
a ocenjeno po analizi neodvisnega pregledovalnega odbora z uporabo kriterijev RECIST v1.1 za vse vrste tumorjev razen za bolnike s primarnim tumorjem osrednjega živčevja, ocenjenih z uporabo kriterijev RANO ali RECIST v1.1
b 2 bolnika s popolnim odzivom, 2 bolnika z delnim odzivom
c 1 bolnik s popolnim odzivom, 2 bolnika z delnim odzivom
Zaradi redkosti raka z dokazano fuzijo TRK so preučevali bolnike z različnimi vrstami tumorjev, pri čemer je bilo pri nekaterih vrstah tumorjev število bolnikov omejeno, kar ima za posledico negotovost pri oceni ORR glede na vrsto tumorja. Rezultati za celotno populacijo se lahko razlikujejo od opaženega odziva pri posameznih vrstah tumorjev.
V odrasli podpopulaciji (n = 222) je bila stopnja celokupnega odziva 51 %. V pediatrični podpopulaciji (n = 142) je bila stopnja celokupnega odziva 74 %.
Pri 257 bolnikih s široko molekularno karakterizacijo pred zdravljenjem z larotrektinibom je bila stopnja celokupnega odziva pri 120 bolnikih, ki so imeli poleg fuzije gena NTRK tudi genomske spremembe, 53 %. Pri 137 bolnikih brez drugih genomskih sprememb je bila stopnja celokupnega odziva 68 %.
Združeni podatki za primarno analizo
Združeni podatki za primarno analizo so bili pridobljeni pri 304 bolnikih in niso vključevali primarnih tumorjev osrednjega živčevja. Glede na podatke iz julija 2024 je bila mediana časa zdravljenja pred napredovanjem bolezni 15,9 meseca (razpon: od 0,1 do 99,4 meseca). Petinpetdeset odstotkov bolnikov je prejemalo zdravilo VITRAKVI 12 mesecev ali več, 37 % jih je prejemalo zdravilo VITRAKVI 24 mesecev ali več, 28 % pa jih je prejemalo zdravilo VITRAKVI 36 mesecev ali več. V času analize je nadaljnje spremljanje za 27 % bolnikov še trajalo.
V času analize je bila mediana trajanja odziva 43,3 meseca (razpon: od 0,0+ do 84,7+), po ocenah je 80 % odzivov (95 % IZ: 74; 86) trajalo 12 mesecev ali dlje, 66 % odzivov (95 % IZ: 59; 74)
24 mesecev ali dlje, 57 % odzivov (95 % IZ: 49; 64) pa 36 mesecev ali dlje. Triinosemdeset odstotkov (83 %) [95 % IZ: 79; 88] zdravljenih bolnikov je bilo živih eno leto po začetku zdravljenja, 73 %
(95 % IZ: 68; 78) po dveh letih po začetku zdravljenja, 68 % (95 % IZ: 63; 74) pa po treh letih, pri čemer mediana skupnega preživetja še ni bila dosežena. V času analize je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 28,0 meseca, delež preživetja brez napredovanja po 1 letu 63 % (95 % IZ: 57; 69), po 2 letih 54 % (95 % IZ: 48; 60), po 3 letih pa 44 % (95 % IZ: 38; 50).
V združenih podatkih za primarno analizo je bila mediana spremembe velikosti tumorja 66 % zmanjšanje.
Bolniki s primarnimi tumorji osrednjega živčevja
V času analize podatkov so med 60 bolniki s primarnimi tumorji osrednjega živčevja potrjen odziv opazili pri 21 bolnikih (35 %), in sicer so pri 5 od 60 bolnikov (8 %) opazili popolni odziv in pri
16 bolnikih (27 %) delni odziv. Dodatno je 24 bolnikov (40 %) imelo stabilno bolezen. 13 bolnikov (22 %) je imelo napredujočo bolezen. Ob zaključku zbiranja podatkov je zdravljenje trajalo od 1,2 do 67,3 meseca in je pri 20 od 60 bolnikov še potekalo, pri čemer so vsi ti bolniki prejemali zdravljenje po napredovanju bolezni.
