Maviret 50 mg/20 mg obložena zrnca v vrečici

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AP57

Mehanizem delovanja

Zdravilo Maviret je kombinacija fiksnih odmerkov dveh pangenotipskih zdravil z direktnim delovanjem na viruse: glekaprevirja (zaviralec proteaze NS3/4A) in pibrentasvirja (zaviralec NS5A), ki ciljano delujeta na več korakov v življenjskem ciklusu virusa HCV.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotipski zaviralec proteaze NS3/4A HCV, ki je potrebna za proteolitično cepitev poliproteina, ki ga kodira HCV (v zrele oblike proteinov NS3, NS4A, NS4B, NS5A in NS5B), in je ključna za replikacijo virusa.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotipski zaviralec NS5A HCV, ki je nujen za replikacijo virusa in sestavljanje viriona. Mehanizem delovanja pibrentasvirja so opredelili na podlagi protivirusne aktivnosti v celični kulturi in s študijami mapiranja odpornosti proti zdravilu.

Protivirusno delovanje

Vrednosti EC50 za glekaprevir in pibrentasvir proti replikonom polne dolžine ali himernim replikonom za kodiranje NS3 ali NS5A laboratorijskih sevov so prikazane v preglednici 6.

Preglednica 6: Aktivnost glekaprevirja in pibrentasvirja proti replikonom celičnih linij HCV genotipov 1–6

NP = ni podatka.

Aktivnost glekaprevirja in vitro so raziskali tudi v biokemičnem preizkusu; vrednosti IC50 med genotipi so bile podobno nizke.

Vrednosti EC50 za glekaprevir in pibrentasvir proti himernim replikonom za kodiranje NS3 ali NS5A iz kliničnih izolatov so prikazane v preglednici 7.

Preglednica 7: Aktivnost glekaprevirja in pibrentasvirja proti prehodnim replikonom, ki vsebujejo NS3 ali NS5A iz kliničnih izolatov HCV genotipov 1–6

NP = ni podatka.

Odpornost

V celični kulturi

Substitucije aminokislin v NS3 ali NS5A, izbrane v celični kulturi, oziroma substitucije, pomembne za skupino zaviralcev, so bile fenotipsko opredeljene v replikonih.

Substitucije, pomembne za skupino zaviralcev proteaze HCV, na mestih 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ali 170 v NS3 niso vplivale na aktivnost glekaprevirja. Substitucije na aminokislinskem mestu 168 v NS3 niso imele vpliva pri genotipu 2, nekatere substitucije na mestu 168 pa so zmanjšale občutljivost za glekaprevir do 55-krat (genotipi 1, 3, 4) ali več kot 100-krat (genotip 6). Nekatere substitucije na mestu 156 so zmanjšale občutljivost za glekaprevir (genotipi 1 do 4) za več kot 100-krat. Substitucije na aminokislinskem mestu 80 niso zmanjšale občutljivosti za glekaprevir, razen za Q80R pri genotipu 3a, ki je zmanjšala občutljivost za glekaprevir za 21-krat.

Posamične substitucije, pomembne za skupino zaviralcev NS5A, na mestih 24, 28, 30, 31, 58, 92 ali 93 v NS5A pri genotipih 1 do 6 niso vplivale na aktivnost pibrentasvirja. Specifično pri genotipu 3a A30K oz. Y93H nista vplivala na aktivnost pibrentasvirja. Nekatere kombinacije substitucij pri genotipih 1a in 3a (vključno z A30K + Y93H pri genotipu 3a) so zmanjšale občutljivost za pibrentasvir. Pri replikonu genotipa 3b je prisotnost naravnih polimorfizmov K30 in M31 v NS5A zmanjšala občutljivost za pibrentasvir za 24-krat glede na aktivnost pibrentasvirja v replikonu genotipa 3a.

V kliničnih študijah pri preiskovancih s kronično okužbo s HCV

Študije pri še nezdravljenih odraslih bolnikih ter pri odraslih bolnikih, že zdravljenih s peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) in/ali sofosbuvirjem, s cirozo ali brez nje

Virološki neuspeh so zabeležili pri 22 od približno 2 300 odraslih preiskovancev, ki so v registracijskih kliničnih študijah 2. in 3. faze prejemali zdravilo Maviret 8, 12 ali 16 tednov (2 okužena

z genotipom 1, 2 z genotipom 2 in 18 z genotipom 3).

Od 2 preiskovancev, okuženih z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, je imel eden med zdravljenjem nastali substituciji A156V v NS3 in Q30R/L31M/H58D v NS5A, drugi pa Q30R/H58D (ter Y93N, prisotno izhodiščno in po zdravljenju) v NS5A.

Pri 2 preiskovancih, okuženih z genotipom 2, niso ugotovili med zdravljenjem nastalih substitucij v NS3 ali NS5A (polimorfizem M31 v NS5A je bil pri obeh preiskovancih prisoten že izhodiščno in tudi po zdravljenju).

Pri 18 preiskovancih, okuženih z genotipom 3 in zdravljenih z zdravilom Maviret 8, 12 ali 16 tednov, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so med zdravljenjem nastale substitucije Y56H/N, Q80K/R, A156G ali Q168L/R v NS3 ugotovili pri 11 preiskovancih. A166S ali Q168R sta bili izhodiščno in po zdravljenju prisotni pri 5 preiskovancih. Med zdravljenjem nastale substitucije M28G, A30G/K, L31F, P58T ali Y93H v NS5A so ugotovili pri 16 preiskovancih in 13 preiskovancev je imelo izhodiščno in po zdravljenju A30K (n = 9) ali Y93H (n = 5).

