Xofluza 40 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij. Oznaka ATC: J05AX25.

Mehanizem delovanja

Marboksilbaloksavirat je predzdravilo; predzdravilo se s hidrolizo pretvori v baloksavir, aktivno obliko, ki deluje proti gripi. Baloksavir deluje na od cap odvisno endonukleazo (CEN – cap-dependent endonuclease). To je za virus gripe specifičen encim v podenoti PA (polymerase acidic) virusnega RNK polimeraznega kompleksa, zato baloksavir zavre prepisovanje virusnega genoma in s tem replikacijo virusa gripe.

Aktivnost in vitro

50-% inhibicijska koncentracija (IC50) baloksavirja v preizkusu zaviranja encimov je bila za viruse gripe tipa A od 1,4 do 3,1 nmol/l in za viruse gripe tipa B od 4,5 do 8,9 nmol/l.

V preizkusu na celični kulturi MDCK je bila mediana 50-% učinkovita koncentracija (EC50) baloksavirja 0,73 nmol/l (n = 31; razpon: 0,20-1,85 nmol/l) za seve podtipa A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; razpon: 0,35-2,63 nmol/l) za seve podtipa A/H3N2 in 5,97 nmol/l (n = 30; razpon:

2,67-14,23 nmol/l) za seve tipa B.

V preizkusu zmanjšanja virusnega titra na celicah MDCK je bila 90-% učinkovita koncentracija (EC90) baloksavirja v razponu od 0,46 do 0,98 nmol/l za podtipa virusov A/H1N1 in A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l za aviarna podtipa virusov A/H5N1 in A/H7N9 ter od 2,21 do 6,48 nmol/l za viruse

tipa B.

Odpornost

Virusi, nosilci mutacij PA/I38T/F/M/N/S ali mutacije PA/T20K, izbrani in vitro ali v kliničnih študijah, kažejo manjšo občutljivost za baloksavir. Mutacije PA/I38T/F/M/N/S so povzročile povečanje vrednosti EC50: od 11- do 57-krat za viruse gripe tipa A in od 2- do 8-krat za viruse gripe tipa B. Mutacija PA/T20K je povzročila 7-kratno povečanje vrednosti EC50 za viruse gripe tipa B.

V štirih študijah faze III zdravljenja gripe brez zapletov in študiji faze IIIb prenosa gripe v gospodinjstvu v izhodiščnih izolatih niso odkrili odpornosti na baloksavir. V dveh študijah zdravljenja z marboksilbaloksaviratom pri odraslih in mladostnikih so med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T/M/N ugotovili pri 36/370 (9,7 %) in 15/290 (5,2 %) bolnikov, zdravljenih z marboksilbaloksaviratom, niso pa jih ugotovili pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

V študiji faze III so pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)), v terapevtski skupini z marboksilbaloksaviratom med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T/M/S ugotovili pri 11 od 57 (19,3 %) preiskovancev, okuženih z gripo.

V študiji faze III so pri pediatričnih bolnikih, starih < 1 leto (Ministone-1 (CP40559)), v terapevtski skupini z marboksilbaloksaviratom med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T in PA/T20K ugotovili pri 2 od 13 (15,4 %) preiskovancev, okuženih z gripo.

V študiji faze III profilakse po izpostavljenosti virusu (Blockstone (1719T0834)) so mutacije PA/I38T/M ugotovili pri 10 od 374 (2,7 %) oseb, zdravljenih z marboksilbaloksaviratom. Substitucij PA/I38 niso ugotovili pri preiskovancih, ki so dobili placebo, razen pri 2 preiskovancih, ki sta prejela marboksilbaloksavirat kot rešilno zdravilo.

V študiji faze IIIb prenosa gripe v gospodinjstvu so bile v skupini, zdravljeni z marboksilbaloksaviratom, med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38M/N/T odkrite pri 15 od 208 indeksnih bolnikov, okuženih z gripo (7,2 %).

