Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska raztopina pod tlakom
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
formoterolijev fumarat dihidrat 5 µg / 1 odmerek
glikopironij 9 µg / 1 odmerek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko KOPB, ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev (za učinke na obvladovanje simptomov in preprečevanje poslabšanja glejte poglavje 5.1).
Astma
Vzdrževalno zdravljenje astme pri odraslih, pri katerih astma ni ustrezno nadzorovana z vzdrževalnim zdravljenjem s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 ter srednjih odmerkov inhalacijskega kortikosteroida in ki so imeli v preteklem letu eno ali več poslabšanj astme.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na dan.
Največji odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na dan.
Bolnikom je treba svetovati, naj vzamejo zdravilo Trimbow vsak dan, tudi če so asimptomatski.
Če se v obdobju med odmerki pojavijo simptomi, je treba za takojšnje olajšanje uporabiti kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta2.
Astma
Pri izbiri jakosti začetnega odmerka zdravila Trimbow (87/5/9 mikrogramov ali 172/5/9 mikrogramov) je treba upoštevati resnost bolezni pri bolnikih, njihovo predhodno zdravljenje astme, vključno z odmerkom inhalacijskega kortikosteroida (ICS, inhaled corticosteroid), ter trenutni nadzor nad simptomi astme pri bolnikih in tveganje poslabšanja v prihodnosti.
Postopno zmanjševanje zdravljenja
Bolnike mora redno ponovno ocenjevati zdravnik, da odmerki beklometazona/formoterola/glikopironija ostanejo optimalni in se spremenijo samo po nasvetu zdravnika. Odmerke je treba titrirati do najnižjih odmerkov, s katerimi se lahko učinkovito nadzoruje simptome astme.
Posebne populacije
Starejši
Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) odmerka ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Zdravilo Trimbow se lahko uporablja v priporočenem odmerku pri bolnikih z blago (stopnjo glomerularne filtracije [GFR] od ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m2) do zmerno (GFR od ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic. Uporaba pri bolnikih s hudo (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo (GFR < 15 ml/min/1,73 m2), ki zahteva dializno zdravljenje, zlasti v povezavi s pomembnim zmanjšanjem telesne mase, je možna le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Relevantnih podatkov o uporabi zdravila Trimbow pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) ni, zato je treba zdravilo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
KOPB
Zdravilo Trimbow ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji (pri otrocih, starih do 18 let) za indikacijo KOPB.
Astma
Varnost in učinkovitost zdravila Trimbow pri pediatrični populaciji (bolniki, stari do 18 let) še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za inhaliranje.
Za zagotovitev pravilne uporabe zdravila mora zdravnik ali drug zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako se inhalator pravilno uporablja, nato pa redno preverjati ustreznost bolnikove tehnike inhaliranja (glejte spodnja "Navodila za uporabo"). Bolniku je treba svetovati, da natančno prebere Navodilo za uporabo in sledi napotkom v navodilu.
To zdravilo je opremljeno s števcem odmerkov ali kazalnikom odmerkov, ki je na zadnji strani inhalatorja in kaže, koliko sprožitev je še ostalo. Pri tlačnem vsebniku s 120 sprožitvami vsak bolnikov pritisk na vsebnik sprosti razpršek raztopine, števec pa se pomakne za eno navzdol.
Pri tlačnem vsebniku s 180 sprožitvami se z vsakim bolnikovim pritiskom na vsebnik sprosti razpršek raztopine, kazalnik pa se malo zasuče, število preostalih razprškov pa je prikazano v intervalih po 20.
Bolniku je treba naročiti, naj pazi, da mu inhalator ne pade iz rok, ker to lahko povzroči odštevanje števca.
Navodila za uporabo
Priprava inhalatorja
Pred prvo uporabo inhalatorja naj bolnik sproži en odmerek v zrak, da preveri, ali inhalator deluje pravilno (priprava). Pred pripravo tlačnega vsebnika s 120 ali 180 sprožitvami mora števec/kazalnik odmerkov kazati 121 oz. 180. Po pripravi mora števec/kazalnik odmerkov kazati 120 ali 180.
Uporaba inhalatorja
Bolnik naj med vdihavanjem iz inhalatorja stoji ali vzravnano sedi. Sledi naj naslednjim korakom. POMEMBNO: bolnik naj korakov od 2 do 5 ne opravi prehitro:
-
Bolnik naj z ustnika sname zaščitni pokrovček in preveri, ali je ustnik čist in brez prahu ali umazanije ali drugih tujkov.
-
Bolnik naj izdihne počasi in čim bolj globoko, kolikor je le mogoče, da izprazni pljuča.
-
Bolnik naj drži inhalator navpično, tako da je telo inhalatorja obrnjeno navzgor, in vstavi ustnik med zobe, vendar ga ne sme ugrizniti. Z ustnicami naj objame ustnik, jezik naj bo plosko pod njim.
-
Sočasno naj bolnik počasi in globoko vdihne skozi usta, da se pljuča napolnijo z zrakom (to naj traja približno 4 – 5 sekund). Takoj po začetku vdihavanja naj bolnik čvrsto pritisne zgornji del tlačnega vsebnika, da sprosti en razpršek.
-
Bolnik naj zadrži dih, dokler mu to ne postane neprijetno, nato vzame inhalator iz ust in počasi izdihne. Bolnik ne sme izdihniti v inhalator.
-
Bolnik naj nato preveri števec odmerkov ali kazalnik odmerkov in se prepriča, da se je ustrezno premaknil.
Za vdihavanje drugega razprška naj bolnik približno 30 sekund drži inhalator navpično in ponovi korake od 2 do 6.
Če se po inhalaciji iz inhalatorja ali ustnih kotov pojavi meglica, mora bolnik postopek ponoviti od 2. koraka dalje.
Po uporabi naj bolnik inhalator zapre z zaščitnim pokrovčkom ustnika in preveri števec oz. kazalnik odmerkov.
Po inhaliranju naj si bolnik izpere usta, grgra vodo brez požiranja ali si umije zobe (glejte tudi poglavje 4.4).
Kdaj je potreben nov inhalator
Bolniku je treba svetovati, da si priskrbi nov inhalator, ko števec ali kazalnik odmerkov kaže številko 20. Ko števec ali kazalnik odmerkov pokaže 0, mora bolnik inhalator prenehati uporabljati, saj preostali razprški v njem morda ne bodo zadoščali za poln odmerek.
Dodatna navodila za posebne skupine bolnikov
Bolniki s šibkimi rokami bodo inhalator morda lažje držali z obema rokama. V ta namen je treba kazalca položiti na vrh, palca pa na dno tlačnega vsebnika.