Študije pri odraslih preiskovancih s kompenzirano cirozo ali brez nje, ki so predhodno prejemali zaviralce proteaze NS3/4A in/ali NS5A

Virološki neuspeh se je pojavil pri 10 od 113 preiskovancev, ki so v študiji MAGELLAN-1 prejemali zdravilo Maviret 12 ali 16 tednov. Pri 10 preiskovancih, okuženih z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so med zdravljenjem nastale substitucije V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ali D168A/T v NS3 ugotovili pri 7 preiskovancih. Pet od 10 je imelo kombinacije V36M, Y56H, R155K/T ali D168A/E v NS3 izhodiščno in po zdravljenju. Vsi preiskovanci, okuženi z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so imeli v NS5A izhodiščno eno ali več substitucij

L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecijo P32, H58C/D ali Y93H; pri 7 preiskovancih so ob času neuspeha ugotovili dodatne med zdravljenjem nastale substitucije M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ali Y93H v NS5A.

Virološki neuspeh se je pojavil pri 13 od 177 preiskovancev s kronično okužbo s HCV GT1 (v vseh primerih virološkega neuspeha je bila prisotna okužba z GT1a), ki so predhodno prejemali zaviralce NS5A + SOF in so v študiji B16-439 12 tednov (9 od 13) ali 16 tednov (4 od 13) prejemali zdravilo Maviret. Med 13 primeri virološkega neuspeha so pri 4 preiskovancih ob času neuspeha opazili med zdravljenjem nastale substitucije v NS3: A156V (n = 2) ali R155W + A156G (n = 2); 3 od teh

4 preiskovancev so imeli izhodiščno in ob času neuspeha prisotno tudi Q80K. Pri 12 od 13 primerov virološkega neuspeha so izhodiščno zaznali enega ali več polimorfizmov v NS5A na značilnih aminokislinskih mestih (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ali Y93H/N), pri 10 od 13 primerov pa so se ob času neuspeha zdravljenja razvile dodatne substitucije v NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)).

V kliničnih študijah pri preiskovancih z akutno okužbo s HCV

Izhodiščni polimorfizmi v NS3 in/ali NS5A niso vplivali na izid zdravljenja pri preiskovancih, ki so 8 tednov prejemali zdravilo Maviret v okviru klinične študije faze 3b (M20-350). Pri nobenem preiskovancu ni prišlo do virološkega neuspeha.

Vpliv izhodiščnih polimorfizmov aminokislin HCV na odziv na zdravljenje

Za proučitev povezave med izhodiščnimi polimorfizmi in izidom zdravljenja ter za evidentiranje substitucij, ugotovljenih po virološkem neuspehu, so izvedli kumulativno analizo podatkov še nezdravljenih odraslih preiskovancev in odraslih preiskovancev s kronično okužbo s HCV, že zdravljenih s pegiliranim interferonom, ribavirinom in/ali sofosbuvirjem, ki so prejemali zdravilo Maviret v kliničnih študijah 2. in 3. faze. Izhodiščne polimorfizme glede na referenčno zaporedje, specifično za podtip, na aminokislinskih mestih 155, 156 in 168 v NS3 ter 24, 28, 30, 31, 58, 92 in 93 v NS5A so ugotavljali s sekvenciranjem naslednje generacije in pragom detekcije 15 %. Izhodiščne polimorfizme NS3 so odkrili pri 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) in 2,9 % (1/34) preiskovancev, okuženih z genotipom HCV 1, 2, 3, 4, 5 in 6, v tem zaporedju. Izhodiščne polimorfizme NS5A so odkrili pri 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) in 54,1 % (20/37) preiskovancev, okuženih z genotipom HCV 1, 2, 3,

4, 5 in 6, v tem zaporedju.

Genotipi 1, 2, 4, 5 in 6: Izhodiščni polimorfizmi genotipov 1, 2, 4, 5 in 6 niso vplivali na izid zdravljenja.

Genotip 3: Pri preiskovancih, ki so prejeli priporočeno shemo (n = 313), izhodiščni polimorfizmi NS5A (vključno z Y93H) ali NS3 niso pomembno vplivali na izide zdravljenja. SVR12 so dosegli vsi preiskovanci (15/15), ki so imeli izhodiščno Y93H v NS5A, in 77 % preiskovancev (17/22), ki so imeli izhodiščno A30K v NS5A. Celotna izhodiščna prevalenca A30K je bila 7,0 % in Y93H 4,8 %. Možnost za oceno vpliva izhodiščnih polimorfizmov NS5A je bila omejena zaradi majhne prevalence A30K (3,0 %, 4/132) in Y93H (3,8 %, 5/132) med še nezdravljenimi preiskovanci s cirozo in med že zdravljenimi preiskovanci.