Baloksavir je in vitro aktiven proti virusom gripe, ki veljajo za odporne proti zaviralcem nevraminidaze, vključno s sevi z naslednjimi mutacijami: H274Y v A/H1N1, E119V in R292K v A/H3N2, R152K in D198E v virusu tipa B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinična preskušanja

Zdravljenje gripe brez zapletov Odrasli in mladostniki

Capstone 1 (1601T0831) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, ki so jo izvedli na Japonskem in v ZDA za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablete v primerjavi s placebom in oseltamivirjem pri zdravih odraslih in mladostnikih (starih od ≥ 12 do ≤ 64 let) z gripo brez zapletov. Bolnike so randomizirali v skupine, ki so prejemale ali marboksilbaloksavirat (bolniki s telesno maso od 40 do < 80 kg so dobili 40 mg in bolniki s telesno maso ≥ 80 kg so dobili 80 mg) ali 75 mg oseltamivirja dvakrat na dan 5 dni (le bolniki, stari ≥ 20 let) ali placebo. Zdravilo je bilo uporabljeno v 48 urah po prvem pojavu simptomov.

Vključenih je bilo skupno 1436 bolnikov (od tega 118, starih od ≥ 12 let do ≤ 17 let) v sezoni gripe na severni polobli 2016-2017. Prevladujoči sevi virusov gripe v tej študiji so bili podtip A/H3 (od 84,8 % do 88,1 %), ki sta mu sledila tip B (od 8,3 % do 9,0 %) in podtip A/H1N1pdm (od 0,5 % do 3,0 %).

Primarni opazovani dogodek je bil čas do olajšanja simptomov (kašlja, vnetja žrela, glavobola, zamašenosti nosu, zvišane telesne temperature ali mrzlice, bolečin v mišicah ali sklepih in utrujenosti) (TTAS – time to alleviation of symptoms). Marboksilbaloksavirat je v primerjavi s placebom statistično značilno skrajšal čas do olajšanja simptomov (preglednica 4).

Preglednica 4. Capstone 1: Čas do olajšanja simptomov (marboksilbaloksavirat v primerjavi s placebom), populacija ITTI^*

IZ: interval zaupanja

*ITTI: populacijo okuženih z namenom zdravljenja (ITTI - Intention-to-treat Infected population) so sestavljali bolniki s potrjeno diagnozo gripe, ki so prejeli študijsko zdravilo. Potrditev gripe je temeljila na rezultatih RT-PCR 1. dan.

Primerjava skupine, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupine, ki je dobila oseltamivir, ni

pokazala statistično značilne razlike v TTAS (53,5 ure v prvi in 53,8 ure v drugi skupini).

Mediani (95-% IZ) TTAS je bil 49,3 ure (44,0; 53,1) za marboksilbaloksavirat in 82,1 ure (69,5; 92,9) za placebo pri bolnikih, ki so bili simptomatski > 0 do ≤ 24 ur, ter 66,2 ure (54,4; 74,7) za marboksilbaloksavirat in 79,4 ure (69,0; 91,1) za placebo pri bolnikih, ki so imeli simptome

> 24 do≤ 48 ur.

Mediani čas do znižanja zvišane telesne temperature pri bolnikih, ki so dobili marboksilbaloksavirat, je bil 24,5 ure (95-% IZ: 22,6; 26,6) in pri bolnikih, ki so dobili placebo, 42,0 ure (95-% IZ: 37,4; 44,6). Trajanje zvišane telesne temperature se med skupino, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupino, ki je dobila oseltamivir, ni razlikovalo.