Bolniki, ki s težavo uskladijo sprožitev aerosola z vdihavanjem, lahko uporabljajo nastavek AeroChamber Plus, ki mora biti pravilno očiščen, kot je opisano v priloženem navodilu. Zdravnik ali farmacevt mora bolnikom svetovati o pravilni uporabi in negi inhalatorja in nastavka ter o tehniki preverjanja zagotovitve optimalne dostave inhalirane učinkovine v pljuča. Bolnik lahko to doseže z nastavkom AeroChamber Plus v enem neprekinjenem počasnem in globokem vdihu skozi nastavek in brez prekinitev med sprožitvijo in inhalacijo. Druga možnost je, da bolnik po sprožitvi preprosto vdihava in izdihava (skozi usta), kot navaja navodilo za nastavek, da s tem dobi zdravilo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Čiščenje
Za redno čiščenje inhalatorja mora bolnik vsak teden sneti pokrov z ustnika in ustnik od zunaj in znotraj obrisati s suho krpo. Tlačnega vsebnika naj ne ločuje od sprožilca in naj za čiščenje ustnika ne uporablja vode ali drugih tekočin.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ni za akutno uporabo
To zdravilo ni indicirano za zdravljenje akutnih epizod bronhospazmov ali za zdravljenje akutnega poslabšanja bolezni (tj. kot rešilno zdravljenje).
Preobčutljivost
Po jemanju zdravila so poročali o takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah. Če se pojavijo znaki, ki kažejo na alergijsko reakcijo, zlasti angioedem (vključno s težavami pri dihanju ali požiranju, oteklostjo jezika, ustnic in obraza), urtikarijo ali kožni izpuščaj, je treba zdravljenje takoj prekiniti in uvesti drugo zdravljenje.
Paradoksni bronhospazem
Paradoksni bronhospazem se lahko pojavi s takojšnjim poslabšanjem piskajočega dihanja in kratke sape po odmerjanju. To je treba takoj zdraviti s hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem (olajševalcem). Zdravljenje je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je to potrebno.
Poslabšanje bolezni
Priporoča se, da se zdravljenje ne prekine nenadoma. Če bolniki menijo, da zdravljenje ni učinkovito, naj zdravljenje nadaljujejo, vendar naj poiščejo medicinski nasvet. Povečana uporaba olajševalnih bronhodilatatorjev kaže na slabšanje osnovne bolezni, zato je treba zdravljenje ponovno oceniti.
Nenadno ali napredujoče slabšanje simptomov je lahko življenjsko ogrožajoče, zato mora bolnika
nujno pregledati zdravnik.
Kardiovaskularni učinki
Zaradi prisotnosti dolgodelujočegega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev je treba zdravilo Trimbow uporabljati previdno pri bolnikih s srčnimi aritmijami, zlasti z atrioventrikularnim blokom tretje stopnje in tahiaritmijami (pospešeno in/ali nepravilno bitje srca, vključno z atrijsko fibrilacijo), idiopatsko subvalvularno aortno stenozo, hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo, hudo boleznijo srca (zlasti akutni miokardni infarkt, ishemična bolezen srca, kongestivno srčno popuščanje), okluzivnimi boleznimi žilja (zlasti arterioskleroza), arterijsko hipertenzijo in anevrizmo.
Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov z znanim podaljšanjem intervala QTc ali sumom nanj (QTc > 450 milisekund za moške ali > 470 milisekund za ženske), bodisi prirojenim ali povzročenim z zdravili. Bolniki z diagnozo opisanih kardiovaskularnih bolezni so bili izključeni iz kliničnih študij z zdravilom Trimbow. Omejeni podatki pri astmatičnih bolnikih s sočasnimi kardiovaskularnimi boleznimi ali dejavniki tveganja kažejo, da je pri teh bolnikih tudi večje tveganje za neželene učinke, kot so lokalne glivične okužbe ali disfonija (glejte poglavje 4.8).
Če je načrtovana anestezija s halogeniranimi anestetiki, je treba zagotoviti, da se zdravilo Trimbow ne uporabi vsaj 12 ur pred začetkom anestezije, saj obstaja tveganje srčnih aritmij.
Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s tirotoksikozo, sladkorno boleznijo, feokromocitomom in nezdravljeno hipokaliemijo.
Pljučnica pri bolnikih s KOPB
Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.
Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine inhalacijskih
kortikosteroidnih zdravil razlikuje.
Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.
Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek
indeks telesne mase (ITM) in huda oblika KOPB.
Sistemski učinki kortikosteroidov
Pri vseh inhalacijskih kortikosteroidih se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti ob velikih odmerkih, ki se jih jemlje dolgo časa. Dnevni odmerek zdravila Trimbow ustreza srednjemu odmerku inhalacijskega kortikosteroida; poleg tega so ti učinki bistveno manj verjetni med uporabo inhalacijskih kortikosteroidov kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Možni sistemski učinki vključujejo: Cushingov sindrom, z njim povezane značilnosti, supresija delovanja nadledvičnih žlez, upočasnitev rasti, zmanjšanje mineralne gostote kosti in redkeje vrsto psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresijo (zlasti pri otrocih). Zato so redni pregledi bolnikov pomembni, odmerek inhalacijskih kortikosteroidov pa je treba zmanjšati na najmanjši odmerek, ki še zagotavlja učinkovit nadzor nad astmo (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Trimbow je treba pri bolnikih z aktivno ali mirujočo pljučno tuberkulozo ter pri bolnikih z
glivično in virusno okužbo dihal uporabljati previdno. Hipokaliemija
Zdravljenje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. To lahko povzroči neželene kardiovaskularne učinke. Posebna pozornost se svetuje pri bolnikih s hudo boleznijo, ker lahko hipoksija stopnjuje ta učinek. Hipokaliemijo lahko okrepi tudi sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki lahko inducirajo hipokaliemijo, kot so derivati ksantina, steroidi in diuretiki (glejte poglavje 4.5).
Previdnost se priporoča tudi pri uporabi številnih olajševalnih bronhodilatatorjev. V takih situacijah se
priporoča nadziranje serumske koncentracije kalija. Hiperglikemija
Inhaliranje formoterola lahko povzroči povišanje ravni glukoze v krvi. Zato je treba med zdravljenjem spremljati ravni glukoze v krvi po uveljavljenih smernicah za bolnike s sladkorno boleznijo.
Antiholinergični učinek
Glikopironij je treba pri bolnikih z glavkomom z zaprtim zakotjem, prostatično hiperplazijo ali zastajanjem urina uporabljati previdno. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem in jim naročiti, naj prenehajo zdravljenje in se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo ti znaki ali simptomi.
Prav tako se zaradi antiholinergičnega učinka glikopironija dolgotrajnega sočasnega dajanja z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergike, ne priporoča (glejte poglavje 4.5).
Bolniki s hudo okvaro ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, vključno s tistimi s končno ledvično odpovedjo, ki zahteva dializno zdravljenje, zlasti če je povezana s pomembnim zmanjšanjem telesne mase, se lahko zdravilo Trimbow uporablja le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavje 5.2). Te bolnike je treba spremljati zaradi možnih neželenih učinkov.
Bolniki s hudo okvaro jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se lahko zdravilo Trimbow uporablja le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavje 5.2). Te bolnike je treba spremljati zaradi možnih neželenih učinkov.
Preprečevanje orofaringealnih okužb
Z namenom zmanjšanja orofaringealnih okužb s kandido je treba bolnikom svetovati, da si usta izperejo z vodo ali jo grgrajo, a naj je ne pogoltnejo, ali da si po inhaliranju predpisanega odmerka umijejo zobe.
Motnje vida
Pri sistemski in topični uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topični uporabi kortikosteroidov.