Navzkrižna odpornost

Po podatkih in vitro večina z odpornostjo povezanih substitucij v NS5A na aminokislinskih mestih 24, 28, 30, 31, 58, 92 ali 93, ki dajejo odpornost proti ombitasvirju, daklatasvirju, ledipasvirju, elbasvirju ali velpatasvirju, ni spremenila občutljivosti za pibrentasvir. Nekatere kombinacije substitucij v NS5A na teh mestih so bile povezane z manjšo občutljivostjo za pibrentasvir. Glekaprevir je bil popolnoma aktiven proti substitucijam v NS5A, povezanim z odpornostjo, pibrentasvir pa je bil popolnoma aktiven proti substitucijam v NS3, povezanim z odpornostjo. Tako glekaprevir kot pibrentasvir sta bila

popolnoma aktivna proti substitucijam, povezanim z odpornostjo proti nukleotidnim in nenukleotidnim zaviralcem NS5B.

Klinična učinkovitost in varnost

Kronična okužba s HCV

Preglednica 8 povzema klinične študije z zdravilom Maviret pri preiskovancih, okuženih s HCV genotipov 1, 2, 3, 4, 5 ali 6.

Preglednica 8: Klinične študije z zdravilom Maviret pri preiskovancih, kronično okuženih s HCV genotipov 1, 2, 3, 4, 5 ali 6.

TN = še nezdravljeni (treatment-naïve), PRS-TE = že zdravljeni (treatment-experienced) (vključuje predhodno zdravljenje, ki je obsegalo pegIFN (ali IFN) in/ali RBV in/ali sofosbuvir), PI = zaviralec proteaz, KLB = kronična ledvična bolezen

1. V študijo ENDURANCE-1 je bilo vključenih 33 preiskovancev, sočasno okuženih s HIV-1. V študijo DORA so bili vključeni 3 preiskovanci, sočasno okuženis HIV-1.

2. GT2 iz študije SURVEYOR-2, 1. in 2. del – zdravilo Maviret 8 tednov (n = 54) ali 12 tednov (n = 25); GT2 iz študije SURVEYOR-2, 4. del – zdravilo Maviret 8 tednov (n = 145).

3. GT3 brez ciroze iz študije SURVEYOR-2, 1. in 2. del – zdravilo Maviret 8 tednov (n = 29) ali 12 tednov (n = 54); GT3 brez ciroze iz študije SURVEYOR-2, 3. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 22) ali 16 tednov (n = 22).

4. GT3 s cirozo iz študije SURVEYOR-2, 2. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 24) ali 16 tednov (n = 4); GT3 s cirozo iz študije SURVEYOR-2, 3. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 40) ali

   16 tednov (n = 47).

5. GT1, 4 iz študije MAGELLAN-1, 1. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 22); GT1, 4 iz študije MAGELLAN-1, 2. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 44) ali 16 tednov (n = 47).

6. VOYAGE-1 in VOYAGE-2 sta bili azijski regionalni študiji.

7. Zdravilo Maviret se ne priporoča za ponovno zdravljenje bolnikov, ki so predhodno že bili izpostavljeni zaviralcem NS3/4A in/ali NS5A (glejte poglavje 4.4).

Vrednosti HCV RNA v serumu so v kliničnih študijah merili z Rochevim testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (različica 2.0) s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ – lower limit of quantification) 15 i.e./ml (razen v študijah SURVEYOR-1 in SURVEYOR-2, v katerih so uporabljali preizkus Roche COBAS TaqMan s PCR z reverzno transkriptazo v realnem času (RT-PCR) različica 2.0 z LLOQ 25 i.e./ml). V vseh študijah je bil za ugotavljanje deleža ozdravitev HCV primarni opazovani dogodek trajen virusni odziv (SVR12). Opredeljen je bil kot HCV RNA pod spodnjo mejo kvantifikacije 12 tednov po koncu zdravljenja.

Klinične študije pri še nezdravljenih in že zdravljenih preiskovancih s cirozo ali brez nje

Podatki o 2409 odraslih preiskovancih s kompenzirano boleznijo jeter (s cirozo ali brez nje), ki še niso bili zdravljeni ali so bili že zdravljeni s kombinacijami peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, so: mediana starost je bila 53 let (razpon: od 19 do 88); 73,3 % jih še ni bilo zdravljenih, 26,7 % jih je bilo že zdravljenih s kombinacijo, ki je obsegala ali sofosbuvir, ribavirin in/ali peginterferon; 40,3 % jih je imelo HCV genotipa 1, 19,8 % genotipa 2, 27,8 % genotipa 3, 8,1 % genotipa 4, 3,4 %

genotipa 5–6; 13,1 % je bilo starih ≥ 65 let; 56,6 % je bilo moških; 6,2 % je bilo ljudi črne rase;

12,3 % jih je imelo cirozo; 4,3 % je imelo hudo okvaro ledvic ali končno odpoved ledvic; 20,0 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m²; 7,7 % jih je bilo sočasno okuženih s HIV-1 in mediana ^{izhodiščna koncentracija HCV RNA je bila 6,2 log}10 ^i.e./ml.

Preglednica 9: SVR12 pri še nezdravljenih odraslih preiskovancih in pri odraslih preiskovancih, že zdravljenih^a s peginterferonom, ribavirinom in/ali sofosbuvirjem, kronično okuženih s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 ali 6, ki so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju (združeni podatki iz študij ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, in EXPEDITION-1, 2^b, -4 in 8)

VN = virološki neuspeh

1. Odstotki preiskovancev, predhodno že zdravljenih s PRS, po genotipih so26 %, 14 %, 24 %, 0 % in 13 % pri genotipih 1, 2, 4, 5 in 6, v tem zaporedju. Nobeden od preiskovancev z GT5 še ni prejemal zdravljenja s PRS, 3 preiskovanci z GT6 pa so že prejemali zdravljenje s PRS.