Capstone 2 (1602T0832) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablet v primerjavi s placebom in oseltamivirjem pri odraslih in mladostnikih (starih ≥ 12 let) z gripo brez zapletov, ki so imeli vsaj en dejavnik ali okoliščino, zaradi katere bi lahko imeli večje tveganje za razvoj zapletov. Bolnike so randomizirali v skupine, ki so prejeli ali enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata (glede na telesno maso kot v študiji Capstone 1) ali oseltamivir 75 mg dvakrat na dan 5 dni ali placebo. Zdravilo je bilo uporabljeno v 48 urah po prvem pojavu simptomov.

Od skupno 2184 bolnikov je bilo 59 bolnikov starih ≥ 12 do ≤ 17 let, 446 bolnikov ≥ 65 do ≤ 74 let, 142 bolnikov ≥ 75 do ≤ 84 let in 14 bolnikov ≥ 85 let. Prevladujoča seva virusov gripe v tej študiji sta bila podtip A/H3 (od 46,9 % do 48,8 %) in tip B (od 38,3 % do 43,5 %). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas do izboljšanja simptomov gripe (kašlja, vnetja žrela, glavobola, zamašenosti nosu, zvišane telesne temperature ali mrzlice, bolečin v mišicah ali sklepih in utrujenosti) (TTIS – time to improvement of influenza symptoms). Marboksilbaloksavirat je v primerjavi s placebom statistično značilno skrajšal čas do izboljšanja simptomov gripe (preglednica 5).

Preglednica 5. Capstone 2: Čas do izboljšanja simptomov gripe (marboksilbaloksavirat v primerjavi s placebom), populacija ITTI

Primerjava skupine, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupine, ki je dobila oseltamivir, ni

pokazala statistično značilne razlike v TTIS (73,2 ure v prvi in 81,0 ure v drugi).

Mediani (95-% IZ) TTIS je bil 68,6 ure (62,4; 78,8) za marboksilbaloksavirat in 99,1 ure (79,1; 112,6) za placebo pri bolnikih, ki so bili simptomatski > 0 do ≤ 24 ur, ter 79,4 ure (67,9; 96,3) za marboksilbaloksavirat in 106,7 ure (92,7; 125,4) za placebo pri bolnikih, ki so imeli simptome > 24 do

≤ 48 ur.

Za bolnike, okužene s tipom virusa A/H3, je bil mediani TTIS v skupini z marboksilbaloksaviratom krajši kakor v skupini s placebom, ne pa tudi v primerjavi s skupino z oseltamivirjem (glejte preglednico 6). V podskupini bolnikov, okuženih z virusom tipa B, je bil mediani TTIS v skupini z marboksilbaloksaviratom krajši kakor v skupinah z oseltamivirjem ali placebom (glejte preglednico 6).

Preglednica 6. Čas do izboljšanja simptomov pri različnih podtipih virusa gripe, populacija ITTI

Mediani čas do znižanja zvišane telesne temperature je bil v skupini z marboksilbaloksaviratom

30,8 ure (95-% IZ: 28,2; 35,4) in v skupini s placebom 50,7 ure (95-% IZ: 44,6; 58,8). Med skupino z marboksilbaloksaviratom in skupino z oseltamivirjem niso ugotovili jasnih razlik.

Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov (smrti, sprejemov v bolnišnico, sinuzitisa, vnetja srednjega ušesa, bronhitisa in/ali pljučnice) je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 2,8 % (11/388 bolnikov), v skupini s placebom pa 10,4 % (40/386 bolnikov). Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom v primerjavi s skupino s placebom

manjša predvsem zaradi manjše pojavnosti bronhitisa (1,8 % v primerjavi s 6,0 %) in sinuzitisa (0,3 % v primerjavi z 2,1 %).

Pediatrični bolniki (v starosti od 1 do < 12 let)

Ministone-2 (CP40563) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, z učinkovino nadzorovana študija za oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki zrnc za peroralno suspenzijo v primerjavi z oseltamivirjem pri sicer zdravih pediatričnih bolnikih (v starosti od 1 do < 12 let) s simptomi, podobnimi gripi.