Postopno zmanjševanje zdravljenja
Bolnike mora redno ponovno ocenjevati zdravnik, da odmerki beklometazona/formoterola/glikopironija ostanejo optimalni in se spremenijo samo po nasvetu zdravnika. Odmerke je treba titrirati do najnižjih odmerkov, s katerimi se lahko učinkovito nadzoruje simptome astme.
Vsebnost etanola
Zdravilo vsebuje 8,856 mg etanola na sprožitev, kar ustreza 17,712 mg na odmerek iz dveh sprožitev. Obstaja teoretična možnost za interakcije, zlasti pri občutljivih bolnikih, ki jemljejo disulfiram ali metronidazol.
Farmakokinetično medsebojno delovanje
Ker se glikopironij izloča v glavnem skozi ledvice, se lahko pojavijo interakcije z zdravili, ki vplivajo na mehanizem ledvičnega izločanja (glejte poglavje 5.2). Učinek zaviranja organskega kationskega prenašalca (z uporabo cimetidina kot primarnega zaviralca prenašalcev OCT2 in MATE1) v ledvicah na dispozicijo inhaliranega glikopironija je pokazal omejeno povečanje skupne sistemske izpostavljenosti (AUC0-t) za 16 % in majhno zmanjšanje ledvičnega izločanja za 20 % zaradi sočasnega dajanja cimetidina.
Beklometazon je manj odvisen od presnove s pomočjo encimov CYP3A kot nekateri drugi kortikosteroidi in na splošno medsebojno delovanje ni verjetno, vendar ni mogoče izključiti možnosti sistemskih učinkov pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (npr. ritonavirja, kobicistata), zato se pri uporabi tovrstnih zdravil priporočata previdnost in ustrezno spremljanje.
Farmakodinamično medsebojno delovanje
V povezavi s formoterolom
Nekardioselektivnim zaviralcem beta-adrenergičnih receptorjev (vključno s kapljicami za oko) se je treba pri bolnikih, ki uporabljajo inhalacijski formoterol, izogniti. Če se dajejo zaradi nujnih razlogov, se učinek formoterola zmanjša ali izniči.
Sočasna uporaba drugih beta-adrenergičnih zdravil ima lahko aditivni učinek, zato je pri predpisovanju drugih beta-adrenergičnih zdravil sočasno s formoterolom potrebna previdnost.
Sočasno zdravljenje s kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminiki, zaviralci monoaminooksidaze, tricikličnimi antidepresivi in fenotiazini lahko podaljša interval QT in poveča tveganje ventrikularnih aritmij. Poleg tega lahko L-dopa, L-tiroksin, oksitocin in alkohol zmanjšajo toleranco srca za simpatikomimetike beta2.
Sočasno zdravljenje z zaviralci monoaminooksidaze, vključno z zdravili, ki imajo podobne lastnosti kot furazolidon in prokarbazin, lahko pri bolnikih sproži hipertenzivno reakcijo.
Pri tistih bolnikih, ki sočasno dobijo anestetik iz skupine halogeniranih ogljikovodikov, je večja
nevarnost pojava aritmij.
Sočasno zdravljenje z derivati ksantina, steroidi ali diuretiki lahko še okrepi morebitno hipokaliemično delovanje agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, zdravljenih z digitalisovimi glikozidi, lahko hipokaliemija poveča nagnjenost k motnjam srčnega ritma.
V povezavi z glikopironijem
Dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergike, niso preučili in se zato ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Pri ljudeh ni izkušenj ali dokazov o varnosti uporabe pogonskega plina norflurana (HFA134a) med nosečnostjo ali dojenjem. Vendar pa študije učinka HFA134a na sposobnost razmnoževanja in razvoj zarodka/plodu pri živalih niso pokazale klinično pomembnih neželenih učinkov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Trimbow pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Znano je, da glukokortikoidi povzročajo učinke v zgodnji gestacijski fazi, medtem ko imajo beta2-simpatomimetiki, kot je formoterol, tokolitične učinke. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo in med porodom uporabi zdravila Trimbow bolje izogibati.
Zdravilo Trimbow se lahko med nosečnostjo uporablja le, če so pričakovane koristi za mater večje od možnega tveganja za zarodek. Pri dojenčkih in novorojenčkih, rojenim materam, ki so prejele večje odmerke, je treba zato spremljati pojav zaviranja nadledvičnih žlez.
Dojenje
Ni relevantnih kliničnih podatkov o uporabi zdravila Trimbow med dojenjem pri ljudeh.
Glukokortikoidi se izločajo v materino mleko. Razumno je predvidevati, da se tudi beklometazondipropionat in njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Ni znano, ali se formoterol ali glikopironij (vključno z njunimi presnovki) izločata v materino mleko, a so ju zaznali v mleku živali v laktaciji. Antiholinergiki kot glikopironij lahko zavrejo laktacijo.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Trimbow, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Specifičnih študij varnosti zdravila Trimbow glede plodnosti pri ljudeh niso izvedli. Študije na živalih so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Trimbow nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih s KOPB oz. astmo so bili: disfonija (0,3 % oz. 1,5 %) in oralna kandidiaza (0,8 % oz. 0,3 %), ki sta normalno povezani z inhalacijskimi kortikosteroidi; mišični spazmi (0,4 % oz. 0,2 %), ki se lahko pripišejo sestavini dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in suha usta (0,4 % oz. 0,5 %), kar je običajni antiholinergični učinek.