2. Vključuje skupno 154 preiskovancev, sočasno okuženih s HIV-1, iz študij ENDURANCE-1 in EXPEDITION-2, ki so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju.

3. Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med preiskovanci, ki so dokončali zdravljenje.

4. Vključuje preiskovance, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenega dogodka, jih ni bilo mogoče spremljati ali so izstopili iz študije.

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, ki so imeli končno odpoved ledvic in so bili vključeni v študijo EXPEDITION-4, jih je SVR12 doseglo 97,8 % (91/93). Pri nobenem bolniku se ni pojavil virološki neuspeh.

Klinična študija pri preiskovancih, okuženih z genotipom 5 ali 6

Študija ENDURANCE-5,6 je bila odprta študija pri 84 odraslih preiskovancih, okuženih s HCV genotipa GT5 (N = 23) ali GT6 (N = 61), ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pa so bili zdravljeni s PRS. Preiskovanci brez ciroze so zdravilo Maviret prejemali 8 tednov, tisti s kompenzirano cirozo pa so zdravilo Maviret prejemali 12 tednov. Pri 84 zdravljenih preiskovancih je bila mediana starost

59 let (razpon od 24 do 79); 27 % je imelo okužbo s HCV genotipa 5, 73 % HCV okužbo genotipa 6; 54 % je bilo žensk, 30 % je bilo belcev, 68 % je bilo Azijcev; 90 % je bilo predhodno še nezdravljenih za HCV; 11 % je imelo kompenzirano cirozo.

Skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih je bila 97,6 % (82/84). Stopnja SVR12 pri preiskovancih, okuženih z GT5, je bila 95,7 % (22/23) in pri preiskovancih, okuženih z GT6, 98,4 % (60/61). Pri enem predhodno še nezdravljenem preiskovancu, okuženem z genotipom GT5 in brez ciroze, se je pojavil recidiv, pri enem predhodno še nezdravljenem preiskovancu, okuženem z GT6 in s kompenzirano cirozo, pa je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha.

Preiskovanci, okuženi z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, s cirozo, ki so zdravilo Maviret prejemali 8 tednov

Varnost in učinkovitost zdravila Maviret pri uporabi 8 tednov pri predhodno še nezdravljenih odraslih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, s kompenzirano cirozo, sta bili ocenjeni v odprti študiji z eno skupino (EXPEDITION-8).

Mediana starost pri 280 preiskovancih, ki so bili zdravljeni, je bila 60 let (razpon starosti: od 34 do 88); 81,8% jih je imelo HCV genotipa 1, 10 % HCV genotipa 2, 4,6 % HCV genotipa 4, 0,4 % HCV genotipa 5 in 3,2 % HCV genotipa 6; 60 % je bilo moških; 9,6 % jih je bilo črne rase.

Skupna stopnja SVR12T je bila 98,2 % (275/280). Med zdravljenjem ni prišlo do virološkega neuspeha.

Preiskovanci, okuženi z genotipom 3

Učinkovitost zdravila Maviret pri še nezdravljenih in že zdravljenih preiskovancih (zdravljenih s kombinacijami peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja) s kroničnim hepatitisom C zaradi okužbe z genotipom 3 so dokazale klinične študije ENDURANCE-3 (še nezdravljeni odrasli brez ciroze), EXPEDITION-8 (še nezdravljeni odrasli s cirozo) in 3. del študije SURVEYOR-2 (odrasli s cirozo in brez nje in/ali že zdravljeni).

Študija ENDURANCE-3 je bila delno randomizirana, z učinkovino kontrolirana odprta študija pri predhodno še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 3. Preiskovance so (v razmerju 2 : 1) za 12 tednov randomizirali ali na zdravilo Maviret ali na kombinacijo sofosbuvirja in

daklatasvirja; pozneje so v študijo vključili tretjo (nerandomizirano) skupino, ki je 8 tednov prejemala zdravilo Maviret. Študija EXPEDITION-8 je bila odprta študija z eno skupino pri predhodno še nezdravljenih preiskovancih s kompenzirano cirozo in okužbo z genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ali 6, ki so prejemali zdravilo Maviret 8 tednov. 3. del študije SURVEYOR-2 je bila odprta študija, s katero so 16 tednov ocenjevali učinkovitost zdravila Maviret pri predhodno že zdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 3, brez ciroze in s kompenzirano cirozo. Med že zdravljenimi preiskovanci je bilo 46 % (42/91) takih, pri katerih je bila predhodno neuspešna shema, ki je vključevala sofosbuvir.

Preglednica 10: SVR12 pri še nezdravljenih odraslih preiskovancih brez ciroze, kronično okuženih s HCV genotipa 3 (študija ENDURANCE-3)

1. Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med preiskovanci, ki so dokončali zdravljenje.

2. Vključuje preiskovance, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenega dogodka, jih ni bilo mogoče spremljati ali so izstopili iz študije.