Skupno 173 bolnikov so v razmerju 2:1 randomizirali ali na en peroralen odmerek marboksilbaloksavirata na podlagi telesne mase (2 mg/kg za bolnike s telesno maso < 20 kg ali 40 mg za bolnike s telesno maso ≥ 20 kg) ali na oseltamivir (odmerek glede na telesno maso) za 5 dni. Če je bilo treba, so bolniki lahko dobili paracetamol. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so imeli gostiteljske dejavnike tveganja za pojav zapletov (14 % (25/173)). Prevladujoči sev virusa gripe v tej študiji je bil podtip A/H3. Primarni cilj je bila primerjava varnosti enkratnega odmerka marboksilbaloksavirata in 5-dnevnega jemanja oseltamivirja dvakrat na dan. Sekundarni cilj je bila primerjava učinkovitosti marboksilbaloksavirata in oseltamivirja na podlagi opazovanih dogodkov učinkovitosti, vključno s časom do olajšanja znakov in simptomov gripe (kašelj in nosni simptomi, čas vrnitve k normalnemu zdravju in dejavnostim ter trajanje zvišane telesne temperature).

Čas do olajšanja znakov in simptomov gripe je bil v skupini z marboksilbaloksaviratom (mediana 138,1 ure [95-% IZ: 116,6; 163,2]) primerljiv tistemu v skupini z oseltamivirjem (mediana 150 ur

[95-% IZ: 115,0; 165,7]) (glejte preglednico 7).

Preglednica 7. Čas do olajšanja znakov in simptomov gripe, populacija ITTI

Mediano trajanje zvišane telesne temperature je bilo v skupini z marboksilbaloksaviratom (41,2 ure [95-% IZ: 24,5; 45,7]) primerljivo tistemu v skupini z oseltamivirjem (46,8 ure [95-% IZ: 30,0; 53,5]).

Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov (smrti, sprejemov v bolnišnico, pljučnice, bronhitisa, sinuzitisa, vnetja srednjega ušesa, encefalitisa/encefalopatije, febrilnih konvulzij, miozitisa) je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 7,4 % (6/81 bolnikov) in v skupini z oseltamivirjem

7 % (3/43 bolnikov). Pojavnost vnetja srednjega ušesa je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 3,7 % (3/81 bolnikov) in v skupini z oseltamivirjem 4,7 % (2/43 bolnikov). Sinuzitis, pljučnica in bronhitis so se pojavili pri enem bolniku v skupini z marboksilbaloksaviratom, febrilne konvulzije pa pri enem bolniku v skupini z oseltamivirjem.

Pediatrični bolniki (stari < 1 leto)

Ministone-1 (CP40559) je bila multicentrična, odprta študija z eno skupino, v kateri so ocenjevali varnost, farmakokinetiko in učinkovitost enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata pri pediatričnih bolnikih (starih < 1 leto) s simptomi, podobnimi gripi. Najmlajši vključeni bolnik je bil star 3 tedne. Ekstrapolacija učinkovitosti na < 1 leto je temeljila na primerljivi izpostavljenosti pri odraslih in starejših otrocih.

Skupno 48 bolnikov je prejelo enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata na podlagi telesne mase in starosti (2 mg/kg za bolnike, stare ≥ 3 mesece (n = 39), 1 mg/kg za bolnike, stare ≥ 4 tedne do < 3 mesece (n = 8) in 1 mg/kg za bolnike, stare <4 tedne (n = 1)). Prevladujoči sev virusa gripe v tej študiji je bil podtip A/H3. Primarni cilj je bil oceniti varnost in farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata. Sekundarni cilj je bil oceniti učinkovitost

marboksilbaloksavirata na podlagi opazovanih dogodkov učinkovitosti, vključno s časom do ublažitve znakov in simptomov gripe (kašlja in nosnih simptomov, časa za vrnitev v normalno zdravstveno stanje in aktivnosti ter trajanja zvišane telesne temperature). Novi varnostni pomisleki niso bili ugotovljeni.