Pri bolnikih z astmo neželeni učinki običajno prevladujejo v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja in postanejo manj pogosti pri dolgoročni uporabi (po 6 mesecih zdravljenja).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so se pojavili v kliničnih študijah in izkušnjah v obdobju trženja zdravila, in so povezani z beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijem, in seznam neželenih učinkov za posamezne sestavine na trgu so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Pogostnost neželenihučinkov |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica (pri bolnikih s KOPB), faringitis, oralnakandidiaza, okužba sečil1, nazofaringitis1 | pogosti |
| gripa1, oralna glivična okužba, orofaringealna kandidiaza,ezofagealna kandidiaza, glivični (oro)faringitis, sinusitis1, rinitis1, gastroenteritis1, vulvovaginalna kandidiaza1 | občasni | |
| okužbe spodnjih dihal (glivične) | redki | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | granulocitopenija1 | občasni |
| trombocitopenija1 | zelo redki | |
| Bolezni imunskega sistema | alergijski dermatitis1 | občasni |
| preobčutljivostne reakcije, vključno z eritemom, edemom ustnic, obraza, oči in faringealnim edemom | redki | |
| Bolezni endokrinegasistema | supresija nadledvične žleze1 | zelo redki |
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija, hiperglikemija | občasni |
| zmanjšan apetit | redki |
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov |
| Psihiatrične motnje | nemir1 | občasni |
| psihomotorična hiperaktivnost1, motnje spanja1, anksioznost, depresija1, agresija1, spremenjeno vedenje (predvsem pri otrocih)1 | neznana pogostnost | |
| nespečnost | redki | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| tremor, omotica, disgevzija1, hipoestezija1 | občasni | |
| hipersomnija | redki | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid1 (glejte tudi poglavje 4.4) | neznana pogostnost |
| glavkom1, katarakta1 | zelo redki | |
| Ušesne bolezni,vključno z motnjamilabirinta | otosalpingitis1 | občasni |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, tahikardija, tahiaritmija1, palpitacije | občasni |
| angina pektoris (stabilna1 in nestabilna), ekstrasistole(ventrikularne1 ali supraventrikularne), nodalni ritem, sinusna bradikardija | redki | |
| Žilne bolezni | hiperemija1, vročinski oblivi1, hipertenzija | občasni |
| ekstravazacija krvi | redki | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | disfonija | pogosti |
| astmatična kriza1, kašelj, produktivni kašelj1, draženje žrela, epistaksa1, faringealni eritem | občasni | |
| paradoksni bronhospazem1, poslabšanje astme,orofaringealna bolečina, faringealno vnetje, suho žrelo | redki | |
| dispneja1 | zelo redki | |
| Bolezni prebavil | driska1, suha usta, disfagija1, navzea1, dispepsija1, skeleč občutek na ustnicah1, zobni karies1, (aftozni) stomatitis | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj1, urtikarija, pruritus, hiperhidroza1 | občasni |
| angioedem1 | redki | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični spazem, mialgija, bolečine v okončinah1, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu1 | občasni |
| zaostanek v rasti1 | zelo redki | |
| Bolezni sečil | disurija, retencija urina, nefritis1 | redki |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost1 | občasni |
| astenija | redki | |
| periferni edem1 | zelo redki | |
| Preiskave | zvečanje ravni C-reaktivnega proteina1, počano število trombocitov1, zvečanje vrednosti prostih maščobnih kislin1, zvečanje ravni insulina v krvi1, zvečanje vrednosti ketonskihteles v krvi1, zmanjšanje ravni kortizola1 | občasni |
| zvišanje krvnega tlaka1, znižanje krvnega tlaka1 | redki | |
| zmanjšanje kostne gostote1 | zelo redki |
1 Neželeni učinki, poročani v povzetku glavnih značilnosti zdravila za vsaj eno od posamičnih sestavin, ki pa jih niso opazili med neželenimi učinki v kliničnem razvoju zdravila Trimbow
Med neželenimi učinki, ki so jih opazili, so naslednji običajno povezani z:
Beklometazondipropionatom
Pljučnica, oralna glivična okužba, glivična okužba spodnjih dihal, disfonija, draženje žrela, hiperglikemija, psihiatrične motnje, zmanjšanje ravni kortizola, zamegljen vid;
Formoterolom
Hipokaliemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, mišični spazmi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, zvišanje krvnega tlaka, znižanje krvnega tlaka, atrijska fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna in nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritem;
Glikopironijem
Glavkom, atrijska fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suha usta, zobni karies, disurija, retencija urina,
okužba sečil.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Preveliko odmerjanje zdravila Trimbow lahko povzroči znake in simptome zaradi farmakološkega delovanja posamičnih sestavin, vključno s tistimi, ki se pojavijo pri prevelikem odmerjanju drugih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 ali antiholinergikov in so skladni z znanimi učinki razreda inhalacijskih kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). Če pride do prevelikega odmerjanja je treba bolnikove simptome zdraviti podporno in bolnika ustrezno spremljati, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z antiholinergiki, vključno s kortikosteroidi v trojnih kombinacijah, oznaka ATC: R03AL09.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Zdravilo Trimbow vsebuje beklometazondipropionat, formoterol in glikopironij
(kombinacija BDP/FF/G) v obliki raztopine, iz katere nastane aerosol z izredno majhnimi delci s srednjim masnim aerodinamičnim premerom (MMAD - mass median aerodynamic diameter) približno 1,1 mikrometra in kodepozicijo treh učinkovin. Aerosolni delci zdravila Trimbow so povprečno veliko manjši kot delci v formulacijah, ki niso v obliki izredno majhnih delcev.
Beklometazondipropionat v obliki izredno majhnih delcev ima veliko močnejši učinek kot formulacije, kjer porazdelitev ni v obliki izredno majhnih delcev (100 mikrogramov beklometazondipropionata v obliki izredno majhnih delcev v zdravilu Trimbow ustreza 250 mikrogramom beklometazondipropionata v formulacijah, ki niso v obliki izredno majhnih delcev).
Beklometazondipropionat
V priporočenih odmerkih inhalirani beklometazondipropionat deluje v pljučih glukokortikoidno protivnetno. Glukokortikoidi se obsežno uporabljajo za zaviranje vnetij pri kroničnih vnetnih boleznih dihalnih poti. Njihovo delovanje poteka z vezavo na glukokortikoidne receptorje v citoplazmi, kar poveča transkripcijo genov, ki kodirajo protivnetne proteine.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta2, ki pri bolnikih z reverzibilno obstrukcijo dihal povzroči sprostitev gladkih mišic v bronhijih. Bronhodilatacijski učinek se pojavi hitro, od 1 do 3 minut po inhalaciji, in traja 12 ur po uporabi odmerka.
Glikopironij
Glikopironij je dolgodelujoči antagonist muskarinskih receptorjev (antiholinergik) z visoko afiniteto, ki se uporablja za inhaliranje pri bronhodilatatornem zdravljenju. Glikopironij deluje tako, da zavira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na gladke mišične celice v dihalnih poteh, s čimer omogoči dilatacijo dihalnih poti. Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptorjev z visoko afiniteto in dokazali so, da je za humane receptorje M3 več kot 4-krat bolj selektiven kot za humane receptorje M2.
Klinična učinkovitost in varnost
KOPB
Faza III kliničnega razvojnega programa pri KOPB, izvedena s kombinacijo BDP/FF/G 87/5/9, je vključevala dve 52-tedenski študiji z aktivno kontrolo. V študiji TRILOGY so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola
100/6 mikrogramov, dve inhalaciji dvakrat na dan (1368 randomiziranih bolnikov). V študiji TRINITY so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s tiotropijem 18 mikrogramov praška za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan; poleg tega so učinke primerjali s trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov (kar ustreza danemu odmerku 84,6/5,0 mikrograma), dve inhalaciji dvakrat na dan, plus tiotropij
18 mikrogramov prašek za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan (2691 randomiziranih bolnikov). V obe navedeni študiji so bili vključeni bolniki s klinično diagnozo KOPB s hudo do zelo hudo omejitvijo pretoka zraka (FEV1 manj kot 50 % predvidenega) s simptomi, ocenjenimi z oceno 10 ali več po testu za oceno KOPB (CAT, COPD Assessment Test) in z najmanj enim poslabšanjem KOPB v preteklem letu. Ti dve študiji sta vključevali približno 20 % bolnikov, ki so uporabljali nastavek AeroChamber Plus.
Izvedli so tudi dve študiji faze IIIb v podporo klinični učinkovitosti in varnosti
kombinacije BDP/FF/G. TRISTAR je bila 26-tedenska odprta študija, nadzorovana z učinkovino, v kateri so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s kombinacijo, sestavljeno iz fiksne kombinacije flutikazona/vilanterola 92/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, ena inhalacija enkrat na dan plus tiotropij 18 mikrogramov prašek za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan
(1157 randomiziranih bolnikov). TRIBUTE je bila 52-tedenska študija, nadzorovana z učinkovino, v
kateri so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s fiksno kombinacijo indakaterola/glikopironija 85/43 mikrogramov prašek za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan
(1532 randomiziranih bolnikov). Obe študiji so izvedli s podobno populacijo bolnikov s KOPB kot študiji TRILOGY in TRINITY.