V združeni analizi še nezdravljenih odraslih bolnikov brez ciroze (vključeni podatki 2. in 3. faze), kjer je bil SVR12 ocenjen glede na prisotnost A30K ob izhodišču, je bil dosežen delež SVR12 pri bolnikih z A30K, ki so bili zdravljeni 8 tednov, numerično nižji kot pri tistih, ki so bili zdravljeni 12 tednov [78 % (14/18) proti 93 % (13/14)].

Preglednica 11: SVR12 pri preiskovancih s cirozo ali brez nje, kronično okuženih s HCV genotipa 3 (3. del študije SURVEYOR-2 in študija EXPEDITION-8)

1. Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med preiskovanci, ki so dokončali zdravljenje.

2. Vključuje preiskovance, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenega dogodka, jih ni bilo mogoče spremljati ali so izstopili iz študije.

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 3, ki so imeli končno odpoved ledvic in so bili vključeni v študijo EXPEDITION-4, jih je SVR12 doseglo 100 % (11/11).

Preiskovanci z okužbo z genotipom 3b

GT3b je podtip, o katerem so poročali pri relativno majhnem številu bolnikov, okuženih s HCV, na Kitajskem in v nekaterih državah v južni in jugovzhodni Aziji, a le redko izven te regije. Študiji VOYAGE-1 in VOYAGE-2 sta bili izvedeni na Kitajskem, v Singapurju in Južni Koreji pri odraslih preiskovancih s HCV genotipov 1–6 brez ciroze (VOYAGE-1) ali s kompenzirano cirozo (VOYAGE-2), ki predhodno še niso bili zdravljeni (TN) ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja (TE-PRS). Vsi preiskovanci brez ciroze ali s kompenzirano cirozo so zdravilo Maviret prejemali 8 oziroma 12 tednov, razen TE-PRS preiskovancev z GT3, ki so prejemali zdravilo Maviret 16 tednov. Skupna stopnja SVR12 je bila

97,2 % (352/362) v študiji VOYAGE-1 oziroma 99,4 % (159/160) v študiji VOYAGE-2.

Med preiskovanci z GT3b brez ciroze je bila v primerjavi s preiskovanci z GT3a brez ciroze (92,9 % (13/14)), opažena numerično nižja stopnja SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) pri TN preiskovancih in 50 % (2/4) pri TE-PRS preiskovancih]. Pri treh TN preiskovancih z GT3b se je pojavil recidiv, pri dveh TE-PRS preiskovancih z GT3b je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha. Med preiskovanci s kompenzirano cirozo je bila skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih, okuženih z GT3b, 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) pri TN preiskovancih in 100 % (1/1) pri TE-PRS preiskovancih] in 100 % (6/6) pri preiskovancih, okuženih z GT3a. Pri enem TN preiskovancu z GT3b se je pojavil recidiv.

Skupna stopnja SVR12 iz kliničnih študij pri še nezdravljenih in že zdravljenih odraslih preiskovancih s cirozo ali brez nje

Med preiskovanci, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju, jih je skupno doseglo SVR12 97,5 % (1 395/1 431); pri 0,2 % (3/1 431) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,9 % (12/1 407) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.

Med preiskovanci s kompenzirano cirozo, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so prejeli zdravljenje v

priporočenem trajanju, jih je 97,1 % (431/444) doseglo SVR12 (med temi je SVR12 doseglo 97,7 % [335/343] preiskovancev, ki predhodno še niso bili zdravljeni); pri 0,2 % (1/444) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,9 % (4/434) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.

Med preiskovanci brez ciroze, ki predhodno še niso bili zdravljeni in so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju 8 tednov, jih je 97,5 % (749/768) doseglo SVR12; pri 0,1 % (1/768) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,7 % (5/755) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.

Med preiskovanci brez ciroze, ki so bili predhodno zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju, jih je 98,2 % (215/219) doseglo SVR12; pri 0,5 % (1/219) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 1,4 % (3/218) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.

Prisotnost sočasne okužbe s HIV-1 ni vplivala na učinkovitost. Stopnja SVR12, dosežena pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV in HIV-1, ki so bili še nezdravljeni ali pa so bili predhodno zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so bili zdravljeni 8 tednov (brez ciroze) ali 12 tednov (s kompenzirano cirozo), je v študiji ENDURANCE-1 in EXPEDITION-2 znašala 98,2 % (165/168). Pri enem preiskovancu je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha (0,6 %, 1/168), pri nobenem preiskovancu pa ni prišlo do pojava recidiva (0 %, 0/166).

Klinične študije pri prejemnikih presajenih jeter ali ledvic

MAGELLAN-2 je bila odprta študija z eno skupino, izvedena na 100 odraslih preiskovancih po presaditvi jeter ali ledvic z okužbo s HCV GT1–6 brez ciroze, ki so prejemali zdravilo Maviret

12 tednov. Študija je vključevala preiskovance, ki predhodno še niso bili zdravljeni za HCV ali so bili zdravljeni s kombinacijo (peg)interferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, z izjemo preiskovancev z okužbo z GT3, ki so vsi bili predhodno nezdravljeni.