Profilaksa gripe po izpostavljenosti virusu

Študija Blockstone (1719T0834) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, ki so jo izvedli pri 749 preiskovancih na Japonskem za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablet ali enkratnega odmerka zrnc v primerjavi s placebom za profilakso gripe po izpostavljenosti virusu. Preiskovanci so bile osebe, ki so bile v gospodinjstvu v stiku z indeksnim bolnikom, okuženim z gripo.

607 preiskovancev, starih ≥ 12 let, in 142 preiskovancev, starih od 1 do < 12 let, je dobilo odmerek marboksilbaloksavirata na osnovi telesne mase (tako kot v terapevtskih študijah) ali placebo. Večino preiskovancev (73,0 %) so v študijo vključili v 24 urah po pojavu simptomov v skupini indeksnih bolnikov. Prevladujoči sevi virusov gripe pri indeksnih bolnikih so bili podtip A/H3 (48,6 %), ki sta mu sledila podtip A/H1N1pdm (47,5 %) in tip B (0,7 %).

Primarni opazovani dogodek je bil delež oseb v gospodinjstvu, ki so se okužile z virusom gripe in so v obdobju od 1. do 10. dne dobile zvišano telesno temperaturo in vsaj še en dihalni simptom.

Delež preiskovancev z laboratorijsko potrjeno klinično gripo je bil statistično značilno nižji v skupini z

marboksilbaloksaviratom (1,9 %) v primerjavi s skupino s placebom (13,6 %) (glejte preglednico 8).

Preglednica 8. Delež preiskovancev z virusom gripe, zvišano telesno temperaturo in vsaj enim dihalnim simptomom (baloksavir v primerjavi s placebom)

* mITT: modificirana populacija z namenom zdravljenja. Populacija mITT je vključevala vse randomizirane preiskovance, ki so prejeli študijsko zdravilo in za katere so bili na voljo podatki o učinkovitosti po izhodišču, med člani gospodinjstev z indeksnimi bolniki z virusom gripe. Populacija mITT je bila analizirana kot randomizirana.

Absorpcija

Po peroralni uporabi se marboksilbaloksavirat v veliki meri pretvori v aktivni presnovek baloksavir.

Koncentracija marboksilbaloksavirata v plazmi je zelo majhna ali pod mejo kvantifikacije (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetičnim parametrom baloksavirja so značilnosti določili pri zdravih odraslih preiskovancih in pri bolnikih s simptomi, podobnimi gripi. Farmakokinetiko baloksavirja najbolje opisuje populacijski farmakokinetični model z dvoprostorsko dispozicijo s procesi absorpcije in izločanja prvega reda, vključno s sigmoidnim modelom Emax za količinsko opredelitev zorenja očistka s starostjo pri dojenčkih. Ugotovljeno je bilo, da imata telesna masa in rasa pomemben vpliv na farmakokinetiko.

Pri odraslih je bila po enkratnem dajanju marboksilbaloksavirata v terapevtskih odmerkih ocenjena povprečna vrednost AUC0-inf baloksavirja 9580 ng.h/ml v azijski in 4750 ng.h/ml v neazijski populaciji ter ocenjena povprečna vrednost Cmax 95,2 ng/ml v azijski in 62,4 ng/ml v neazijski populaciji.

Po enkratni peroralni uporabi 80 mg marboksilbaloksavirata je čas do največje koncentracije v plazmi (tmax) na tešče približno 4 ure. Absolutna biološka uporabnost baloksavirja po peroralni uporabi marboksilbaloksavirata ni ugotovljena.