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano »pogojno dovoljenje za promet«. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Pri bolnikih z rakom, ki so prejeli kapsule VITRAKVI, so bile najvišje koncentracije (Cmax) larotrektiniba v plazmi dosežene približno 1 uro po odmerjanju. Razpolovni čas (t½) je približno 3 ure in stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v 8 dneh, sistemsko kopičenje pa je bilo 1,6-kratno. Ob jemanju priporočenega odmerka 100 mg dvakrat na dan sta bili aritmetična srednja vrednost stanja dinamičnega ravnovesja (± standardni odklon) Cmax in dnevna vrednost AUC pri odraslih
914 ± 445 ng/ml oziroma 5410 ± 3813 ng*h/ml. Študije in vitro kažejo, da larotrektinib ni substrat za OATP1B1 niti za OATP1B3.
Študije in vitro kažejo, da larotrektinib ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6 v klinično pomembnih koncentracijah in ni verjetno, da bi vplival na očistek substratov teh CYP.
Študije in vitro kažejo, da larotrektinib ne zavira prenašalcev BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 in MATE2-K v klinično pomembnih koncentracijah in ni verjetno, da bi vplival na očistek substratov teh prenašalcev.
Absorpcija
Zdravilo VITRAKVI je na voljo v obliki kapsul in peroralne raztopine.
Srednja absolutna biološka uporabnost larotrektiniba je bila 34 % (razpon: 32 % do 37 %) po enkratnem peroralnem odmerku 100 mg. Pri zdravih odraslih osebah je bila AUC larotrektiniba v peroralni raztopini podobna kot pri kapsulah, vendar z vrednostjo Cmax , ki je bila 36 % višja pri zdravilu v obliki peroralne raztopine.
Pri zdravih osebah, ki so larotrektinib zaužile po obroku z visoko vsebnostjo maščob in kalorij se je Cmax larotrektiniba zmanjšala za približno 35 %. V primerjavi z vrednostma Cmax in AUC zjutraj na tešče, pa zaužitje zdravila po obroku z visoko vsebnostjo maščob in kalorij ni imelo vpliva na vrednost AUC.
Učinki snovi, ki višajo vrednost pH v želodcu, na larotrektinib
Topnost larotrektiniba je odvisna od pH. Študije in vitro kažejo, da je larotrektinib v volumnu tekočine, ki je pomembna za gastrointestinalni (GI) trakt, povsem topen pri vseh vrednostih pH v prebavilih. Zato ni verjetno, da bi snovi, ki spreminjajo vrednost pH, vplivale na larotrektinib.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve larotrektiniba pri zdravih odraslih osebah je bil 48 l po intravenskem dajanju i.v. mikrooznačevalca v povezavi s 100-mg peroralnim odmerkom. Vezava larotrektiniba na beljakovine v humani plazmi in vitro je bila približno 70 % in ni bila odvisna od koncentracije zdravila. Razmerje med koncentracijo zdravila v krvi in plazmi je bilo približno 0,9.
Biotransformacija
Larotrektinib se je pretežno presnovil in vitro z encimom CYP3A4/5. Po enkratnem peroralnem odmerku 100 mg radioaktivno označenega larotrektiniba zdravim odraslim osebam sta bili glavni radioaktivni komponenti zdravila v obtoku nespremenjeni larotrektinib (19 %) in O-glukuronid, ki nastane po izgubi dela hidroksipirolidin-sečnine (26 %).
Izločanje
Razpolovni čas larotrektiniba v plazmi bolnikov z rakom, ki so prejemali 100 mg zdravila VITRAKVI dvakrat na dan, je bil približno 3 ure. Povprečni očistek (CL) larotrektiniba po intravenskem dajanju
i.v. mikrooznačevalca s 100-mg peroralnim odmerkom zdravila VITRAKVI je bil približno 34 l/h.
Ekskrecija
Po peroralnem dajanju 100 mg radioaktivno označenega larotrektiniba zdravim odraslim osebam je bilo v blatu 58 % dane radioaktivnosti, v urinu pa 39 %, po dajanju i.v. mikrooznačevalca s 100-mg peroralnim odmerkom larotrektiniba, pa je bilo v blatu 35 % dane radioaktivnosti, v urinu pa 53 %. Kot nespremenjeno zdravilo se je po intravenskem dajanju i.v. mikrooznačevalca v urinu izločilo 29 % zdravila, kar kaže, da je neposredno izločanje skozi ledvice predstavljalo 29 % skupnega očistka.