Mediana starost pri 100 preiskovancih, ki so bili zdravljeni, je bila 60 let (razpon starosti: 39 do 78); 57 % jih je imelo HCV genotipa 1, 13 % jih je imelo HCV genotipa 2, 24 % jih je imelo HCV genotipa 3, 4 % jih je imelo HCV genotipa 4, 2 % jih je imelo HCV genotipa 6; 75 % jih je bilo moških; 8 % jih je bilo črne rase; 66 % jih še ni bilo zdravljenih; noben ni imel ciroze in 80 % jih je ob izhodišču imelo stanje fibroze F0 ali F1; 80 % preiskovancev je imelo presajena jetra, 20 % pa presajene ledvice. Imunosupresivi, ki so bili dovoljeni za sočasno uporabo, so bili ciklosporin

≤ 100 mg/dan, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolna kislina, prednizon in prednizolon.

Skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih po presaditvi je bila 98,0 % (98/100). Pojavil se je en recidiv, med zdravljenjem pa ni prišlo do virološkega neuspeha.

Klinične študije pri preiskovancih z okvaro ledvic

Študija EXPEDITION-5 je bila odprta študija, izvedena na 101 odraslem preiskovancu z okužbo s HCV GT1–6 brez ciroze ali s kompenzirano cirozo in kronično boleznijo ledvic 3b, 4. ali 5. stopnje. Preiskovanci so bili bodisi predhodno še nezdravljeni bodisi zdravljeni s kombinacijo (peg)interferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so zdravilo Maviret prejemali 8, 12 ali 16 tednov glede na odobreno trajanje zdravljenja.

Mediana starost pri 101 preiskovancu, ki je bil zdravljen, je bila 58 let (razpon starosti: od 32 do 87); 53 % jih je imelo HCV genotipa 1, 27 % jih je imelo HCV genotipa 2, 15 % jih je imelo HCV genotipa 3, 4 % jih je imelo HCV genotipa 4; 59 % jih je bilo moških; 73 % jih je bilo belcev; 80 % jih še ni bilo zdravljenih; 13 % jih je imelo cirozo in 65 % je ob izhodišču imelo stanje fibroze F0 ali F1; 7 % je imelo kronično okvaro ledvic stopnje 3b, 17 % kronično okvaro ledvic 4. stopnje in 76 % je imelo kronično okvaro ledvic 5. stopnje (vsi na dializi); 84 preiskovancev je bilo zdravljenih 8 tednov, 13 preiskovancev je bilo zdravljenih 12 tednov in 4 preiskovanci so bili zdravljeni 16 tednov.

Skupna stopnja SVR12T je bila 97 % (98/101). Med zdravljenjem ni prišlo do virološkega neuspeha. Trajanje trajnega virusnega odziva

V dolgoročni spremljevalni študiji (M13-576) je 99,5 % (374/376) odraslih bolnikov, ki so v predhodnih kliničnih študijah zdravila Maviret dosegli trajen virusni odziv (SVR12), ohranilo SVR do zadnjega obiska spremljanja (mediana trajanja spremljanja: 35,5 meseca): od tega 100 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali 8 tednov, 99,6 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali 12 tednov in 95,8 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali

16 tednov. Od 2 bolnikov, ki nista ohranila SVR, je 1 bolnik imel pozen recidiv 390 dni po zdravljenju z zdravilom Maviret, pri drugem bolniku pa se je okužba ponovila z drugačnim genotipom HCV.

Starejši

Klinične študije zdravila Maviret so vključevale 328 preiskovancev, starih 65 let ali več (13,8 % celotnega števila preiskovancev). Deleži odziva, ugotovljeni pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, so bili v vseh terapevtskih skupinah podobni kot pri preiskovancih, starih < 65 let.

Akutna okužba s HCV

Varnost in učinkovitost zdravila Maviret pri preiskovancih z dokumentirano akutno okužbo s HCV sta bili ocenjeni v odprti študiji z eno skupino M20-350, v katero je bilo vključenih 286 odraslih, ki še niso bili zdravljeni za trenutno okužbo in so 8 tednov prejemali zdravilo Maviret (glejte

preglednico 12).

Mediana starost je bila 43 let (razpon starosti: od 20 do 78); 82 % preiskovancev je bilo brez anamneze predhodne okužbe s HCV; 64 % jih je imelo HCV genotipa 1, 4 % HCV genotipa 2, 13 % HCV genotipa 3, 19 % pa HCV genotipa 4; 6 % jih je bilo starih ≥ 65 let; 89 % jih je bilo moških;

11 % je bilo črne rase; 2 % je imelo cirozo; 50 % jih je bilo sočasno okuženih z virusom HIV; 9 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m² in mediana izhodiščna koncentracija HCV RNA je bila ^{5,4 log}10 ^{i.e./ml. Skupna stopnja SVR12 je bila 96,2 % (275/286), pri nobenem preiskovancu pa ni} prišlo do virološkega neuspeha.

Stopnja SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HCV-1, je znašala 97,2 % (138/142), pri preiskovancih, okuženih samo s HCV, pa 95,1 % (137/144).

Preglednica 12: Klinična študija z zdravilom Maviret pri preiskovancih z akutno okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4

a. V študijo M20-350 je bilo vključenih 142 preiskovancev, sočasno okuženih s HIV-1.

Vrednosti HCV RNA v serumu so v klinični študiji merili z Rochevim testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (različica 2.0) ali Rochevim testom Cobas 6800, pri čemer oba testa zagotavljata spodnjo mejo kvantifikacije 15 i.e./ml. SVR12, opredeljen kot HCV RNA pod spodnjo mejo kvantifikacije 12 tednov po koncu zdravljenja, je bil primarni opazovani dogodek za ugotavljanje deleža ozdravitev HCV.