Vpliv hrane

V študiji vpliva hrane se je po uporabi 40-mg odmerka marboksilbaloksavirata zdravim prostovoljcem največja koncentracija v plazmi (Cmax) baloksavirja zmanjšala za 48 % (geometrična sredina (KV %) 67,6 (40,0) v primerjavi s 130 (24,1) ng/ml) in površina pod krivuljo (AUC0-inf) za 36 % (geometrična sredina (SD) 4540 (38,8) v primerjavi s 7090 (19,6) ng.h/ml) pri uporabi s hrano (z obrokom, ki je vseboval približno 400 do 500 kcal, vključno s 150 kcal iz maščob) glede na uporabo na tešče. Tmax se v prisotnosti hrane ni spremenil. V kliničnih študijah ni bilo klinično pomembnih razlik v učinkovitosti, če so baloksavir uporabljali s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Študija in vitro je pokazala od 92,9-% do 93,9-% vezavo baloksavirja na beljakovine v človeškem serumu, predvsem na albumin. Navidezni volumen porazdelitve baloksavirja v terminalni eliminacijski fazi (Vz/F) po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata je pri preiskovancih belcih približno 1180 l, pri japonskih preiskovancih pa 647 l. Ocene populacijskih farmakokinetičnih parametrov so bile: 260 l za navidezni periferni volumen porazdelitve (Vp/F), 489 l za navidezni centralni volumen porazdelitve (Vc/F) pri azijski oziroma 735 l pri neazijski populaciji.

Biotransformacija

Baloksavir se presnovi predvsem z UGT1A3, s čimer nastane glukuronid, in v majhni meri s CYP3A4, s čimer nastane sulfoksid.

Študije medsebojnega delovanja zdravil

Na podlagi ugotovitev študij medsebojnega delovanja zdravil in vitro in in vivo ni pričakovati, da bi marboksilbaloksavirat in baloksavir zavirala izoencime družin CYP ali UGT ali da bi pomembno inducirala encime CYP.

Na podlagi ugotovitev študij prenašalcev in vitro in študij medsebojnega delovanja zdravil in vivo ni pričakovati pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med marboksilbaloksaviratom ali baloksavirjem in zdravili, ki so substrati naslednjih prenašalcev: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2K.

Odstranjevanje

Po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 40 mg s [¹⁴C] označenega marboksilbaloksavirata je bil delež celotne radioaktivnosti, izločene v blatu, 80,1 % uporabljenega odmerka, delež radioaktivnosti, izločene v urinu, pa 14,7 % (v obliki baloksavirja se je v urinu izločilo 3,3 % uporabljenega odmerka in v blatu 48,7 %).

Izločanje

V populacijski farmakokinetični analizi so ocenili navidezni peroralni očistek (CL/F) baloksavirja:

5,47 l/h pri azijski in 11,02 l/h pri neazijski populaciji.

Navidezni terminalni razpolovni čas izločanja (t1/2,z) baloksavirja po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata je bil pri preiskovancih belcih 79,1 ure pri odraslih, 50,3 ure pri mladostnikih in 29,4 ure pri otrocih. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta se navidezni peroralni očistek (CL/F) baloksavirja in navidezni volumen porazdelitve za osrednji prostor (Vc/F) povečevala s telesno maso z različnimi eksponenti, zato je razpolovni čas krajši pri bolnikih z manjšo telesno maso (t.j. krajši t1/2 pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi (glejte preglednico 9 in podpoglavje ''Rasa'' spodaj)).

Preglednica 9. Razpolovni čas baloksavirja glede na starost in raso

Linearnost/nelinearnost

Po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata ima baloksavir v razponu odmerkov od 6 mg do 80 mg linearno farmakokinetiko.

Posebne populacije

Telesna masa

Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je telesna masa pomembna od starosti neodvisna sospremenljivka za farmakokinetiko baloksavirja. Priporočila za odmerjanje marboksilbaloksavirata pri odraslih in pediatričnih bolnikih temeljijo na telesni masi (glejte poglavje 4.2).