Linearnost/nelinearnost
Pri odmerkih do 400 mg sta bili vrednost območja pod krivuljo (AUC) in vrednost največje koncentracije v plazmi (Cmax) larotrektiniba po enkratnem odmerku pri zdravih odraslih osebah sorazmerni z odmerkom, pri odmerkih od 600 do 900 mg pa rahlo večji od sorazmerne vrednosti.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Na podlagi farmakokinetičnih analiz populacije je bila izpostavljenost (Cmax in AUC) pri pediatričnih bolnikih pri priporočenem odmerku 100 mg/m2 z največ 100 mg dvakrat na dan večja kot pri odraslih (starih ≥ 18 let), ki so jim dajali odmerek 100 mg dvakrat na dan (glejte preglednico 8).
Podatki, ki določajo izpostavljenost pri malčkih (starih od 1 meseca do < 2 leti) pri priporočenem odmerku, so omejeni (n = 46).
Preglednica 8: Izpostavljenost (Cmax in AUCa) pri bolnikih, razvrščenih po starostnih skupinah pri priporočenem odmerku 100 mg/m2 z največ 100 mg dvakrat na dan
| Starostna skupina | n = 438b | Večkratnik razlike v primerjavi z bolniki, starimi ≥ 18 letc | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 do < 3 mesece | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 do < 6 mesecev | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 do < 12 mesecev | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 do < 2 leti | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 do < 6 let | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 do < 12 let | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 do < 18 let | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 let | 285 | 1,0 | 1,0 |
a področje pod krivuljo plazemska koncentracija – čas v stanju dinamičnega ravnovesja
b število bolnikov na presečni datum analize 23. 9. 2024
c večkratnik razlike je razmerje med navedeno starostno skupino in skupino, staro ≥ 18 let. Če je večkratnik razlike 1, pomeni da ni razlike.
Simulacije so pokazale, da je izpostavljenost odmerku 50 mg/m2 dvakrat na dan pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev, primerljiva z izpostavljenostjo odmerku 100 mg/m2 dvakrat na dan pri bolnikih, starih od 3 mesecev do manj kot 2 leti, ne da bi metrike izpostavljenosti (Cmax, AUC, Ctrough) padle pod simulirano izpostavljenost pri bolnikih, starih od 3 mesecev do manj kot 2 leti. Kliničnih podatkov z odmerkom 50 mg/m2 dvakrat na dan pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev, ni.
Starejši
Med bolniki, starimi > 65 let, in mlajšimi bolniki (< 65 let) ni klinično pomembne razlike pri izpostavljenosti larotrektinibu.
Bolniki z okvaro jeter
Farmakokinetično študijo so izvedli pri osebah z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter ter pri zdravih odraslih kontrolnih osebah z normalnim delovanjem jeter, ki so se ujemale glede na starost, indeks telesne mase in spol. Vse osebe so prejele enkratni odmerek 100 mg larotrektiniba. Pri osebah z blago, zmerno in hudo okvaro jeter so opazili zvišane vrednosti AUC0-inf larotrektiniba, in sicer za 1,3-, 2- oziroma 3,2-krat v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Opazili so rahlo zvišane vrednosti Cmax, in sicer za 1,1-, 1,1- oziroma 1,5-krat.
Bolniki z okvaro ledvic
Farmakokinetično študijo so izvedli pri osebah z ledvično boleznijo v končnem stadiju, ki so bili na dializi, ter pri zdravih odraslih kontrolnih osebah z normalnim delovanjem ledvic, ki so se ujemale glede na starost, indeks telesne mase in spol. Vse osebe so prejele enkratni odmerek 100 mg larotrektiniba. Pri bolnikih z okvaro ledvic so opazili zvišane vrednosti Cmax in AUC0-inf larotrektiniba, in sicer za 1,25- oziroma 1,46-krat v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic.
Druge posebne populacije
Na osnovi populacijske farmakokinetične analize spol in rasa ne vplivata na sistemsko izpostavljenost larotrektinibu.
Farmacevtski podatki - VITRAKVI 100 mg
ovojnica kapsule želatina
titanov dioksid (E 171)
tiskarsko črnilo
šelak, beljen, brez voska barvilo indigotin (E 132) titanov dioksid (E 171) propilenglikol (E 1520)
dimetikon 1000
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varnim polipropilenskim (PP) navojnim pokrovčkom s polietilensko (PE) toplotno zavarjeno plastjo.
Škatla vsebuje eno plastenko s 56 trdimi kapsulami.