Starejši

V študijo je bilo vključenih 16 preiskovancev, starih 65 let in več (5,6 % celotnega števila preiskovancev). Delež odziva, ugotovljen pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, je bil podoben kot pri preiskovancih, starih < 65 let.

Pediatrična populacija

Kronična okužba s HCV

Učinkovitost, varnost in farmakokinetiko zdravila Maviret pri otrocih s kronično okužbo s HCV, starih od 3 leta do manj kot 18 let, so preučevali v odprti študiji, ki je bila sestavljena iz dveh delov, in sicer študiji DORA – 1. delu in 2. delu.

V 1. delu študije DORA so ocenjevali varnost in učinkovitost zdravila Maviret v odmerku 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmsko obložene tablete) v obdobju 8 ali 16 tednov pri

47 mladostnikih, starih od 12 let do manj kot 18 let. Mediana starost je bila 14 let (razpon: od 12 do 17 let); 79 % jih je imelo HCV genotipa 1, 6 % jih je imelo HCV genotipa 2, 9 % jih je imelo HCV genotipa 3, 6 % pa HCV genotipa 4; 55 % je bilo žensk; 11 % je bilo črne rase; 77 % je bilo predhodno nezdravljenih; 23 % je bilo predhodno zdravljenih z interferonom; 4 % je bilo sočasno okuženih z virusom HIV; noben preiskovanec ni imel ciroze; povprečna telesna masa je bila 59 kg (razpon: od 32 do 109).

V 1. delu študije DORA je bila skupna stopnja SVR12 100 % (47/47). Pri nobenemu preiskovancu se ni pojavil virološki neuspeh.

V 2. delu študije DORA so ocenjevali varnost in učinkovitost odmerjanja zrnc zdravila Maviret glede na telesno maso v obdobju 8, 12 ali 16 tednov pri 80 otrocih, starih od 3 leta do manj kot 12 let.

18 preiskovancev je prejemalo začetni manjši odmerek, 62 preiskovancev pa je prejemalo končni priporočeni odmerek. Mediana starost je bila 7 let (razpon: od 3 do 11 let); 73 % jih je imelo HCV genotipa 1, 3 % jih je imelo genotip 2, 23 % jih je imelo HCV genotipa 3, 3 % pa HCV genotipa 4; 55 % je bilo žensk; 6 % je bilo črne rase; 97,5 % je bilo predhodno nezdravljenih; 2,5 % je bilo predhodno zdravljenih z interferonom; 1 % jih je bilo sočasno okuženih z virusom HIV; noben preiskovanec ni imel ciroze; povprečna telesna masa je bila 26 kg (razpon: od 13 do 44).

V 2. delu študije DORA je bila skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih, ki so prejemali končni priporočeni odmerek, 98,4 % (61/62). Virološki neuspeh se ni pojavil pri nobenem preiskovancu, ki je jemal končni priporočeni odmerek. Virološki neuspeh se je pojavil pri enem 9-letnem otroku, okuženem s HCV GT3b, ki je prejemal začetni manjši odmerek. Pri otroku sta bili v NS5A ob izhodišču prisotni K30R in V31M, ob recidivu pa med zdravljenjem nastala Y93H; ob izhodišču prisotnih ali med zdravljenjem nastalih substitucij v NS3 niso opazili.

Farmakokinetične lastnosti učinkovin v zdravilu Maviret so prikazane v preglednici 13.

Preglednica 13: Farmakokinetične lastnosti učinkovin zdravila Maviret pri zdravih preiskovancih

1. Mediani tmax po enkratnem odmerku glekaprevirja in pibrentasvirja pri zdravih preiskovancih.

2. Povprečna sistemska izpostavljenost z zmerno do zelo mastnimi obroki.

3. Uporaba enkratnega odmerka [¹⁴C]glekaprevirja ali [¹⁴C]pibrentasvirja v študijah masnega ravnovesja.

4. Oksidativni presnovki ali njihovi stranski produkti so predstavljali 26 % radioaktivnega odmerka. V plazmi niso odkrili presnovkov glekaprevirja.

Pri bolnikih s kronično okužbo s hepatitisom C brez ciroze je bila po 3 dneh monoterapije s 300 mg glekaprevirja na dan (N = 6) ali 120 mg pibrentasvirja na dan (N = 8) geometrična sredina AUC24 glekaprevirja 13 600 ng•h/ml in pibrentasvirja 459 ng•h/ml. Ocena farmakokinetičnih parametrov z uporabo populacijskih farmakokinetičnih modelov ima zaradi nelinearnosti odmerka in medsebojnih interakcij med glekaprevirjem in pibrentasvirjem inherentno negotovost. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih modelov za zdravilo Maviret pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je bila pri preiskovancih brez ciroze (N = 1 804) v stanju dinamičnega ravnovesja AUC24 glekaprevirja

4 800 ng•h/ml in pibrentasvirja 1 430 ng•h/ml, pri bolnikih s cirozo (N = 280) pa 10 500 ng•h/ml (glekaprevir) in 1 530 ng•h/ml (pibrentasvir). Bolniki, okuženi s HCV in brez ciroze, so imeli v primerjavi z zdravimi preiskovanci (N = 230) populacijsko oceno AUC24, ss podobno (10-odstotna razlika) za glekaprevir in 34 % nižjo za pibrentasvir.