Spol

Populacijska farmakokinetična analiza ni odkrila klinično pomembnega vpliva spola na

farmakokinetiko baloksavirja. Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analiz so ugotovili, da je rasa (poleg telesne mase) od starosti neodvisna sospremenljivka pri CL/F in Vc/F baloksavirja, vendar odmerka marboksilbaloksavirata zaradi rase ni treba prilagoditi.

Starost

Populacijska farmakokinetična analiza z uporabo koncentracij baloksavirja v plazmi iz kliničnih študij pri preiskovancih, starih od 1 do 85 let, ni pokazala, da bi bila starost pomembna sospremenljivka pri farmakokinetiki baloksavirja. V populacijski farmakokinetični analizi, ki je vključevala

57 pediatričnih bolnikov, mlajših od 1 leta, je starost pomembno vplivala na CL/F baloksavirja; razpolovni čas zorenja je bil ocenjen na 38,3 tedna. Prilagoditev odmerka marboksilbaloksavirata glede na starost kljub temu ni potrebna.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične podatke o baloksavirju so zbrali pri bolnikih v starosti od 3 tednov do < 12 let. Telesni masi prilagojena shema odmerjanja (2 mg/kg pri do 20 kg in 40 mg pri ≥ 20 kg) pri pediatrični populaciji zagotavlja podobno izpostavljenost baloksavirju kot terapevtski odmerki marboksilbaloksavirata pri odraslih (40 mg pri odraslih bolnikih s telesno maso < 80 kg in 80 mg pri odraslih bolnikih s telesno maso ≥ 80 kg) pri azijski in neazijski populaciji (glejte preglednico 10).

Preglednica 10. Povprečni (5. – 95. percentil) farmakokinetični parametri baloksavirja pri neazijskih bolnikih, starih 3 tedne in več, ki so prejeli enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata

* Odmerne skupine so določene glede na telesno maso: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Za starostne kategorije brez farmakokinetičnih opazovanj pri priporočenem odmerku marboksilbaloksavirata populacijsko farmakokinetično modeliranje napoveduje, da odmerek 2 mg/kg pri otrocih, starih od 22 dni do 3 mesecev, povzroči podobno izpostavljenost kot pri odraslih in starejših otrocih.

*** NA = ni na voljo

Farmakokinetika baloksavirja pri pediatričnih bolnikih do 3 tednov starosti ni ugotovljena.

Starejše osebe

Farmakokinetični podatki, zbrani pri 181 bolnikih, starih ≥ 65 let, kažejo, da je bila izpostavljenost

baloksavirju v plazmi podobna kot pri bolnikih, starih od ≥ 12 do 64 let.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A in B) v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami z normalnim delovanjem jeter niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki baloksavirja.

Farmakokinetike pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso ocenili (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Vplivov okvare ledvic na farmakokinetiko marboksilbaloksavirata ali baloksavirja niso ovrednotili. Ni

pričakovati, da bi okvara ledvic spremenila izločanje marboksilbaloksavirata ali baloksavirja.

Jedro tablete:

laktoza monohidrat

premreženi natrijev karmelozat (E 468) povidon K25 (E 1201)

mikrokristalna celuloza (E 460) natrijev stearilfumarat

Filmska obloga:

hipromeloza (E 464) smukec (E 553b) titanov dioksid (E 171)

Navedba smiselno ni potrebna.

Xofluza 20 mg in 40 mg filmsko obložene tablete

7 let

Xofluza 80 mg filmsko obložene tablete

5 let

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Pretisni omot (OPA/aluminijska folija/PVC, zaprt z aluminijsko folijo). Velikosti pakiranj

Xofluza 20 mg filmsko obložene tablete

1 pretisni omot z 2 filmsko obloženima tabletama Xofluza 40 mg filmsko obložene tablete

1 pretisni omot z 1 filmsko obloženo tableto

1 pretisni omot z 2 filmsko obloženima tabletama Xofluza 80 mg filmsko obložene tablete

1 pretisni omot z 1 filmsko obloženo tableto

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.