Zmanjšanje poslabšanj KOPB
V primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola je
kombinacija BDP/FF/G v 52 tednih zmanjšala stopnjo zmernih/hudih poslabšanj za 23 % (razmerje: 0,41 v primerjavi z 0,53 dogodka na bolnika/leto; p = 0,005). V primerjavi s tiotropijem je kombinacija BDP/FF/G v 52 tednih zmanjšala stopnjo zmernih/hudih poslabšanj za 20 % (razmerje: 0,46 v primerjavi z 0,57 dogodka na bolnika/leto; p = 0,003). V primerjavi s fiksno kombinacijo indakaterola in glikopironija je kombinacija BDP/FF/G v 52 tednih zmanjšala stopnjo zmernih/hudih poslabšanj za 15 % (razmerje: 0,50 v primerjavi z 0,59 dogodka na bolnika/leto; p = 0,043). V primerjavi s tiotropijem je kombinacija BDP/FF/G zmanjšala tudi stopnjo hudih poslabšanj (tj. brez zmernih poslabšanj) za 32 % (razmerje: 0,067 v primerjavi z 0,098 dogodka na bolnika/leto;
p = 0,017). V primerjavi kombinacije BDP/FF/G s trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus tiotropija, niso opazili razlik (razmerje zmernih/hudih poslabšanj: 0,46 v primerjavi z 0,45 dogodka na bolnika/leto).
Poleg tega je tako v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola kot s tiotropijem kombinacija BDP/FF/G značilno podaljšala čas do prvega poslabšanja (razmerje tveganja 0,80 oz. 0,84; p = 0,020 oz. 0,015), brez razlik med kombinacijo BDP/FF/G in trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus tiotropija (razmerje tveganja 1,06).
Vpliv na pljučno funkcijo
FEV1 pred odmerkom
V primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola je
kombinacija BDP/FF/G izboljšala FEV1 pred odmerkom za 81 ml po 26-tedenskem zdravljenju in za 63 ml po 52-tedenskem zdravljenju. V primerjavi s tiotropijem je kombinacija BDP/FF/G izboljšala FEV1 pred odmerkom za 51 ml po 26-tedenskem zdravljenju in za 61 ml po 52-tedenskem zdravljenju. Ta izboljšanja so bila statistično značilna (p < 0,001). V primerjavi s fiksno kombinacijo indakaterola in glikopironija je kombinacija BDP/FF/G izboljšala povprečni FEV1 pred odmerkom po 52-tedenskem zdravljenju za 22 ml (p = 0,018). Podobna izboljšanja so opazili v 26. in 52. tednu, čeprav niso bila statistično pomembna.
V primerjavi kombinacije BDP/FF/G in trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus tiotropija, niso opazili razlik (razlika 3 ml v FEV1 pred odmerkom po 52 tednih zdravljenja).
FEV1 2 uri po odmerku
V primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola je
kombinacija BDP/FF/G značilno izboljšala FEV1 2 uri po odmerku za 117 ml po 26-tedenskem zdravljenju in za 103 ml po 52-tedenskem zdravljenju (p < 0,001). Ta opazovani dogodek so merili le v študiji TRILOGY.
Inspiratorna kapaciteta (IC - inspiratory capacity)
V primerjavi s tiotropijem je kombinacija BDP/FF/G značilno izboljšala IC za 39 ml (p = 0,025) oz. 60 ml (p = 0,001) po 26 oz. 52 tednih zdravljenja. Podobne učinke so opazili, ko so primerjali kombinacijo BDP/FF/G in trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov plus tiotropija. Ta opazovani dogodek so merili le v študiji TRINITY.
Simptomatski izidi
Kombinacija BDP/FF/G je značilno izboljšala dispnejo (merjeno s fokalnim seštevkom indeksa TDI –
Transition Dyspnoea Index) po 26 tednih zdravljenja v primerjavi z izhodiščem (za 1,71 enot; p < 0,001), vendar prilagojena srednja razlika v primerjavi s fiksno kombinacijo
beklometazondipropionata in formoterola ni bila statistično značilna (0,21 enot; p = 0,160). Analiza odzivnih bolnikov je pokazala, da je imel značilno večji odstotek bolnikov klinično pomembno izboljšanje (fokalni seštevek 1 ali več) po 26 tednih zdravljenja s kombinacijo BDP/FF/G v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola (57,4 % v primerjavi z 51,8 %;
p = 0,027). TDI so merili le v študiji TRILOGY.
Kombinacija BDP/FF/G je bila tudi statistično značilno boljša od fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola, od tiotropija in fiksne kombinacije indakaterola in glikopironija v smislu izboljšanja kakovosti življenja (izmerjeno kot skupni seštevek po vprašalniku SGRQ – Saint George Respiratory Questionnaire). V primerjavi kombinacije BDP/FF/G in trojne kombinacije, sestavljene iz fiksne kombinacije flutikazona in vilanterola plus tiotropija ni bilo opaznih razlik. Analiza odzivnih bolnikov je pokazala, da je imel značilno večji odstotek bolnikov klinično pomembno izboljšanje (zmanjšanje glede na izhodišče za 4 ali več) po 26 oz. 52 tednih zdravljenja s kombinacijo BDP/FF/G v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola in s tiotropijem.
Astma
Klinični razvojni program 3. faze pri astmi je vključeval dve randomizirani, dvojno slepi 52-tedenski študiji z aktivno kontrolo, od katerih se je ena izvajala z odmerkom ICS srednje jakosti (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), druga pa z odmerkom ICS velike jakosti (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
Obe študiji so izvedli pri odraslih bolnikih s klinično diagnozo astme, ki niso bili nadzorovani z dvojnim vzdrževalnim zdravljenjem z uporabo srednjega odmerka (TRIMARAN) ali velikega odmerka (TRIGGER) kombinacije ICS/LABA (rezultat ACQ-7 ≥ 1,5). Primerni so bili tisti bolniki, ki so imeli vsaj eno poslabšanje astme, zaradi katerega je bilo potrebno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi ali obisk oddelka za nujno pomoč ali hospitalizacija bolnika v prejšnjem letu.
V študiji TRIMARAN so primerjali dva odmerka kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) dvakrat na dan z dvema odmerkoma fiksne kombinacije beklometazondipropionata (BDP) in formoterola (FF) 100/6 mikrogramov (dostavljeni odmerek 84,6/5,0) dvakrat na dan (N = 576). V študiji TRIGGER so primerjali dva odmerka kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) dvakrat na dan z dvema odmerkoma samo fiksne kombinacije BDP in FF 200/6 mikrogramov (dostavljeni odmerek 177,7/5,1) dvakrat na dan (N = 576) ali te kombinacije kot dodatka k dvema odmerkoma 2,5 mikrograma tiotropija (N = 288) enkrat na dan v improviziranem odprtem kraku s trojno kombinacijo.