Linearnost/nelinearnost

AUC glekaprevirja se je povečevala več kot sorazmerno odmerku (izpostavljenost po odmerku

1 200 mg enkrat na dan je bila 516-krat večja kot po odmerku 200 mg enkrat na dan); to je morda povezano z zasičenjem privzemnih in izločevalnih prenašalcev.

AUC pibrentasvirja se je ob odmerkih do 120 mg povečevala več kot sorazmerno odmerku (več kot 10-krat večja izpostavljenost po odmerku 120 mg enkrat na dan kot po 30 mg enkrat na dan), ob odmerkih ≥ 120 mg pa je bila njegova farmakokinetika linearna. Nelinearno povečevanje izpostavljenosti po odmerkih < 120 mg je morda povezano z zasičenjem izločevalnih prenašalcev.

Biološka uporabnost pibrentasvirja je med sočasno uporabo z glekaprevirjem 3-krat večja od biološke uporabnosti pibrentasvirja po samostojni uporabi. Sočasna uporaba pibrentasvirja vpliva na glekaprevir v manjšem obsegu.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Rasa/etnična pripadnost

Odmerka zdravila Maviret ni treba prilagoditi glede na raso ali etnično pripadnost.

Spol

Odmerka zdravila Maviret ni treba prilagoditi glede na spol.

Starejši

Prilagoditev odmerka zdravila Maviret pri starejših bolnikih ni potrebna. Populacijska farmakokinetična analiza pri preiskovancih s kronično okužbo s HCV je pokazala, da v analiziranem razponu starosti (od 12 do 88 let) starost ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost glekaprevirju ali pibrentasvirju.

Pediatrična populacija

Pri priporočenih odmerkih glede na telesno maso bolnika so bile izpostavljenosti glekaprevirju in pibrentasvirju pri otrocih s kronično okužbo s HCV, starih od 3 do < 12 let, znotraj razpona izpostavljenosti, v katerem je bilo zdravilo učinkovito pri odraslih s kronično okužbo s HCV, ki so sodelovali v študijah 2./3. faze. Za otroke, ki so stari od 12 do manj kot 18 let ali ki tehtajo več kot

45 kg, je zdravilo Maviret na voljo v obliki tablet. Zrnc pri otrocih, starejših od 12 let, niso preučevali. Tablete in zrnca niso medsebojno zamenljiva.

Med pediatričnimi bolniki z akutno okužbo s HCV in pediatričnimi bolniki s kronično okužbo s HCV ni pričakovati klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti zdravilu Maviret.

Farmakokinetike glekaprevirja in pibrentasvirja pri otrocih, ki so stari < 3 leta ali otrocih, ki tehtajo manj kot 12 kg, niso opredelili.

Okvara ledvic

Preiskovanci, ki niso bili okuženi s HCV in so imeli blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno odpoved ledvic in niso bili na dializi, so imeli AUC glekaprevirja in pibrentasvirja ≤ 56 % večjo kot preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Pri preiskovancih, odvisnih od dialize, ki niso bili okuženi s HCV, sta bili AUC glekaprevirja in pibrentasvirja z dializo in brez dialize podobni (razlika

≤ 18 %). V populacijski farmakokinetični analizi preiskovancev s kronično okužbo s HCV je bila pri tistih s končno odpovedjo ledvic (z dializo ali brez nje) AUC glekaprevirja 86 % večja in AUC pibrentasvirja 54 % večja kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Ob upoštevanju nevezane koncentracije je mogoče pričakovati večja povečanja.

Na splošno spremembe izpostavljenosti zdravilu Maviret pri preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo s HCV in okvaro ledvic (z dializo ali brez nje), niso bile klinično pomembne.

Okvara jeter

Med uporabo kliničnih odmerkov je bila v primerjavi s preiskovanci, ki niso bili okuženi s HCV in so imeli normalno delovanje jeter, AUC glekaprevirja pri preiskovancih v razredu Child-Pugh A 33 % večja, v razredu Child-Pugh B 100 % večja in v razredu Child-Pugh C 11-krat večja. AUC pibrentasvirja je bila pri preiskovancih v razredu Child-Pugh A podobna, v razredu Child-Pugh B

26 % večja in v razredu Child-Pugh C 114 % večja. Ob upoštevanju nevezane koncentracije je mogoče pričakovati večja povečanja.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila po uporabi zdravila Maviret pri preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo s HCV in kompenzirano cirozo, izpostavljenost glekaprevirju približno 2-krat tolikšna in izpostavljenost pibrentasvirju podobna kot pri preiskovancih,

ki so imeli kronično okužbo s HCV in niso imeli ciroze. Mehanizem razlike v izpostavljenosti glekaprevirju pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C s cirozo in brez nje ni znan.

Jedro zrnca kopovidon tokofersolan

propilenglikol monokaprilat koloidni silicijev dioksid

premreženi natrijev karmelozat (samo v zrncih glekaprevirja) natrijev stearilfumarat

Obloga zrnca hipromeloza (E464) laktoza monohidrat titanov dioksid makrogol

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Obložena zrnca zdravila Maviret so na voljo v vrečicah s prevleko iz polietilen tereftalata (PET)/aluminija/polietilena, ki so pakirane v škatlah. Ena škatla vsebuje 28 vrečic.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.