Primarni cilj študij je bilo dokazati superiornost kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 ali kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 (dve inhalaciji dvakrat na dan) glede na zadevno fiksno dvojno kombinirano zdravilo (srednji ali velik odmerek ICS/LABA) na podlagi soprimarnih opazovanih dogodkov (sprememba vrednosti FEV1 pred odmerkom od izhodišča do 26. tedna in delež zmernega in hudega poslabšanja v 52 tednih).
Študija TRIGGER se ni izvajala za oceno komparativne učinkovitosti kombinacije BDP/FF/G 172/5/9
v primerjavi z BDP/FF + 2,5 mg tiotropija. Opisni rezultati so v preglednici 1.
Mediana starosti bolnikov, vključenih v dve ključni študiji, je bila 54 let. Manj kot 20 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več in približno 60 % bolnikov je bilo žensk. Med študijo je približno 16 % (TRIMARAN) oz. 23 % (TRIGGER) bolnikov uporabljalo nastavek AeroChamber Plus.
Zmanjšanje poslabšanj astme
V študiji TRIMARAN je kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 značilno zmanjšala delež zmernih/hudih poslabšanj v primerjavi s fiksno kombinacijo BDP/FF 100/6 mikrogramov (prilagojeno razmerje deleža 0,846; 95-% IZ [0,725; 0,987]).
V študiji TRIGGER je kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 zmanjšala tudi delež zmernih/hudih poslabšanj bolj kot fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrogramov, vendar ta učinek ni dosegel statistične značilnosti (prilagojeno razmerje deleža 0,880; 95-% IZ [0,751; 1,030], p = 0,11). Zaradi hierarhičnega testiranja so imeli vsi opazovani dogodki za oceno učinkovitosti v študiji TRIGGER in vnaprej določene analize hudih poslabšanj (združeni podatki iz študij TRIMARAN in TRIGGER) le rezultate za nominalne vrednosti p (preglednica 1).
Podatki študij TRIMARAN in TRIGGER kažejo, da je bil čas do prvega zmernega/hudega poslabšanja (sekundarni opazovani dogodek) v kraku s trojno kombinacijo podaljšan v primerjavi z ustreznim krakom z dvojno kombinacijo.
Učinki na pljučno funkcijo
V obeh študijah je kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 in kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 po 26 tednih zdravljenja izboljšala parametre pljučne funkcije FEV1 pred odmerkom (soprimarni opazovani dogodek), peak0–3h FEV1 in jutranjega največjega pretoka zraka med izdihom (ključna sekundarna opazovana dogodka) v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov oz. 200/6 mikrogramov. Vsa izboljšanja so bila statistično pomembna (glejte preglednico 1).
Preglednica 1 – Rezultati primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov
| Študija | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Primerjava, ki je bila predmet zanimanjaN = randomizirani bolniki na krak zdravljenja | BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)v primerjavi z BDP/FF1 84,6/5 (N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)v primerjavi z BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)v primerjavi z BDP/FF1 177,7/5,1 +tiotropij 2,52(N = 288) |
| Primarni opazovani dogodki | |||
| FEV1 pred odmerkom po 26 tednih (soprimarni opazovani dogodek) | |||
| Razlika v zdravljenju | +57 ml | +73 ml | –45 ml |
| Vrednost p | p = 0,008 | p = 0,003* | p = 0,125* |
| Zmerna/huda poslabšanja po 52 tednih (soprimarni opazovani dogodek) | |||
| Prilagojen delež na bolnika/leto | 1,83 v primerjavi z 2,16 | 1,73 v primerjavi z 1,96 | 1,73 v primerjavi z 1,63 |
| Sprememba deleža | –15,4 % | –12,0 % | +7,0 % |
| Vrednost p | p = 0,033 | p = 0,110 (n.s.) | p = 0,502* |
| Ključni sekundarni in sekundarni opazovani dogodki | |||
| Peak0-3h FEV1 po 26 tednih (ključni sekundarni opazovani dogodek) | |||
| Razlika v zdravljenju | +84 ml | +105 ml | –33 ml |
| Vrednost p | p < 0,001 | p < 0,001* | p = 0,271* |
| Jutranji največji pretok zraka med izdihom (PEF) v 26 tednih (ključni sekundarni opazovani dogodek) | |||
| Razlika v zdravljenju | +8 l/min | +8 l/min | –0,2 l/min |
| Vrednost p | p < 0,001 | p = 0,001* | p = 0,951* |
| Delež hudih poslabšanj v 52 tednih, združena analiza (ključni sekundarni opazovani dogodek) | |||
| Prilagojen delež na bolnika/leto | 0,24 v primerjavi z 0,31 | n.u. | |
| Sprememba deleža | –23,0 % | ||
| Vrednost p | p = 0,008* | ||
| Čas do prvega zmernega/hudega poslabšanja v 52 tednih (sekundarni opazovani dogodek) | |||
| Razmerje ogroženosti | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
| Vrednost p | p = 0,022* | p = 0,003* | p = 0,777* |
| Čas do prvega hudega poslabšanja v 52 tednih, združena analiza (sekundarni opazovani dogodek) | |||
| Razmerje ogroženosti | 0,79 | n.u. | |
| Vrednost p | p = 0,011* | ||
Soprimarni opazovani dogodki (FEV1 pred odmerkom v 26. tednu in delež zmernih in hudih poslabšanj v 52 tednih) in ključni sekundarni opazovani dogodki (peak0-3h FEV1 v 26. tednu, jutranja vrednost PEF v
26 tednih in delež hudih poslabšanj [združena analiza študij TRIMARAN in TRIGGER] v 52 tednih) so bili del strategije zmanjševalnega, zaprtega potrditvenega testiranja, zato se je preverjala multipliciteta.
Ker test superiornosti za enega od soprimarnih opazovanih dogodkov v študiji TRIGGER ni dosegel statistične značilnosti, so rezultati za opazovane dogodke za oceno učinkovitosti v študiji TRIGGER in delež hudih poslabšanj (združene analize) nominalne vrednosti p, predstavljene za opisne namene.
Ker v študiji TRIGGER niso ocenjevali primerjalne učinkovitosti kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 v primerjavi s kombinacijo BDP/FF 177,7/5,1 plus tiotropij 2,5, ni jasno, ali so opažene razlike dejanski ali naključni rezultati.
n.u. = ni ustrezno
n.s. = ni statistično značilno
1 = fiksna kombinacija beklometazondipropionata (BDP) plus formoterolijev fumarat (FF)
2 = improvizirana odprta skupina
* = nominalne vrednosti p
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Trimbow za vse podskupine pediatrične populacije s KOPB.
Varnost in učinkovitost zdravila Trimbow pri otrocih in mladostnikih z astmo, starih do 18 let, še nista bili dokazani (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Trimbow – fiksna kombinacija
Sistemsko izpostavljenost beklometazondipropionatu, formoterolu in glikopironiju so preučili v farmakokinetični študiji, ki so jo opravili pri zdravih prostovoljcih. V študiji so primerjali podatke, pridobljene pri zdravljenju z enkratnim odmerkom zdravila Trimbow (4 inhalacije po
100/6/25 mikrogramov, s formulacijo, ki je ni na trgu in ki vsebuje dvakratno odobreno jakost glikopironija) ali enkratnim odmerkom trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov (4 inhalacije po 100/6 mikrogramov) plus glikopironij (4 inhalacije po 25 mikrogramov). Največja koncentracija v plazmi in sistemska izpostavljenost glavnega presnovka beklometazondipropionata (beklometazon 17-monopropionat) in formoterola sta bili podobni po dajanju fiksne kombinacije ali trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus glikopironija. Za glikopironij je bila največja koncentracija v plazmi podobna po dajanju fiksne kombinacije ali trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus glikopironija, medtem ko je bila sistemska izpostavljenost nekoliko večja po dajanju zdravila Trimbow. Ta študija je preučila tudi morebitne farmakokinetične interakcije med učinkovinami v zdravilu Trimbow na tak način, da je primerjala farmakokinetične podatke, pridobljene po enkratnem odmerku trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus glikopironija ali po enem odmerku posamičnih sestavin beklometazondipropionata /formoterola ali glikopironija. Jasnih dokazov o farmakokinetičnih interakcijah ni bilo, vendar je trojna kombinacija, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus glikopironija, pokazala, da so ravni formoterola in glikopironija v primerjavi s posamičnimi sestavinami začasno nekoliko večje takoj po odmerjanju. Opomba: glikopironija kot posamične učinkovine v formulaciji odmernega inhalatorja pod tlakom, ki je bil uporabljen v farmakokinetičnih študijah, ni na voljo na trgu.
Sorazmernost odmerka sistemske in pljučne izpostavljenosti beklometazondipropionatu so preučili v farmakokinetični študiji, ki so jo izvedli pri zdravih prostovoljcih s formulacijami zdravila Trimbow, ki niso na trgu in vsebujejo dvakratno odobreno jakost glikopironija (v obliki odmerjene količine). V študiji so primerjali podatke, pridobljene po zdravljenju z enkratnim odmerkom (štiri inhalacije) zdravila Trimbow 200/6/25 mikrogramov ali enkratnim odmerkom (štiri inhalacije) zdravila Trimbow 100/6/25 mikrogramov (nobena formulacija ni na trgu in obe vsebujeta dvakratno odobreno jakost glikopironija). Zdravljenje z zdravilom Trimbow 200/6/25 mikrogramov je povzročilo dvakrat večjo sistemsko in pljučno izpostavljenost beklometazondipropionatu in njegovemu glavnemu aktivnemu presnovku (beklometazon 17-monopropionatu) v primerjavi z zdravilom Trimbow
100/6/25 mikrogramv, kar je skladno z dvema različnima jakostima dveh formulacij. Sistemska in pljučna izpostavljenost glikopironiju in formoterolu je bila pri obeh oblikah zdravljenja podobna, čeprav so za vrednost glikopironijevega bromida Cmax opazili večjo variabilnost.
Primerjava med študijami je pokazala, da je farmakokinetika beklometazon 17-monopropionata, formoterola in glikopironija pri bolnikih s KOPB in bolnikih z astmo podobna kot pri zdravih prostovoljcih.
Učinek nastavka
Pri bolnikih s KOPB je uporaba zdravila Trimbow z nastavkom AeroChamber Plus povečala v pljučih doseženo količino beklometazon 17-monopropionata, formoterola in glikopironija (največja koncentracija v plazmi se je povečala za 15 %, 58 % oz. 60 %). Skupna sistemska izpostavljenost (izmerjena z AUC0-t) je bila nekoliko zmanjšana za beklometazon 17-monopropionat (za 37 %) in formoterol (za 24 %), medtem ko se je za glikopironij povečala (za 45 %). Glejte tudi poglavje 4.2.
Učinek okvare ledvic
Blaga do huda okvara ledvic ni vplivala na sistemsko izpostavljenost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovemu presnovku beklometazon 17-monopropionatu in formoterolu. Pri glikopironiju ni bilo vpliva pri osebah z blago in zmerno okvaro ledvic. Vendar pa so opazili povečanje skupne sistemske izpostavljenosti za do 2,5-krat pri osebah s hudo okvaro ledvic (stopnja glomerularne filtracije pod 30 ml/min/1,73 m2) kot posledica močnega zmanjšanja količine, izločene v urin (približno 90-odstotno zmanjšanje ledvičnega očistka glikopironija). Simulacije, opravljene na farmakokinetičnem modelu, so pokazale, da je tudi v primeru izjemnih vrednosti sospremenljivk (telesna masa manj kot 40 kg in sočasno stopnja glomerularne filtracije pod 27 ml/min/1,73 m²) izpostavljenost učinkovinam v zdravilu Trimbow ostala v razponu približno 2,5-kratnika v primerjavi z izpostavljenostjo običajnega bolnika z mediano sospremenljivk.
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat je predzdravilo s šibko afiniteto za vezavo na glukokortikoidne receptorje, ki se hidrolizira preko encimov esteraze v aktivni presnovek beklometazon 17-monopropionat, ki ima močnejšo topikalno protivnetno aktivnost v primerjavi s predzdravilom beklometazondipropionatom.
Absorpcija, porazdelitev in biotransformacija
Inhalirani beklometazondipropionat se hitro absorbira skozi pljuča; pred absorpcijo pride do znatne pretvorbe v beklometazon 17-monopropionat z encimi esteraze, ki so prisotni v večini tkiv. Sistemska razpoložljivost aktivnega presnovka izhaja iz pljuč (36 %) in absorpcije zaužitega odmerka v prebavilih. Biološka uporabnost zaužitega beklometazondipropionata je zanemarljiva; vendar predsistemska pretvorba v beklometazon 17-monopropionat povzroči, da se 41 % odmerka absorbira kot aktivni presnovek. Povečanje sistemske izpostavljenosti je približno linearno z večanjem inhaliranega odmerka. Absolutna biološka uporabnost po inhalaciji je približno 2 % nominalnega odmerka za nespremenjen beklometazondipropionat in 62 % za beklometazon 17-monopropionat. Po intravenskem odmerjanju je za odstranjevanje beklometazondipropionata in njegovega aktivnega presnovka značilen velik očistek v plazmi (150 oz. 120 l/h), z majhnim volumnom porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja za beklometazondipropionat (20 l) in večjo porazdelitvijo njegovega aktivnega presnovka v tkivu (424 l). Vezava na beljakovine v plazmi je zmerno velika.
Izločanje
Izločanje v blatu je glavna pot izločanja beklometazondipropionata, pretežno kot polarnih presnovkov. Izločanje beklometazondipropionata in njegovih presnovkov skozi ledvice je zanemarljivo. Končna razpolovna doba izločanja je 0,5 ure za beklometazondipropionat in 2,7 ure za beklometazon 17-monopropionat.
Bolniki z jetrno okvaro
Farmakokinetike beklometazondipropionata pri bolnikih z jetrno okvaro niso preučili, vendar pa se ne pričakuje, da bi jetrna okvara spremenila farmakokinetiko in profil varnosti beklometazondipropionata, saj se beklometazondipropionat zelo hitro presnovi z encimi esteraze, ki so prisotni v črevesnem soku, serumu, pljučih in jetrih, in tvori bolj polarne produkte, beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat in beklometazon.
Formoterol
Absorpcija in porazdelitev
Po inhalaciji se formoterol absorbira iz pljuč in prebavil. Delež inhaliranega odmerka, ki ga bolnik pogoltne po uporabi zdravila z odmernim inhalatorjem, je v razponu od 60 % do 90 %. Vsaj 65 % zaužitega deleža se absorbira iz prebavil. Največje koncentracije nespremenjene učinkovine v plazmi se pojavijo v 0,5 do 1 ure po peroralni uporabi. Vezava formoterola na beljakovine v plazmi od 61 % do 64 %, pri čemer se 34 % veže na albumin. Do nasičenja pri vezavi v razponu koncentracije, dosežene s terapevtskimi odmerki, ni prišlo. Razpolovni čas izločanja, ugotovljen po peroralnem dajanju, je 2 uri do 3 ure. Absorpcija formoterola je linearna po inhalaciji od 12 do 96 mikrogramov formoterola.
Biotransformacija
Formoterol se obsežno presnovi, pomembne poti zajemajo neposredno konjugacijo na fenolni hidroksilni skupini. Konjugat z glukuronsko kislino je neaktiven. Druga pomembna pot vključuje O-demetilacijo, ki ji sledi konjugacija na fenolni 2'-hidroksilni skupni. V O-demetilacijo formoterola so vključeni izoencimi CYP2D6, CYP2C19 in CYP2C9 citokroma P450. Kaže, da so jetra primarno mesto presnove. Formoterol v terapevtsko pomembnih koncentracijah ne zavira encimov CYP450.
Izločanje
Kumulativno izločanje formoterola v urinu po enkratni inhalaciji iz inhalatorja s suhim praškom se je povečevalo linearno v razponu odmerka od 12 do 96 mikrogramov. Povprečno se je 8 % oz. 25 % odmerka izločilo kot nespremenjen in skupni formoterol. Na podlagi koncentracij v plazmi, izmerjenih po tem, ko je 12 zdravih prostovoljcev inhaliralo en 120-mikrogramski odmerek, je bilo ugotovljeno, da je povprečni končni razpolovni čas izločanja 10 ur. Enantiomera (R,R) in (S,S) predstavljata približno 40 % oz. 60 % nespremenjene učinkovine, izločene z urinom. Relativni delež dveh enantiomerov je ostal konstanten v preučevanem razponu odmerka; znakov relativnega kopičenja enega enantiomera na račun drugega po večkratnem odmerjanju niso opazili. Po peroralnem dajanju (od 40 do 80 mikrogramov) so pri zdravih prostovoljcih od 6 % do 10 % odmerka potrdili v urinu v obliki nespremenjene učinkovine; do 8 % odmerka so potrdili v obliki glukuronida. Skupaj 67 % peroralnega odmerka formoterola se izloči z urinom (pretežno kot presnovki) in preostanek z blatom. Ledvični očistek formoterola je 150 ml/min.
Bolniki z jetrno okvaro
Farmakokinetike formoterola niso preučili pri bolnikih z jetrno okvaro; ker pa se formoterol pretežno izloča z jetrno presnovo, se lahko pri bolnikih s hudo jetrno okvaro pričakuje povečanje izpostavljenosti.
Glikopironij
Absorpcija in porazdelitev
Glikopironij ima strukturo kvarternega amonija, kar omejuje njegovo prehajanje skozi biološke membrane in povzroči počasno, spremenljivo in nepopolno absorpcijo v prebavilih. Po inhalaciji glikopironija je bila biološka uporabnost v pljučih 10,5 % (z zaužitjem aktivnega oglja), medtem ko je bila absolutna biološka uporabnost 12,8 % (brez zaužitja aktivnega oglja), kar potrjuje omejeno absorpcijo v prebavilih in kaže, da je več kot 80 % sistemske izpostavljenosti glikopironiju posledica absorpcije v pljučih. Po ponavljajočem inhaliranju dveh odmerkov na dan v razponu od 12,5 do
50 mikrogramov skozi odmerni inhalator pod tlakom pri bolnikih s KOPB je glikopironij pokazal linearno farmakokinetiko z majhnim sistemskim kopičenjem v stanju dinamičnega ravnovesja (mediana razmerja kopičenja 2,2 – 2,5).
Navidezni volumen porazdelitve (Vz) inhaliranega glikopironija se je povečal v primerjavi z intravenskim infundiranjem (6420 l v primerjavi s 323 l), kar kaže na počasnejše izločanje po inhalaciji.
Biotransformacija
Presnovni vzorec glikopironija in vitro (jetrni mikrosomi in hepatociti ljudi, psov, podgan, miši in kuncev) je bil med vrstami podoben, pri čemer je bila glavna presnovna reakcija hidroksilacija na fenilnih ali ciklopentilnih obročih. Ugotovili so, da je CYP2D6 edini encim, odgovoren za presnovo glikopironija.
Izločanje
Povprečni razpolovni čas izločanja glikopironija pri zdravih prostovoljcih je bil približno 6 ur po intravenskem injiciranju, medtem ko je bil po inhalaciji pri bolnikih s KOPB v razponu od 5 do 12 ur v stanju dinamičnega ravnovesja. Po enkratni intravenski injekciji glikopironija se je 40 % odmerka izločilo z urinom v 24 urah. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejeli ponavljajoče odmerke inhalacijskega glikopironija dvakrat na dan, je bila frakcija odmerka, izločenega z urinom, v razponu od 13,0 % do 14,5 % v stanju dinamičnega ravnovesja. Povprečni ledvični očistek je bil podoben za vse testirane razpone odmerkov tako po enkratni in ponavljajoči inhalaciji (razpon 281 – 396 ml/min).
Farmacevtski podatki - Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
Tlačni vsebnik s 120 (iz enojnega ali skupnega pakiranja) in 180 sprožitvami
22 mesecev
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 4 mesece pri temperaturi 25 °C.
Po izdaji zdravila se lahko zdravilo shranjuje največ 4 mesece pri temperaturi do 25 °C.
Ne zamrzujte.
Ne izpostavljajte temperaturam nad 50 °C. Vsebnika pod tlakom ne smete prebosti.
Pred izdajo zdravila
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Za pogoje shranjevanja med uporabo glejte poglavje 6.3.
Tlačni vsebnik (obložen z aluminijem) z odmernim ventilom. Tlačni vsebnik je vstavljen v polipropilenski inhalator, ki ga sestavljata ustnik in števec odmerkov (120 sprožitev na tlačni vsebnik) ali kazalnik odmerka (180 sprožitev na tlačni vsebnik) in je na voljo s polipropilenskim pokrovčkom ustnika.
Velikosti pakiranj:
Pakiranje z 1 vsebnikom s 120 ali 180 sprožitvami.
Skupno pakiranje, ki vsebuje 240 sprožitev (2 vsebnika s po 120 sprožitvami). Skupno pakiranje, ki vsebuje 360 sprožitev (3 vsebniki s po 120 sprožitvami).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.